Eficacia de Los Compuestos Mineralocorticoides y Glucocorticoides

EFICACIA DE LOS COMPUESTOS MINERALOCORTICOIDES Y
GLUCOCORTICOIDES
AGONISTAS EN CHOQUE SPTICO CANINO
Caitlin W. Hicks, BA 1,2,3, Daniel A. Sweeney, MD 4, Robert L. Danner,
MD 3, Peter P.
Eichacker, MD 3, Anthony F. Suffredini, MD 3, Jing Feng, BS 3, Junfeng Sun,
PhD 3, Ellen N.
Behrend, VMD, PhD 5, Steven B. Solomon, PhD 3, y Charles Natanson, MD 3
1 Cleveland Clinic Lerner College of Medicine, Cleveland, OH 44195
2 Instituto Mdico Howard Hughes nacionales del baremo Institutos de Investigacin
en Salud Acadmico
3 Departamento de Medicina de Cuidados Crticos, Centro Clnico de los Institutos
Nacionales de Salud, Bethesda, MD
20892
4 Programa Mdico intensivista, Washington Hospital, Fremont, CA 94538
5 Departamento de Ciencias Clnicas de la Facultad de Medicina Veterinaria de la
Universidad de Auburn, Auburn, AL
36849
Abstracto
Regmenes de corticosteroides del fondo de que estimulan tanto
mineralocorticoides y glucocorticoides
Hipotensin vasopresora-dependiente en el choque sptico, pero
Efectos variables sobre la supervivencia.
Objetivo y mtodos-Para determinar si mineralocorticoides y glucocorticoides
exgenos
Estimulacin tienen efectos distintos, y si el momento en que tal estimulacin altera
sus efectos,
shock sptico. Desoxicorticosterona (DOC), un agonista mineralocorticoide
selectivo; Dexametasona
(DEX), un agonista glucocorticoide selectivo; Y placebo se administraron varios das
Antes (profilctico) o inmediatamente despus del reto infeccioso (teraputico) y
continu durante 96
H en 74 caninos con neumona estafiloccica.
Mediciones y Resultados Principales efectos de DOC y DEX fueron diferentes y
opuestas
Dependiendo del tiempo de administracin para la supervivencia (p =
0,05); Requerimientos de fluidos (p = 0,05); central
Presiones venosas (p0,007); Indicadores de hemoconcentracin [es decir, sodio
(p = 0,0004), albmina
(P = 0,05), y recuento de plaquetas (p = 0,02)]; Niveles de IL-6 (p = 0,04); Y
disfuncin cardaca (p = 0,05).
El tratamiento profilctico con DOC mejor significativamente la supervivencia, el
shock y todos los dems resultados
Arriba, pero el DOC teraputico no. Por el contrario, DEX profilctico fue mucho
menos eficaz para
Mejorando estos resultados en comparacin con la DEX teraputica, con la
excepcin de la inversin de choque.
La DEX profilctica administrada antes de la induccin de la sepsis tambin redujo
significativamente la aldosterona srica y
Los niveles de cortisol y el aumento de la temperatura corporal y los niveles de
lactato en comparacin con DEX teraputico
(P0,05), consistente con supresin suprarrenal.
En conclusin En el shock sptico, mineralocorticoides solamente son
beneficiosos si se administra profilcticamente,
Mientras que los glucocorticoides son ms beneficiosos cuando se administran
cerca del inicio de la infeccin. Profilctico
Mineralocorticoides deben ser investigados en pacientes con alto riesgo de
desarrollar sepsis,
Solicitudes de Autor y Reimpresin Correspondientes: Caitlin W. Hicks,
Departamento de Medicina para Cuidados Crticos, National Institutes of Health,
9000 Rockville Pike, Edificio 10, Sala 2C145, Bethesda, MD 20892, Tel: 617-312-
0187, Fax: 216-636-3206, hicksc@ccf.org.
Todo el trabajo relacionado con este manuscrito se realiz en los Institutos
Nacionales de Salud (NIH). El estudio fue apoyado por NIH
Pero las opiniones aqu expresadas no representan necesariamente las opiniones
del Gobierno de los Estados Unidos.
Los autores no han revelado ningn posible conflicto de intereses.
Acceso pblico del NIH
Autor Manuscrito
Med Care Crit. Autor del manuscrito; Disponible en PMC 2012 01 de julio.
Publicado en edicin final como:
Med Care Crit. 2012 Enero; 40 (1):. Doi: 10.1097 / CCM.0b013e31822efa14.
Autor del manuscrito de NIH-PA
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Mientras que los glucocorticoides slo deben ser administrados teraputicamente
para prevenir la adrenal
Supresin y resultados peores.
Palabras claves
septicemia; infeccin; Corticosteroides; Modelos; animal
Introduccin
La sepsis es una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. En
los Estados Unidos
751.000 hospitalizaciones (3.0 por 1.000 habitantes) y 215.000
Atribuible a este sndrome (1). A pesar de numerosos ensayos clnicos en el ltimo
medio siglo,
Las nuevas terapias farmacolgicas han sido en gran medida sin xito en la
reduccin de las muertes relacionadas con la sepsis (2, 3).
Una posible excepcin es la administracin de corticosteroides (4-7). En los ltimos
35 aos, la
Dosis, los regmenes y el grado de uso de corticosteroides han variado,
probablemente en
Resultados incoherentes de ensayos clnicos. Ms recientemente, el uso de dosis
fisiolgicas equivalentes a
La respuesta de cortisol de estrs (es decir, ms comnmente hidrocortisona en
dosis de 200 a 300 mg /
Da durante 7-10 das), en parte debido a los ensayos clnicos que demuestran
Inversin de choque con tal uso (7). Sin embargo, este enfoque no es
universalmente aceptado porque
Los efectos sobre la supervivencia han variado y algunos estudios han informado
de un
Infeccin secundaria y miopata (8, 9).
