INTRODUCCIN.

En las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y

su curacin, los primeros escritos aparecieron en papiros egipcios que datan
del 3000 a.de C.
En Grecia y Roma se conserva un libro, de los numerosos escritos,por Aulo
Cornelio Celso, enciclopedista, "De Medicinae" y en donde se identifican 4
signos cardinales de la inflamacin. Posteriormente Virchow aadi el
quinto signo.2
Actualmente se pueden reconocer sus 5 signos cardinales, que son:

Tumefaccin. Aumento del lquido intersticial y formacin de edema.

Rubor. Enrojecimiento, debido principalmente a los fenmenos de

aumento de la vasodilatacin.

Calor. Aumento de la temperatura de la zona inflamada. Se debe a la

vasodilatacin y al incremento del consumo local de oxgeno.

Dolor. El dolor aparece como consecuencia de la liberacin de

sustancias capaces de provocar la activacin de los nociceptores, tales
como las prostaglandinas. Constituye el 1.er signo de la ttrada de Celsius.
(Los 4 signos Ttrada de Celsius).

Prdida o disminucin de la funcin. Llamado 5 signo

de Virchow (funcin laesa).
En 1793, el cirujano escocs Hunter destac algo que en la actualidad es
considerado obvio: "La inflamacin no es una enfermedad, sino una respuesta
inespecfica que produce un efecto saludable en el organismo en que tiene
lugar".
El patlogo Julius Cohnheim fue el primer investigador que utiliz
el microscopio para observar vasos sanguneos inflamados en membranas
finas y translcidas, como el mesenterio y la lengua de la rana. Tras la
observacin de las alteraciones iniciales del flujo sanguneo, el edema posterior
al incremento de la permeabilidad vascular, la migracin leucocitaria. En 1867
demostr que la emigracin de los glbulos blancos es el origen de la pus.3 La
contribucin de Cohnheim fue fundamental para entender todo el proceso
inflamatorio.
El bilogo ruso Metchnikoff descubri el proceso de la fagocitosis al observar la
ingestin de espinas de rosal por los amebocitos de las larvas de estrellas de
mar, y de bacterias por leucocitos de mamfero (1882); la conclusin de este
investigador fue que el objeto de la inflamacin era el de hacer llegar las
clulas con capacidad fagocitaria a la zona de lesin para que fagocitaran a los
agentes infecciosos. No obstante, al poco tiempo qued claro que tanto los
factores celulares (fagocitos) como los factores sricos (anticuerpos) eran
imprescindibles para la defensa frente a microorganismos, y como
reconocimiento por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quin desarroll la
teora humoral) compartieron el premio Nobel de Medicna en 1908.
A estos nombres se debe aadir el de Sir Thomas Lewis quien, mediante
experimentos sencillos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableci el
concepto de que diversas substancias qumicas inducidas localmente por el
estmulo de una lesin, como la histamina, son factores mediadores de las
alteraciones vasculares de la inflamacin. Este concepto fundamental
constituye la base de los importantes descubrimientos de los mediadores
qumicos de la inflamacin y de la posibilidad de utilizar
frmacos antiinflamatorios.
Lewis llam a los mediadores qumicos de la inflamacin "H1", y defini la triple
respuesta ante la agresin que consista en:

Eritema central

Hinchazn

Eritema perifrico
Dependiendo de las caractersticas temporales de la inflamacin definimos dos
tipos de respuesta, inflamacin aguda e inflamacin crnica.
INFLAMACIN
La inflamacin (del latn inflammatio: encender, hacer fuego) es la forma de manifestarse
de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecfica frente a las agresiones
del medio, y est generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre
solo en tejidos conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al
agente daino, as como reparar el tejido u rgano daado. Se considera por tanto un
mecanismo de inmunidad innata, estereotipado, en contraste con la reaccin inmune
adaptativa, especfica para cada tipo de agente infeccioso.1
La inflamacin se identifica en medicina con el sufijo -itis. El mayor problema que surge de
la inflamacin es que la defensa se dirija tanto hacia agentes dainos como a no dainos,
de manera que provoque lesin en tejidos u rganos sanos.

Agentes Inflamatorios.

Agentes biolgicos: bacterias, virus, parsitos, hongos; las clulas de

mamferos disponen de receptores que captan la presencia de microbios;
entre los receptores ms importantes estn los receptores de tipo Toll, que
detectan la presencia de bacterias, virus y hongos, y desencadenan vas de
sealizacin que estimulan la produccin de diferentes mediadores;

Agentes o condiciones que producen necrosis de los tejidos afectados:

las clulas necrticas liberan molculas que activan la respuesta
inflamatoria, como cido rico, ADP o incluso ADN; entre estos agentes
tenemos:

Agentes fsicos: radiaciones, fro, calor, rayos UV.

Agentes qumicos: venenos, toxinas.

Traumatismos y cuerpos extraos, que inducen inflamacin

porque daan los tejidos (necrosis) o aportan microbios, los cuales
estn en el aire con los cuales pueden causar enfermedades.

Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que

producen isquemia;

Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas

de hipersensibilidad o las autoinmunes; en estos casos es la propia
respuesta inmunitaria la que induce la inflamacin, que es la causa principal
del dao tisular.
INFLAMACIN AGUDA
La fase aguda de la inflamacin es sinnimo de reaccin inmune innata. En la
inflamacin aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinmicos,
alteracin de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.

