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AUTOIMUNIDADE

Maturao do linfcito T
seleo positiva/negativa
O desenvolvimento das clulas T no timo desempenha o
papel principal na eliminao de clulas capazes de
reconhecer os peptdeos provenientes de auto protenas
Tolerncia a antgenos prprios

Todos os antgenos que forem diferentes dos aqui


reconhecidos, sero alvo de reao imune na vida adulta
AUTOIMUNIDADE????
Etiologia e patogenese da
doena autoimune

No h definio de como ou porque a


doena ocorre

Doena auto imune ocorre quando h o


desenvolvimento de resposta imune contra
antgenos prprios causando inflamao
crnicas e injuria aos tecidos
Fatores internos
Fatores genticos (HLA)
imunodeficincia
Sistema endcrino

Fatores ambientais
infeces, radiao UV, dieta

Outros fatores
trauma, ingesto de drogas

Sndromes desencadeadas por drogas teraputicas


Sndrome Droga
Hepatite crnica Halotano (anestsico geral)
Anemia hemoltica Metildopa (anti-hipertensivo)
Miastenias grave D-penicilamina
Lupus sistmico Hidralazina, Procainamida, Minociclina
Glomerulonefrite D-penicilamina
ESTMULOS AO DESENVOLVIMENTO DE
RESPOSTA AUTOIMUNE

Teoria do seqestro antignico.

Alteraes qumicas e fsicas de antgenos.

Reatividade cruzada de anticorpos contra antgenos


no-prprios (superantgenos).

Perda das funes imuno-regulatrias das clulas T.


T helper T supressor

Linfcito B auto-reativo
T helper T supressor

Linfcito B auto-reativo
T helper T supressor

Linfcito B auto-reativo
Clulas com funes Imunorregulatrias
TOLERNCIA IMUNOLGICA

Equilbrio entre T helper e supressor


Controlado pelos genes da resposta imune (MHC)

AUTOIMUNIDADE:
quebra dos mecanismos de tolerncia imunolgica.
AUTOIMUNIDADE

O que pode ocorrer quando auto-anticorpos


so produzidos?
AUTO-ANTICORPOS

Podem destruir seus antgenos.

Podem formar imuno-complexos que


circulam e destroem outros antgenos
distncia.

Podem estimular resposta inflamatria.

PODEM CAUSAR DOENA!!!


DOENAS AUTO-IMUNES

Mais de 40 tipos diferentes.

Acometem de 5 a 10 % da populao
mundial.
DOENAS AUTOIMUNES

RGO-ESPECFICAS SISTMICAS

Lpus Eritematoso Sistmico

Doena do SNC
Tireide
Rash cutneo
Tireoidite de
Hashimoto
Pleurite
Estmago
Anemia perniciosa Pericardite
Adrenal
Glomerulonefrite
Doena de Addison
Pncreas
Diabetes
Melitus
insulino- Fenmeno de
dependente Raynaud

Artrite
Associao HLA/Doena auto-
imune
Associao HLA/espondiloartrite

Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R53

Is interleukin-6 an appropriate target to treat


spondyloarthritis patients refractory to anti-tnf therapy? A
cross-sectional national survey.

Tratamento com anti-IL6 (tocilizumab ) que no responderam a anti-TNF,


houve diminuio de reatividade na fase aguda, mas no houve melhora efetiva
na espondiloartrite periferica. peripheral spondyloarthritis.
Papel do sistema endcrino na DAI

Hormnios sexuais
A DAI mais freqente em mulheres
Ativao ou exacerbao ocorre durante
a puberdade ou gravidez
AUTOIMUNIDADE UM FENMENO
NORMAL

A PRESENA DE LINFOCITOS CONTRA


ANTGENOS PRPRIOS OCORRE NORMALMENTE

Tolerncia Autoimunidade

homeostase
A presena de auto anticorpos sem sintomas
clnicos NO pode ser considerado como
presena de doena autoimune

Doena auto-imune a
presena de dano tecidual,
ou alterao de uma funo
fisiolgica devido resposta
auto-imune.
Papel da infeco na patognese da
DAI
A quebra da auto-tolerncia pode ocorre por vrios
mecanismos

Ativao policlonal dos linf B, (auto) anticorpos - EBV,


superantigenos
autoAg semelhante a agentes infecciosos -mimetismo
(anticorpos ao agente infeccioso reage de forma
autoimmune)

Febre reumtica - streptococcus beta-hemolitico A e


Auto antgenos cardacos
Cardite Reumtica
Apresentao de antgenos

Defesa /
auto-
anticorpos
Papel das infeces virais na DAI
Outros fatores na patognese da
DAI

