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Diario mundo de
Clinical Pediatrics
Presentar un manuscrito: http://www.wjgnet.com/esps/ Help Desk:
http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.5409 / wjcp.v4.i4.81
terapia de cafena en los recin nacidos prematuros
Hesham Abdel-Hady, Nehad Nasef, Abd Elazeez Shabaan, Islam Nour
Hesham Abdel-Hady, Nehad Nasef, Abd Elazeez Shabaan, Islam Nour, Unidad de
Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital de Nios de la Universidad de Mansoura,
Mansoura 35516, Egipto
Contribuciones de los autores: Todos los autores contribuyeron a la revisin de la literatura, la
escritura manuscrita, la revisin crtica del manuscrito final.
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Correspondencia a: Hesham Abdel-Hady, el profesor de Pediatra y Neonatologa,
Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales, calle del Hospital, Gomhoria infantil
de la Universidad de Mansoura, Mansoura 35516, Egipto. hehady@yahoo.com
Telfono: + 2-10-05278051
Fax: + 2-50-2234092
recibido: 30 de de marzo de, el ao 2015
Revisin por pares comenz: 31 de de marzo de, el ao 2015
Primera decisin: 03 de junio 2015
revisado: 11 de julio de, el ao 2015
aceptado: 20 de agosto de, el ao 2015
Artculo en prensa: 21 de de agosto de, el ao 2015
Publicado en lnea: 08 de noviembre 2015
abstracto
La cafena es el medicamento ms comnmente utilizado para el
tratamiento de la apnea del prematuro. Su efecto ha sido bien establecida
en la reduccin de la frecuencia de la apnea, la hipoxemia intermitente, y el
fracaso de la extubacin en recin nacidos prematuros con ventilacin
mecnica. La evidencia de beneficios adicionales a corto plazo en la
reduccin de la incidencia de displasia broncopulmonar y ductus arte-
riosus Tambin se ha sugerido. existen controversias
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Mundial J Clin Pediatr 2015 8 de noviembre; 4 (4): 81-93
ISSN 2219-2808 (en lnea)
2015 Baishideng Publishing Group Inc. Todos los derechos reservados.
REVISIN
entre las diversas unidades de cuidados intensivos neonatales en trminos de la
eficacia del frmaco en comparacin con otras metilxantinas, el rgimen de dosis,
momento de la iniciacin, la duracin de la terapia, la seguridad del frmaco y el valor
de la monitorizacin teraputica. En la revisin actual, vamos a resumir la evidencia
disponible para la mejor prctica en el uso de la terapia de cafena en los recin
nacidos prematuros.
palabras clave: La apnea; La cafena; pretrmino; Las metilxantinas
El Autor (s) 2015. Publicado por Baishideng Publishing Group Inc. Todos los
derechos reservados.
punta Core: La cafena es uno de los medicamentos ms comnmente
respectivas marcas en las unidades de cuidados intensivos neonatales, ahora se
ha sustituido en gran medida otras metilxantinas. La cafena reduce la frecuencia
de la apnea, la hipoxemia intermitente, facilita la extubacin de la ventilacin
mecnica, y reduce la incidencia de broncopulmonar y el conducto arterioso
persistente en recin nacidos prematuros. Hay Versiones escolares contro- con
respecto a la seguridad y eficacia de dosis alta, temprana vs la administracin
tarda, la duracin de la terapia, el valor de la edad gestacional de ms edad y el
valor de la monitorizacin teraputica.
Abdel-Hady H, Nasef N, Shabaan AE, la terapia de cafena Nour I. en recin
nacidos prematuros. Mundial J Clin Pediatr 2015; 4 (4): 81-93 Disponible en: URL:
http://www.wjgnet.com/2219-2808/full/ v4 / i4 / 81.htm DOI:
http://dx.doi.org/10.5409/ wjcp.v4.i4.81
INTRODUCCIN
Las metilxantinas son algunos de los medicamentos ms comnmente
utilizados en recin nacidos prematuros [ 1,2]. Se han utilizado para el
tratamiento de la apnea del prematuro (AOP) en los ltimos 40 aos [ 3-8]. La
cafena se ha sustituido en gran medida teofilina y aminofilina para el
tratamiento de AOP debido a su ndice teraputico ms ancha y larga vida
media que permite la administracin una vez al da [ 9]. En el estudio pionero
"La cafena para la apnea del prematuro ensayo (PAC)"
[10], los nios que recibieron la cafena tenan una menor incidencia
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 Abdel-Hady H et al. terapia de cafena en los recin nacidos prematuros
de broncopulmonar (DBP) y retinopata grave del prematuro (ROP). En el
seguimiento a los 18 meses, tenan una menor incidencia de retraso de la
parlisis cerebral y cognitivo. Aproximadamente la mitad de este efecto
neuroprotector se atribuy a la mejora de la morbilidad respiratoria,
incluyendo una reduccin aproximada del 1 sem en la duracin de la
ventilacin mecnica [ 11]. A los 5 aos de edad, la reduccin de las tasas
de parlisis cerebral con el tratamiento con cafena ya no era
estadsticamente significativo, pero la funcin motora gruesa mejorado y
la incidencia de dispraxia se redujo [ 12,13]. Un estudio reciente demostr
que la iniciacin cafena temprana se asocia con la reduccin de la
morbilidad neonatal, incluyendo una menor incidencia de BPD y del
conducto arterioso permeable (PDA) que requiere tratamiento en los
bebs de muy bajo peso al nacer (VLBW). Muchas UCIN han cambiado
su prctica hacia un inicio ms temprano de la terapia de cafena [ 14,15].
Anlisis coste-efectividad mostr que la cafena es tanto ahorro de costes y
beneficioso [ 16]. Por otra parte, las metilxantinas aumentan el xito de la extubacin
de recin nacidos prematuros dentro de 1 semana de edad [ 17].