CAMBIOS HEMODINMICOS EN EL CALIBRE Y EN EL FLUJO

Despus de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstriccin arteriolar,
se produce vasodilatacin e hiperemia activa (aumento de flujo sanguneo en la
zona de la lesin), que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura.
Despus se produce un periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el
flujo por un aumento de la permeabilidad microvascular con extravasacin de
lquido y aumento de la viscosidad sangunea en los vasos de menor calibre,
que es lo que se denomina estasis (parlisis total del flujo). A medida que
evoluciona la estasis se produce la orientacin perifrica (marginacin) de los
leucocitos, que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular y se
dirigen al intersticio.
Paso por paso (solo de manera didctica, ya que estos eventos ocurren
superponindose) se observa lo siguiente:
1- Vasodilatacion arteriolar y capilar, que provoca la apertura de capilares y
venulas; inducida por la accin de diferentes mediadores sobre el msculo liso
vascular, principalmente histamina y xido ntrico;
2- Aumento de la velocidad del flujo sanguneo (hiperemia) por las arteriolas,
que es la causa de la aparicin de eritema (rojez) en el sitio de la inflamacin;
3- Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: salida de un exudado
inflamatorio hacia los tejidos extravasculares y aparicin de edema inflamatorio;
4- Acumulacin anormal y excesiva de sangre: la salida de lquido provoca un
aumento de la viscosidad de la sangre, lo cual aumenta la concentracin de los
glbulos rojos (congestin venosa);
5- Disminucin de la velocidad de la sangre en pequeos vasos (estasis
sangunea);
6- Acumulacin perifrica de los leucocitos: marginacin y pavimentacin
leucocitaria;
7- Al mismo tiempo, las clulas endoteliales son activadas por los mediadores
de la inflamacin, expresando molculas en sus membranas que favorecen la
adhesin de los leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares
neutrfilos (PMN);
8- Paso de leucocitos (PMN en primer lugar, seguidos por los macrfagos)
desde los vasos al intersticio: migracin celular, con formacin del infiltrado
inflamatorio. Se denomina Diapdesis.
Asimismo, durante la fase de reparacin que sigue a la inflamacin aguda y
durante la inflamacin crnica se produce un fenmeno de proliferacin de
vasos sanguneos denominado angiognesis.
ALTERACIN DE LA PERMEABILIDAD VASCULAR
En condiciones normales el endotelio no permite la salida de protenas y el
intercambio se produce por pinocitosis. Durante la inflamacin, se alteran las
bases morfolgicas del endotelio por accin de los mediadores qumicos,
producindose una alteracin de las uniones celulares y las cargas negativas
de la membrana basal: Majno y Palade vieron aperturas entre las clulas que
no se encontraban rotas. Generalmente, este efecto se produce en las vnulas,
pero si es muy intenso se alcanza a los capilares y se produce extravasacin
por rotura.
La salida de lquidos, protenas y clulas a partir de la sangre se
denomina exudacin. Es importante distinguir los siguientes conceptos:4

Un exudado es un lquido extracelular que contiene alta concentracin

de protenas y restos celulares, muy denso; su presencia implica una
reaccin inflamatoria;

Un transudado, sin embargo, es un fluido con bajo contenido en

protenas (contiene sobre todo albmina); es un ultrafiltrado del plasma
debido a la existencia de una diferencia de presin osmtica o hidrosttica
a travs de la pared de un vaso, sin aumento de la permeabilidad vascular
ni proceso inflamatorio;

Un edema es un exceso de lquido en el tejido intersticial, que puede ser

un exudado o un transudado;

El pus es un exudado purulento, un exudado inflamatorio rico en

leucocitos (sobre todo PMN), restos de clulas muertas y, en muchos
casos, microbios.
El aumento de la permeabilidad vascular se genera por varios mecanismos,
que pueden producirse simultneamente.

