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INTRODUCCIN

El cuerpo humano necesita un aporte diettico de cidos grasos esenciales: el cido linoleico, de la serie omega 6 y abundante en los aceites y
margarinas de semillas, como girasol, maz o colza, y el cido alfalinolnico, de la serie omega 3, presente en nueces, aceite de soja o lino y
vegetales de hoja verde. Como muestra la figura 1, el cido alfalinolnico es precursor de los AGPI- CL (cidos grasos poliinsaturados de
cadena larga) omega 3: el cido eicosapentaenoico (EPA) y el cido docosahexaenoico (DHA). Estos dos cidos grasos no pueden obtenerse
de modo eficiente tan slo con la ingestin del precursor y por tanto son tambin esenciales y exigen el consumo de algas, pescados grasos o
suplementos. Como los cidos grasos omega 6 y omega 3 compiten por los mismos sistemas enzimticos de sntesis y produccin de
prostaglandinas y eicosanoides, un incremento en la ingesta de omega 3 disminuye la actividad fisiolgica derivada de los AGPI-CL omega
6, proinflamatorios, agregantes plaquetarios y vasoconstrictores, favoreciendo la formacin de trombos y el desarrollo de procesos
inflamatorios. Actualmente, la dieta realizada en la mayora de pases industrializados contiene preferentemente cidos grasos omega 6, con
una relacin entre cidos grasos omega 6 y omega 3 de 15-20:1, cuando los expertos proponen que debera de ser del orden de 10:1.
Los cidos grasos omega 3 se incorporan a los triglicridos de los fosfolpidos de membrana y presentan efectos funcionales y metablicos.
Por un lado, modulan las propiedades de las biomembranas y, por otro, no slo son precursores de eicosanoides sino que adems regulan la
expresin de diversos genes. Los AGPI omega 3 tienen toda una serie de efectos beneficiosos para la salud cardiovascular, en el marco de
una dieta mediterrnea.

CIDOS GRASOS OMEGA-3 (EPA Y DHA) Y SU APLICACIN EN DIVERSAS SITUACIONES CLNICAS

1. AGPICL -3 E INFLAMACIN

Los niveles normales de estas seales protectoras de DHA y EPA en humanos saludables se desconocen en la actualidad. Para determinar si
estos compuestos apenas descubiertos son realmente formados en individuos sanos y si el incremento de los niveles de cidos grasos omega-
3 en los tejidos frena la activacin de leucocitos, colaboramos con el Centro de Estudios e Investigacin sobre Salud en un estudio de
intervencin diettica. Treinta sujetos sanos fueron inscritos y recibieron suplementos de DHA y EPA (460 mg de DHA, 480 mg EPA)
diariamente durante 8 semanas. Se midieron perfiles completos de seales lpidas en la sangre e indicadores de la activacin de leucocitos. El
anlisis detallado de seales lpidicas demostr que los leucocitos activados en todos los individuos inscritos gener niveles significativos de
las seales lpidas protectoras DHA (resolvinas y protectinas) en forma previa a cualquier suplementacin diettica con cidos grasos omega-
3. Ms importante an, 8 semanas de suplementacin con DHA y EPA previnieron que los leucocitos se volvieran totalmente activados
durante un estmulo inflamatorio vascular, a pesar de que las respuestas inflamatorias esenciales como la coagulacin de la sangre no fueron
afectadas por la suplementacin con aceite de pescado. A dems, por mucho tiempo se ha sabido que un equilibrio saludable entre cidos
grasos omega-6 y omega-3 es importante para la proteccin de la salud y la prevencin de enfermedades. Experimentos recientes y datos
clnicos han establecido que los cidos grasos de omega -3 son esenciales para la produccin de seales lpidas que forman parte fundamental
en la ruta de resolucin y que aseguran una inflamacin saludable procurando un proceso natural de sanacin. Esto representa otro ejemplo
de los efectos protectores extraordinarios de los tan importantes cidos grasos omega-3. Informacin experimental y clnica reciente ofrece
evidencias convincentes de que los niveles reducidos de seales lpidas protectoras EPA y DHA conducen a una inflamacin descontrolada y
errnea, y a la activacin de leucocitos. Lo que resulta ms importante es que estas rutas protectoras dependen directamente y pueden
fcilmente ser amplificadas por el consumo diettico de DHA y EPA. (1)

2. AGPICL -3 Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

PROTECCIN DEL ENDOTELIO Y EFECTO ANTIINFLAMATORIO

El efecto antiinflamatorio de los cidos grasos omega 3 podra est basado en la reduccin de la expresin de molculas de adhesin,
disminuyendo la infiltracin de monocitos/macrfagos. En este sentido, se ha demostrado que el DHA reduce la expresin de ICAM-1,
VCAM-1 y la molcula de adhesin de clulas endoteliales-1 (ELAM-1/E-selectina), en la superficie de las clulas endoteliales. Por tanto,
este efecto se asocia con una reduccin en la adhesin de monocitos a las clulas endoteliales activadas disminuyendo la formacin de la
placa de ateroma. Tambin se ha demostrado en diversos estudios, que la ingesta de omega-3 proporciona una mejor respuesta vasomotora
dependiente del endotelio. A su vez, las observaciones previamente realizadas sobre la mejora de la elasticidad en la pared arterial, han sido
demostradas en estudios de intervencin. Otro mecanismo de accin de los cidos grasos omega 3, sobre la inflamacin, es que reducen la
produccin de molculas del tipo del leucotrieno B4, las cuales actan como atrayentes de clulas circulantes proinflamatorias que pueden
introducirse en la placa de ateroma, lo que conduce a la formacin o inestabilidad de la misma. En general, el consumo de cidos grasos
omega-3 se ha asociado con una disminucin de la inflamacin y una mayor estabilidad de la placa aterosclertica. Todos estos efectos
observados se atribuyen a su accin antiinflamatoria inhibiendo la expresin del factor de transcripcin NF- B65. En este sentido, nuestro
grupo ha demostrado que, en las clulas mononucleares de personas que han consumido alimentos ricos en ALA (nueces), se evita la
expresin de dicho factor de trascripcin, mientas que se induce con la ingesta de alimentos ricos en grasas saturadas.
BENEFICIOS SOBRE EL METABOLISMO LIPDICO Y OTROS FACTORES DE RIESGO