MECANISMO DE ACCIN
Los efectos farmacolgicos de la cafena en AOP incluyen: (1) la
estimulacin del centro respiratorio en la mdula; (2) aumento de la
sensibilidad a dixido de carbono; (3) aumento del tono muscular
esqueltico; (4) aumento de la contractilidad diafragmtica; (5) aumento de
la ventilacin minuto; (6) aumento de la tasa metablica; y (7) el aumento
del consumo de oxgeno [ 18-20]. La cafena tambin estimula los sistemas
nervioso central y cardiovascular, mejora la secrecin de catecolaminas,
tiene un efecto diurtico, y altera la glucosa homeostasis [ 21].
La cafena acta como un antagonista de la adenosina selectivos en
los receptores A2a y un antagonista de adenosina no selectivo en el
receptor A1 [ 22,23]. A travs de esta accin se modula muchos
neurotransmisores, tales como la noradrenalina, la dopamina, la
serotonina, la acetilcolina, glutamina, y cido gamma-aminobutrico [ 24]. Tambin
pueden necesitar un seguimiento ms estrecho de concentraciones de cafena plasma [ 38,41].
aumenta la adenosina cclica 3', 5' monofosfato y monofosfato de
guanosina cclica conduce a broncodilatacin [ 9,22,25].
Por otra parte, la cafena aumenta la actividad de los quimiorreceptores
perifricos, por lo que puede terminar apnea e iniciar la respiracin normal [ 26].
La cafena tambin puede tener una accin anti-inflamatoria en el pulmn
inmaduro [ 27]. Los beneficios de la terapia de la cafena en las funciones
respiratorias aumentar el xito de la terapia temprana nasal continua presin
positiva (CPAP), facilitar antes del destete de la ventilacin mecnica, y
reducir la lesin pulmonar inducida por el ventilador. Esto es particularmente
importante en el perodo neonatal temprano, cuando AOP es prevalente y la
terapia temprana nasalCPAP puede no tener xito en todos los nios [ 28-31].
FARMACOCINTICA
La va de administracin de cafena no afecta a su farmacocintica, ya
que es la biodisponibilidad casi completa despus de su administracin
por va oral o por va intravenosa.
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La cafena se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal con un mnimo o
ningn metabolismo de primer pase, y sus concentraciones plasmticas
mximas ocurren con frecuencia en menos de un h [ 20,32,33].
La cafena es hidrfobo y distribuye rpidamente sin la acumulacin de
tejido. Se distribuye rpidamente en el cerebro, y en recin nacidos
prematuros los niveles de cafena en el fluido cerebro-espinal aproximar los
niveles plasmticos. En los bebs el volumen medio de distribucin es de
0,8-0,9 l / kg en comparacin con 0,6 l / kg en adultos [ 33].
Biotransformacin de cafena se produce en el hgado, principalmente
por microsomal del citocromo P450 monooxigenasas (CYP1A2) y
parcialmente por la xantina oxidasa. El proceso predominante de
metabolismo de la cafena en el lactante prematuro es N7-desmetilacin, que
madura a la edad de 4 mo [ 31]. El proceso de desmetilacin es dependiente de
la edad postnatal, independientemente de la edad gestacional o el peso al
nacer [ 31,34-36]. Hay una mayor tasa de metabolismo de la cafena en mujeres
que varones recin nacidos [ 31].
El metabolismo de la cafena en los recin nacidos prematuros est
limitada por la inmadurez de las enzimas hepticas. La vida media
plasmtica de cafena permanece prolongado durante tanto tiempo como
38 semanas de gestacin y alcanza niveles adultos a la edad de 3 a 4,5 mo
[ 34,37]. Por otra parte, la vida media de cafena puede prolongarse ms en los
bebs y los nios amamantados exclusivamente con ictericia colesttica [ 38]. La
interconversin entre la cafena y la teofilina se ha reportado con una mayor
tasa de conversin de teofilina a la cafena que la cafena convertir a la
teofilina. Aproximadamente el 3% -10% de cafena convierte a la teofilina,
mientras que hasta el 50% de la teofilina convierte a la cafena [ 33,39,40].
En las primeras semanas de vida, la cafena se elimina principalmente por va
renal [ 38]. la eliminacin de cafena es ms lenta en el recin nacido prematuro y plazo,
en comparacin con los nios y los adultos mayores, debido a la inmadurez de las
funciones renales. Varios factores influyen en espacio libre de cafena en los recin
nacidos, incluyendo la edad gestacional, la edad postconcepcional y nutricin
parenteral; por tanto, los recin nacidos prematuros que reciben nutricin parenteral,
El aclaramiento renal de la cafena es diferente entre prematuros y nacidos a trmino
los recin nacidos debido a menores tasas de filtracin glomerular (TFG) en recin
nacidos prematuros [ 36]. Los GFR aumenta rpidamente durante los primeros 2 semanas
de vida y luego se eleva de manera constante hasta 8-12 meses de edad, cuando se
alcanzan los valores de los adultos [ 42].
La teofilina tiene una vida media en suero que van desde 24,7 a
36,5 h, y una depuracin estimada de 0,02 a 0,05 l / kg por hora en los recin
nacidos prematuros, en comparacin con adultos sanos, que tienen una vida
media de eliminacin estimada de 6,3 h [ 43]. Por otro lado, la cafena tiene una
vida media en suero ms larga de 101 h en recin nacidos [ 44], mientras que su
vida media vara de 3 a 6 horas en adultos [ 43]. Las diferencias en la
farmacocintica de la cafena y la teofilina se muestran en la Tabla 1.
CAFENA VS TEOFILINA
La efectividad comparativa de la cafena vs teofilina
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 Abdel-Hady H et al. terapia de cafena en los recin nacidos prematuros