La administracin de corticosteroides en shock sptico se ha basado en al menos
tres
Racionalidades: 1) supresin de una respuesta inflamatoria excesiva; 2) inversin
directa de
Hiporeactividad vascular inducida por sepsis; Y 3) tratamiento de la insuficiencia
suprarrenal relativa
(8). Sin embargo, los niveles sricos de cortisol, el corticosteroide endgeno
principal, generalmente
Aumento de la severidad de la sepsis y la entidad de insuficiencia suprarrenal
relativa, o
Insuficiencia de corticosteroides relacionada con la enfermedad ", ha sido difcil de
definir o caracterizar
Clnicamente (10, 11). Del mismo modo, los beneficios de la terapia anti-inflamatoria
no fueron confirmados
En estudios con dosis altas de glucocorticoides u otros agentes que
Componentes de la respuesta inmune innata (12, 13). Otros avances en este campo
pueden
Conocimientos ms precisos sobre los mecanismos subyacentes a los supuestos
beneficios y
Riesgos de corticosteroides en choque sptico.
La hidrocortisona, el corticoesteroide usado ms comnmente para la sepsis, tiene
tanto glucocorticoides
Y la actividad mineralocorticoide (14). En contraste con los fuertes efectos
antiinflamatorios de
Glucocorticoides (15), los ligandos especficos del receptor mineralocorticoide
tienen un efecto anti -
(16) y no se han asociado con supresin inmune manifiesta.
Sin embargo, la regulacin del metabolismo del sodio, el volumen intravascular y
endotelial
Funcin de los receptores de mineralocorticoides (17) puede ser ms importante en
el tratamiento de
Shock sptico que la supresin de la respuesta inflamatoria (18). Regmenes de
pura
Los agonistas mineralocorticoides desprovistos de actividad glucocorticoide no han
sido investigados en
Ensayos clnicos (5, 19), y una revisin de la literatura no revel ningn estudio en
animales
Tratamiento mineralocorticoide solo en choque sptico. Por lo tanto, a nuestro
conocimiento, la
Eficacia de los agonistas mineralocorticoides solos en choque sptico no se han
probado, y la
La contribucin teraputica de la actividad mineralocorticoide, en su caso, a los
regmenes de corticosteroides con
La actividad mixta no est clara.
Sobre la base de la diferente actividad de los ligandos mineralocorticoides y
glucocorticoides,
Hiptesis de que los efectos de los corticosteroides en la sepsis seran diferentes
dependiendo de
Actividad agonista y momento de administracin. El uso de desafos
intrapulmonares
Staphylococcus aureus para producir el shock sptico en los caninos (20, 21), las
dosis de estrs
Dexametasona (DEX), un agonista glucocorticoide especfico, o
desoxicorticosterona (DOC), un
Hicks et al.
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Agonista mineralocorticoide especfico, se compararon los efectos sobre la
fisiopatologa y
supervivencia. Para simular intervenciones teraputicas comnmente empleadas
en choque sptico humano,
Los animales fueron manejados con sedacin estandarizada, terapia con
antibiticos, ventilacin mecnica
Apoyo ajustado para corregir las anormalidades del intercambio gaseoso, y la
necesidad de base cardiovascular
Apoyando el uso de vasopresores y fluidos para normalizar las presiones
intravasculares. Glucocorticoide-
Y los regmenes especficos de mineralocorticoides fueron evaluados utilizando dos
tiempos diferentes
Marcos de administracin. La terapia profilctica se inici varios das antes del inicio
de la
Infeccin para establecer completamente cualquier cambio fenotpico que pueda
resultar del gen descendente
regulacin. El tratamiento teraputico se inici inmediatamente despus del inicio
de la
Simular la manera tradicional en la que los corticosteroides se han utilizado para
tratar el choque sptico.
Demostramos que el tiempo y la actividad de diferentes regmenes de
corticosteroides
Afectan fundamentalmente los beneficios teraputicos de los glucocorticoides y los
mineralocorticoides
shock sptico.
Mtodos
Diseo del estudio
Todos los experimentos se realizaron bajo protocolo aprobado por el Animal Care
and Use
Comit del Centro Clnico de los Institutos Nacionales de Salud. Setenta y cuatro
propsito-
sabuesos criados (12-18 mo, 10-12 kg) fueron estudiados prospectivamente
durante 96 h utilizando un canino S.
aureus modelo de neumona de sepsis separado en uno de los cuatro conjuntos de
experimentos diseados para
Examinar y comparar los efectos individuales de DOC y DEX administrados
profilcticamente (P) o
Teraputicamente (T) (Figura 1). Para estudiar DOC-P, los animales fueron
asignados al azar para recibir DOC
Por va subcutnea (SQ) 72 h antes de la inoculacin bacteriana en una preparacin
de depsito que libera
Frmaco durante todo el experimento (DOC-P, n = 14) o placebo (control, n =
14). Para DOC-T,
Animales fueron aleatorizados para recibir una infusin de DOC o placebo
inmediatamente despus
Bacteriana, seguido de inyecciones diarias de SQ de DOC durante la
Experimento (DOC-T, n = 6), o placebo (controles, n = 6). Para estudiar la DEX-P,
los animales fueron
Aleatorizados para recibir DEX dos veces al da SQ o placebo durante 48 h antes
de la inoculacin bacteriana,
Seguido de infusiones continuas de DEX (DEX-P, n = 13), o placebo (control; n =
13) para
La duracin del estudio. Para DEX-T, los animales fueron aleatorizados para recibir
una
Infusin de DEX (DEX-T; n = 12) o placebo (controles; n = 6) comenzando
inmediatamente
Despus del reto bacteriano y continuando durante la duracin del estudio. El DOC
fue administrado en
Una dosis equivalente a la utilizada clnicamente para tratar la insuficiencia
suprarrenal en caninos (22). DEX
Se administr en una dosis que es comparable a la dosis de estrs terapia con
cortisol
(Hidrocortisona 300 mg / da) utilizado para tratar la sepsis clnicamente (5). Para
ms informacin
Descripcin de la seleccin de regmenes de tratamiento y dosis, consulte con
corticosteroides dosificacin en el
Mtodos suplementarios.
