SUMARIO:

Medicamento de prueba, al medicamento proveniente de un lote fabricado a escala industrial

o de un tamao menor, siempre y cuando el equipo, el mtodo de manufactura, la calidad y los
perfiles de disolucin se conserven, que cumple los estndares de calidad oficiales
establecidos en la FEUM y se fabrica conforme a la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-
2013.
Medicamento de referencia, al medicamento indicado por la Secretara de Salud como tal,
que cuenta con el registro de dicha dependencia, se encuentra disponible comercialmente y es
seleccionado conforme a los siguientes criterios:
Medicamento innovador. En caso de no existir, cualquiera de los siguientes en el orden en que
aparecen:
Producto cuya bioequivalencia est determinada.
Producto que cuente con el registro ms antiguo ante la autoridad sanitaria y que haya
demostrado su eficacia y seguridad.
Producto con una correlacin in vitro - in vivo establecida.

Investigador principal:

Jaqueline

Responsable sanitario:

Miguel Flores Cristofer Alejandro

Comit de tica:

Evangelio

APENDICE NORMATIVO
Anlisis estadstico de estudios de bioequivalencia utilizando un diseo cruzado
estndar para dos tratamientos
El presente apndice tiene como propsito describir los lineamientos generales para llevar a
cabo el anlisis estadstico de este tipo de estudios, que se describen en la presente Norma.
0. Introduccin
Uno de los planteamientos de la presente Norma, para declarar que un medicamento es
intercambiable respecto al producto de referencia, consiste en evaluar la bioequivalencia
comparando entre ambos medicamentos (prueba y referencia) la velocidad y cantidad de
frmaco absorbido en sujetos sanos, mediante un diseo denominado estudio cruzado 2 x 2.
En este estudio los sujetos se asignan de manera aleatoria, a cada uno de dos grupos o
secuencias de administracin; en un primer periodo de administracin, a los sujetos de un
grupo se les administra el producto de prueba y simultneamente a los sujetos del otro grupo
se les administra el producto de referencia; despus de un periodo de lavado, en un segundo
periodo de administracin, al primer grupo se le administra el producto de referencia, mientras
que al segundo grupo se le administra de manera simultnea el producto de prueba, lo cual
significa que a los sujetos de cada grupo se les administran los dos productos, con una
secuencia diferente, en dos periodos de administracin. Desde el punto de vista del diseo se
dice que los sujetos estn cruzados con los productos.
En cada periodo de administracin, ya sea de dosis simple o mltiple, se obtienen muestras de
un fluido biolgico (sangre, plasma u orina) de cada sujeto a diferentes tiempos, las cuales se
analizan utilizando un mtodo analtico validado, para determinar la concentracin del frmaco
y(o) metabolito(s) y as obtener, para cada sujeto y producto, los parmetros farmacocinticos
(ABC, Cmx o los parmetros representativos) resultantes de los perfiles concentracin-tiempo.
Estos parmetros farmacocinticos deben analizarse mediante procedimientos estadsticos
para determinar si el producto de prueba y el producto de referencia generan resultados
estadsticamente equivalentes (similares).
La metodologa estadstica ortodoxa basada en el esquema tradicional de prueba de hiptesis
(hiptesis nula e hiptesis alterna) no es apropiada para asegurar la bioequivalencia. Se ha
adoptado un esquema diferente para determinar, a partir de los parmetros farmacocinticos
medidos despus de la administracin de los productos de prueba y de referencia, si las
medias poblacionales son similares. Este procedimiento implica el clculo del intervalo de
confianza para el cociente (o diferencia) de los promedios de las variables farmacocinticas
entre los productos de prueba y de referencia. Los lmites del intervalo de confianza para las
medias poblaciones, as como el nivel de confianza, se establecen para determinar la
bioequivalencia.
La informacin especfica para la aplicacin de procedimientos para el anlisis estadstico de
los datos del diseo cruzado 2 x 2, se describe a continuacin:
1. Diseo y consideraciones estadsticas para el tamao de muestra
En la figura se describe un ejemplo de la forma de asignar los sujetos a la combinacin grupo
(secuencia de administracin)-periodo-producto en un diseo cruzado 2 x 2.