Inicio aps certos eventos como: Operao, trauma, ingesto de


drogas

Alterao de antgenos autologos

Antgenos previamente seqestrados repentinamente so


apresentados ao sistema imune. (Ag esperma - vasectomia;
Oculares Ags retirada de catarata)
Mecanismos da
autoimunidade
Doena auto Imune

Sistmica Orgo especfica

Lupus Eritematoso sistmico Artrite reumatide


Tireoidite de Hashimoto
Doena de Graves
Miastenias gravis
Diabete melitus tipo I
Hepatite auto imune
Anemia hemoltica
LES
Etiologia desconhecida
Mais comum em mulheres
Dano tecidual devido principalmente a anticorpos anti-ds DNA
Outros antgenos citoplasmticos e nucleares tb so importantes

Deficincia hereditria de C1,C2,C4 aumenta o risco de LES

LUPUS ERITEMATOSO DISCIDE: Forma cutnea pura


Nunca apresentam anticorpos anti-ds DNA
S 25% so FAN reagentes

LUPUS ERITEMATOSO CUTNEO SUBAGUDO: disseminado com raro


envolvimento renal. Caracteriza-se pela presena de anticorpos anti Ro
(SS-A)
DOENA AUTO IMUNE SISTMICA

tipo III (deposio de imunocomplexos


IgG e IgM, ativao de C)

LES (anti-dsDNA, rim, pele )


Vasculite por imunocomplexo
Glomerulonefrite por imunocomplexo
APOPTOSE e LES

Apoptose anormal, por si s, no deletria, se a remoo das


clulas apoptticas for rpida e eficiente. Portanto, o impedimento
da remoo das clulas apoptticas , provavelmente, mais
importante do que os prprios distrbios da apoptose.

Pesquisa de anti-nucleossomo:
Principal autoantgeno no LES

Anti-DsDNA liga-se preferencialmente a GBM mediada por


nucleossomos

til em pacientes com suspeita clnica de LES com anti-dsDNa negativo

til no acompanhamento da atividade renal

ESPECIFICIDADE CONTROVERSA, aparece na DMTC e SS


FAGOCITOSE DAS CLULAS APOPTTICAS NO LES

Todos os autoantgenos-alvo no LES pode ser encontrados na


superfcie das clulas apoptticas (SS-A 52kD, SS-A 60kD, ribosomal P,
Jo-1, SS-B, Sm, SnRNP e outros).

Autoantgenos alterados durante a apoptose so mais imunognicos.

Como todos os autoantgenos esto localizados na superfcie, postula-


se que uma fagocitose defeituosa das clulas apoptticas seja um
evento crucial para a gerao da resposta autoimune.
Circulating nuclear antgen (nucleosomes) can be found in SLE patients and lupus mice.Rosen A, et al. Cell
Death Differ 1999; 6:6-12.
O PAPEL DOS NUCLEOSSOMOS NA PATOGNESE DO LES

DENDRITIC CELL T HELPER CELL

AUTOREACTIVE
B CELL

APOPTOPTIC CELL

MODIFIED
NUCLEOSOMES

MACROPHAGE

HEPARAN SULPHATE (HS)


GLOMERULAR BASEMENT MEMBRANE
Modified from Berden JHM, Neth J Med, 2003, vol 61, No 8: 233-8
LES
Diagnstico Laboratorial

Imunologia % Hematologia %
Ds DNA 70-85 Elevao do VHS 60
FAN (ttulos >1/320) 95 Leucopenia 45
Baixos nveis de C3 C4 (soro) 60 Coombs direto positivo 40
Anticorpos Anticoagulante lupus 10-20
Sm 30
RNP 35
Ro 30
La 15
Elevao de IgG srica 65
Ac anti fosfolpide 30-40
Fator reumatide (ttulo baixo) 30
Protena C reativa normal
LES
Diagnstico Laboratorial

Pesquisa negativa de anticorpos anti-nucleo (FAN) no exclui a


presena de LES

Presena de anticorpos anti-ds DNA apia a suspeita:


- atividade de doena renal no LES
- Acompanhamento de resposta teraputica na glomerulonefrite
lpica

Pesquisar:
Anticorpos anti fosfolipdios
Nveis sricos de IgG
Componentes do complemento
DOENA AUTOIMUNE ORGO ESPECFICA

Tipo IV (hipersensibilidade tardia , Cel T-


macrfago

Artrite reumatide
Diabete melitus tipo I
Tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo)
Sndrome de Sjogren
Artrite Reumatide