La Tabla 1 Farmacocintica de cafena en comparacin con la teofilina

cafena La teofilina

Mecanismo de accin: la

estimulacin del SNC ms activos menos activos

estimulacin cardiaca menos activos ms activos

diuresis menos activos ms activos
dosis de carga 20 a 40 mg / kg por dosis / correos 4 a 8 mg / kg por dosis
dosis de mantenimiento 5 a 8 mg / kg por dosis una vez al da / correos 1,5 a 3 mg / kg por dosis cada 8 a 12 h
La vida media plasmtica (h) 40-230 (media, 103) De 12 a 64 (media, 30)

nivel teraputico (mg / L) 5 a 25 7 a 12

nivel txico (mg / L) > 40 a 50 > 20

Efectos adversos:
Cardiovascular Taquicardia, arritmia Taquicardia, arritmia
gastrointestinal Intolerancia a la alimentacin, GER Intolerancia a la alimentacin, GER

SNC Nerviosismo, irritabilidad, convulsiones Nerviosismo, irritabilidad, convulsiones, disminucin de CBF

Los signos de toxicidad Taquicardia, insuficiencia cardaca, edema pulmonar, hipertona, sudoracin, Taquicardia, agitacin, hipopotasemia, diuresis,
trastornos metablicos sangrado gstrico, asimiento

metabolismo Excreta sin cambios o N-desmetilacin va CYP P450 (CYP1A2) Excreta sin cambios o se somete a
va hgado-metiltransferasa 8-hidroxilacin va CYP1A2 y CYP2E1
Interconversin 3% a 8% convierte a la teofilina va CYP1A2 25% convierte a la cafena va metilacin
el nivel sanguneo de rutina no se requiere necesario
eliminacin 86% sin cambios en la orina 50% sin cambios en la orina

nivel de CSF Similar a las concentraciones plasmticas Cruces en el LCR

Liquidacin (L / kg por hora) [ 9,43] 0,002-0,017 0,02 a 0,05

SNC: sistema nervioso central; CBF: El flujo sanguneo cerebral; CSF: lquido cefalorraqudeo; GER: reflujo gastroesofgico; GIT: tracto gastrointestinal.

en relacin con la mejora de la funcin respiratoria ha sido evaluada por
varios pequeos estudios realizados en los ltimos 40 aos [ 45-48]. Un
meta-anlisis de ensayos anteriores revelaron que la cafena es tan eficaz
como la teofilina en tanto apnea / bradicardia con algunas ventajas
teraputicas de la cafena sobre la teofilina, tal como, una mejor absorcin
enteral, mayor relacin teraputica, y vida media ms larga, as como
menos efectos adversos como la taquicardia y la intolerancia de
alimentacin [ 49]. Por otra parte, la cafena tiene menos fluctuaciones de
concentracin en plasma, y una mayor penetracin en el sistema nervioso
central sin producir fluctuaciones en el flujo sanguneo cerebral [ 20]. Adems,
la terapia de la teofilina se ha asociado con convulsiones y la hipopotasemia
en la poblacin neonatal [ 50]. Todos los beneficios antes mencionados de la
cafena hacen que sea el frmaco de eleccin en el tratamiento de AOP.
Sin embargo, los resultados de la metaanlisis mencionado anteriormente [ 49]
deben interpretarse con precaucin debido a las limitaciones, incluyendo el
tamao pequeo de la muestra de los estudios incluidos; variaciones en la edad
gestacional, peso al nacer y el estado clnico de los recin nacidos incluidos en
los estudios; y la ausencia de datos sobre la seguridad frmacos y sus efectos
sobre los resultados del desarrollo neurolgico plazo. ensayos ms grandes
controlados aleatorios (ECA) que reclutaron menor peso al nacer y la edad
gestacional son muy recomendables para demostrar la eficacia y seguridad de
dosis variables de cafena en comparacin con la teofilina con respecto a los
resultados clnicos importantes como la seguridad, el crecimiento y largo plazo
efectos negativos en el desarrollo neurolgico resultado.
cafena, que han sido aprobados por la Administracin de Alimentos y
Medicamentos (FDA) para el tratamiento de AOP es 20 mg / kg (equivalente a
10 mg / kg de la base de cafena) y 10 mg / kg por dosis (equivalente a 5 mg /
cafena kg base) una vez al da, respectivamente [ 20,51]. El objetivo es alcanzar un
nivel en sangre teraputico de 5 a 25 mg / L de cafena en los recin nacidos
prematuros de edad de menos de 32 semanas post-menstrual (PMA). Sin
embargo, el aumento de dosis de carga y mantenimiento de la cafena se han
evaluado en varios ajustes de tratamiento para AOP y para facilitar de la
extubacin de la ventilacin mecnica (Tabla 2). En el ensayo de la PAC,
Schmidt et al [ 10] utilizado una dosis de carga de 20 mg / kg y una dosis de
mantenimiento de 5 a 10 mg / kg por dosis una vez al da de citrato de cafena
para el tratamiento de la apnea en recin nacidos prematuros. Antes del juicio
CAP, una dosis de carga de 50 mg / kg de citrato de cafena (25 mg / base
cafena kg) demostr ser ms eficaz en la reduccin de episodios de apnea
dentro de 8 h de una dosis de carga de 25 mg / kg en los recin nacidos
prematuros [ 48].
Adems, se inform de una dosis de mantenimiento diaria de 30 mg de citrato / kg
cafena para ser administrado de forma segura en recin nacidos prematuros [ 52].
dirigir et al [ 53] encontr que un rgimen de dosis alta de 20 mg / kg de
citrato de cafena, dado 24 h antes de una extubacin programada en recin
nacidos prematuros, redujo la tasa de fracaso de la extubacin en comparacin
con un rgimen de dosis baja de 5 mg / citrato de cafena kg sin ningn efecto
sobre la mortalidad infantil , mayor morbilidad neonatal, muerte o discapacidad
grave. Shah y Wai [ 54] compar dos regmenes de dosificacin de la cafena
(dosis de carga de 20 mg / kg durante 30 min dosis y mantenimiento de 5 mg /
kg por da vs dosis de carga de 10 mg / kg durante 30 min dosis y el
mantenimiento de