Cuando el nmero de sujetos asignados a cada secuencia es el mismo y el nmero de sujetos

en cada secuencia es tambin el mismo al trmino del estudio, se tiene el caso de un diseo
balanceado. Los diseos balanceados presentan ventajas importantes en relacin con la
equivalencia de los dos productos.
El tamao de muestra no debe ser inferior a 24 sujetos considerando ambas secuencias, o
debe satisfacer el requerimiento en relacin con una diferencia por detectar de un 20%
respecto a la media del producto de referencia, asociado a un error de tipo I ( ) de 0.05 y una
potencia mnima de (1- ) de 0.8 para este tipo de diseo. Un tamao de muestra inferior a 24
sujetos debe justificarse cientficamente.
2. Estadstica descriptiva
La concentracin del frmaco del producto de prueba y el producto de referencia en el fluido
biolgico debe reportarse en la escala aritmtica para cada uno de los sujetos que participan en
el estudio. Los parmetros farmacocinticos obtenidos deben reportarse tambin en escala
aritmtica. La media aritmtica, la desviacin estndar y el coeficiente de variacin para cada
variable farmacocintica (en particular ABC y Cmx), deben calcularse y tabularse para cada
producto en el reporte final, as como para la transformacin logartmica de las variables.
Para facilitar las comparaciones de la equivalencia de parmetros farmacocinticos para cada
sujeto, se debe reportar en paralelo, el valor calculado tanto del producto de prueba como del
producto de referencia, as como su secuencia de administracin.
- En particular, para ABC y Cmx se debe tabular la secuencia de cada sujeto,
y:
- La diferencia del producto de prueba menos el de referencia.
- El cociente del producto de prueba respecto al de referencia.
- log (logaritmo base 10) del cociente del producto de prueba respecto al de
referencia o log natural de dicho cociente.
En el reporte se pueden incluir histogramas de estos valores tabulados, ya que de manera
visual pueden aportar bases para la evidencia de la equivalencia.
El reporte no debe ser ambiguo en relacin con el logaritmo que se est utilizando y el tipo de
transformacin debe ser consistente en todo el reporte.
En el reporte se deben incluir grficos del perfil concentracin en fluido biolgico-tiempo de
muestreo y log concentracin en fluido biolgico-tiempo de muestreo para ambos productos
para cada sujeto.
Para fines de comparacin, en el reporte se deben incluir grficos del perfil concentracin
promedio en el fluido biolgico error estndar-tiempo de muestreo y log concentracin
promedio en el fluido biolgico error estndar-tiempo de muestreo para ambos productos.
3. Modelo estadstico
El modelo estadstico lineal general que representa el diseo experimental para el anlisis de
los datos de las variables farmacocinticas debe considerar de manera aditiva las siguientes
fuentes de variacin o factores de variacin:
- Secuencia (a veces denominada grupo u orden) de administracin.
- Sujetos, anidados en la secuencia de administracin denominada variabilidad
intersujeto o residual intersujeto.
- Periodo (o fase) de administracin.
- Tratamiento (algunas veces denominado producto o formulacin).
- Error experimental, denominado variabilidad intrasujeto o residual intrasujeto.
Considerando las siguientes suposiciones estadsticas:
- Aleatorizacin.
- Homogeneidad de varianzas.
- Aditividad (linealidad) del modelo estadstico.
- Independencia y normalidad de residuales.
En los estudios de bioequivalencia, estas suposiciones pueden justificarse o interpretarse de la
siguiente manera:
Los sujetos elegidos para el estudio deben asignarse de manera aleatoria a las secuencias del
estudio.
Las varianzas asociadas con los dos tratamientos, as como la de las dos secuencias de
administracin deben ser iguales o al menos comparables.
Los factores de variacin del modelo estadstico, secuencia, sujetos anidados en secuencia,
periodo y tratamiento deben ser aditivos; por lo tanto, no deben existir interacciones entre estos
factores, como por ejemplo la interaccin periodo-tratamiento. Esta interaccin se puede
detectar cuando el producto de referencia presenta un grado de absorcin mayor en el segundo
periodo y el comportamiento del producto de prueba es contrario (un grado de absorcin menor
en el segundo periodo).
Anlisis de los resultados

no ajustan con el criterio habitual de 80% a 120%.