Existen numerosas evidencias del interesante papel que desempean los cidos grasos omega-3 sobre el metabolismo lipdico. Est
plenamente definido que producen una reduccin en los niveles plasmticos de triglicridos y en, ocasiones de colesterol total. Este efecto se
produce a travs de una disminucin de la sntesis heptica de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), incremento de su lipolisis
perifrica, inhibicin de la sntesis y la secreccin de quilomicrones y una aceleracin en el aclaramiento postprandial de los triglicridos.
Pero adems, su consumo reduce el ac- mulo de colesterol libre y esterificado en la pared arterial, disminuyendo la infiltracin por
macrfagos y la inestabilidad de la placa68. Este hecho adquiere especial relevancia ya que es conocido que la hipertrigliceridemia, por s
sola, constituye un factor de riesgo independiente de cardiopata isqumica reconocido por el National Cholesterol Educational Program
Adult Treatment Panel y la European Society of Cardiology. A su vez, la hipertrigliceridemia no slo se presenta aislada sino que la
encontramos asociada a otros procesos patolgicos como la diabetes mellitus, la obesidad y el sndrome metablico. Sin embargo, los
resultados sobre el colesterol HDL y LDL se encuentran menos definidos. En este sentido, hay estudios que han observado un aumento de
ambos, aunque este efecto parece ser discreto. An as, se trata de partculas LDL mayores, menos densas y menos aterognicas. Los
resultados sobre el metabolismo lipdico abriran un nuevo campo de investigacin muy interesante, porque podran suponer un beneficio en
pacientes con el sndrome de resistencia a la insulina. De este modo, los omega-3 podran reducir el riesgo cardiovascular en los diabticos y
modular favorablemente la fisiopatologa de la diabetes. A pesar de ello, no se ha demostrado que su ingesta en pacientes diabticos tenga un
efecto positivo sobre el control glucmico o insulnico. Una reciente revisin, llevada a cabo por Hartweg y colaboradores, analiz los
efectos de la administracin de suplementos de cidos grasos omega-3 sobre los niveles de lpidos plasmticos y el control glucmico en
personas con diabetes mellitus tipo 2. Se incluyeron 23 ensayos controlados aleatorios (1.075 participantes) con una duracin media del
tratamiento de 8,9 semanas. Los autores concluyen que a pesar de la disminucin de los triglicridos y el colesterol VLDL, la suplementacin
con cidos grasos omega-3 no posee ningn efecto estadsticamente significativo en los controles glucmicos o en la insulina en ayunas. Por
otro lado, se necesitan ensayos que midan como variables principales de resultado eventos vasculares o muerte. No obstante, la American
Diabetes Association y la American Heart Association (AHA) recomiendan que los pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente,
sobrepeso, resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia deberan incorporar a dieta pescados grasos, ricos en omega-3, al menos 2 veces a la
semana. Otro aspecto de inters es la relacin del consumo de omega-3 y las cifras de tensin arterial. Una revisin llevada a cabo sobre 847
pacientes diabticos, correspondientes a 12 ensayos randomizados y controlados, demostr que su ingesta produce una reduccin en los
niveles de presin arterial diastlica. Este efecto se realiza a travs de su accin sobre la complianza arterial y sobre la funcin endotelial,
como previamente se ha comentado. En ello, el DHA parece ser ms efectivo que el EPA. Asimismo se observa un efecto dosis dependiente
para ingestas de 3g/da a 15g/da.

ACCIN ANTIRRITMICA

La arritmia ventricular supone la principal causa de muerte sbita cardiaca y debido al efecto de los cidos grasos omega-3 sobre ella,
numerosas publicaciones destacan el posible efecto antiarritmognico de estos nutrientes. Estudios realizados sobre animales de
experimentacin y en cultivos celulares ya sugeran que podran estabilizar las membranas celulares, aumentar el periodo refractario de los
miocitos y prevenir el desarrollo de arritmias. El posible efecto protector antiarrtmico en pacientes con prevencin secundaria qued patente
tras los estudios DART33 y GISSI-Prevenzione. En ambos se sugiere que el consumo de omega-3 podra descender la incidencia de arritmias
letales y debido a ello podran tener un fuerte impacto sobre la reduccin de la mortalidad despus de un infarto agudo al miocardio. (2

3. AGPICL -3 Y NEUROPROTECCION

Mucho se ha estudiado en los ltimos aos acerca del beneficio que tienen el cido docosahexaenoico (DHA), y en general los cidos grasos
de cadena larga omega 3 en el funcionamiento cerebral, con especial nfasis en la memoria, pero Cul es la evidencia para proponer un
efecto preventivo o teraputico del DHA?

Esta revisin se enfoca en revisar que es el DHA, cual es la funcin en el tejido cerebral, en condiciones fisiolgicas en distintas etapas del
desarrollo y cules pueden ser los beneficios adquiridos con la suplementacin de este cido graso en la funcin cognoscitiva en sujetos
sanos, pacientes con fallas de memoria leves, as como en los casos en que se ha diagnosticado demencia, de acuerdo con algunos de los
estudios reportados internacionalmente.

QUE ES EL DHA?

El cido docosahexaenoico es un cido graso del grupo omega 3, bioqumicamente es un cido carboxlico de 22 carbonos con 6 dobles
enlaces de inicio en el carbono 3, lo que le da su nomenclatura 22:6, n-3. La principal fuente exgena de DHA se obtiene a travs de los
aceites de pescado comercialmente disponibles, aunque en general contienen mayores cantidades de cido eicosapentaenoico (EPA) que
DHA. Es relevante mencionar que la mayor parte del DHA se obtiene de las microalgas que consume el pescado, por lo que obtener DHA
puro por este proceso es complicado. Se ha sintetizado a travs de procesos de fermentacin controlada usando dos microalgas
crypthecodiniumchnii y otra especie del genero shizochytrium, lo que ha permitido agregarlo en formas lcteas, as como en otros alimentos
de consumo habitual.
Por otro lado, el DHA que no es consumido en la dieta se sintetiza a travs de la conversin de EPA a DPA y a su vez convertido a DHA, el
DHA constituye alrededor del 40% de los cidos grasos poliinsaturados contenidos en el cerebro; y 60% en la retina; as mismo, el DHA
est contenido en tres fosfolpidos de membrana: fosfatidilserina, fosfatidiletanolamida y plasmalogenoetanolamida, los cuales participan en
funciones de transporte celular y sinapsis.

FUNCIONES DEL DHA EN EL CEREBRO

Los cidos grasos funcionan tanto como sustratos de energa como componentes integrales de la membrana celular. Se propone que la
incorporacin de cidos grasos poliinsaturados, disminuyen la fraccin de colesterol total, lo que lleva a un incremento en la fluidez de
membrana, componente esencial para mantener la funcin sinptica a travs del incremento en la afinidad de receptores y la mejora de los
procesos de las distintas funciones cerebrales superiores. Se han descrito algunas regiones en particular donde el DHA tiene un papel
predominante, siendo uno de ellos a nivel del hipocampo donde el nivel del DHA ha sido directamente asociado con la ingesta de la dieta y a
mayores niveles se ha demostrado un incremento en los procesos de aprendizaje dependientes de esta regin, mientras que por otro lado el
DHA se ha asociado a fenmenos de neurognesis hipocampal en el cerebro adulto.

En cuanto a la produccin de DHA se menciona que las clulas de la gla y endoteliales tienen la capacidad de sintetizar DHA a partir de
cido linoleico, as como otros precursores de cidos grasos, mecanismo que no se ha demostrado a nivel neuronal, aunque no haya evidencia
del impacto de la contribucin glial para la concentracin de DHA cerebral, lo cual parece ser ms dependiente de lo obtenido por va
plasmtica. Adems de las acciones neurofisiolgicas como mantener la fluidez de la membrana plasmtica y la integridad funcional de la
neurona con base en la produccin de docosanoides, a nivel molecular se ha demostrado el desarrollo de un mediador derivado del DHA, la
neuroprotectina D1 (NPD1) y ambas actan a travs de mecanismos interdependientes para mantener la integridad funcional de la
membrana, el reclutamiento e incremento de miembros antiapoptsicos de la familia del gen BCL-2 , tales como BCL-XL y BFL-1, la
represin de seales proapoptsicas y la represin de la activacin de seales inflamatorias.

ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES

Existen diversas publicaciones en modelos animales en las que se ha demostrado de forma objetiva el beneficio de la suplementacin tanto a
nivel histolgico como clnico; en uno de estos se demostr que la accin de los cidos grasos omega 3 suprimen la fosforilacin de la
protena TAU y la inactivacin del sustrato del receptor de insulina inducida por los oligmeros beta amiloide a travs de las molculas de
seal quinasa C-JUN N-terminal ; y es que tanto el depsito de protena beta amiloide soluble como las alteraciones del complejo insulina
receptor de insulina se han asociado a la fisiopatologa de la enfermedad de alzheimer dada su amplia distribucin a nivel sinptico tanto en
la corteza como a nivel hipocampal, en este estudio una sepa de ratones transgnicos AD (alzheimer disseases), fueron alimentados con dieta
alta en grasas saturadas y posteriormente subdivididos en grupos que recibieron tratamiento con dieta consistente en aceite de pescado alto en
DHA, curcumina o ambos. Se tomaron como controles histolgicos muestras humanas procedentes de 8 autopsias de pacientes con
enfermedad de alzheimer; se demostr que la suplementacin con DHA, curcumina o ambos disminuy la fosforilacin de la protena TAU y
del sustrato del receptor de insulina-1 , con mejora en las pruebas de destreza.

En otro de los estudios realizado en Gerbos adultos se report que la suplementacin oral con DHA incrementa el nmero de espina
dendrticas a nivel hipocampal, as como los fosfolpidos de membrana (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamida, fosfatidilserina y
fosfatidilinositol), lo cual se ve potenciado cuando se da suplementacin de uridin -5 UMP, mientras que dar nicamente el UMP no
contribuy cambios significativos a nivel histolgico. Por otro lado, el dar suplementacin con cido graso omega 6 tampoco indujo cambios
a nivel histolgico; con base en estos hallazgos de manera indirecta se propone que pueda ser una posible explicacin de los efectos de DHA
a nivel conductual y podra ser considerado como una estrategia para el manejo de las alteraciones cognoscitivas cuando estas se producen
por la prdida de sinapsis.

En otro de los estudios se propone que el ejercicio tiene un efecto benfico aditivo a la suplementacin con DHA en la dieta, por medio
de la actuacin en los sistemas sinpticos relacionados a membrana. Uno de los mecanismos propuestos es su accin sobre protenas que
controlan el crecimiento axonal y la plasticidad sinptica como la protena asociada al crecimiento (GAB 43), y la subunidad NR2B de los
receptores NMDA, mientras que el DHA tiene una accin directa sobre la sintaxina-3, lo que se traduce en una accin sinrgica de los
diferentes mecanismos.

En un estudio publicado por HE, et al. Se enfatiza que en modelos animales la deficiencia de DHA se traduce en un pobre
desempeo de las diferentes pruebas cognoscitivas y conductuales mientras que la suplementacin lleva a una recuperacin de la capacidad
de aprendizaje y habilidades relacionadas con la memoria. Se destaca que una de las partes ms importantes a nivel hipocampal es el giro
dentado, ya que se ha demostrado que es una de las pocas regiones donde la neurognesis se lleva a cabo a lo largo de la vida de los
mamferos y forma parte del proceso de memoria, adems de ser vital para la funcin cognoscitiva en general.

En la investigacin se utilizaron sepas de ratones transgnicos ricos en cidos grasos n-3 endgenos particularmente DHA, lo que permite
realizar estudios controlados sin factores externos potencialmente confusores y evala de manera ms precisa la neurognesis como la
neuritognesis, hecho que fue demostrado tanto en preparaciones in vitro aumentando el crecimiento de las neuritas, la diferenciacin de las
clulas neurales a partir de las clulas tallo embrionarias y la proliferacin de estas clulas, mientras que en los modelos transgnicos se
report un incremento de la densidad en las espinas dendrticas a nivel hipocampal en ratones adultos. En los modelos in vivo se demostr
una mejora parcial en las pruebas de evaluacin de aprendizaje espacial.

ESTUDIOS EN PACIENTES ADULTOS SANOS

Recientemente se public el estudio MIDAS el cul busc demostrar los efectos benficos que tiene la suplementacin con DHA en el
deterioro cognoscitivo relacionado con la edad. Se realiz un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo en 19 centros de
EEUU. En 485 pacientes sanos mayores de 55 aos siendo su principal sntoma el deterior de la memoria. Se utilizaron pruebas
neuropsicolgicas para tener resultados objetivos y les fueron prescritos 900mg de DHA durante 24 semanas. Se hizo un anlisis de intencin
a tratar y se demostr con significancia estadstica que el grupo de tratamiento con DHA tuvo mejores resultados en las distintas pruebas de
memoria episdica, aprendizaje viso espacial y de asociacin con respecto del grupo placebo, no as en las pruebas de memoria de trabajo o
de funciones ejecutivas. Asimismo, se encontr relacin directa con los niveles sricos y la mejora en las pruebas mencionadas, lo que
sugiere un beneficio del DHA en pacientes con deterioro de memoria leve y an sin repercusin funcional.

Otro de los estudios (OPAL) realizado en el Reino Unido y con base en la hiptesis de que el incremento en el consumo de AGICL omega3
puede mantener la funcin cognoscitiva a lo largo de la vida. OPAL fue un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 867
adultos sanos de entre 70 y 79 aos, de 20 centros en Inglaterra y Gales, asignados a un grupo de tratamiento con suplementacin de 200mg
EPA + 500mg de DHA diario y el control con aceite de oliva durante 2 aos. Se aplicaron una batera de pruebas cognoscitivas y se realiz el
anlisis con base en intencin a tratar. Mientras que el grupo de estudio tuvo concentraciones sricas significativamente mayores de DHA y
EPA, no se observaron cambios en las pruebas de funcionamiento cognoscitivo en ambos brazos del estudio, lo que incluye el no observar
deterioro en la funcin cognoscitiva en el grupo control, fundamentando que era probable por el poco tiempo de seguimiento. (3)

4. AGPICL -3 Y CNCER

INCORPORACIN DE LOS CIDOS GRASOS OMEGA-3 EN LAS MEMBRANAS DE LAS CLULAS CANCERGENAS

Las clulas cancergenas captan las lipoprotenas que transportan en sangre los cidos grasos omega- 3. Se incorporan inicialmente en los
fosfolpidos de las membranas y de manera asimtrica, es decir, preferentemente en las molculas de fosfatidiletanolamina que, a su vez, se
localizan preferentemente en la monocapa interna de la bicapa lipdica. Esta distribucin heterognea (microdominios ricos y pobres) de los
cidos grasos omega-3 implica cambios profundos en la organizacin molecular y en las propiedades funcionales de las membranas de las
clulas cancergenas, aumentando su fluidez, permeabilidad, fusin, compresibilidad elstica y "flip-flop" transmembrana.

Estos cambios, incluyendo la curvatura intrnseca de la bicapa lipdica, pueden afectar la actividad de protenas anfitrpicas (aquellas que
desarrollan su actividad tanto en forma soluble en el citoplasma como unida a membrana), estructurales y de re conocimiento. De hecho, la
presencia de DHA en las membranas de clulas leucmicas aumenta la sensibilidad antignica de anticuerpos contra molculas del complejo
de histocompatibilidad mayor de la clase I (MHC I), CD8 y CD90 (Thy-1), reduce su deformabilidad y dificulta la migracin transendotelial.
Un efecto similar se produce en clulas de linfoma histioctico con EPA, aumentando la granulosidad de la superficie celular. Cuando la
membrana citoplasmtica de clulas humanas de adenocarcinoma de colon (CX-1) se enriquecen en DHA, se reduce drsticamente su
capacidad de adhesin a clulas endoteliales.

Estos factores dinmicos alteran la movilidad de las clulas cancergenas por los vasos linfticos y sanguneos, su capacidad para crecer en
una nueva localizacin, y por tanto pueden reducir el riesgo de tumores secundarios por metstasis.