2,5 mg / kg por da) en bebs prematuros de menos de 34 semanas de

DOSIS gestacin y se encontr que la cafena dosis ms alta se asoci con una
La carga y de mantenimiento actual dosis de menor frecuencia de respiracin superficial,

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 Tabla 2 Recomendado dosis de cafena

juicio diseo poblacin intervencin los resultados resultados principales

Scanlon et al [ 48] Prospectivo, aleatorizado, 44 recin nacidos prematuros de menos de Alta (carga 25 mg / kg y mantenimiento 6 mg / kg por da) vs Frecuencia de la apnea Las dosis altas de cafena disminuy significativamente la

Reino Unido ensayo controlado 31 sem de gestacin bajo (carga de 12,5 mg / kg y mantenimiento 3 mg / kg por frecuencia de la apnea

da) citrato de cafena

dado 24 h antes de la extubacin
dirigir et al [ 52] Estudio prospectivo, aleatorizado, 127 recin nacidos prematuros de menos de Tres regmenes de dosificacin de citrato de cafena (3, 15 y 30 mg extubacin exitosa se define como quedarse fuera No hubo diferencias estadsticamente significativas en la incidencia de

Australia ciego, controlado 32 semanas de gestacin / kg) para la gestin de periextubacin ventilacin para 7 d post-extubacin extubacin exitosa Sin embargo, los bebs

de los recin nacidos prematuros ventilados en los dos grupos de dosis ms altas tuvieron estadsticamente

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La apnea significativamente menos documentado

dirigir et al [ 53] Estudio prospectivo, aleatorizado, 234 recin nacidos prematuros de Alta (carga 80 mg / kg y mantenimiento 20 mg / kg por primaria: Las dosis altas de cafena aumenta significativamente las

Australia ciego, controlado menos de 30 semanas de gestacin en da) vs baja (carga 20 mg / kg y mantenimiento 5 mg / kg extubacin exitosa de forma mecnica probabilidades de xito de la extubacin, disminucin de la frecuencia

ventilacin mecnica por da) citrato de cafena lactantes ventilados de la apnea y acort la duracin de

dado 24 h antes de la extubacin Secundario: La soporte respiratorio

frecuencia de la apnea

cha et al [ 54] Prospectivo, de casos y controles Los recin nacidos prematuros de menos de 34 Alta (carga 20 mg / kg y mantenimiento 5 mg / kg por da) vs primaria: Las dosis altas de cafena redujo significativamente los episodios de apnea y
Abdel-Hady H et al. terapia de cafena en los recin nacidos prematuros

Singapur juicio semanas de gestacin baja (carga 10 mg / kg y mantenimiento 2,5 mg / kg por da) Frecuencia de la apnea, desaturacin, y respiracin superficial y sin efectos secundarios

citrato de cafena respiracin superficial

secundario:
Efectos secundarios de la cafena, DBP y ROP

gris et al [ 125] Estudio prospectivo, aleatorizado, 287 bebs prematuros menores de 30 Dosis de carga de 40 mg / kg seguido por dos dosis de primaria: altas dosis de mantenimiento se asocia con un beneficio
Australia ciego, controlado semanas de gestacin AOP exhibicin o mantenimiento de ya sea 20 o 5 mg / kg por El desarrollo cognitivo en 1 ao de edad en la incierto en el resultado cognitivo sin aumentar la morbilidad, el

84
requieren mecnica da Desarrollo Mental Griffiths Escalas temperamento o comportamiento
ventilacin secundario: trastornos
morbilidad neonatal, muerte y discapacidad, el temperamento a 1

ao y de comportamiento en los 2 aos de

edad

Mahoma et al [ 55] Estudio prospectivo, aleatorizado, lactantes 120 prematuros de menos de 32 Alta (carga 40 mg / kg y mantenimiento 20 mg / kg por primaria: Las dosis altas de cafena aumenta significativamente las

Egipto ciego, controlado semanas de gestacin AOP exhibicin o da) vs baja (carga 20 mg / kg y mantenimiento 10 mg / kg extubacin exitosa de forma mecnica probabilidades de xito de la extubacin, disminuy

requieren mecnico por da) citrato de cafena lactantes ventilados frecuencia de la apnea

ventilacin secundario:
Frecuencia y das documentados de la apnea

DBP: broncopulmonar; ROP: retinopata del prematuro; AOP: La apnea del prematuro.

apnea, bradicardia y cianosis, sin aumento significativo en la tasa de efectos secundarios. En una reciente RCT, hemos encontrado que el uso de alta carga (20 mg / kg de base de cafena) y mantenimiento (10 mg / base cafena kg) dosis
de cafena se asoci con una menor probabilidad de fracaso de la extubacin en recin nacidos prematuros ventilados mecnicamente y disminucin de la frecuencia de apnea sin efectos secundarios significativa fi [ 55].