En cada conjunto de experimentos, los animales se asignaron de tal manera que 2
animales de tratamiento fueron
Siempre estudiado con 1-2 controles simultneos cada semana de
estudio. Tcnicos y veterinarios
Responsable de la asignacin al azar y el cuidado de los animales y para la
realizacin de todos los tratamientos,
Toma de decisiones clnicas, registro y medidas de laboratorio (Mtodos
Suplementarios)
Desconocan (cegaban) el diseo del estudio. Debido a los recursos de la unidad
de cuidados intensivos
Restricciones, un mximo de cuatro animales se inscribieron en cualquier semana
de estudio.
Protocolo de estudio
El protocolo seguido en estos experimentos se ha descrito previamente (20, 21, 23)
(Figura 1 y Mtodos Complementarios). En el tiempo 0 (T0), las muestras de sangre
Se obtuvieron perfiles hemodinmicos (Mtodos Suplementarios), y luego los
animales recibieron
una inoculacin de S. aureus (1.5 a 7.5 10 9 ufc / kg) en el lbulo caudal derecho
a travs
Broncoscopia (20). Durante las primeras 4 horas despus de la inoculacin de S.
aureus, fenilefrina fue
Hicks et al.
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Titulada para mantener la presin arterial media (MAP)> 80 mmHg como la sedacin
fue optimizado
Y la sepsis desarrollada. Despus de 4 h, el tratamiento para la sepsis se inici
sobre la base de algoritmos para
Mantener la presin mediante la titulacin de norepinefrina (NE), la oxigenacin
mediante el ajuste fraccional
concentracin de oxgeno inspirado (FiO 2) y la presin positiva al final de la
espiracin (PEEP) niveles
Y el estado cido-base mediante el ajuste de la frecuencia respiratoria (RR) medida
por gas de sangre arterial.
La precarga se mantuvo con bolos de fluido basados en la oclusin programada de
la arteria pulmonar
(PAOP) (20). Oxacilina (30 mg / kg IV q8 h) se inici 4 h despus de la infeccin
bacteriana
Inoculacin y se administraron cada 8 h despus. Soporte de la unidad de cuidados
intensivos convencional
Empleado durante la ventilacin de animales grandes gravemente enfermos se
administr como anteriormente
Descrito (20). Los animales vivos a las 96 h fueron considerados supervivientes y
posteriormente
Eutanasiado (Beuthanol, 75 mg / kg IV).
Mtodos de estadstica
Los datos se analizaron utilizando un modelo de riesgos proporcionales de Cox y
pruebas de log rank estratificadas
(Efectos de supervivencia); Anlisis de componentes principales (puntaje de
inversin de choque y
Puntuacin de funcin); Y modelos lineales mixtos (Mtodos
Suplementarios). Todos los p-valores son dos-
Tailed y considerado significativo si p 0.05. Se informan las interacciones basadas
en dos colas p-
Valores tan grandes como p = 0,06 para limitar errores de tipo II.
Resultados
Efectos de DOC y DEX dados de forma profilctica o teraputica sobre la
supervivencia
DOC administrado profilcticamente mejora la supervivencia en comparacin con
los controles (estratificado log-rango p =
0,01; Figura 2A), pero perdi su beneficio si se le dio teraputicamente (estratificado
log-rango p = 0,41;
Figura 2C). Por el contrario, DEX dado profilcticamente (DEX-P) no tuvo efecto
significativo sobre
Supervivencia en comparacin con los controles (log-rango estratificado p = 0,78,
Figura 2B), pero dado
Terapeticamente tena un efecto de la supervivencia que acerc importancia para
el beneficio (estratificado log-
Rango p = 0,08; Figura 2D). En particular, cuando se compara el momento del
tratamiento (profilctico y
Teraputicos), los mineralocorticoides y los glucocorticoides haban sido
significativamente diferentes y opuestos
Efectos sobre la supervivencia (p = 0,05 para la interaccin, Tabla 1).
Efectos en la inversin de choque
Desde el inicio (0 h) a 32 h despus de la exposicin S. aureus, no hubo diferencias
significativas en
puntuacin media de reversin de choques (MAP requisitos y NE; vase Mtodos
Estadsticos para ms detalles)
Comparando todos los grupos de tratamiento y controles (todos, p = ns, Figura
3). Sin embargo, de 32 a 96
horas despus de infeccin por S. aureus, DOC-P mejor la reversin de choque
calificacin media en comparacin con
(P = 0,007, Figura 3A) y en comparacin con los animales tratados con DOC - T (p
= 0,05;
3E). DOC-T no tuvo efecto significativo en comparacin con los controles de
inversin de choque durante ese
Periodo de tiempo (p = ns, figura 3C).
Al igual que el DOC-P, DEX-P mejor la puntuacin media de inversin de choque
de 32 a 96 h en comparacin con
Controles (p = 0,005, Figura 3B). A diferencia de DOC-T, DEX-T tambin tendi a
mejorar el shock
Inversin de 32 a 96 h, un efecto que se acerc importancia en comparacin con
los controles (p =
0,06; Figura 3D). La inversin de choque con DEX-P en comparacin con DEX-T
fue notablemente similar
De 32 a 96 h (p = 0,41, figura 3F), y cuando se combinan, la inversin de choque
atribuible a
La DEX independientemente del tiempo administrado mejor significativamente en
comparacin con los controles (p =
0,003; Figura 3F).
Para la exhaustividad, los efectos de cada tratamiento con corticosteroides sobre
componentes
La puntuacin se muestran en la Figura E1 en el suplemento de datos en lnea.