CONTRACCIN DE LAS CLULAS ENDOTELIALES

Es el mecanismo ms comn, esencadenado por diferentes mediadores, como
la histamina, la bradiquinina, los leucotrienos y la sustancia P, entre otros.
Estas sustancias provocan la contraccin brusca, por fosforilacion oxidativa, de
los filamentos de actina y miosina de las clulas endoteliales que se retraen, de
forma que los espacios interendoteliales aumentan. Despus el citoesqueleto
se reorganiza para mantener la contraccin durante ms tiempo. Las
sustancias inflamatorias deben disolver la membrana basal de estas aperturas.
DAO ENDOTELIAL
La necrosis de las clulas endoteliales provoca su separacin de la pared del vaso,
creando de esta forma una apertura en el mismo. Puede producirse en heridas severas,
como quemaduras, o por la accin txica de microbios que afectan directamente el
endotelio. Los PMN que se adhieren a las clulas endoteliales tambin pueden daarlas.
En este caso, la prdida de lquido contina hasta que se forma un trombo o se repara el
dao.
AUMENTO DE TRANSCITOSIS
El transporte de fluidos y protenas a travs de las propias clulas endoteliales (y no entre
ellas) puede realizarse mediante canales que se forman a partir de vacuolas y vesculas no
recubiertas interconectadas (denominado orgnulo vesiculovacuolar). Parece
que VEGF estimula el nmero y el tamao de estos canales.
RESPUESTAS DE LOS VASOS LINFATICOS
En condiciones normales, el sistema linftico filtra y controla las pequeas cantidades de
lquido extravascular que se ha perdido en los capilares. Durante la inflamacin, la
cantidad de lquido extracelular aumenta, y el sistema linftico participa en la eliminacin
del edema. Asimismo, en este caso una mayor cantidad de leucocitos, restos celulares y
microbios pasa a la linfa. Como ocurre con los vasos sanguneos, los linfticos tambin
proliferan en los procesos inflamatorios, para atender al incremento de la demanda. Puede
ocurrir que los vasos linfticos se inflamen de forma secundaria (linfangitis), o que se
inflamen los ganglios (linfadenitis), a causa de la hiperplasia de los folculos linfoides y al
mayor nmero de linfocitos y macrfagos.
MODIFICACIONES LEUCOCITARIAS
Los leucocitos fagocitan a los patgenos, destruyen a las bacterias y a
los microorganismos, y degradan el tejido necrtico, pero tambin pueden prolongar la
lesin tisular al liberar enzimas, mediadores qumicos y especies reactivas del
oxgeno (ERO, o tambin ROS, por sus siglas en ingls; tambin denominados radicales
libres de oxgeno, RLO). Los dos grupos de leucocitos ms importantes en un proceso de
inflamacin son los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos (PMN) y los macrfagos.4
El tejido conjuntivo contiene macrfagos y mastocitos, que son clulas centinelas capaces
de reconocer la presencia de microbios, clulas muertas o cuerpos extraos. Los
macrfagos son los elementos principales en el inicio del proceso de inflamacin, ya que
poseen receptores especficos capaces de reconocer microbios y clulas muertas. Cuando
reconocen estos elementos, los macrfagos producen las citoquinas IL-1 y TNF-, que
desecadenan la inflamacin propiamente dicha actuando sobre las clulas endoteliales de
los vasos sanguneos cercanos (sobre todo las vnulas post-capilares), para permitir la
migracin transendotelial de los leucocitos.
Los mastocitos reaccionan al estrs fsico que se detecta en los tejidos (calor, fro, presin)
y producen los mediadores serotonina e histamina, que son potentes agentes vasoactivos
que actan sobre la contraccin y la permeabilidad de los vasos, tanto arteriales como
venosos.
Como consecuencia de la activacin de macrfagos y mastocitos, se produce la liberacin
de los mediadores qumicos de la inflamacin. Estos mediadores inducen vasodilatacin
en la zona afectada, lo que provoca la salida de lquido de la sangre hacia los tejidos,
generando un edema. Por esta razn, la viscosidad de la sangre aumenta, debido al
aumento de concentracin de los glbulos rojos, lo que provoca un descenso en el flujo
sanguneo (estasis). En estas condiciones hemodinmicas, los leucocitos se redistribuyen
en posicin perifrica, un fenmeno denominado marginacin. A continuacin, los
leucocitos ruedan sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos transitorios
con las clulas endoteliales, soltndose y volvindose a unir. Finalmente, los leucocitos
se adhieren firmemente al endotelio, antes de iniciar la migracin a travs de los capilares
(ver el apartado "Diapdesis" de los neutrfilos para un detalle molecular completo).
Los leucocitos que han atravesado los capilares se dirigen hacia la zona afectada por un
proceso de quimiotaxis. Una vez all, fagocitan los microbios y los destruyen, generando la
produccin de pus. El pus ser eliminado hacia el exterior si la lesin est en contacto con
el exterior, o generar un absceso si la zona donde se ha formado el pus est en el interior
de un rgano.
Una vez eliminado el pus (bien de manera natural o por intervencin quirrgica en caso de
absceso), los macrfagos y los linfocitos proceden a la reparacin del tejido daado por la
inflamacin aguda. El dao tisular est producido generalmente por los PMN, que son muy
numerosos y liberan enzimas hidrolticas y radicales libres que daan los tejidos. La
reparacin se produce gracias a los macrfagos, que estimulan a los fibroblastos a
sintetizar colgeno y a las clulas endoteliales a generar nuevos vasos, mediante la
secrecin de factores de crecimiento. Sin embargo, la reparacin es siempre incompleta,
ya que no se recupera la estructura original: las glndulas y los pelos de la zona no se
regeneran.
La naturaleza de los leucocitos infiltrados varia segn el momento de la respuesta
inflamatoria y el tipo de estmulo. En la mayor parte de los casos de inflamacin aguda,
los neutrfilos (PMN) predominan durante las primeras 6-24h, y luego son reemplazados
por monocitos en 24-48h. La rpida aparicin de los PMN se debe a que son ms
abundantes en la sangre, responden ms rpido a las quimioquinas y se adhieren ms
fuertemente a las molculas de adhesin que aparecen en las clulas endoteliales
activadas, como las selectinas E y P. Sin embargo, despus de entrar en los tejidos, los
PMN tienen una vida media corta: sufren apoptosis y desaparecen despus de 24-48h.
Los monocitos responden ms despacio, pero no solo sobreviven en los tejidos, sino que
adems proliferan y dan lugar a los macrfagos, de manera que se convierten en la
poblacin dominante en las reacciones inflamatorias crnicas. Sin embargo, en algunos
casos las poblaciones de leucocitos pueden variar: en infecciones por Pseudomonas, los
neutrfilos se reclutan de forma continua durante varios das, y en infecciones virales,
los linfocitos son los primeros en llegar, por ejemplo.

MEDIADORES DE LA INFLAMACIN
Estos mediadores son pequeas molculas que consisten en lpidos (prostaglandinas,
leucotrienos y tromboxano), aminocidos modificados (histamina, serotonina) y pequeas
protenas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas...) que representan
informacin especfica destinada a las clulas capaces de utilizar esta informacin gracias
a la presencia de receptores especficos en su membrana plasmtica. Los mediadores de
la inflamacin son de origen plasmtico (sintetizados por el hgado) o celular.
METABOLITOS DEL CIDO ARAQUIDNICO
El cido araquidnico (AA) es un derivado del cido graso esencial cido linoleico, con
muchos enlaces dobles, que se encuentra normalmente esterificado en forma
de fosfolpido en las membranas celulares. El AA se libera por accin de
las fosfolipasas celulares, a partir de cualquier clula activada (plaquetas), estresada o a
punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede metabolizarse por dos vas:

las ciclooxigenasas (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) generan

intermediarios que, despus de ser procesados por enzimas especficas, producen
las prostaglandinas (PGD2 producido por mastocitos, PGE2 por macrfagos y clulas
endoteliales, entre otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal metabolito del AA
generado por las plaquetas); el endotelio vascular carece de tromboxano sintetasa,
pero posee una prostaciclina sintetasa, y por tanto genera prostaciclina (PGI2);

las lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienos y las lipoxinas.