La prctica clnica vara considerablemente entre las UCIN. La mayora de las UCIN en los EE.UU. no excedan de una dosis de carga de 20 mg / kg y una dosis de mantenimiento de 10 mg / kg por da de citrato de cafena. Algunos UCIN fuera
el uso de EE.UU., las dosis de mantenimiento tan altas como 20 mg / kg por da [ 15]. Hasta nuevo existe evidencia de ECA grandes, bien diseados y metaanlisis se recomienda utilizar la dosis aprobadas por la FDA de 20 mg / kg y 10 mg / kg por
da de citrato de cafena como dosis de carga y mantenimiento, respectivamente.

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Momento de la terapia CAFFEINE
Las metilxantinas se han utilizado para tratar la apnea en recin nacidos
prematuros durante ms de 40 aos [ 3,56]. Estudios posteriores informaron
ventajas potenciales para la terapia temprana, lo que llev a los mdicos
a iniciar metilxantinas como una terapia profilctica antes de la aparicin
de apnea [ 7]. Adems, el efecto del desarrollo neurolgico beneficioso
inicial demostr en el ensayo CAP [ 10,11] volver a promover el uso de la
terapia profilctica de cafena entre los diferentes UCIN. En un
meta-anlisis de dos ECA que incluyeron 104 recin nacidos prematuros,
la terapia de tratamiento profilctico con cafena no disminuy la
frecuencia de apnea, bradicardia, o episodios de hipoxemia y no acortar
la duracin de la ventilacin mecnica [ 57].
Sin embargo, ninguno de los ensayos incluidos en este metaanlisis inform
resultados a largo plazo para la terapia profilctica metilxantina. En un
anlisis retrospectivo de una gran base de datos que incluye ms de 29.000
bebs VLBW de Pediatrix Medical Group, Dobson et al [ 14] encontr que el
inicio temprano de la terapia de la cafena (a menos de 3 d de la vida) se
asoci con una menor incidencia de BPD, menos tratamiento de la PDA, y
una duracin ms corta de la ventilacin mecnica.
Un estudio reciente [ 58] demostr que el inicio temprano de la terapia
de cafena (dentro de 2 h de edad) en los recin nacidos prematuros no
intubados no se asoci con una reduccin en la necesidad de intubacin
o vasopresores por 12 h de edad. Sin embargo, se asoci con un mejor
estado hemodinmico como se mide por la presin arterial y el flujo de la
vena cava superior. Patel et al [ 59] en un estudio de cohorte retrospectivo
incluyendo 140 recin nacidos prematuros han demostrado que la terapia
temprana cafena (iniciado dentro de 3 d de la vida) se asoci con
disminucin en la incidencia del resultado compuesto de muerte o
ajustarse BPD odds ratio (AOR: CI 0,26, 95%: 0.09- 0.70), PDA requiere
tratamiento (AOR: 0,28, IC 95%: 0,10-0,73), y la duracin de la ventilacin
mecnica.
En un gran estudio retrospectivo que incluy datos de 29 UCIN
participantes en la Red Neonatal canadiense y llev a cabo durante ms
de 5000 bebs prematuros menores de 31 semanas de gestacin,
profilctico (iniciado el plazo de 2 das despus del nacimiento) terapia de
cafena se asoci con una disminucin de probabilidades de un
compuesto resultado de muerte o DBP (AOR: 0,81, 95% cI: desde 0,67
hasta 0,98) y PDA (AOR: 0,74, IC 95%: 0,62-0,89), sin diferencias en la
mortalidad (AOR: 0,98, IC 95%: 0,70-1,37 ), enterocolitis necrotizante
(NEC) (AOR: 0,88, IC 95%: 0,65-1,20), ROP grave (AOR: 0,78, IC 95%:
0,56-1,10), o lesin neurolgica grave (AOR: 0,80, 95% cI: 0,63-1,01) [ 60].
La mayora de los ensayos anteriores eran o anlisis de datos
retrospectivos, lo que podra estar sujeto a sesgo de seleccin, o
prospectivo pero no alimentado o diseado para detectar beneficios a
corto y largo plazo de la terapia cafena profilctica. Tambin fue claro a
partir de los datos anteriores, si estos beneficioso efectos a corto y largo
plazo de la cafena se atribuyen a un efecto real del frmaco o debido a la
reduccin de la duracin de la ventilacin mecnica. Dada la
incertidumbre de las pruebas, son ms ECA
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Abdel-Hady H et al. terapia de cafena en los recin nacidos prematuros
necesaria para evaluar el corto y largo plazo beneficios de la terapia de cafena
profilctica en los neonatos prematuros con asistencia respiratoria mecnica y no
ventilados.
Duracin de la terapia CAFFEINE
No existen ensayos clnicos para apoyar las decisiones sobre cundo interrumpir
el tratamiento cafena en los recin nacidos prematuros. Sin embargo, debido
AOP no es comn pasado 34 semanas de gestacin, la terapia de cafena debe
continuarse hasta que los bebs prematuros son 34 a 36 semanas de edad
gestacional corregida y libre de episodios de apnea durante al menos 8 d [ 61].
A pesar de la existencia de la apnea y sndrome de muerte sbita del lactante en
los bebs prematuros y nacidos prematuros tarde despus del alta de la UCI
