Validacin de procesos y procedimientos de limpieza de

equipos, utensilios y reas

La validacin de los procesos y procedimientos de limpieza de equipos, utensilios y reas,
adems de constituir un requerimiento regulatorio en la industria farmacutica, constituye
una buena prctica que evidencia la efectividad de estos.

La industria viene trabajando en la reduccin de riesgos relativos a la contaminacin y,

especficamente, a la contaminacin cruzada: los equipos nuevos incorporan tecnologas de
limpieza (clean in place, por ejemplo), el sector se desarrolla y la capacidad del
equipamiento a limpiar es mayor, los procesos se empiezan a automatizar y, en este marco,
la validacin de limpieza ha ido pasando del plano terico a la prctica de la mejora continua.

Cuando validamos la limpieza de equipos, utensilios y reas estamos desafiando los mtodos
que hemos desarrollado previamente para evidenciar que los procesos y procedimientos de
limpieza cumplen con las siguientes condiciones:

Limpian, es decir, remueven las materias primas activas y no activas que han tomado
contacto en forma adecuada (dentro de lmites preestablecidos) y repetitiva.
No ensucian, es decir, no generan residuos (agentes de limpieza y desinfeccin) ni
representan un riesgo para la proliferacin de microorganismos.

La limpieza, tanto manual como automtica, es un proceso que incluye diferentes etapas.
Cada etapa posee un fin especfico dentro del proceso, y su efectividad debe ser demostrada.

Los parmetros crticos de cada etapa garantizan esta efectividad. La Figura 1 presenta un
posible ejemplo de esto: (ver Figura 1)

En el trabajo profesional de nuestros asociados dedicados a esta rama de actividad, el tema

de las validaciones de limpieza dentro de la industria se ha desarrollado cuando eran una
novedad y, por eso, ellos conocen las dificultades de su implementacin efectiva.

Conocer los hitos dentro de la validacin es importante no solo para garantizar el xito, sino
para ejecutar una estimacin real de sus costos. A continuacin, se presentan esos hitos.

1. Definir la estrategia
Validar procedimientos por equipo.
Validar procedimientos por tren de proceso.
Determinar marco regulatorio especfico que se debe cumplir.
Establecer estrategias de agrupamiento. Agrupamiento de contaminantes: agentes de
limpieza, materias primas activas y materias primas no activas. Agrupamiento de
equipos/utensilios: dedicados y no dedicados. Agrupamiento de productos: productos con
similar dificultad de limpieza, etc.

2. Nombrar el equipo de validacin y especificar sus funciones en cada una de las

etapas.

3. Definir el proceso de limpieza y sus etapas, definir los elementos de limpieza y los
agentes involucrados y probarlos en forma previa. Determinar la superficie de contacto
directo por equipo y por tren de proceso.

4. Desarrollar el anlisis de riesgo y documentarlo.

5. Seleccionar los marcadores A (producto anterior) y B (producto siguiente) con un

criterio de peor caso utilizando como criterios de evaluacin los siguientes:

Tamao de lote.
Dosis mxima diaria.
Dosis mnima diaria.
Solubilidad del principio activo en agente de limpieza segn criterios USP.
Toxicidad del principio activo.
Potencia.
 Grado de dificultad de limpieza del producto.
Frecuencia de elaboracin del producto en planta.
Otros factores de evaluacin especficos (lmite de exposicin diaria aceptable (ADE)
[mg/da];lmite de exposicin ocupacional diaria aceptable (OEL) [mg/m3], etc.).

6. Calcular los lmites de aceptabilidad tanto para los marcadores como para los agentes
de limpieza y verificar que estos puedan ser cuantificados por los mtodos disponibles.

En muchos casos, se presentan situaciones en las que el lmite es inferior a la capacidad

de deteccin/cuantificacin del mtodo, y debemos hacer adecuaciones. Generalmente
los lmites, de marcadores y de agentes de limpieza, sern expresados de diferente
forma en las distintas etapas de la validacin, segn su uso, a saber:

Cantidad diaria permitida (mg o g).