Los derivados del cido araquidnico (tambin denominados eicosanoides) sirven como
seales intra o extracelulares en una gran variedad de procesos biolgicos, entre ellos la
inflamacin y la hemostasis. Sus efectos principales son:

Prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatacin, dolor y fiebre;

 Prostaciclinas (PGI2): vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria;

Tromboxanos (TXA2): vasoconstriccin y activacin de la agregacin plaquetaria;

Leucotrienos: LTB4 es quimiotctico y activador de los neutrfilos; los otros

leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la
permeabilidad vascular (mucho ms potentes que la histamina);

Lipoxinas: vasodilatacin, inhibicin de la adhesin de los PMN; estos metabolitos

del AA producen una disminucin de la inflamacin, por lo que intervienen en la
detencin de la inflamacin; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan
de dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrfilos producen intermediarios de
la sntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar con los
neutrfilos.

AMINAS VASOACTIVAS: HISTAMINA Y SEROTONINA

Histamina y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas as por su
importante accin sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en grnulos, dentro de
las clulas que los producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamacin. El
principal productor de histamina son los mastocitos, aunque tambin se produce por
los basfilos y las plaquetas. En el caso de los mastocitos, la histamina se libera cuando
estas clulas producen desgranulacin, en respuesta a diferentes tipos de estmulos:

Dao fsico, como traumatismo, fro o calor;

Unin de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alrgicas;

Unin de elementos del sistema del

complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, C5a);

Protenas que inducen la liberacin de histamina derivadas de leucocitos;

Neuropptidos (por ejemplo, la sustancia P);

Citoquinas (IL-1, IL-8).

La histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vnulas. Es el principal
mediador del aumento transitorio inmediato de la permeabilidad vascular, produciendo
espacios interendoteliales en las vnulas que favorecen la salida del exudado plasmtico.
Este efecto se realiza a travs de receptores H1 presentes en las clulas endoteliales.
La serotonina es otro mediador preformado que produce efectos similares. Est presente
en las plaquetas y en ciertas clulas neuroendocrinas, por ejemplo, en el tracto
gastrointestinal. La liberacin de serotonina (e histamina) se activa cuando las plaquetas
se agregan en contacto con el colgeno, la trombina, ADP y complejos antgeno-
anticuerpo (ver Hemostasis para un mayor detalle sobre este proceso).
CITOQUINAS
Las citoquinas son pequeas protenas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de
informacin entre las diferentes clulas durante el proceso de inflamacin,
la hematopoyesis y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las
clulas epiteliales para estimular su renovacin son asimismo citoquinas.
En general, las citoquinas se pueden considerar como hormonas con un radio de accin
limitado, a excepcin de IL-1 y TNF-, que funcionan como verdaderas hormonas,
transmitiendo informacin a travs de todo el organismo.
Las citoquinas liberadas por los macrfagos durante la inflamacin van a afectar a las
clulas endoteliales, los PMN (durante la fase aguda) y despus los fibroblastos y de
nuevo las clulas endoteliales durante la fase de reparacin. La informacin emitida por
una citoquina solo ser recibida por aquellas clulas que presenten receptores especficos
para esa citoquina. Los mensajes de las citoquinas son mltiples; los principales son:

La proliferacin (factores de crecimiento);

La diferenciacin;

La migracin (quimioquinas);

La apoptosis (familia TNF);

Accin pro-inflamatoria (IL-1 y TNF-);

Algunos mensajes muy importantes, como la estimulacin de los linfocitos T, son emitidos
por muchas citoquinas. Esta redundancia asegura la transmisin de la informacin.
FACTOR ACTIVADOR DE LAS PLAQUETAS
El Factor Activador de las Plaquetas (PAF) es otro mediador derivado de fosfolpidos. Se
encuentra en plaquetas, mastocitos, basfilos, PMN, monocitos, macrfagos y clulas
endoteliales. Sus acciones principales son:

Agregacin de las plaquetas;

Vasoconstriccin y broncoconstriccin;

Adhesin leucocitaria al endotelio;

Guimiotaxis;

Degranulacin y estallido oxidativo;

Activacin de la sntesis de eicosanoides.