neonatal [ 62], No se recomienda la continuacin de la terapia de cafena en casa.
En un reciente estudio prospectivo ECA, la tarda de la terapia de cafena a
40 semanas PMA redujo significativamente los episodios de IH en los neonatos
prematuros en comparacin con la suspensin estndar a 34-35 semanas de
gestacin [ 63]. Aunque los animales anterior y los estudios en humanos han
demostrado que IH es pro-inflamatoria y pueden resultar en inestabilidad
cardiorrespiratoria, ROP, y dficits del desarrollo neurolgico [ 64-66];
la relevancia clnica de la tarda de la terapia de cafena ms all de 35
semanas de gestacin an no se ha establecido en ECA adicionales.
Los efectos teraputicos
La apnea del prematuro
AOP es un trastorno del desarrollo causada por inmadurez de los mecanismos de
control respiratorias [ 67,68], y, en consecuencia exhibi una incidencia muy variable
de acuerdo con la edad gestacional y el peso al nacer. Se estima que ocurre en
prcticamente todos los bebs nacidos con menos de 28 semanas de gestacin o
menos de 1000 g [ 69,70], 50% de los nios nacidos entre 30-32 semanas [ 71], as
como en el 50% de los nios nacidos a las 33-35 semanas de gestacin [ 72]. En la
mayora de los bebs, episodios de apnea dejan de gestacin trmino [ 73], aunque
la apnea podra persistir ms all plazo en los recin nacidos ms inmaduros
nacidos de menos de 28 semanas de gestacin [ 74].
En 2012, una versin actualizada de la revisin Cochrane [ 75] con un
agregado metaanlisis de cinco ensayos (dos ensayos de cafena) que incluy
192 recin nacidos prematuros con apnea, revel que los bebs tratados con
metilxantina en comparacin con los que recibieron placebo tuvieron menos
eventos de apnea del riesgo relativo (RR: CI 0,44, 95%: 0,32-0,60) y menor
necesidad de ventilacin intermitente de presin positiva (RR: 0,34, IC 95%:
0,12 a 0,97). El anlisis de los dos ensayos que evaluaron el uso de la cafena
[ 76,77], tambin encontrado significativamente menos fracaso del tratamiento (RR:
CI 0,46, 95%: 0,27-0,78). Si bien, el juicio de la PAC [ 10] se incluy en la revisin
actualizada, los datos de este ensayo no se agruparon con los otros estudios,
ya que no fue diseado principalmente para evaluar la e fi cacia de la cafena
para el alivio de los sntomas apnearelated. En el ensayo de la PAC [ 10], terapia
de la cafena se asoci con ms joven PMA en el ltimo uso de oxgeno
suplementario en comparacin con placebo. El destete temprano de la
ventilacin mecnica con la cafena en ltima instancia,
85 08 de noviembre 2015 | volumen 4 | Nmero 4 |
 Abdel-Hady H et al. terapia de cafena en los recin nacidos prematuros
soporta una disminucin en la frecuencia de apnea [ 27].
De particular inters, en un informe posterior de la prueba CAP [ 10], la
reduccin de la duracin de la ventilacin mecnica slo fue evidente en
aquellos que recibieron cafena en los primeros 3 das de vida [ 78]. En
respuesta a este resultado, varios anlisis retrospectivo comparando
temprana (dentro de 3 d de la vida) vs retraso en el inicio de la terapia con
cafena se llevaron a cabo y revel que el inicio temprano de la terapia se
asocia con una menor incidencia de DBP, menos tratamiento del PDA, y
una menor duracin de la ventilacin mecnica [ 14,59,60].
De acuerdo con la evidencia anterior, la cafena se considera el
frmaco de primera eleccin para el tratamiento de AOP como resultado de
la mejor perfil de seguridad en comparacin con la teofilina, junto con su
beneficios neuroprotectores respiratorio y asociado.
Prevencin del fracaso de la extubacin
El juicio PAC no haba informado directamente las tasas de fracaso de la
extubacin, pero el grupo de la cafena se asocia con la reduccin de acceso
permanentes en el ltimo uso de la ventilacin con presin positiva, y la
intubacin endotraqueal [ 10]. Un metaanlisis de seis estudios inform que el
tratamiento de metilxantina profilctico en recin nacidos pretrmino intubados
resulta en una reduccin significativa en el fracaso de la extubacin dentro de 1
semana (RR: CI 0,48, 95%: 0,32-0,71) [ 17]. dirigir
et al [ 52] llevaron a cabo dos ensayos clnicos aleatorios, doble ciego
comparando diferentes regmenes de dosificacin de la cafena se iniciaron
en el perodo pre-extubacin. En el ensayo primero, 127 lactantes nacidos
con menos de 32 semanas se inscribieron y se asignaron aleatoriamente a
3 grupos de acuerdo con la dosis de mantenimiento de citrato de cafena (3,
15 y 30 mg / kg). Aunque no hubo una diferencia estadsticamente
significativa en el resultado primario del fracaso de la extubacin entre los
grupos, reportado episodios de apnea se redujeron significativamente en los
neonatos en los 2 grupos de dosis ms altas. El segundo ensayo [ 53], en