Caracteriza-se pela destruio da cartilagem articular e pela


inflamao do sinvio, estando presentes linfcitos TCD4+,
linfcitos B ativados e plasmcitos.
Citocinas ativam clulas locais para produo de enzimas
hidrolticas, como a colagenase, destruindo a cartilagem.
Artrite Reumatide

Clulas CD4+ ativam macrfago mediando


destruio articular (sopa de citocinas)

Presena de Fator Reumatide (IgM anti IgG


humana) tem papel menor na sinovite no
fazendo parte do processo inflamatrio

No se conhece o antgeno desencadeante

Observa-se associao com com HLA DR4 e DR1


Artrite Reumatide
anti-TNF

No momento, o grupo de biolgicos utilizados


composto de quatro tipos de medicamentos:
anticitocinas; anti-clulas B; inibidores de co-
estimulao; anti-molculas de adeso
Artrite Reumatide
Depleo de clulas B (anti-CD20)

Arthritis Research & Therapy 2012, 14:R57

Induction of long-term B-cell depletion in refractory


rheumatoid arthritis patients preferentially affects autoreactive
more than protective humoral immunity.

Houve diminuio de anticorpos anti-CCP e manuteno de


anticorpos de memoria contra, sarampo, rubola, etc.....
Artrite Reumatide
Diagnstico Laboratorial

No existe teste diagnstico para a Artrite Reumatide

Doena menos severa: FR negativo


Doena mais agressiva: FR positivo

PREVALNCIA DO FATOR REUMATIDE


Artrite reumatide 50-85%
Endocardite 5-10%
Tuberculose 5-10%
Febre reumtica 5-10%
Artrite psorasica 5-10%
Artrite Reumatide
Diagnstico Laboratorial

FAN: presente em 40% dos casos, em ttulos baixos


presente em outras doenas

Nveis de C3, C4: normais ou elevados ( protenas de fase aguda)


Ajuda a distinguir entre AR ativa e LES

Por apresentar maior especificidade para AR, a pesquisa de


anti-CCP pode auxiliar na diferenciao de AR e Lupus
eritematoso sistmico erosivo e outras colagenoses
Anticorpos anti-ccp
(cyclic Citrullinated Peptide)
Tabela 1 - Desempenho diagnstico dos anticorpos antipeptdeo citrulinado cclico e do
fator reumatide IgM em 8 diferentes centros
Anti-CCP + Fator Reumatide IgM +
CENTRO
Artrite Outras Artrite Outras
reumatide doenas reumatide doenas
Leeds 76% 14% 79% 55%
Londres 90% 3% 94% 53%
Viena 81% 1,5% 67% 24%
Atenas 60% 3% 50% NR ---
Boston 68% 9% 66% NR ---
Sensibilidade 78% 74%
Especificidade 96% 65%

NR: No realizado

Sensibilidade similar ao FR
Anticorpos anti-ccp
(cyclic Citrullinated Peptide)
Teste realizado no sangue por Enzima Imuno Ensaio

Aparece precocemente no curso da Artrite reumatide

No h evidncias que justifiquem o uso como marcador de


atividade de doena, contudo a positividade aumenta a
probabilidade de doena mais grave.

til particularmente em pacientes FR negativo

J Rheumatol. 39(4):694-700; 2012 Anticitrullinated protein antibody, but not its titer,
is a predictor of radiographic progression and disease activity in rheumatoid
arthritis. Shiozawa K, Kawasaki Y, Yamane T, Yoshihara R, Tanaka Y, Uto K, Shiozawa S.
Tipo IV (hipersensibilidade tardia , Cel T-
macrfago

Artrite reumatide
Diabete melitus tipo I
Tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo)
Sndrome de Sjogren
Diabete melitus tipo I

Insulite:

Destruio das clulas produtoras de


insulina por infiltrado de linfcitos e
macrfagos.
Esto presentes auto-anticorpos

Envolvimento de mltiplos gens (HLA)


DR4/DQB1*0302
Anticorpos na DM1

Os auto-anticorpos esto presentes alguns anos antes da


manifestao do diabete mellitus tipo 1.

Quando confirmada sua presena pode fazer diagnstico diferencial


entre DM1 e DM2.