XIDO NTRICO
El xido ntrico (NO) es un gas producido en algunas neuronas del cerebro, macrfagos y
clulas endoteliales. Acta de forma paracrina (accin y local) sobre las clulas diana, a
travs de la induccin de GMPc, que inicia una serie de sucesos intracelulares que
provocan la relajacin del msculo liso (vasodilatacin). La vida media in vivo del NO es
muy corta, por lo que solo acta sobre las clulas muy prximas al lugar de produccin.
El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos de
NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos primeras son
constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse rpidamente aumentando los
niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los
macrfagos y otras clulas son activados por citoquinas (como IFN- ) o productos
microbianos.
RADICALES LIBRES DE OXGENO
Los radicales libres de oxgeno son un tipo de especies reactivas del oxgeno (ERO, o
tambin ROS, por sus siglas en ingls). Estos radicales pueden liberarse al medio
extracelular por los leucocitos despus de que hayan sido activados por la presencia de
microbios, quimioquinas, complejos inmunes, o despus de la fagocitosis. Su produccin
depende de la activacin del sistema NADPH oxidasa. Las principales especies
producidas intracelularmente son el anin superxido (O2~), el perxido de
hidrgeno H2O2 y el radical hidroxilo (*OH). El anin superxido puede combinarse con el
xido ntrico para formar especies reactivas del nitrgeno. Estas sustancias atacan todos
los materiales biolgicos (ADN, protenas, lpidos...), bien arrancando electrones,
arrancando tomos de hidrgeno o adicionndose sobre los enlaces dobles: reaccionan
como potentes oxidantes. La consecuencia es, por tanto, la alteracin y la posterior
prdida de funcin de las molculas afectadas.
Las liberaciones extracelulares de estas potentes sustancias a bajas concentraciones
activan quimiocinas, citoquinas y molculas de adhesin leucocitaria endotelial,
amplificando la respuesta inflamatoria. Estn implicados en las siguientes respuestas
inflamatorias:

Dao de las clulas endoteliales, que consecuentemente produce un aumento de

la permeabilidad vascular; cuando los PMN se adhieren al endotelio, si se activan,
pueden no solo liberar estos productos, sino inducir la produccin de ERO en el
endotelio;

Dao a otras clulas, como glbulos rojos o clulas del parnquima;

Inactivacin de antiproteasas, como la 1-antitripsina, lo cual provoca un

incremento de la destruccin tisular; esto ocurre, por ejemplo, en
el enfisema pulmonar;
El plasma, los fluidos tisulares y las clulas poseen mecanismos antioxidantes para
protegerse de los radicales libres de oxgeno. Entre estos se encuentran:

La enzima superxido dismutasa, que convierte el anin superxido en perxido de

hidrgeno;

La enzima catalasa, que detoxifica el perxido de hidrgeno;

La glutatin peroxidasa, otro potente detoxificador del H2O2;

El cido rico,5 un potente antioxidante presente en el plasma en una

concentracin mucho mayor que el ascorbato (vitamina C);

La protena ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero;

La fraccin plasmtica libre de hierro de la protena transferrina.

Adems, existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que
tambin intervienen en la neutralizacin de ERO:

el -tocoferol (vitamina E), liposoluble, con capacidad de proteccin de las

membranas celulares;

los carotenoides (como el -caroteno) y los polifenoles (como el cido cafeico y

la quercetina);

el ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, capaz de regenerar los dems

antioxidantes, como el glutatin o el -tocoferol.
Por ello, el efecto negativo de los ERO se observa si se produce un desequilibrio debido a
una produccin exagerada de estas sustancias o por una disminucin de los sistemas de
defensa, enzimticos y no enzimticos.
CONSTITUYENTES DE LOS LISOSOMAS DE LOS LEUCOCITOS
Los neutrfilos y los monocitos contienen grnulos lisosomiales necesarios
para la digestin de los materiales fagocitados. Si estos compuestos se vierten
al exterior, pueden amplificar la respuesta inflamatoria, ya que tienen un efecto
destructor sobre los tejidos (elastasas, colagenasas, proteasas...). Para
contrarrestar su efecto, existen antiproteasas en el suero, fundamentalmente la
1-antitripsina, que es el principal inhibidor de la elastasa. Otra antiproteasa
importante es la 2-macroglobulina.
NEUROPPTIDOS
Los neuropptidos son sustancias segregadas por los nervios sensoriales y
varios tipos de leucocitos, y juegan un papel en la propagacin de la respuesta
inflamatoria. Entre ellos se encuentran la sustancia P y la neurocinina A,
pertenecientes a la familia de los taquininos y producidos en el SNC y
perifrico. Los pulmones y el tracto gastrointestinal son ricos en fibras que
contienen sustancia P. Esta tiene muchas funciones: transmisin de las
seales dolorosas, regulacin de la presin sangunea, estimulacin de la
secrecin de las clulas endocrinas y aumento de la permeabilidad vascular.
MEDIADORES DERIVADOS DE PROTENAS PLASTMTICAS
Una gran variedad de fenmenos en la respuesta inflamatoria est mediados
por protenas plasmticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados:

El sistema del complemento: las protenas de este sistema estn

presentes en el plasma en forma inactiva, y cuando se activan se
convierten en enzimas proteolticas que degradan otras protenas del
complemento, formando una cascada; los elementos que participan en el
proceso inflamatorio son C3a, C5a y en menor medida C4a,
denominadas anafilotoxinas, que estimulan la liberacin de histamina por
los mastocitos, y por lo tanto producen vasodilatacin; C5a adems tiene
capacidad quimiotctica y activa la lipooxigenasa, generando leucotrienos;

La coagulacin; la inflamacin aumenta la produccin de algunos

factores de la coagulacin y convierte al endotelio en trombognico; en
contrapartida, la trombina promueve la inflamacin mediante la activacin
de receptores denominados PAR (protease-activated receptors), que
activan diferentes respuestas: movilizacin de selectina-P, produccin de
quimioquinas y citoquinas, expresin de receptores para integrinas en el
endotelio, induccin de la COX-2 y produccin de prostaglandinas,
produccin de NO y PAF, y cambios en la forma endotelial. Como la
coagulacin y la inflamacin pueden iniciar un crculo vicioso de
amplificacin, la interferencia con la coagulacin puede ser una estrategia
teraputica en algunas patologas para reducir la inflamacin;