Hicks et al.
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Efectos sobre la funcin pulmonar y cardaca
Antes Pulmonary- desafo S. aureus (0 h) 12 h despus, no hubo significativa
las diferencias en la media de puntuacin de la lesin pulmonar (A-aO 2, la presin
meseta, PAP, SaO 2 y RR; vase
Mtodos estadsticos para detalles) que compararon todos los grupos de
tratamiento y los controles (todos, p = ns; datos
no mostrada). Sin embargo, 12 a 96 h despus de la exposicin S. aureus, el efecto
de los corticosteroides
En la puntuacin media de lesin pulmonar cambiado cuando se administran
profilcticamente frente a teraputicamente (p =
0,06 para la interaccin; Tabla 1). Especficamente, los animales tratados con DOC-
P presentaban pulmn menos grave
lesin de 12 a 96 h despus de la exposicin S. aureus en comparacin con los
animales tratados con DOC-T,
Mientras que los animales tratados con DEX-P presentaron peor lesin pulmonar
que los animales tratados con DEX-T durante
Ese mismo perodo de tiempo. Para completar, los efectos de cada tratamiento
corticosteroide para
Los componentes individuales de la puntuacin se muestran en la Figura E2 en el
suplemento de datos en lnea.
Cardacos Los efectos de los corticosteroides sobre la FEVI media tambin eran
diferentes dada
profilctica en comparacin con teraputicamente por 10 h despus del desafo de
S. aureus (p = 0,05 para
Interaccin; Tabla 1). Especficamente, los animales tratados con DOC-P tenan
una FEVE media ms alta que
DOC-T a las 10 h, mientras que los animales tratados con DEX-P tenan una FEVE
media inferior
Que los animales tratados con DEX-T en este momento. No hubo otras diferencias
significativas
En la FEVI media a lo largo del estudio (todos, p = ns, datos no mostrados).
Efectos sobre el estado de los lquidos y hemoconcentracin
Fluidos requisitos Status- medio de fluidos y CVP cambiaron cuando los
corticosteroides eran
Administrado profilcticamente frente a teraputicamente (p = 0,05 yp 0,005 para
la interaccin,
respectivamente; Tabla 1): Los animales tratados con DOC-P presentaron CVPs
ms altas de 4 a 24 h y
Requiere menos lquidos durante el estudio para mantener las presiones de llenado
sistmico y cardaco en
Niveles predeterminados que el DOC-T, mientras que los animales tratados con
DEX-P tenan CVPs inferiores y
Requera ms fluidos que DEX-T para mantener estas presiones. DOC-P animales
tratados tambin
retenido ms lquidos de ambos controles y los animales tratados DOC-T-sobre las
96 h despus de S.
desafo aureus (101,5 16,4 vs. 63,4 11,3 y 19,0 1,6 ml / kg / 24 h,
respectivamente; p =
0,05 y p = 0,03, respectivamente), pero no hubo otras diferencias significativas en
el fluido medio
Retencin a lo largo del estudio (todos, p = ns, datos no mostrados). Puesto que
PAOP deba ser
Mantenido utilizando bolos de fluido a 10 mmHg en todos los animales a lo largo
del experimento de 96 h
Estudio por protocolo, como se esperaba, hubo pocas diferencias en esta medida a
lo largo de
estudiar.
Hemoconcentration- consonancia con las conclusiones de estado fluido por
encima, tratos DOC-P
Animales tenan concentraciones ms bajas de hemoglobina, sodio y albmina en
10 h
En comparacin con los animales tratados con DOC-T, mientras que los animales
tratados con DEX-P
Concentracin de hemoglobina, sodio y albmina en comparacin con los animales
tratados con DEX-T al
Este punto de tiempo (p = 0,06, p = 0,0004 y p = 0,05 para la interaccin,
respectivamente, Tabla 1). En
Adems, los animales tratados con DOC-P tuvieron una concentracin media ms
baja de hemoglobina en comparacin con
Controles a las 24 h (14,8 0,9 frente a 17,5 0,7 g / dl, p = 0,03), y los animales
tratados con DEX-P
Menores concentraciones sricas de sodio que los controles de 12 a 96 h despus
de la infeccin
(139,6 \ pm 1,0 frente a 143,3 \ pm 1,0 mEq / L, p = 0,02). No hubo otras diferencias
significativas en la
Concentraciones promedio de hemoglobina, sodio o albmina a lo largo del estudio
(todos, p = ns; datos
no mostrada).
Efectos sobre la funcin suprarrenal
Antes de desafo de S. aureus (0 h), no hubo diferencias significativas en la media
de aldosterona
O niveles de cortisol comparando todos los grupos de tratamiento y controles (todos,
p = ns, Figura 4).
Hicks et al.
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Aldosterona animales tratados con DOC-P haban media ms baja los niveles de
aldosterona a las 10 h (p =
0.01) y 24 h (p = 0,05) despus de la exposicin S. aureus en comparacin con los
controles (Figura 4IA). En
Contraste, los animales tratados con DOC-T no tuvieron diferencias significativas
en los niveles de aldosterona media
En comparacin con los controles y los animales tratados con DOC-P durante todo
el estudio (todos, p = ns;
Figura 4IC, E). DEX-P redujo significativamente la concentracin de aldosterona
media a las 10 h despus de la S.
desafo aureus en comparacin con los dos controles (p = 0,002; Figura 4IB) y DEX-
T-tratada
Animales (p = 0,003, Figura 4IF). DEX-T no tuvo efectos significativos sobre la
aldosterona media
Concentracin en comparacin con los controles durante todo el estudio (todos, p =
ns, Figura 4ID).