POSIBLES MECANISMOS IMPLICADOS EN LA ACCIN ANTICANCERGENA DE LOS CIDOS GRASOS OMEGA-3

En la actualidad, los cidos grasos omega-3 de cadena larga constituyen uno de los elementos nutricionales de mayor inters cientfico en la
prevencin y el tratamiento del cncer3 - 6. Los estudios in vitro con clulas humanas cancergenas e in vivo con animales de
experimentacin determinan un papel crucial de estos cidos grasos en la etiologa del cncer, y se corresponden con los estudios clnicos
que indican una reduccin de la hiperproliferacin intestinal tras la ingesta de cidos grasos omega-3 en pacientes con elevado riesgo de
cncer de colon. Se han propuesto diversos mecanismos, a travs de los cuales los cidos grasos omega-3 afectan la carcinognesis:
Inhibicin de la biosntesis de cido araquidnico Los compuestos eicosanoides son metabolitos lipdicos de 20 tomos de carbono (eicosa =
20) que proceden de la conversin enzimtica de los cidos grasos de la familia omega-6 y omega-3.

Estos compuestos son biolgicamente muy activos, regulando las respuestas inmune e inflamatoria, la agregacin plaquetaria, el crecimiento
y la diferenciacin celular. La secuencia en la produccin de compuestos eicosanoides comienza con las reacciones metablicas asociadas a
la biosntesis de cidos grasos: (i) desaturacin (D5 - desaturasa) ; (ii) elongacin; y (iii) desaturacin (D6 - desaturasa) de los cidos grasos
esenciales linoleico (LNA, 18 : 2w-6) y a-LNA. Se forman los cidos dihomoglinolnico (DGLA, 20:3w-6), araquidnico (AA, 2 0 : 4w-6) y
EPA, que se incorporan a los fosfolpidos de las membranas celulares y que eventualmente pueden liberarse mediante la accin combinada y
coordinada de las isoformas de la fosfolipasa P L A2 [citoslica (cPLA2 ) del grupo IV y secretoras (sPLA2) de los grupos IIA, IID, V y X],
de las ciclooxigenasas [COX-1 (constitutiva) y COX-2 (inducible)] y lipoxigenasas (5-, 12- y 15-lipoxigenasas). Las ciclooxigenasas son
responsables de la produccin de prostaglandinas y tromboxanos, mientras que las lipoxigenasas producen leucotrienos, hidroxicidos y
lipoxinas. Las proporciones relativas de cidos grasos en las membranas celulares, y el tipo de clula, son los factores primarios en la
regulacin de la produccin de compuestos eicosanoides. La actividad hidroltica de las fosfolipasas no discrimina, aparentemente, la
naturaleza del cido graso en la posicin 2 de la molcula de fosfolpido, por lo que la mayor presencia de cido araquidnico determina una
mayor produccin de prostanoides de la serie 2 y leucotrienos de la serie 4, con 2 y 4 dobles enlaces, respectivamente. La prostaglandina E2
(PGE2), leucotrieno B4 (LT B4), tromboxano A2 (TXA2) y cido 12-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE) se asocian positivamente con la
carcinognesis (tabla III).

Por el contrario, los cidos grasos omega-3 pueden reducir el riesgo de cncer al suprimir los efectos de los compuestos eicosanoides
derivados de AA. En este sentido, conviene mencionar que la potencia de EPA y DHA es 5 veces mayor que la de a-LNA y que,
especialmente en clulas cancergenas, la eficiencia de conversin de a-LNA en EPA y DHA es relativamente baja. Los cidos grasos
omega-6 modulan esta conversin, reducindose del 18 al 5%, e incluso al 0,2%, cuando aumenta de 15 a 30 g la ingesta diaria de LA.
Actualmente, la relacin de cidos grasos omega-3 y omega-6 en la dieta de la mayora de los pases occidentales es 1:10-1:20, mientras que
los datos experimentales sugieren una relacin de 1:1- 1:2 para evitar (retrasar) el cncer. EPA y DHA debieran considerarse como cidos
grasos esenciales en la alimentacin y atencin nutricional del paciente oncolgico.

INFLUENCIA SOBRE LA ACTIVIDAD DE FACTORES DE TRANSCRIPCIN, EXPRESIN GNICA Y RUTAS DE


SEALIZACIN

Los cidos grasos omega-3 pueden tener efectos anticancergenos al ser capaces de afectar la actividad de segundos mensajeros en rutas de
sealizacin intracelular y procesos transcripcionales y postranscripcionales relacionados con el control del crecimiento celular, de la
diferenciacin, apoptosis, angiognesis y metstasis.

RECEPTORES ACTIVADOS POR PROLIFERADORES PEROXISOMALES (PPAR)

La familia de los PPAR est constituida por PPARa, PPA Rd/b y PPA Rg (con sus isoformas ganma1, ganma2 y ganma3), y heterodimerizan
con el receptor nuclear RXR (cido 9-cis-retinoico). Estos factores de transcripcin estn implicados en la regulacin del metabolismo
lipdico y la homeostasis, pero tambin modulan la proliferacin y diferenciacin celular, y la respuesta inflamatoria. PPA Ra se activa por
frmacos hipolipemiantes (fibratos) y por cidos grasos saturados (cido palmtico) e insaturados [cido oleico (OA, 18:1omega-9), LA, AA,
EPA y conjugados de LA], mientras que PPAR delta se activa por cido palmtico, DGLA, AA, EPA, y prostaglandinas A1 (PG A1) y D3
(PGD3). Los ligandos naturales de PPAR gamma son los cidos grasos poliinsaturados, incluyendo LA, a-LNA, AA y EPA; otros ligandos
son 15d-PGJ2 y los cidos hidroxioctadecadienoicos (9-HODE, 13-HODE) e hidroxieicosatetraenoicos (15-HETE). EPA, y no el resto de
agonistas, puede aumentar la expresin del mRNA de PPAR ganma1. La activacin de PPAR alfa y PPARgamma se relaciona con los
efectos anticancergenos de los cidos grasos omega-3. Se ha descrito que EPA, a travs de PPARgamma, disminuye la actividad de las
protenas quinasas activadas por mitgenos (MAPK) e inhibe la proliferacin de clulas humanas HepG2 de cncer de hgado. DHA induce
la apoptosis en clulas de la musculatura lisa activando PPAR alfa, p38, bax y citocromo c. Los cidos grasos omega-3, mediante
mecanismos moleculares asociados a PPAR alfa como PPARgamma, tienen propiedades antiinflamatorias y contribuyen a la supresin de la
carcinognesis.

FACTOR KB DE TRANSCRIPCIN NUCLEAR (NF-KB)

La familia de los factores de transcripcin NF-kB participa en la expresin gnica de citoquinas, adhesin celular, activacin del ciclo
celular, apoptosis y carcinognesis. NF-kB est constitutivamente activado en clulas cancergenas. Un estudio reciente ha demostrado que
los cidos grasos omega-3 tienen efectos anticancergenos, al disminuir significativamente la activacin de NF-kB, al mismo tiempo que
reducen la transcripcin de TNF-a (factora de necrosis tumoral).

ONCOGN RAS Y LAS PROTENAS QUINASAS C (PKC)

El oncogn ras se encuentra frecuentemente activado/sobreexpresado en distintos tipos de cncer. Esta situacin patolgica se asocia con un
aumento de la concentracin de diglicridos en el citoplasma celular y la translocacin a membrana y proteolisis de PKC. DHA, respecto a
LA, disminuye la activacin de ras en clulas de cncer de colon. En el modelo experimental de animales con cncer de colon inducido con
azoximetano, los cidos grasos omega-3 (EPA y DHA) mantienen la expresin de las isoenzimas de PKC (PKC-delta, PKC -lambda y PKC-
psilon) con funciones supresoras de tumores. Los cidos grasos omega-3 (EPA) disminuyen la activacin de PKC-beta 2 y bloquean la
carcinognesis a travs de la ruta de sealizacin de COX-2 y TGF-beta 1.