Las quininas son pptidos vasoactivos derivados de protenas

plasmticas, denominadas quiningenos, por la accin de enzimas
 especficas denominadas calicrenas; el sistema de quininas est
ntimamente ligado a la coagulacin: la forma activa del factor XII, FXIIa,
convierte la precalicrena del plasma en calicrena, que corta una protena
del plasma de alto peso molecular para generar bradiquinina. La
bradiquinina aumenta la permeabilidad vascular y causa contraccin del
msculo liso, dilatacin de los vasos y dolor, efectos similares a los de la
histamina. Por otro lado, la calicrena tiene efecto quimiotctico, convierte
C5 del sistema del complemento en C5a (tambin quimiotctico) y convierte
el plasmingeno en plasmina para degradar el cogulo secundario.
De estos tres sistemas, probablemente los mediadores de la inflamacin ms
importantes in vivo son bradiquinina, C3a, C5a y trombina.

EFECTOS GENERALES DE LA INFLAMACIN

Las citoquinas IL-1 y TNF- producidas por los macrfagos funcionan como
"hormonas" de la inflamacin, y actan sobre el conjunto del organismo para
movilizar todos los recursos disponibles para luchar contra el agente infeccioso.
En particular, su accin sobre el centro de la fiebre permite elevar la
temperatura, lo que compromete la supervivencia bacteriana. Su accin sobre
el hgado permite aumentar la sntesis de las protenas de fase aguda, que son
tambin antibacterianas (sistema del complemento, protena C reactiva). La
movilizacin de los PMN a partir de la mdula sea y su activacin son efectos
decisivos, as como la activacin de los fibroblastos durante la fase reparadora.

DETENCIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

Puesto que este potente proceso de defensa puede producir daos importantes
en los tejidos del husped, es importante mantenerlo bajo un estricto control.
En parte, la inflamacin desaparece simplemente porque los mediadores se
producen en estallidos rpidos, solo mientras persiste el estmulo, tienen vidas
medias cortas, y son degradados tras su liberacin. Los neutrfilos tambin
tienen una vida media corta y mueren por apoptosis unas pocas horas despus
de dejar la sangre. Adems, durante el desarrollo del proceso inflamatorio se
disparan unas series de seales de STOP que sirven para terminar la reaccin
de forma activa:

Cambio en el tipo de metabolitos producidos a partir del cido

araquidnico, cambiando los leucotrienos pro-inflamatorios por las lipoxinas
antiinflamatorias;

Los macrfagos y otras clulas liberan citoquinas antiinflamatorias,

como TGF- e IL-10;

Produccin de mediadores lpidicos antiinflamatorios

(como resolvinas y protectinas), derivados de cidos grasos
poliinsaturados;

Generacin de impulsos nerviosos (descargas colinrgicas) que inhiben

la produccin de TFN por los macrfagos.
INFLAMACIN CRNICA
Cuando la inflamacin se mantiene durante un tiempo prolongado (semanas o
meses), se habla de inflamacin crnica, en la que coexisten el dao tisular y
los intentos de reparacin, en diversas combinaciones.Puede producirse por
mantenimiento de la inflamacin aguda (si no se resuelve la causa), o bien
empezar de manera progresiva y poco evidente, sin las manifestaciones de la
inflamacin aguda. Este segundo caso es el responsable del dao tisular de
algunas de las enfermedades humanas ms invalidantes, como la artritis
reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Adems, es
importante en el desarrollo del cncer y en enfermedades que anteriormente se
consideraban exclusivamente degenerativas, como el Alzheimer.
En caso de no resolucin se drenan tambin las bacterias y se extiende la
infeccin por va linftica: linfangitis (inflamacin de los vasos linfticos) y
linfadenitis (inflamacin de los ganglios linfticos).
Causas
Entre las causas de la inflamacin crnica se pueden distinguir:
Infecciones persistentes
En el caso de microbios difciles de erradicar, como micobacterias, ciertos
hongos, virus y parsitos. Pueden dar lugar a la formacin de granulomas.
Enfermedades mediadas por el sistema inmune
En algunas enfermedades en las que la respuesta inmunitaria se produce de
manera exagerada o inapropiada en relacin al agente desencadenante, la
inflamacin crnica juega un papel importante en el aspecto patolgico de las
mismas. En estos casos, como la respuesta inmune est sobredimensionada,
no produce beneficio, sino dao. Por ejemplo:

En las enfermedades autoinmunes, el sistema inmune de un individuo

produce anticuerpos contra sus propios tejidos, provocando una reaccin
inmune continua que resulta en inflamacin crnica y dao de los tejidos; es
el caso de la artritis reumatoide y la esclerosis mltiple;

En otros casos, se produce una respuesta inmune exagerada frente a

microbios, como en la enfermedad de Crohn, en la que se produce una
reaccin frente a las bacterias intestinales;

En las reacciones alrgicas, se produce una respuesta

desproporcionada a agentes ambientales comunes, como en
el asma bronquial.
En este tipo de enfermedades, se suelen producir brotes repetidos de
inflamacin, por lo que se pueden observar caractersticas mixtas de la
inflamacin aguda y crnica.
Exposicin prolongada a agentes txicos
Dichos agentes pueden ser:
 Exgenos, como el polvo de slice, un material inerte y no degradable,
que inhalado por periodos prolongados puede producir la enfermedad
inflamatoria de los pulmones conocida como silicosis;

Endgenos: la acumulacin de lpidos endgenos txicos (vase

tambin LDL) en los vasos sanguneos produce una inflamacin crnica de
los mismos, causando aterosclerosis.
CARACTERSTICAS
Mientras que la inflamacin aguda se caracteriza por la aparicin de cambios
vasculares, edema e infiltracin de neutrfilos, la inflamacin crnica presenta
las siguientes caractersticas distintivas:

Infiltracin con clulas mononucleares: macrfagos, linfocitos y clulas

plasmticas;

Destruccin de tejidos, debido a la persistencia del agente o de las

clulas inflamatorias;

Intentos de reconstruccin, reemplazando el tejido daado con tejido

conectivo, con proliferacin de vasos (angiognesis) y, sobre todo, fibrosis.
Adems de los infiltrados celulares, en la inflamacin crnica es muy
importante el crecimiento de vasos sanguneos (angiognesis) y linfticos,
estimulado por factores de crecimiento como VEGF, producidos por
macrfagos y clulas endoteliales.