De cortisol DOC-P y los animales tratados con DOC-T no presentaron diferencias
significativas en los valores medios
Concentraciones de cortisol en comparacin con los controles (todos, p = ns, Figura
4 IA, C, E). A diferencia de,
DEX-P redujo los niveles medios de cortisol en comparacin con los controles a las
10 h (p <0,0001) y 24 h (p =
0,006) despus de S. aureus desafo (Figura 4IIB), y tambin en comparacin con
los animales tratados con DEX-T
a las 10 h despus de la exposicin de S. aureus (p = 0,003; Figura 4IIF). DEX-T no
tuvo efectos significativos
En los niveles medios de cortisol en comparacin con los controles a lo largo del
estudio (todos, p = ns, Figura 4IID).
Efectos sobre las concentraciones de plaquetas, temperatura, lactato y
citocinas
El recuento de plaquetas, las concentraciones sricas de lactato y los niveles de IL-
6
Los corticosteroides se administraron profilcticamente versus teraputicamente (p
= 0,02, p = 0,03 y p =
0,04 para la interaccin, respectivamente; Tabla 1): Los animales tratados con
DOC-P tuvieron recuentos plaquetarios ms bajos
Y los niveles de IL-6 y concentraciones similares de lactato en comparacin con los
animales tratados con DOC-T a 10
H despus de la infeccin, mientras que los animales tratados con DEX-P
presentaron mayores recuentos de plaquetas y niveles de IL-6
Y aument notablemente las concentraciones sricas de lactato en comparacin
con los tratados con DEX-T
Animales en este momento. Los animales tratados con DEX-P tambin presentaron
temperaturas corporales ms altas
En comparacin con los controles a las 10 h (p = 0,05) y los animales tratados con
DEX-T a las 10 h y 24 h (tanto p
0,03); Y mayores niveles medios de IL-10 comparados con DEX-T a las 10 h (p =
0,01). Sin embargo,
Tanto los animales tratados con DEX-P y DEX-T tuvieron concentraciones medias
de IL-10 menores que
Controles a las 24 h (ambos, p = 0,05). En aras de la brevedad, una explicacin ms
detallada de la
Los efectos del tratamiento sobre el recuento de plaquetas y las medidas
inflamatorias (es decir, concentraciones de lactato,
La temperatura corporal y los niveles de IL-6 e IL-10), as como una presentacin
de los recuentos de glbulos blancos, pueden
Puede encontrarse en los Resultados Suplementarios.
Efectos sobre la bacteriologa
Durante la 96 horas despus de infeccin por S. aureus, el nmero de hemocultivos
positivos durante el
Nmero recogido para cada grupo de tratamiento fueron los siguientes: DEX-P: 2/34
(6%); DEX - T:
7/25; (28%); DOC - P: 5/44 (11%); DOC - T: 0/12 (0%); Y controles: 11/53
(21%). DEX-T-
Los animales tratados tenan una mayor tasa de hemocultivos positivos en
comparacin con DEX-P (p = 0,03),
Pero no hubo otras diferencias significativas en la tasa de hemocultivos positivos o
en la
Nmero de unidades formadoras de colonias (UFC) en la sangre durante el estudio
de 96 h. Tampoco haba
diferencias significativas en la probabilidad de que los cultivos de esputo positivos
para S. aureus que comparan
Todos los grupos de tratamiento y controles a lo largo del estudio (p = ns para
todos).
Discusin
En un modelo canino de neumona bacteriana y choque sptico, dos
corticosteroides diferentes
Se evaluaron las terapias - un agonista mineralocorticoide selectivo y un
glucocorticoide selectivo
Agonista - administrados tanto profilcticamente como teraputicamente. El
mineralocorticoide
Slo fue beneficioso cuando se administr profilcticamente, mientras que el
glucocorticoide fue
Principalmente beneficiosos cuando se administran teraputicamente, cerca del
inicio de la infeccin.
El DOC administrado durante 3 das antes de la infeccin no slo aument la
supervivencia global, sino que tambin disminuy
Requerimientos de fluidos, CVP mejorada, choque inverso, disminucin de la
presin pulmonar y cardaca
Hicks et al.
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Disfuncin, y caus mayor retencin de lquidos. Adems, el mineralocorticoide
profilctico
La terapia redujo signos de hemoconcentracin, disminucin del sodio en suero,
hemoglobina, plaquetas,
Y concentraciones de albmina. En conjunto, estos datos sugieren que los animales
tratados con DOC-P
Fueron ms capaces de mantener el volumen intravascular en comparacin con los
que recibieron DOC ms tarde,
Indicando que pueden haber ocurrido cambios importantes antes de la provocacin
bacteriana como resultado
Del pretratamiento precoz del DOC.
Varios efectos conocidos de los mineralocorticoides pueden explicar los beneficios
Mineralocorticoide observado en el presente estudio. Receptor mineralocorticoide
La sealizacin regula los canales de sodio y otros genes en la vasculatura (17) que
mantienen
La funcin endotelial y la integridad (24), posiblemente reduciendo la fuga capilar y
aumentando
Volumen intravascular en la sepsis grave. Adems, el DOC puede aumentar la
El tono muscular a travs de acciones sobre la expresin de endotelina-1, la
sealizacin del canal de calcio y
Venoconstriccin mediada por simpata (25, 26). Dado que el agotamiento del
volumen intravascular es
Un potente estmulo para la produccin de aldosterona y la secrecin, DOC-P-
asociadas a las reducciones en
Esta hormona es consistente con el aumento del volumen intravascular. La funcin
pulmonar mejorada puede
Tambin reflejan un aumento estimulado por mineralocorticoides en el alveolo
sdico y el aclaramiento del agua
(27); Ha mejorado el aclaramiento alveolar de sodio como estrategia teraputica
para
Tratamiento de la lesin pulmonar aguda (28). DOC-P tambin tuvo modestos
efectos anti-inflamatorios,
Concentraciones reducidas de IL-6, lo que puede haber contribuido a mejorar la
Hemodinmica y funcin del rgano. Estos resultados son consistentes con
el trabajo in vitro
Demostrando la supresin mediada por receptores de mineralocorticoides de la
sealizacin NFB (16), una
Transductor principal de la respuesta inmune innata, y la inhibicin mediada por
aldosterona de
Expresin de ICAM-1 inducida por neutrfilos en clulas endoteliales (29). Tales
medidas anti-
Los efectos inflamatorios pueden tener lesiones endoteliales limitadas y disfuncin
orgnica,
Contribuyendo a mejorar la funcin cardiovascular y la supervivencia.