ORNITINA DESCARBOXILASA (ODC)


ODC es la enzima limitante en la biosntesis de poliaminas y est implicada en la prolifercin celular. La concentracin de ODC y
poliaminas es anormalmente alta en clulas cancergenas. Estudios en animales de experimentacin y en humanos indican que dietas ricas en
cidos grasos omega-6 (aceite de maz) aumentan la actividad de ODC y la protena quinasa dependiente de tirosina en colon e hgado, lo
contrario que ocurre con dietas ricas en cido oleico (aceite de oliva) y cidos grasos omega-3 (aceite de pescado).

CICLOOXIGENASA-2 (COX-2)

La expresin de COX-2 es anormalmente alta en cncer de mama, colon y prstata. COX-2 limita las rutas que conducen a la apoptosis
(promueve la supervivencia del tumor) y cataliza la conversin de pro-carcingenos en carcingenos, y de xenobiticos en mutgenos (p.e.,
malondialdehdo de la oxidacin de AA, que forma aductos con ADN). Numerosos estudios epidemiolgicos asocian un menor riesgo de
cncer colorrectal con la ingesta de inhibidores de COX-2. Distintos estudios en animales de experimentacin indican que los cidos grasos
omega-6 promueven el cncer de colon y mama, al estimular la expresin combinada de p21ras y COX-2. El efecto contrario se observa con
los cidos grasos omega-3. La combinacin a dosis subtxicas de inhibidores de COX-2 (celecoxib, 50-100 M) y DHA (75M) reduce (50-
85%) el metabolismo de AA y la produccin de prostanoides de la serie 2. (4)

5. AGPICL -3 Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

Los cidos grasos poliinsaturados Omega-3 se han asociado a una disminucin de la respuesta inflamatoria en la Enfermedad Inflamatoria
Intestinal (EII), posiblemente actuando como sustratos para la produccin de sustancias antiinflamatorias en el organismo pudiendo influir en
el desarrollo y curso de estas enfermedades.

Derivados de los cidos grasos omega 3 (aceites de pescado)

-Mediadores antiinflamatorios
- Disminucin de la intensidad y extensin de la respuesta inflamatoria

Las fuentes alimentarias de los cidos grasos de cadena larga omega- 3 (cido eicosapentaenoico) que se propone como parte de la dieta de
los pacientes con enfermedades inflamatorias del intestino: atn, salmn, bacalao, macarela, sardinas, truchas y merluzas; adems de otros
peces azules como los arenques, y algunos mariscos: langostas y camarones

El consumo de aceite de pescado mejorara el resultado clnico en pacientes que padecen diferentes tipos de afectaciones en la mucosa
intestinal.

- Son precursores directos de la sntesis de PGE3, TXA3 y LTB5.


- Tienen propiedades moduladoras sobre la respuesta inflamatoria.
- Reducen los efectos inmunosupresores de los eicosanoides derivados de la familia omega 6 (PGE 2, LTB4).

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL

El trmino Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) se aplica de forma genrica a todo proceso inflamatorio crnico e idioptico del
intestino, a diferencia de otras enfermedades inflamatorias en las que el agente etiolgico es conocido.

Bajo este trmino se engloban dos entidades:

Enfermedad de Crohn (EC): enfermedad inflamatoria crnica granulomatosa y transmural que puede afectar a cualquier punto del tracto
digestivo, aunque preferentemente se asienta en el leon y en el colon, y cuya distribucin suele ser discontinua.
Colitis Ulcerosa (CU): enfermedad inflamatoria crnica recurrente y no granulomatosa de la mucosa del colon. Puede afectar desde el
leon terminal hasta el ano, siendo ms frecuente la localizacin distal, y la distribucin es confluente continua.

En el desarrollo de la enfermedad intestinal inflamatoria desempean un rol central los mediadores de la respuesta inflamatoria (interleucina
[IL] 1 y 6, y el factor de necrosis tumoral [TNF-]), ambos relacionados con el omega-3, por lo que estos mediadores son uno de los
objetivos de la terapia farmacolgica.

Si bien los actuales tratamientos de la enfermedad intestinal inflamatoria son eficaces en reducir las recadas, podran generar efectos
secundarios a largo plazo, especialmente una disminucin en la respuesta inmunitaria.

Los efectos de los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPI-CL) Omega-3 en la reduccin de las concentraciones de citocinas
proinflamatorias demuestran que estas molculas son importantes en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal.
En estudios en animales con enfermedad inflamatoria intestinal se ha demostrado que los AGPI-CL Omega-3 pueden reducir sustancialmente
la produccin de PGE2, TNF-, LTB4 y TXA2.

EPIDEMIOLOGA

La Colitis Ulcerosa y la Enfermedad de Crohn son enfermedades que afectan principalmente a adolescentes y adultos jvenes, con un pico de
incidencia entre los 15 y los 30 aos de edad.

La incidencia y prevalencia de la EII varan enormemente dependiendo de la localizacin geogrfica y entre distintas razas o grupos tnicos.
Se han descrito incidencias de 1- 10/100.000 para EC y de 5-18/100.000 para CU, con las tasas ms altas en los pases escandinavos y
Escocia, seguidos por Inglaterra y Norte Amrica, y despus Europa Central y del Sur.

Entre grupos tnicos, los Judos Ashkenazis tienen el riesgo ms alto de desarrollar EII. Hasta hace poco tiempo, la EII se consideraba rara en
afroamericanos, hispanos y asiticos, sin embargo, la incidencia y prevalencia no se han evaluado con exactitud en razas no caucsicas.

EII en zonas urbanas frente a rurales, en clases socioeconmicas altas frente a bajas, y en pases desarrollados frente a poco desarrollados. Se
ha observado, adems, que la incidencia de EII en una poblacin aumenta cuando esta emigra de un rea geogrfica de bajo riesgo hacia una
zona de riesgo ms alto.

ENFERMEDAD DE CROHN

La Enfermedad de Crohn activa se caracteriza por un aumento en el nmero de linfocitos T secretores de IFN-, y por una produccin
aumentada de citocinas que activan a los linfocitos Th1 en la mucosa (IL-12 e IL-18).

Los linfocitos de lamina propria (LLP) de pacientes muestran una produccin de IFN- aumentada respecto a la de individuos control,
mientras que la produccin de IL-4 se encuentra disminuida y la de IL-5 es similar a la de LLP control. Sin embargo la EC tambin se asocia
con una produccin reducida de IL-2 tras la activacin de LLP, lo cual no concuerda con una respuesta Th1 pura. Sin embargo, se ha descrito
tanto la disminucin como el aumento de la produccin de IL-2 por LLP de pacientes con EC bajo distintas condiciones.

Gonsky y cols encuentran una mayor expresin de AP-1 tras la activacin va CD2 en extractos de mucosa de pacientes con EC que en
controles. Las nucleoprotenas AP-1 se unen al promotor de la IL-2 y activan la transcripcin del gen de la IL-2 (Gonsky et al 1998). Por otra
parte, el tratamiento con anticuerpo anti TNF- tiene efectos beneficiosos en el desarrollo de la EC, pero no de la Colitis Ulcerosa (Agnholt y
Kaltoft 2001). El efecto de este tratamiento podra deberse a que contrarresta la produccin de esta citocina por los linfocitos T activados. En
individuos sanos, los linfocitos T activados estn controlados, al menos, por dos mecanismos y ambos parecen estar alterados en pacientes
con Enfermedad de Crohn.