Se puede considerar e el cambio influyo en la excrecin del frmaco de manera

significativa, el principal causal asociado a esta en la falta de ingesta de suficiente agua
por parte del voluntario, adicional a la dieta no regulada del voluntario fuera del sitio de
estudio durante el periodo establecido por este protocolo.

O en su defecto una falsa presentacin o manipulacin de los resultados por parte de los
voluntarios.

La variabilidad inter-voluntario, se puede reflejar que uno de ellos era una participante
del sexo femenino, esto arroja resultados diferentes y menos confiabilidad, ya que en este
caso, son hormonalmente ms inestables que los varones.

Las principales consecuencias de la variacin del pH se refleja en los cambio del valor de
algunos valores farmacocinticos, es decir que aumenta en la concentracin del frmaco
en orina y disminuye su vida media. Se observ un aumento de la excrecin del frmaco
en los periodos en el que el tiempo era ms prolongado, favoreciendo el proceso de
depuracin del frmaco en el organismo.
En la comparacin de valores obtenidos de los parmetros farmacocinticas del
medicamento de prueba y de referencia, se deduce que los valores de vida media y de
constante de eliminacin no son similares, debido a la influencia de interferencias
principalmente entre los intervalos de toma de muestra y del tratamiento de cada una de
estas.

De forma general es recomendable considerar para futuros estudios piloto de

bioequivalencia un control estricto de las condiciones a las que se sometan los voluntarios
y un control para el factor humano (voluntario), as como mayor nmero de los mismos,
para que la confiabilidad sea mayor. Puesto que pequeas desviaciones al protocolo
impactan de forma significante en los resultados.

Finalmente, en trminos de biodisponibilidad relativa entre el medicamento de referencia

y el de prueba se promedi a calcular %F rel. De los resultados, lo que derivo un valor de
126. Al ser este valor contrastado con el que marca la normativa aplicable (ms o menos
el 20%), se deduce que puede existir diferencias significativas entre el medicamento de
referencia y en el de prueba.

Aunque por las desviaciones del protocolo antes mencionadas y al ser este un estudio
piloto, no es posible confirmar el objeto del presente protocolo.

Conclusiones

El protocolo del estudio piloto de bioequivalencia con cdigo FQ-LBF-1005 para forma
farmacutica slida, especficamente para cido acetilsaliclico, tabletas de 500mg de
medicamento de referencia (Aspirina/Bayer) y medicamento de prueba de 500 mg
(Perrigo) no pude emplearse para dictaminar la bioequivalencia, es decir, carece de
validez para confirmar si existen diferencias significativas entre ambos medicamentos que
fueron sujetos a el presente estudio. Al ser este un estudio piloto y con fines puramente
acadmicos de aprendizaje.

Es evidente que se requiere:

Muestra significativa de voluntarios (aunque el modelo empleado estipula

un mnimo de 8). En tal sentido un nmero mayor de voluntarios puede
facilitar el comportamiento del medicamento y dar nos una confiabilidad
mayor al aumentar la n.
 Es preferible internar a los voluntarios, para su revisin de la constancia
tanto de dieta alimenticia y su tomado de muestras, as como sus otras
actividades (deportivas por ejemplo) que intervengan con el metabolismo
del frmaco en cuestin.
El sexo de voluntarios limitarse a solo sexo masculino, por implicaciones
hormonales.
As asegurando todo lo que nos marca la NOM-177-SSA1-2013, y el
Manual de Buenas Practicas de Laboratorio.