La falta de beneficio con el DOC que comienza tarde despus del reto infeccioso
puede relacionarse con la
Tiempo necesario para establecer algunos efectos mineralocorticoides en la
vasculatura. En tono rimbombante,
Las infusiones intravenosas e intracerebroventriculares de aldosterona no producen
La presin arterial significativa aumenta en caninos sanos hasta 72 h despus de la
administracin (30,
31), lo que indica que mineralocorticoides inducida por cambios en la funcin
vascular tomar tiempo para
desarrollar. Cabe destacar que el inicio del shock en nuestro modelo de sepsis
canina es rpido,
Horas de desafo bacteriano. La breve latencia a la enfermedad grave, junto con la
prolongada
Tiempo necesario para que los mineralocorticoides aumenten el PAM en animales
normales,
El inicio del DOC despus del reto bacteriano probablemente sera demasiado tarde
para afectar el resultado.
En contraste con nuestros hallazgos con DOC, el tratamiento con DEX
significativamente invertido shock
Independientemente del momento de administracin. Adems, directamente
opuesto a nuestro mineralocorticoide
Los resultados, la terapia con glucocorticoides mejor la supervivencia y redujo los
Disfuncin cuando se administra teraputicamente en lugar de
profilcticamente. Animales tratados con DEX-T
Requiri menos lquidos para mantener presiones sistmicas predeterminadas, tuvo
un mayor llenado cardiaco
(CVP, por sus siglas en ingls) y mostraron signos de hemoconcentracin
Concentraciones de hemoglobina, plaquetas y albmina) en comparacin con los
animales control o
Recibi DEX-P. La supresin suprarrenal con prdida de actividad
mineralocorticoide (32) puede
Parte explican por qu la DEX profilctica no proporcion beneficio. Iniciando casi
de inmediato
Despus del desafo bacteriano, los animales que recibieron DEX-P tuvieron un total
basal significativamente menor
Cortisol y aldosterona en comparacin con los controles. En contraste, estas
tensiones
Las hormonas no fueron significativamente afectadas por la DEX administrada
inmediatamente despus
reto. Aunque la administracin de DEX proporciona una actividad glucocorticoide
completa, no
Profunda de la actividad mineralocorticoide causada por la supresin tanto del
cortisol como
Aldosterona (33). En particular, los ensayos clnicos han demostrado que los
pacientes crticamente
Hipoaldosteronismo sufren de hipotensin persistente y mayores tasas de
mortalidad tanto con
Hicks et al.
Pgina 7
Pgina 8
Y sin tratamiento con corticosteroides (34-36). Los animales pretratados con DEX
no slo fueron menos
Capaz de mantener el volumen intravascular, pero tambin tenan niveles
significativamente ms altos de lactato srico
Y las temperaturas corporales en comparacin con los controles a las 10 h despus
de la infeccin, todos consistentes con
Suprimido funcin suprarrenal y peor shock. Por lo tanto, la supresin de
La actividad mineralocorticoide despus de la infeccin como resultado del
tratamiento prolongado con glucocorticoides
Han contrarrestado los beneficios de la DEX observada con la terapia con DEX-T.
Inesperadamente, los efectos diferenciales de DEX administrados profilcticamente
en comparacin con
Teraputicamente tambin fueron evidentes con respecto a las medidas de la
actividad anti-inflamatoria:
DEX administrado despus de la infeccin disminuy algo las concentraciones
circulantes de IL-6 e IL-10
Comparado con DEX dado profilcticamente. Por consiguiente, los animales
tratados con DEX-T tenan
De hemocultivos positivos en comparacin con los animales tratados con DEX-P,
que
Reflejar la actividad inmunosupresora de este tratamiento. No obstante, a pesar del
aumento
Positivos hemocultivos, los resultados generales fueron an mejores con DEX-T en
comparacin con DEX-P.
Durante el shock sptico, los efectos antiinflamatorios de los glucocorticoides se
han
Juegan un papel importante en sus efectos beneficiosos (37), y la DEX-T puede
Beneficio similar en nuestro estudio.
Similar a nuestros hallazgos de inversin de choque con DEX dado frente a desafo
post-infeccioso,
Mansart et al. Encontr que la dexametasona administrada en forma temprana o
tarda se asoci con la
Hipotensin en un modelo murino de ligadura cecal y perforacin de
sepsis. Tambin es similar a nuestro
Estudio, la mejora del flujo sanguneo en este modelo de sepsis fue ms
Tratamiento (38). En contraste, Ottoson et al. Demostraron que dosis nicas de
dexametasona
dado 2 h antes de Escherichia coli desafo en un modelo de rata aument el tiempo
de supervivencia, y esto
El efecto se redujo linealmente con la administracin posterior de dexametasona
hasta 8 h despus de la
Desafo (39). Ms recientemente, en una rata subcutnea del grupo B
estreptoccica-desafiado
Modelo, Tran et al. Mostraron un beneficio significativo de mortalidad para los
animales
Dexametasona 24 h antes del reto bacteriano, pero sin beneficios de supervivencia
con dexametasona
Dado 30 min. O 24 h despus del desafo (40). Sin embargo, el pretratamiento en
estos estudios fue
Dado ms cerca del reto bacteriano que en nuestro estudio y el tipo de patgeno
utilizado, el sitio de
Infeccin, terapias auxiliares dadas y especies animales estudiadas tambin fue
diferente.