Por un lado, las subpoblaciones reguladoras de linfocitos T, que tienen la capacidad de controlar o prevenir la inflamacin. La actividad
inmunosupresora de estas clulas requiere produccin de IL-10 y TGF-, y es dependiente de sealizacin a travs de CTLA-4 (cytotoxic
Tlymphocyte antigen 4), que es un regulador negativo de la activacin de las clulas T. Una deficiencia en estas clulas reguladoras parece
estar implicada en la patognesis de la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Un segundo nivel de regulacin es la induccin de apoptosis en
las clulas T activadas, una vez que ha tratado con el patgeno.

Los linfocitos T de lamina propria de pacientes con EII, tanto EC como CU, muestran una apoptosis defectuosa inducida por Fas, tras la
activacin va CD2. Adems, las clulas de pacientes con EC son ms resistentes a la apoptosis debida a la deprivacin de IL-2 y a la
apoptosis mediada por xido ntrico. Esto lleva a la acumulacin de linfocitos en la mucosa y a la perpetuacin de la respuesta inflamatoria.

Probablemente, la resistencia a apoptosis de los linfocitos de lamina propria en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal, no es la causa primaria
de la enfermedad, sino un efecto secundario de la inflamacin que lleva al empeoramiento de la misma.

Las clulas Th1 activan potentemente a los macrfagos, para producir citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-6 y TNF-, y quimiocinas
como IL-8, que se han encontrado elevadas tanto a nivel intestinal como en el suero de pacientes con EC. Estas citocinas proinflamatorias,
especialmente el TNF-, contribuyen al dao intestinal, ya que alteran la integridad de las membranas epiteliales y endoteliales, aumentan el
reclutamiento de clulas inflamatorias y ejercen un papel central en la formacin de granulomas.

COLITIS ULCEROSA

La naturaleza de la respuesta de las clulas T en CU no est clara. Fuss y cols. demuestran que la secrecin de citocinas por los LLP de
pacientes con CU es muy diferente a la de pacientes con EC. En este caso la secrecin de IL-5 por LLP activados va CD3/CD28 se
encuentra notablemente aumentada, mientras que la de IFN- e IL-2 son similares a la de controles. Estos datos concuerdan con una
respuesta Th2 dominante en CU, sin embargo ste y otros grupos encuentran una produccin disminuida de IL-4 por los LLP de estos
pacientes, al contrario de lo que se esperara en una respuesta Th2.
La Colitis Ulcerosa podra estar asociada a una respuesta Th2 dado que existe una respuesta de anticuerpos IgG, probablemente T-
dependiente y generada en el GALT organizado. En el intestino inflamado de pacientes con CU abundan las clulas plasmticas IgG+ y se ha
encontrado IgG1 junto con el componente C3b del Complemento en la superficie de las clulas epiteliales.

Adems otros hechos relacionan la CU con autoinmunidad mediada por anticuerpos, como la existencia de anticuerpos anti antgenos
citoplsmicos perinucleares en neutrfilos (p-ANCA) y anti tropomiosina epitelial en los pacientes (Harrison 1965, Hibi et al 1994, Kappeler
y Mueller 2000, Saxon et al 1990, Seibold et al 1992). A pesar de que los eventos desencadenantes de la EC y de la CU son distintos, algunas
de las alteraciones inmunolgicas se dan en ambas patologas.

Los macrfagos de lamina propia de pacientes con EII, tanto EC como CU, secretan niveles ms altos de IL-15 o IFN- tras estimulacin con
LPS que los de individuos control. Adems, los linfocitos T de lamina propia de pacientes son ms sensibles a la IL-15 que los linfocitos T
de controles, con la consiguiente induccin de la proliferacin y de la produccin de IFN- y TNF, sobre todo en pacientes con EC (Liu et al
2001). La IL-16, interleucina con potente actividad quimiotrayente de clulas CD4+ y que activa la expresin y produccin de otras citocinas
proinflamatorias como IL-1, IL-15 y TNF- por monocitos humanos, tambin se encuentra aumentada en la mucosa del colon de pacientes
con EC y CU.

Asimismo, se ha encontrado que en los macrfagos de lamina propia de pacientes con EC y con CU se encuentra aumentada la actividad de
unin a DNA del factor nuclear NF-B, que juega un papel fundamental en la regulacin de genes de citocinas. Asimismo existe una
produccin aumentada de IL-1, IL-6 y TNF- por parte de los macrfagos de lamina propia.

Introduccin 13 EC y CU comparten procesos inflamatorios caracterizados por altos niveles de citocinas proinflamatorias, radicales libres,
enzimas degradadoras de la matriz y factores de crecimiento. En ambas patologas se encuentran aumentados los niveles de citocinas como
IL-1, IL-6 e IL-8, tanto en la mucosa intestinal como en sangre perifrica.

Las citocinas tienen un efecto deletreo sobre las clulas intestinales, adems inducen sobreexpresin de molculas de adhesin vascular que
permiten la llegada de ms clulas inflamatorias al intestino, perpetundose as la inflamacin. Los radicales libres producidos por clulas
inflamatorias, principalmente los neutrfilos, tienen un papel principal en el dao de la mucosa durante la inflamacin aguda.

Por otra parte las clulas del estroma de pacientes con EII, activadas por citocinas proinflamatorias, producen altos niveles de
metaloproteinasas (colagenasas, estromelisinas, gelatinasas, membrane type metalloproteinases) que son capaces de degradar la matriz
extracelular.

Las clulas del estroma de pacientes con EII activa expresan niveles elevados de factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), implicado en
la proliferacin epitelial aumentada caracterstica de la inflamacin intestinal moderada. De lo anteriormente expuesto se deduce que los
linfocitos T son importantes en el proceso inflamatorio observado en el intestino.

Las clulas dendrticas son las clulas presentadoras de antgeno ms eficaces en la activacin de linfocitos T vrgenes, por lo que su papel en
el desencadenamiento de una respuesta alterada en la mucosa de pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal puede ser fundamental.

OMEGA -3 FRENTE AL CANCER DE COLON (CaC)

En el caso del CaC los AGPICL omega-3 tambin han demostrado ejercer un rol protector frente a la enfermedad. Es as como en ratas con
CaC alimentadas con dietas enriquecidas en AGPICL omega-3 se observ una disminucin del crecimiento tumoral y una inhibicin de la
metstasis de las clulas cancergenas.

Un estudio demostr que los AGPICL omega-3, al inhibir la actividad de la enzima COX-2, disminuyen el crecimiento tumoral. Sin
embargo, en otros casos no es posible observar este efecto, lo cual indicara que existiran isoformas de la COX-2 cuya actividad es
independiente de la regulacin que ejercen los AGPICL omega-3 en su funcionamiento.

Aunque el efecto supresor del crecimiento tumoral es bastante claro cuando se usan cidos grasos omega-3 de origen marino (EPA y DHA),
este efecto resulta ms bien controversial cuando se utiliza un cido graso omega-3 de origen terrestre (ALN).

Aunque varios estudios han informado que el aceite de linaza tendra un efecto anticancergeno a nivel de colon por su contenido de ALN,
existe consenso que slo el EPA y el DHA provocaran una reduccin en el volumen tumoral, como se observ en ratones ApcMin, los
cuales generan espontneamente tumores intestinales.