A decarboxilase do c. Glutmico (Anti-GAD) um dos mais


importantes auto antgenos das clulas beta pancreticas,
juntamente com a tirosina quinase (Anti-IA2 ).
Anticorpos na DM1

Os testes imunolgicos no
tm nenhuma funo no
diagnstico mas sim no
PROGNSTICO da DM1

Anti- GAD positivos 50%


Ao diagnstico de DM
Deficincia de insulina
em 10 anos
Anti- GAD negativos
Ao diagnstico de DM 3%
Anticorpos na DM1

Anti- insulina ( IAA = anti insulin Auto-antibody)

Este anticorpo pode ocorrer de forma espontnea ou aps o uso de


insulina. Impedem a ao da insulina.

Anticorpos anti-GAD e IAA podem aparecer at 8 anos


antes da manifestao da doena
LADA
Latent Autoimmune Diabetes in Adults

Diabete auto-imune de instalao insidiosa

Idade mdia dos pacientes 50 anos

Difere da DM1 na menor freqncia de auto-anticorpos pancreticos


Tipo IV (hipersensibilidade tardia , Cel T-
macrfago

Artrite reumatide
Diabete melitus tipo I
Tireoidite de Hashimoto (hipotireoidismo)
Sndrome de Sjogren
Tireoidite de Hashimoto

Linfcito T cd8 + Celulas Killer

ac. IgG

clula tireide

TPO e outros Ag

Complemento

processo auto-imune gradualmente destri o


tecido da tireide eventualmente resultando no
hipotireoidismo primrio.
Tireoidite de Hashimoto
Linfcito T cd8 + Celulas Killer

ac. IgG

clula tireide

TPO e outros Ag

Complemento

No momento do diagnstico 75% dos pacientes so eutireoides


20% esto hipotireides
5% esto hipertireoideanos ( semelhante a D. Graves = Hashitoxicose)
50% tornam-se hipotireoideanos devido a destruio da glndula
Tipo V (auto anticorpos anti-receptor
estimulante ou bloqueador)

Estimulador: Doena de Graves (auto-


ac x r TSH )
Bloqueador: Miastenias gravis (auto-ac
receptor acetilcolina, desordem na
transmisso neuromuscular)
Doena de Graves
Anticorpos anti-tireoideanos
Auto anticorpos dirigidos contra as trs molculas
sabidamente especficas da tireide e envolvidas na
DAIT:

anti-Tireoglobulina (Tgab)
anti-peroxidase Tireoidiana , ou
microssomal(TPOAb)
anti-Receptor de TSH (TSHAb ou TRAb),
estimulador ou inibidor do receptor de TSH.
Anticorpos anti tireoglobulina
Presente em:
55% dos pacientes com tiroidite de Hashimoto
25% dos pacientes com doena de Graves.
carcinomas da tiride doenas autoimunes no
tiroideanas.

Em pacientes que tiveram ablao da tireide, mantendo


concentraes de anticorpos anti-Tg alterados ou
exibindo aumento, indica mau prognstico, servindo
como marcador do cncer tireoideano diferenciado.
Anticorpos anti TPO

Anticorpos anti-TPO so formados em resposta ao


antgeno encontrado no citoplasma das clulas
foliculares da tireide, estando bastante
relacionados com a atividade da doena autoimune.

So observados em :
95% dos pacientes com tiroidite de Hashimoto,
90% dos pacientes com mixedema idioptico
80% dos pacientes com doena de Graves.
Anticorpos anti TPO
Anticorpos anti-receptores de
TSH

Nveis altos de TRAb no terceiro trimestre da


gravidez podem desencadear a doena de Graves
fetal ou neonatal, por transferncia passiva destes
anticorpos ao feto pela placenta.
Caso clnico 1
Sintomas clnicos: sudorese, perda de peso, agitao, tremor nas mos
Tireide aumentada, sem exoftalmia
T3: 4,8nm/l ( 0,8-2,4)
T4: 48nm/l (9-23)
TSH: 0,4mU/l (0,4-5 mU/l) Doena de Graves
Anti TPO: 1/3000 (HA)

Caso clnico 2

Sintomas clnicos: Aumento gradual e difuso da tireide


Se sentia de modo geral bem.
T3: 1,2nm/l (0,8-2,4)
T4: 12nm/l (9-23)
TSH: 6,3mU/l (0,4-5mU/l) Doena de Hashimoto
Anti TPO: 1/64.000 (HA)
Miastenias Gravis
Mimetismo de molcula fisiolgica por auto-anticorpo gerando
inibio
Anticorpo anti-receptor de acetilcolina
Hepatite autoimune

Patogenia no conhecida. Provavelmente citotoxicidade mediada


por clulas.