CLULAS IMPLICADAS EN LA INFLAMACIN CRNICA

Macrfagos
Los macrfagos son el tipo celular dominante en la inflamacin crnica. Son
uno de los componentes del sistema fagoctico mononuclear, tambin
denominado sistema retculo-endotelial, que est formado por clulas
originadas en la mdula sea. Los macrfagos son clulas residentes en los
tejidos, que se originan a partir de los monocitos del plasma. Sin embargo,
mientras que los monocitos tienen una vida media corta (1 da), los macrfagos
tisulares sobreviven durante meses o aos. Segn el tejido en el que se
encuentran, los macrfagos tisulares reciben nombres diferentes: por ejemplo,
los histiocitos del tejido conjuntivo, las clulas de Kupffer del hgado, las clulas
de Langerhans de la epidermis, los osteoclastos del tejido seo, la microgla del
SNC o los macrfagos alveolares del pulmn. Los macrfagos tisulares son
clulas centinela, conjuntamente con los mastocitos, ya que presentan
receptores especficos capaces de detectar agentes infecciosos, como
los receptores de tipo Toll. La unin de estos receptores a sus ligandos produce
la activacin de los macrfagos, proceso que puede inducirse adems por la
presencia de citoquinas como el interfern- (IFN-), una molcula segregada
por los linfocitos T activados y por las clulas NK.
Los productos de los macrfagos activados eliminan microbios e inician el
proceso de reparacin tisular, y son los responsables de la mayor parte de los
daos tisulares en la inflamacin crnica. Entre estos productos, podemos
destacar las especies reactivas del oxgeno (ERO) y del nitrgeno, as como
las enzimas lisosomales, citoquinas, factores de crecimiento y
otros mediadores de la inflamacin. Algunos de estos productos, como los
radicales libres, son txicos y destruyen tanto los microbios como los tejidos;
otros atraen otros tipos celulares o inducen la produccin de colgeno por parte
de los fibroblastos o la angiognesis. De hecho, podran existir dos poblaciones
diferentes de macrfagos activados, en funcin del tipo de activacin que
hayan sufrido:

Activacin por microbios o IFN-: produccin de sustancias

inflamatorias, dainas para los tejidos (ROS y RNS, proteasas, citoquinas,
factores de coagulacin, metabolitos del cido araquidnico);

Activacin por IL-4 y otras citoquinas: produccin de sustancias

mediadoras de la reparacin tisular (factores de crecimiento, citoquinas
fibrognicas, factores angiognicos como FGF...).
La artillera destructiva a disposicin de los macrfagos les convierte en unos
eficaces combatientes en la lucha contra la invasin por agentes patgenos,
pero se convierte en un arma temible de doble filo cuando se dirige hacia los
propios tejidos. Por ello, la destruccin de tejidos es un elemento caracterstico
de la inflamacin crnica, ya que a diferencia de la inflamacin aguda, en la
que los macrfagos desaparecen cuando se elimina la causa (mueren o entran
en las vas linfticas), en la inflamacin crnica los macrfagos se acumulan,
aumentando los daos colaterales.
Linfocitos
Los linfocitos son clulas que se movilizan en la respuesta especfica del
sistema inmune, activndose con el objetivo de producir anticuerpos y clulas
capaces de identificar y destruir el microbio patgeno. Los macrfagos
segregan citoquinas (sobre todo TNF e IL-1) y quimioquinas capaces de
reclutar leucocitos a partir de la sangre y movilizarlos hacia la zona afectada.
Las interacciones entre linfocitos y macrfagos son bidireccionales, ya que los
macrfagos reclutan y activan linfocitos, y estos a su vez segregan citoquinas
(sobre todo IFN-) con una potente capacidad de activar macrfagos. De
manera que una vez que los linfocitos entran en accin, la inflamacin tiende a
agravarse, convirtindose en crnica y severa.
Clulas plasmticas
Las clulas plasmticas se diferencian a partir de los linfocitos B activados. Su
funcin consiste en la produccin de grandes cantidades de anticuerpos
dirigidos contra el microbio patgeno, o en ocasiones contra antgenos
endgenos (en las enfermedades autoinmunes). En algunos pacientes con
inflamacin crnica (como la artritis reumatoide), las clulas plasmticas,
linfocitos y clulas presentadoras de antgenos se acumulan en ndulos
similares a los ganglios linfticos, que contienen incluso centros germinales
bien definidos. Estos ndulos se denominan rganos linfoides terciarios.
Eosinfilos
Los eosinfilos son abundantes en reacciones inflamatorias mediadas por IgE y
en infecciones por parsitos. Estos leucocitos tienen grnulos que contienen
la protena bsica principal, una protena catinica muy bsica que es txica
tanto para los parsitos como para los tejidos. Tienen por ello un papel
importante en la destruccin de tejidos en reacciones inmunes, como las
alergias.