La informacin obtenida de estudios epidemiolgicos, combinada con los efectos beneficiosos de los AGPICL omega-3 observados en
modelos animales y en cultivos celulares en relacin al Ca, ha motivado el desarrollo de mltiples intervenciones clnicas usando aceite de
pescado rico AGPICL omega-3, en la prevencin y el tratamiento de esta enfermedad, as como para el apoyo nutricional de los pacientes
con cncer, con el objetivo de reducir la prdida de peso y contribuir a restablecer la funcin del sistema inmune.

6. ARTRITIS REUMATOIDEA
OMEGA 3 Y ARTRITIS REUMATOIDE

La ingesta de aceite de pescado, rico en cidos grasos omega 3 (AG -3) unos compuestos orgnicos esenciales que no pueden ser
sintetizados por el organismo, por lo que se deben ingerir a travs de la dieta- reduce la inflamacin en pacientes con artritis reumatoide. En
concreto, diferentes estudios han demostrado que mejora los recuentos articulares, la rigidez matutina y el uso de antiinflamatorios no
esteroideos, segn se ha puesto de manifiesto en el marco del XXXVII Congreso Nacional de la Sociedad Espaola de Reumatologa (SER),
celebrado en Mlaga.

La Dra. M Jess Garca de Ybenes, de la Unidad de Investigacin de la Sociedad Espaola de Reumatologa, ha asegurado que diferentes
estudios aportan evidencias sobre la mejora sintomtica del aceite de pescado en la artritis reumatoide establecida, con una relacin dosis-
respuesta y unos efectos beneficiosos que generalmente no aparecen hasta los dos o tres meses despus de iniciar la toma del suplemento.

La comprensin de la patognesis y la teraputica ptima para la artritis reumatoide (AR) ha avanzado notablemente en la ltima
dcada. Esta revisin destaca estos avances fundamentales, sobre los resultados de las exploraciones de todo el genoma que han
proporcionado una valoracin cada vez ms robusta de la gentica compleja que se basa la AR. Estas observaciones se colocan en contexto
patognico, en particular sobre la brecha de tolerancia que presagia sinovitis y los mecanismos que subserve cronicidad. Se describen las
estrategias teraputicas clave y agentes de tratamiento, tanto convencionales como biolgicos, ahora disponible para gestionar eficazmente la
enfermedad. A lo largo de la revisin, se hace hincapi en las preguntas sin respuestas y retos en este apasionante campo.

7. DAO PRODUCIDO POR ISQUEMIA REPERFUSIN

podemos definir a la isquemia como un fenmeno, en ocasiones inevitable, que se da en muchas patologas como el infarto al miocardio o
accidente vascular cerebral.

La lesin durante la fase de reperfusin representa el complejo de respuesta al dao tisular cuando el fluido sanguneo es restaurado despus
de un estado de isquemia. Representa los componentes tromboticos, metablicos e inflamatorios de la lesin de reperfusin.
El tiempo que dure la isquemia es el que va a determinar el grado en que la reperfusin restaura la integridad del tejido o exacerba la lesin
isqumica.

De todos modos sin el proceso de reperfusin en el cerebro, intestinos, corazn o el hgado, se podran encontrar resultados mas catastrficos
que si la percusin no se hubiese reestablecido.

Los cidos grasos omega 3 han sido ampliamente estudiados por su rol protector en estados inflamatorios y estrs oxidativo, principalmente a
nivel heptico, aunque an no estn completamente esclarecidos los mecanismos de regulacin asociados a esto.

El propsito de este trabajo es dilucidar mecanismos por el cual el consumo de cidos grasos omega 3 resulta protector frente al dao
heptico, el que ser inducido por la isquemia-reperfusin.

Se plantea la hiptesis de que los cidos grasos omega 3 influyen en el influjo de Calcio en hepatocitos, permitiendo una mejor adaptacin
fisiolgica frente a la injuria heptica, y al mismo tiempo, favoreciendo la resolucin de la inflamacin local por su accin como resolvinas.

Para establecer relacin entre la concentracin de calcio intracelular en hepatocitos tras un dao por isquemia-reperfusin heptico en
modelo de ratas preacondicionadas con cidos grasos omega-3, se realizar anlisis histolgico, medicin de enzimas hepticas y
concentracin de calcio srico, tanto a ratas sometidas a isquemia-reperfusin como a ciruga simulada, el control interno de omega-3
corresponder a la solucin salina isovolumtrica.

El estudio preventivo de enfermedades hepticas y reforzar la presencia de los cidos grasos omega-3 como un componente primordial en la
dieta de personas con factores de riesgo asociados a estrs oxidativo.

La administracin de AG-PICL -3 como el EPA y el DHA, ha sido descrita como una estrategia preacondicionante frente al dao por IR
cardaca y cerebral .

Recientemente se demostr que en un protocolo quirrgico experimental de IR heptica en ratas, la administracin de EPA y DHA permite
disminuir significativamente el dao inducido por la IR heptica, donde es posible observar una buena preservacin antomo - funcional de
los tejidos.

Frente al dao inducido por la IR, los efectos citoprotectores de los AGPICL omega-3 se asociaran a la capacidad de estos cidos grasos
para disminuir la respuesta inflamatoria e incrementar la actividad antioxidante, donde los AGPICL omega-3 inhibiran la translocacin al
ncleo del NF-kB y su unin al DNA, produciendo as una reduccin en la expresin de citoquinas pro-inflamatorias. Por otro lado, se ha
descrito que la activacin ejercida por los AGPICL omega-3 sobre el factor de transcripcin PPAR-a, generara complejos inactivos PPAR- a
/NF-kBp65, disminuyendo la actividad de unin a DNA del NF-kBp50p65 (dimero funcional) (98), siendo el posible y ms claro mecanismo
mediante el cual los AGPICL omega-3 ejerceran un efecto antiinflmatorio y citoprotector frente a la injuria generada por la IR.
ISQUEMIA CEREBRAL

La isquemia cerebral global transitoria causa prdida persistente de la memoria a largo plazo (amnesia retrgrada).han investigado si el aceite
de pescado, rico en cidos grasos poliinsaturados omega-3, previene el estrs oxidativo inducido por isquemia y si ello contribuye a los
duraderos efectos del aceite de pescado sobre la recuperacin de la memoria.

Trabajando con un modelo mrido, en un primer experimento se administr el aceite de pescado cuatro das antes de la isquemia y el estatus
antioxidante se midi tras 24 h de reperfusin. En un experimento subsiguiente, se entren a un grupo de ratones en un laberinto y luego se
les produjo isquemia; de estos, un subgrupo recibi aceite de pescado cuatro das antes de la isquemia y otro, adems, seis das ms despus
de esta. La memoria retrgrada se evalu de dos a cinco semanas despus de la isquemia. La isquemia cerebral global transitoria disminuy
la concentracin de enzimas antioxidantes e increment la carbonilacin de protenas, lo que indica dao oxidativo.

El aceite de pescado revirti el dao oxidativo a los niveles de control a las 24 h de reperfusin y tambin previno la amnesia retrgrada en la
evaluacin que se llev a cabo semanas despus. El efecto del tratamiento corto (cuatro das) fue comparable al del tratamiento largo (10
das), pero menos consistente.

Estos resultados indican que los omega-3 ejercen un efecto antiamnsico sostenido tras isquemia cerebral global transitoria.

ISQUEMIA DELCORAZON Y EL OMEGA -3

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en Europa, representando el 49% de todas las muertes y el 30% de las
muertes antes de los 65 aos.