Nuestra conclusin de que DEX dado teraputicamente demostrado una tendencia
hacia un beneficio de supervivencia es
Diferente de los resultados de CORTICUS, la mayor y ms reciente prueba de es-
Fecha (9). El ensayo CORTICUS (n = 499) no report ningn beneficio de
supervivencia
Hidrocortisona para la sepsis. Sin embargo, el anlisis de meta-regresin ha
sugerido que
Los corticosteroides tienen un beneficio de supervivencia slo en pacientes spticos
con alto riesgo de muerte (7). los
Control de mortalidad del estudio CORTICUS fue slo el 31% en 28 das, en
comparacin con un
Esperado 40% basado en ensayos clnicos de sepsis que informan efectos
salutadores de corticosteroides
Y 90% en 4 das en el estudio actual. El estudio CORTICUS presenta pruebas
slidas
Que, en los pacientes con sepsis de bajo riesgo, los corticosteroides fisiolgicos no
proporcionan ningn beneficio y
Aumentar el riesgo de morbilidad. El efecto de los corticosteroides en los pacientes
con sepsis de alto riesgo es
irresoluto. Cabe destacar que el ensayo CORTICUS inform un tiempo ms corto
para la inversin de choque entre
Todos los pacientes que recibieron hidrocortisona (9), lo cual es consistente con los
efectos de inversin de choque
Que observamos con DEX.
Las limitaciones de este estudio justifican la discusin. Slo se probaron dos
agentes, uno para cada uno
Receptores de corticosteroides, en dosis fijas, y slo un momento pre y post-
infeccioso de
Administracin. Diferentes dosis de DEX o DOC u otros glucocorticoides o
Los ligandos del receptor mineralocorticoide podran alterar la eficacia de estos
enfoques. Notablemente,
Diferentes ligandos pueden producir cambios conformacionales selectivos en los
receptores esteroideos que
Sus objetivos genticos y su actividad biolgica (41). Asimismo, la activacin de los
glucocorticoides y
Los receptores de mineralocorticoides simultneamente podran tener efectos
Hicks et al.
Pgina 8
Pgina 9
Estudiando de forma aislada. Independientemente de ello, la eficacia de los
minerocorticoides
Los agonistas glucocorticoides en choque sptico difieren en lo que respecta al
momento ptimo.
En conclusin, en un modelo canino de S. aureus shock sptico neumona inducida
por la utilizacin de
Pulmonar y cardiovascular medidas similares a las utilizadas clnicamente,
Mineralocorticoides disminuyeron los requerimientos de lquidos, aumento de las
presiones venosas centrales y
Hemoconcentracin preventiva, choque inverso y mejora de la supervivencia y
La disfuncin cardiopulmonar, pero slo si se administra profilcticamente. Por el
contrario, los glucocorticoides
revertido una descarga independiente del momento de la administracin, pero tuvo
mucho menos beneficiosa
efectos sobre la supervivencia y otras medidas de la funcin de rganos si se les
diera lugar antes de la
que despus del desafo infeccioso. Aplicado clnicamente, nuestros datos sugieren
que la selectiva
mineralocorticoides deben ser investigados como agente profilctico potencial para
los pacientes en
alto riesgo de shock sptico (por ejemplo, pacientes neutropnicos con cncer que
reciben quimioterapia, alta
los pacientes de ciruga con riesgo de infecciones abdominales, etc.) para mejorar
el metabolismo de la sal y el agua,
evitar el choque, y disminuir la disfuncin cardiopulmonar y la mortalidad. A
diferencia de,
glucocorticoides parecen ser esenciales para revertir choque en pacientes
spticos. Sin embargo,
La terapia con glucocorticoides temprana prolongada debe evitarse debido a un
riesgo de adrenal
la supresin asociada a peores resultados. Por otra parte, la terapia complementaria
con
agonistas de mineralocorticoides deben considerarse para pacientes con alto riesgo
de desarrollar sepsis
que se encuentran en los glucocorticoides por otras razones.
Material suplementario
Consulte la versin Web en PubMed Central para obtener material complementario.
Expresiones de gratitud
Reconocemos las contribuciones de las siguientes personas por su ayuda con este
manuscrito: Robert Wesley
PhD, Melinda Fernndez, Allen Hilton, Hollie Lee, Catherine Roberts, Chris Romines
DVM, y Margaret Tropea
SRA.
Este estudio fue financiado, en parte, por los Institutos Nacionales de Salud y el
Instituto Mdico Howard Hughes.
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lista de abreviaciones
DEX-P
Dexametasona administracin profilctica
DEX-T
Dexametasona dado teraputicamente
DOC-P
Desoxicorticosterona la administracin profilctica
DOC-T
Desoxicorticosterona dado teraputicamente
IL-6
La interleucina-6
IL-10
La interleucina-10
Hicks et al.
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Figura 1. Protocolo de Estudio
Tratamientos, medidas de laboratorio y procedimientos realizados durante el curso
de la 96 h
estudiar.
Hicks et al.
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Figura 2. Supervivencia
Los efectos del tratamiento sobre la supervivencia eran diferentes y opuestas de
mineralocorticoides (DOC)
y glucocorticoides (DEX) en funcin del tiempo de administracin (ver tambin la
Tabla 1;
la supervivencia peligros logaritmo de la razn): DOC-P mejor la supervivencia en
comparacin con los controles (grupo A),
mientras que DOC-T no tena ningn beneficio de supervivencia (panel C). Por el
contrario, DEX-P no tuvo significativo
efecto sobre la supervivencia en comparacin con los controles (panel B), pero no
haba un beneficio de supervivencia con
DEX-T que se acerc importancia (panel D).
Hicks et al.