Y. Ichiki et al. / Autoimmunity Reviews 4 (2005) 315321


Hepatite autoimune
pesquisa de Auto- anticorpos

NO ORGO ESPECFICOS:

ANA
Anti msculo-liso (maiores que 1:320 geralmente refletem a presena de
ac anti actina.)

LKM-1 (anti microssomo de fgado e rim citocromo P450). Presentes


em 20 a 80% dos pacientes com hepatite auto-imune.
Presentes em pacientes com HCV (0-8%).
Refletem reao cruzada entre o genoma viral e o auto-antgeno
da HAI tipo II.

Anti actina (no padronizado)

ESPECFICO para fgado:( ainda no padronizados)


Hepatite autoimune

Manifestaes clnicas:
O inicio pode ser gradual, crnico ou insidioso.
Sintomas agudos (30%)
Ictercia (77%), febre, fadiga (85%), como hepatite viral aguda.
Insidiosa (30 a 80 %) descoberta no estado cirrtico
Ocorre em qualquer idade e sexo, predominando no sexo
Feminino
Amenorreia
Outras doenas auto-imunes associadas: tireoidite, sndrome de
Sjogren , Lupus Eritematoso Sistmico.
Hepatite autoimune
Classificao clnica

Tipo1: Representa 80% dos casos de HAI


Idade: 10-20 anos 45-70 anos
Sexo feminino: 78%
Frequentemente associada a tireoidite auto-imune

Tipo 2: Acomete principalmente crianas (2-14 anos)


Frequentemente fulminante
Maior progresso para cirrose
Sub-tipo 2: jovem, sexo F, sem HCV,
Sub-tipo 2b: idoso, sexo M, com HCV

Tipo 3: Preferencialmente adultos (30-50 anos)


Sexo Feminino 90%
Subtipos da HAI

Tipo 1 (80%) Tipo 2 (4%) Tipo 3 (3%)

Auto-anticorpos
Anti-SLA/LP
caractersticos ANA, AML Anti-LKM1

Auto-anticorpos
ANA, AML
associados Anti-actina, pANCA Anti-LC1

Autoantgenos tRNP
desconhecido P450 IID6 (CYP2D6)

Idade 20-40 anos


16-30 anos 2-14 anos

Gnero Feminino (91%)


Feminino (70%) Feminino

Tireoidite autoimune
Tireoidite autoimune
Doenas imunolgicas Diabetes Sinovite
Sinovite
comuns Vitiligo Colite ulcerativa
Colite ulcerativa
Tireoidite autoimune Doena de Graves
Doena de Graves

Aparecimento agudo 40% Comum Comum

HLAs associados DR3, DR4 B14, DR3 DR3

Alelos susceptveis
desconhecido
DRB1*0301, DBR1*0401 C4A-QO, DRB1*07
Hepatite autoimune
Diagnstico
Critrios sugeridos pelo International Autoimmune Hepatitis Group:

-Nveis sricos normais de alfa-1-antitripsina, e ceruloplasmina.


-soronegatividade para IgM (hepatites virais)
-Soronegatividade para CMV e EBV. sem exposio parenteral.
-Baixa ingesto de lcool.
-Ausncia de uso recente de drogas hepatotxicas.
-Qualquer anormalidade nos nveis de aminotransferases
-gamaglobulina srica , IgG, >1.5% normal.
-ANA, anti-msculo liso ou LKM1 >1:80 em adultos e >1:20 em crianas.
-biopsia heptica para descartar outras leses.
Diagnstico precoce mandatrio para instituio de tratamento rpido.
Algoritmo das doenas hepticas de
causa indefinida

Anticorpos ANA; AML;AMt; LKM-1

Soropositivo Soronegativo

Panca, Anti SLA


ANA e/ou AML Anti- LKM1 AAM AAM-M2

Hepatite Hepatite Cirrose P-ANCA Anti Mt


Auto-imune Auto-imune Biliar ou Anti-SLA +
Tipo 1 Tipo 2 primria

Hepatite Cirrose
Auto-imune Biliar
primaria
Hepatite autoimune

Prognstico

Remisso em 55% dos pacientes aps 2 anos de tratamento.


Reativao em 50% dos pacientes aps 6 meses retirada da
medicao.
Falha: 9% dos pacientes

Ref: Czaja A J, Medical Clinics of North America, 80:973-994, 1966


Esclerose Multipla
Todos os tipos de reaes imunopatolgicas causam dano
tecidual

Tipo II (citotoxicidade IgG) ADCC,


ativao de Complemento , opsonisao

Anemia hemoltica
Sndrome de Goodpaster
(anti-BM glomerulo e alveolo)

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