comparacin a dos regmenes de dosis (20 mg / kg vs 5 mg / kg) en 120
prematuros con edad gestacional menor de 30 semanas, el rgimen de
dosis altas se asoci con una reduccin significativa en el fracaso de la
extubacin (15% vs 29,8%; RR:
CI 0,51, 95%: 0,31 a 0,85) nmero necesario a tratar (NNT:
7). Los dos grupos no mostraron diferencias en la mortalidad infantil, mayor
morbilidad neonatal, o discapacidad grave a los 12 aos mo corregido. Adems,
el anlisis de subgrupos basado en la edad gestacional revel que los bebs
nacidos con menos de 28 semanas ganaron ms respiratoria beneficio de una
dosis ms alta de cafena como se evidencia por una reduccin significativa de
la duracin de la ventilacin mecnica y ms marcada reduccin de la tasa de
fracaso de la extubacin (NNT: 3) . En un piloto reciente estudio aleatorizado,
doble ciego comparando dos regmenes diferentes de dosificacin de citrato de
cafena (dosis de carga, 20 mg / kg; dosis de mantenimiento, 10 mg / kg vs
dosis de carga, 40 mg / kg; dosis de mantenimiento, 20 mg / kg); el uso de
alta, en comparacin a la baja, la cafena dosis se asoci con una reduccin
significativa de fracaso de la extubacin entre los lactantes prematuros
ventilados mecnicamente y menos episodios de apnea [ 55].
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Los mecanismos exactos de mayores posibilidades de xito de la
extubacin en asociacin de cafena son todava no est claro, sin embargo,
la cafena puede mejorar la mecnica respiratoria a travs de montaje central
respiratoria unidad [ 79,80],
mejorar la fuerza muscular respiratoria [ 81], la induccin de diuresis y por lo tanto
la mejora de pulmn cumplimiento [ 82].
apnea postoperatoria
Los recin nacidos prematuros, que se someten a anestesia general para
procedimientos quirrgicos pueden presentar episodios de apnea postoperatoria.
El riesgo de apneas postoperatorias se incrementa en los bebs que han
experimentado previamente la apnea [ 83,84], ms joven PMA [ 84,85], DBP [ 84] y anemia
preoperatoria [ 86].
Henderson-Smart et al [ 87] llevado a cabo un meta-anlisis de tres ensayos que
compararon la administracin de cafena durante o inmediatamente despus de
la induccin de la anestesia, con el placebo, como profilaxis de la apnea
postoperatoria. Los resultados revelaron que el consumo de cafena se asoci
con una reduccin significativa de la apnea postoperatoria y la bradicardia (RR:
CI 0,09, 95%: desde 0,02 hasta 0,34). Por lo tanto, el uso de la cafena para
prevenir la apnea postoperatoria en nios nacidos prematuramente se recomienda;
Sin embargo, ms estudios para resolver si todos los recin nacidos prematuros
deben recibir la cafena adyuvante a la anestesia general o slo los que tienen uno
de los factores de riesgo mencionados anteriormente.
La apnea relacionada con bronquiolitis
Los lactantes con bronquiolitis pueden presentar episodios de apnea, que
puede requerir ventilacin asistida. Los bebs que han nacido prematuramente
y los de menos de dos meses de edad son ms vulnerables a los relacionados
con bronquiolitis apnea del [ 88]. Dos informes de casos que involucran un total de
3 bebs, que nacieron prematuros y se presentaron con apneas relacionadas
con bronquiolitis, mostraron una mejora de la apnea despus de la terapia
aminofilina [ 89,90]. Por otra parte, dos revisiones retrospectivas mostraron que el
consumo de cafena en los recin nacidos puede estar asociado con una
reduccin significativa de la necesidad de ventilacin mecnica [ 91,92]. Por lo tanto
se necesita un ECA apropiado poder evaluar la e fi cacia y la seguridad de la
cafena como tratamiento de la apnea relacionada con bronquiolitis.
La displasia broncopulmonar
displasia broncopulmonar (DBP) es una complicacin frecuente en los
prematuros, que puede estar asociada con una mortalidad significativa fi [ 93],
junto perjudicial a largo plazo pulmonar [ 94.95] y morbilidades del
neurodesarrollo [ 96,97]. Una de las principales conclusiones de los resultados
secundarios a corto plazo de la prueba CAP es la reduccin significativa
de la incidencia de DBP en los neonatos que recibieron cafena (36%) vs ( 47%)
en el grupo de placebo (OR:
CI 0,63, 95%: 0,52 a 0,76; P < 0,001). Esta disminucin de las tasas de DBP fue
atribuido en parte a una duracin ms corta (aproximadamente 1 semana) de la
intubacin endotraqueal y ventilacin con presin positiva en los pacientes
tratados con cafena en comparacin con los controles [ 10]. Cabe destacar que los
beneficios a corto plazo respiratorias de cafena eran ms significativo cuando el
tratamiento se inici en los primeros 3 das de vida [ 78].
86 08 de noviembre 2015 | volumen 4 | Nmero 4 |