En la actualidad, la prevalencia de enfermedad cardiovascular lejos de ir disminuyendo, contina creciendo, vinculada al aumento progresivo
en la edad de la poblacin.

El desarrollo de la enfermedad cardiovascular se inicia con una disfuncin endotelial caracterizada por anomalas en el tono vasomotor, en
las propiedades anticoagulantes de la superficie del endotelio, inflamacin y formacin de placa aterosclertica.

Los mecanismos que median este proceso son mltiples. Entre ellos se encuentran todos los factores de riesgo que activan una serie de genes
pro-oxidantes en la pared vascular y la generacin de especies reactivas de oxgeno que promueven la liberacin de factores de crecimiento,
aumentan la expresin de molculas de adhesin celular y de citoquinas inflamatorias, adems de disminuir el efecto vasodilatador del xido
ntrico. En la promocin y prevencin de la enfermedad cardiovascular, aparte del control de los factores de riesgo clsicos, la dieta juega un
papel predominante. As, especficamente el tipo de grasa que la compone merece especial atencin porque determinar, en parte, el efecto
final sobre el desarrollo o prevencin de esta patologa. Un ejemplo de la importancia del tipo de grasa en la salud cardiovascular, lo
constituyen los omega-3, que son un tipo de cidos grasos poliinsaturados, cuya fuente principal son los animales marinos (pescado azul y
marisco), algunos aceites de origen vegetal y los frutos secos, en especial las nueces. Son tambin denominados O3 o grasas n-3. Basndonos
en su estructura qumica, la nomenclatura n-3 nos indica que el primer doble enlace se encuentra en el tercer tomo de carbono. Existen dos
tipos de omega-3, los procedentes del pescado y los de origen vegetal.

Ente los primeros, se incluyen el cido eicosapentanoico (EPA, 20:5), docosahexanoico (DHA, 22:6) y el cido docosapentanoico (DPA,
22:5), que constituyen los omega-3 de cadena ms larga. Cuando se ingiere, el organismo puede sintetizar a partir de l otros cidos grasos
omega-3 de cadena larga, como son el EPA y el DHA, si bien ambos proceden de una fuente externa, principalmente a travs de la ingesta de
pescado. Los cidos grasos omega-3 constituyen un nutriente esencial en la dieta y se ha demostrado, en mltiples estudios epidemiolgicos,
experimentales y ensayos cl- nicos, su pluripotencialidad ejerciendo una amplia gama de efectos biolgicos beneficiosos.

Estas caractersticas, junto con ser el componente de la dieta que ms se ha perdido durante la evolucin de los hbitos de vida del hombre,
hacen que se pueda suponer que la ausencia de cidos grasos omega-3 en nuestra dieta tenga un papel relevante en la epidemia actual de
enfermedades cardiovasculares.
REFERENCIAS ADICIONALES

BENEFICIOS SOBRE EL SISTEMA OCULAR


La retina acumula la mayor concentracin de DHA del cuerpo y es el tejido ms conservador respecto a la prdida de DHA. Los
fotorreceptores de la retina se renuevan diariamente y necesitan de un aporte correcto de DHA, por ello mltiples estudios relacionan el
consumo de pescado y suplementos de DHA con una menor probabilidad de padecer procesos degenerativos del ojo. Cuando est implicado
el sistema neuromotor la influencia es mayor, como ocurre en nios dislxicos. La suplementacin con DHA en la mujer embarazada,
lactante y nios asegura una correcta agudeza visual.

BIODISPONIBILIDAD
No todo el DHA que ingerimos tiene la misma biodisponibilidad. El contenido de AGPI-CL en el aceite de pescado es del 25-30%, con una
gran biodisponibilidad. Si se utilizan triglicridos reesterificados, cuya concentracin puede llegar a ser del 75%, la biodisponibilidad es
igualmente muy alta, pero si se utilizan en forma de steres etlicos o de cidos grasos libres la biodisponibilidad es, como mucho, del 50%.
Estas dos ltimas formas adems de ser las menos biodisponibles son las que dan ms problemas. As, los cidos grasos libres dan molestias
digestivas y los steres etlicos al metabolizarse producen alcohol. En general, cuando los suplementos de DHA se producen por sntesis
qumica los dobles enlaces pueden convertirse en las formas trans, inactivas biolgicamente. La sntesis qumica produce la aparicin de
estructuras polimricas y en la purificacin del cido graso mediante silica-gel se degrada ms an el sistema con aparicin de estas formas
trans. El DHA tambin puede obtenerse mediante sntesis enzimtica en condiciones seudofisiolgicas de pH y temperatura. Mediante este
sistema se obtiene el DHA en su forma fisiolgica, como triglicrido, sin productos secundarios ni los problemas derivados de la
purificacin. El DHA obtenido qumicamente, a diferencia del reesterificado, debe purificarse para satisfacer los requisitos de la farmacopea
y no puede comercializarse como complemento alimenticio. Los diferentes componentes de la dieta pueden favorecer una mayor
biodisponibilidad del DHA. Si, como se recomienda en la dieta mediterrnea, se consume vino, ste protege los cidos grasos omega 3 de la
oxidacin en el tubo digestivo y aumenta su biodisponibilidad. Es importante realizar una ingesta correcta de alimentos ricos en sustancias
antioxidantes que protejan estos cidos ricos en insaturaciones. A raz de las conclusiones de un metaanlisis que cuestionaba la eficacia de la
terapia con cidos grasos omega 3 en las enfermedades cardiovasculares y cancerosas se ha constatado la importancia de no mezclar en un
mismo estudio, como se haca en dicho metaanlisis, investigaciones con diferentes cidos grasos omega 3, en diferentes soportes y con dosis
y duraciones de tratamiento heterogneas y se ha puesto tambin de manifiesto la importancia de utilizar en nutricin y teraputica cidos
grasos omega 3 de calidad, con un mnimo del 60% de cidos grasos poliinsaturados omega 3, con una relacin entre omega 3 y omega 6
mayor de 50:1 y una estructura qumica de alta biodisponibilidad.

ACIDOS GRASOS OMEGA-3 EN LA NUTRICIN COMO APORTARLOS?

Los beneficios derivados del consumo de cidos grasos omega-3 EPA y DHA de origen marino estn slidamente documentados, por lo cual
existen recomendaciones para su consumo. La recomendacin es consumir productos del mar, especficamente pescado. Sin embargo la
disponibilidad de este recurso es cada vez menor. Los aceites marinos, ricos en cidos grasos omega-3 son tambin cada vez ms escasos y
de mayor costo. El aceite de pescado, altamente inestable a la oxidacin, se puede encapsular, micro encapsular o nano encapsular, aunque
los aportes de cidos grasos de estas dos ltimas tecnologas son pequeos y las cpsulas no son toleradas por todas las personas. Otras
alternativas para la produccin de cidos grasos omega-3 son las algas marinas o el aceite de krill. El cultivo de algas es de alto costo y el
aceite de krill es escaso y de alto valor. La posibilidad de obtener fosfolpidos residuales a partir de la harina de pescado es actualmente una
alternativa que se estudia experimentalmente. El cultivo de vegetales terrestres que producen frutos y/o semillas y la extraccin de aceite con
alto contenido de cido alfa-linolnico (ALA), el precursor metablico del EPA y del DHA, representa una alternativa interesante de
estudiar. Sin embargo, es necesario conocer la efectividad de la biotransformacin del ALA en EPA y DHA para propiciar el cultivo y
produccin de estos aceites vegetales. Este es un desafo pendiente. Este artculo realiza una revisin crtica de las alternativas actuales para
obtener cidos grasos omega-3 de origen marino para nuestra nutricin.