Mastocitos
Los mastocitos, como los macrfagos, son clulas centinelas ampliamente
distribuidas por los tejidos, que reaccionan al estrs fsico (calor, fro, presin),
y participan tanto en la inflamacin aguda como en la crnica. En sus
membranas tienen receptores para IgE, que en reacciones de hipersensibilidad
inmediata, estimulan la degranulacin, liberando mediadores
como histamina y prostaglandinas. Este tipo de reaccin ocurre en las
reacciones alrgicas, pudiendo llegar a producir un choque anafilctico. En la
inflamacin crnica, como presentan una gran variedad de mediadores, pueden
promover o limitar la inflamacin, en funcin de las circunstancias.
Neutrfilos
Aunque los neutrfilos (PMN) son caractersticos de la inflamacin aguda, en
muchos casos de inflamacin crnica puede detectarse la presencia de PMN
durante meses, bien debido a la persistencia de la infeccin o de mediadores
producidos por los linfocitos. Esto ocurre por ejemplo en
la osteomielitis (infeccin bacteriana crnica del hueso) o en el dao crnico de
los pulmones inducido por el humo del tabaco y otros irritantes.

INFLAMACIN GRANULOMATOSA
Es un patrn caracterstico de inflamacin crnica que solo se encuentra en
algunos casos bien definidos de inflamacin crnica. Un granuloma es un
intento celular de aislar un cuerpo extrao que no puede ser fagocitado.
Normalmente se produce una fuerte activacin de linfocitos T, que induce a su
vez la activacin intensa de los macrfagos. Como resultado de esta
activacin, se producen los granulomas, que son focos de inflamacin crnica,
en los que el agente patgeno est en el centro, rodeado por macrfagos
transformados en clulas pseudo-epiteliales, rodeados por leucocitos
mononucleares, sobre todo linfocitos y en ocasiones clulas plasmticas. El
prototipo de enfermedad granulomatosa es la tuberculosis, pero los granulomas
pueden identificarse en otras enfermedades, como
la sfilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra o la enfermedad de Crohn. Se pueden
detectar dos tipos fundamentales de granulomas:

Por cuerpo extrao: generados por materiales externos relativamene

inertes, como el talco (asociado con el abuso intravenoso de drogas),
suturas u otros materiales que no se fagocitan fcilmente; frecuentemente
debido al uso de prtesis, material quirrgico, slice, berilio...
 Inmunitario: inducido por una variedad de agentes capaces de inducir
una respuesta inmune mediada por clulas, cuando el agente patgeno es
difcilmente degradable.
El granuloma puede ir asociado a:

Necrosis.

Caseosa: producida por micobacterias.

Abscesificada: en la enfermedad por araazo de gato, infecciones

por bartonella...

Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en

la sarcoidosis.

Linfocitos y clulas plasmticas: rodendolo.

Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o

brucelosis).
Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se
denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmn,
ganglios linfticos, piel, conjuntiva, rin... Otras veces se puede formar un
espacio con gas; tambin pueden aparecer cristales de cido rico, que se
depositan formando el granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se
caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo
diferencia de la sarcoidosis. Sin embargo, hay tantas presentaciones atpicas
de granulomas que siempre es necesario identificar el agente patgeno por
otros mtodos: tinciones especficas, cultivos celulares, tcnicas moleculares
(como la tcnica de Reaccin en cadena de la polimerasa o PCR) o estudios
serolgicos.
CONCLUSIN
La palabra inflamacin deriva del latn inflammare, que significa encender
fuego.
La inflamacin segn el diccionario de terminologas mdicas es:
Estado morboso complejo con fenmenos generales, diversamente definido,
que en sustancia se reduce a la reaccin del organismo contra un agente
irritante o infectivo, y que se caracteriza esencialmente, desde los tiempos de
Celso, por los cuatro sntomas cardinales: rubor, tumor, calor y dolor, a los que
Galeno aadi la functio laesa (el trastorno funcional).
La inflamacin puede producir:
Dolor
Enrojecimiento
Rigidez o prdida de la movilidad
Hinchazn
Calor
Cuando un tejido es daado, por un golpe, por ejemplo, sus clulas liberan una
sustancia llamada histamina, que produce la dilatacin de los vasos
sanguneos y, por consiguiente, el aporte de grandes cantidades
de sangre hacia el rea afectada. Adems, los tejidos inflamados liberan lquido
intracelular, conocido como exudado inflamatorio, que puede acumularse
infiltrando los tejidos y dificultando o imposibilitando el funcionamiento del
rgano o de la regin afectada.
Las inflamaciones pueden ser agudas o crnicas. Son agudas cuando
presentan un perodo de hinchazn, dolor e incapacidad crecientes, que luego
disminuyen en poco tiempo; se denominan crnicas cuando se prolongan
durante meses o aos, presentando perodos de mayor o menor intensidad, de
acuerdo con factores como la humedad, la dieta o el estado del
propio sistema inmunitario.
La gravedad, la duracin y las caractersticas peculiares de cada respuesta
inflamatoria dependen del rea afectada, de su estado previo y de la causa que
la provoca.
Agentes inflamatorios
Agentes vivos: bacterias, virus, parsitos, hongos.
Agentes fsicos: radiaciones, fro, calor, ultravioletas.
Agentes qumicos: venenos, toxinas.
Traumatismos y cuerpos extraos.
Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia.
Dependiendo de las caractersticas temporales de la inflamacin
definimos dos tipos de respuesta, inflamacin aguda e inflamacin
crnica.

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consultado el 26 de enero de 2010