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Figura 3. Choque Reversin
DOC-P mejor la puntuacin media reversin de choques (calculada a partir de
MAP y NE
requisitos; ver Mtodos Estadsticos para ms detalles) en comparacin con los dos
controles (panel A) y
Los animales tratados con DOC-T (panel E) de 32 a 96 h despus de S.
aureus desafo, mientras que T-DOC
no tuvo efectos significativos en comparacin con los controles de reversin choque
durante ese perodo de tiempo
(Grupo C). DEX-P mejor la puntuacin media de reversin de choque de 32 a 96
h en comparacin con
controles (panel B), y tambin hubo una mejora en la puntuacin de reversin de
choque con
DEX-T que se acerc importancia en comparacin con los controles efectuados
durante este perodo de tiempo (panel D).
reversin de choque con DEX-P en comparacin con DEX-T fue notablemente
similar a partir de 32 a 96 h, y
cuando se combinan se mejor significativamente en comparacin con los controles
(panel F). (Ver
complementario de la figura 1 para los componentes individuales de reversin de
choque marcar el tiempo por
grupo de tratamiento.)
Hicks et al.
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Figura 4. La aldosterona y cortisol
Los animales tratados con DOC-P tuvieron una menor significa niveles de
aldosterona a las 10 hy 24 h despus de S. aureus
desafo en comparacin con los controles (panel IA), mientras que los animales
tratados con DOC-T no tena
diferencias significativas en los niveles de aldosterona medios en comparacin con
los dos controles (panel C) y
animales (grupo E) durante todo el estudio DOC-P-tratada. DOC-P y los animales
tratados con DOC-T
haba diferencias significativas en las concentraciones de cortisol media en
comparacin con los controles o para
entre s durante todo el estudio (panel IIA, C, E). DEX-P redujo significativamente
media
la concentracin de aldosterona a las 10 h despus de S. aureus desafo en
comparacin con los dos controles (panel
IB) y los animales tratados con DEX-T (panel SI), mientras que DEX-T no tuvo
efectos significativos sobre la
significa la concentracin de aldosterona en comparacin con los controles durante
todo el estudio (el panel ID).
Del mismo modo, DEX-P reduce los niveles de cortisol de medias respecto a los
controles a las 10 h y 24 h despus de
S. aureus desafo (panel IIB), y tambin en comparacin con los animales tratados
con DEX-T a las 10 h despus de
S. aureus desafo (panel IIF). DEX-T no tuvo efectos significativos en los niveles de
cortisol medias
comparacin con los controles durante todo el estudio (panel IID).
Hicks et al.
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Hicks et al.
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tabla 1
Parmetros en los efectos del tratamiento despus de
S. aureus
desafo cambiado de una manera diferente con mineralocorticoides vs.
glucocorticoides
La terapia en funcin del tiempo de administracin (como profilaxis contra
teraputicamente)
Desoxicorticosterona (DOC)
La dexametasona (DEX)
Todos los controles
Parmetro
media SEM o IC del 95%
Profilctica (DOC-P)
Teraputica (DOC-T)
Diferencia significativa
Profilctica (DEX-P)
Therapeutic (DEX-T)
la interaccin P-valor
valor medio
registro de la supervivencia
peligros
proporcin
- 0.96 0.55
0,25 0,72
- 1.21
- 0,17 0,54
- 1,17 0,71
+ 1.00
p = 0,05
N/A
Pulmonar
funcin
anotar 12 ha
96 h
0,95 1,35
2.21 1.18
- 1.26
2.21 0.98
1.89 1.10
+ 0.32
p = 0,06
2.08 1.22
De entrada de fluido (ml / kg / hr)
ms de 96 h
5,7 0,3
6,5 0,7
- 0,8
6,0 0,4
4,8 0,5
+ 1,2
p = 0,05
6,0 0,3
Presin venosa central
(mmHg) 4 h
a 12 h
5,1 0,4
3,9 0,3
+ 1,2
4,2 0,3
5,4 0,4
- 1,2
p = 0,007
4,6 0,3
Presin venosa central
(MmHg) 12
h 30 h
5,6 0,5
4,4 0,6
+ 1,2
4,6 0,6
6,4 0,7
- 1,8
p = 0,005
4,7 0,4
sodio srico
(MEq / L) a
10 h
142,9 1,2
147,3 0,5
- 4,4
145,3 0,8
141,9 0,7
+ 3,4
p = 0.0004
143,0 0,5
Lactato
(Mmol / L) a
10 h
1.21 0.24
0,72 0,11
+ 0.49
2.74 0.44
1,02 0,10
+ 1.72
p = 0,03
1,00 0,10
La hemoglobina (g / dL) en 10
marido
14,7 0,8
16,9 1,6
- 2.2
15,4 0,6
14,3 1,6
+ 1,1
p = 0,06
16,8 0,6
Albmina (g / dL) a las 10 h
1,96 0,08
1,98 0,012
- 0.02
2,18 0,05
1,96 0,05
+ .22
p = 0,05
2,04 0,05
Plaquetas
(Clulas x 10
3)
en 10 h
245 27
313 31
- 68
248 16
170 30
+ 78
p = 0,02
231 14
Pgina 17
Hicks et al.
Pgina 17
Desoxicorticosterona (DOC)
La dexametasona (DEX)
Todos los controles
Parmetro
media SEM o IC del 95%
Profilctica (DOC-P)
Teraputica (DOC-T)
Profilctica (DEX-P)
Therapeutic (DEX-T)
la interaccin P-valor
valor medio
Izquierda
ventricular
expulsin
la fraccin (%)
en 10 h
0,45 0,04
0,39 0,03
+ 0,06
0,39 0,02
0,49 0,02
- 0.10
p = 0,05
0,41 0,2
IL-6 (pmol /
L, registro
10
escala) a las 10
marido
3,91 0,08
4,0 0,03
- 0.09
4.21 0.06
3,94 0,13
+ 0.27
p = 0,04
4,06 0,04

Eficacia de Los Compuestos Mineralocorticoides y Glucocorticoides

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