Concentracin de Producto A en Producto B siguiente (g/g).
Cantidad mxima transferida de tren de manufactura (g o kg).
Cantidad por superficie (g/cm2).
Cantidad en un hisopo (g).
Cantidad por muestra de hisopo (g/g).
Concentracin en agua de enjuague (g/ml.)
Algunos de los lmites que pueden verse en la bibliografa son los siguientes:
Lmites para contaminantes fsicos: inspeccin visual (1-4 g/cm2).
Lmites para agentes de limpieza y desinfeccin y materias primas no activas: anlisis
fisicoqumicos (1-10 ppm).
Lmites para materias primas activas: anlisis fisicoqumicos (mxima concentracin de
Producto A en Producto B siguiente por tren de proceso).
El lmite microbiolgico usado en monitoreo ambiental para mesfilos totales, hongos y
levaduras puede ser una primera aproximacin en el momento de las pruebas preliminares
de verificacin de superficies limpias por contacto, como tambin el lmite microbiolgico en
aire segn la clasificacin higinica.
El lmite microbiolgico usado para evaluacin de PW y WFI puede ser utilizado para aguas
de ltimo enjuague.
Durante la validacin, se calculan todos los lmites y se selecciona el ms exigente, el peor
caso (Fig.3).

7. Seleccionar el mtodo de muestreo y recuperacin de marcadores y agentes de

limpieza y desinfeccin (hisopados, aguas de enjuague, etc.), y validarlo. Idealmente,
debemos recuperar ms de un 60% del marcador en todas y cada una de las superficies
de contacto (acrlico, acero inoxidable, vidrio, tefln, etc.).

8. Seleccionar el mtodo de cuantificacin sobre la base del punto 6 y validarlo.

Generalmente los mtodos ms utilizados son los siguientes:

conductividad y pH,
TOC (carbono orgnico total),
HPLC (cromatografa lquida),
ensayos enzimticos,
TLC (cromatografa en capa delgada),
AA (absorcin atmica),
UV-Vis (espectrofotometra ultravioleta-visible).

9. Ejecutar la validacin en un tiempo razonable.

10. Evaluar los resultadospdfcrowd.com

11. Informar los resultados de la validacin.

12. Adecuar los procedimientos (POE/PON/SOP) de limpieza a los resultados de la

validacin estableciendo en forma explcita los siguientes aspectos:

El tiempo mximo que un equipo, utensilio o rea puede permanecer sucio antes de su
limpieza.
 El tiempo mximo que un equipo limpio puede ser considerado limpio antes de un repaso.
La estabilidad de las soluciones concentradas y/o preparadas de agentes de limpieza y
desinfeccin.
El tiempo de exposicin de los agentes de limpieza y desinfeccin.
La cantidad y concentracin exacta de los agentes de limpieza y desinfeccin.
La cantidad de enjuagues requeridos y la calidad de agua que se utilizar en ellos.
El tiempo de secado en caso de utilizar aire comprimido limpio.

13. Verificar los procesos y procedimientos mediante las herramientas del sistema de
calidad (auditoras internas, control de cambios, gestin de desvos y gestin de CAPA)
y a travs de verificaciones puntuales con una frecuencia preestablecida de forma de
mantener el estatus de validacin de estos.

Desde el punto de vista estrictamente documental, la validacin de la limpieza qumica y

microbiolgica incluye los siguientes documentos, dependiendo de su estrategia y objetivo.

Informe de anlisis de riesgo, determinacin de marcadores y clculo de lmites de

aceptabilidad de marcadores y agentes de limpieza.
Protocolo de validacin de mtodo analtico para la cuantificacin de marcadores y agentes
de limpieza.
Reporte de validacin de mtodo analtico para la cuantificacin de marcadores y agentes
de limpieza.
Protocolo de validacin de limpieza.
Reporte de validacin de limpieza.
Informe de desafo de desinfectantes.
Registros de campo de validacin, registros de muestreo y anlisis.

La documentacin es nuestra evidencia, y depende de nosotros la pericia con la cual la

presentamos.

Muchos trabajos son evaluados desfavorablemente por la baja calidad documental con la que
han sido presentados. Nuestros laboratorios, actualmente, ayudan a sus clientes a planificar,
ejecutar e informar las validaciones de limpieza de sus equipos y reas segn los requisitos
regulatorios vigentes, y es una alegra cuando la documentacin que respalda todo este
trabajo es elogiada en auditoras y visitas de autoridades regulatorias nacionales e
internacionales.

La validacin de limpieza es, adems, una herramienta que permite la mejora de los
procesos de limpieza y el aumento de la productividad, y constituye una excelente
oportunidad de capacitacin para los recursos humanos de los diferentes sectores.

Celina Peralta
Licenciada en Qumica (FIQ/UNL)/Ingeniera en Calidad (ITBA)

Esta nota ha sido proporcionada por CALIBA, Cmara Argentina de Laboratorios

Independientes, Bromatolgicos, Ambientales y Afines.

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