Recientemente, en un gran estudio de cohortes multicntrico a partir de datos de
62056 bebs VLBW, el uso de la terapia de cafena temprana dentro de los tres
primeros das de vida se asoci con una menor incidencia de DBP en comparacin
con el uso posterior (23%
vs 31%, O: 1,23; IC del 95%: 1,05-1,43) [ 14]. Otros dos estudios
retrospectivos revelaron resultados similares [ 60,98].
Un ensayo clnico se llev a cabo actualmente por Bancalari para evaluar a corto
plazo beneficios respiratoria fi de uso de la cafena temprana iniciada dentro de los
primeros cinco das de vida en recin nacidos prematuros nacidos con ventilacin
mecnica menos de 31 semanas de gestacin (ClinicalTrials, gov, NCT01751724).
Los efectos protectores pulmonares de la cafena en los recin nacidos
pueden ser, al menos en parte debido a la reduccin de la inflamacin
pulmonar [ 99], como se evidencia por la inhibicin de citoquinas proinflamatorias
en tanto in vitro y in vivo Los estudios clnicos [ 100-103]. Adems, evidencia
acumulada ha establecido efectos beneficiosos de la cafena sobre la
mecnica pulmonar. En modelos animales con sndrome de dificultad
respiratoria, terapia cafena temprano en combinacin con surfactante
profilctico se asoci con resistencia de va area reducida, la distensibilidad
pulmonar mejorada, y una mejor ndice de eficiencia del ventilador dentro de
la primera 24 h despus del nacimiento [ 29]. De acuerdo con esto, los estudios
humanos informaron de mejora de los parmetros de la funcin pulmonar
despus de la administracin de cafena como exhibida por mejorar la
ventilacin minuto [ 18], disminucin de la resistencia pulmonar total [ 28], y
aumento de la contractilidad de los msculos respiratorios [ 19,81].
hipoxemia intermitente
hipoxemia intermitente (IH) se define como episodios breves, repetitivos de
disminucin de la saturacin de oxgeno de hemoglobina a partir de una lnea de
base de normoxia seguido por reoxigenacin y volver a normoxia. IH se produce
con frecuencia en recin nacidos prematuros, incluso hasta la edad equivalente
al trmino, y despus de la interrupcin de cualquier sntoma clnicamente
aparentes apnea asociada [ 63,104]. Los episodios severos y frecuentes de
disminucin de la saturacin de oxgeno de la hemoglobina en la primera infancia
se ha demostrado que aumenta el riesgo de trastornos del neurodesarrollo
posteriores [ 105.106]. Adems, Di Fiore et al [ 66] informado de una asociacin
significativa entre IH y gravedad de la ROP.
Un reciente estudio prospectivo, multicntrico ECA inscrito 105 bebs,
que nacieron menos de 32 semanas de gestacin y anteriormente tratados
con cafena, fueron asignados al azar a uno u otro tratamiento prolongado de
cafena en comparacin con la suspensin de cafena habitual. Los resultados
revelaron reducciones significativas en IH a 35 y 36 semanas PMA con el
tratamiento prolongado de cafena [ 63]. Sin embargo, se necesitan ms estudios
para evaluar el rgimen de dosificacin ptima de cafena requerida para
aliviar IH y los efectos a largo plazo de un uso prolongado.
PDA
El anlisis post-hoc de la prueba CAP revel que los infantes en el grupo
de cafena fueron significativamente menos probable que requiera
tratamiento farmacolgico para el cierre PDA comparacin con los nios
en el grupo control (29%
vs 38% OR ajustada: CI 0,67, 95%: 0,54-0,82). en
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Abdel-Hady H et al. terapia de cafena en los recin nacidos prematuros
(: CI 0,29, 95%: OR ajustado desde 0,2 hasta 0,43) Adems, la terapia de
cafena se asoci con un riesgo reducido de la ligadura quirrgica de PDA [ 10]. Adems,
la evidencia de los estudios retrospectivos encontr que la terapia cafena
temprano dentro de la primera 3 das de edad se asoci con una reduccin
significativa de la incidencia de PDA que requiere tratamiento en comparacin
con el inicio despus de la terapia [ 14,59,61].
Los efectos beneficiosos de la cafena en la PDA pueden atribuirse a
cambios hemodinmicos favorables, incluyendo aumento del ndice cardaco,
volumen sistlico y la frecuencia cardaca, junto con sus diurticas y
prostaglandina propiedades antagonistas [ 107-109]. Adems, se inform de uso
de la cafena para ser asociado con un aumento de la presin arterial sin
cambios significativos de la resistencia vascular sistmica [ 107].
efectos neuroprotectores
Los estudios en animales han encontrado que la adenosina A1 activacin de los
receptores contribuy a la hipoxia inducida por periventricular blanco lesin de la
sustancia [ 110-112]. De acuerdo con esto, la administracin de cafena en los
cachorros recin nacidos expuestos a hipoxia se asoci con la mielinizacin
mejorada y reduce ventrculomegalia [ 110 111 113]. Por otra parte, la cafena potencia la
plasticidad neuronal en el nivel de los receptores de N-metil-D-aspartato con
morfologa alterada documentado de las sinapsis neuronales y el aumento de
tamao de las espinas dendrticas [ 114.115].
Sin embargo, otros estudios en animales plantearon preocupaciones acerca de las
consecuencias a largo plazo de la exposicin del cerebro en crecimiento a la
cafena. Silva et al [ 116] inform que el consumo de cafena materna en los roedores
durante el embarazo y la lactancia puede tener efectos adversos sobre el desarrollo
y el comportamiento neuronal adulta de su descendencia. Adems, el tratamiento
de cafena postnatal de ratones recin nacidos se asoci con astrocytogenesis
alterada [ 117].
Varios estudios evaluaron los efectos neurolgicos a corto plazo del consumo
de cafena en los recin nacidos prematuros. Dos estudios de observacin
informaron de una mayor actividad cortical cerebral en el cerebro de los nios
prematuros tratados con cafena [ 118.119]. Adems, los lactantes prematuros tratados
con cafena mostraron mejora de las medidas de procesamiento auditivo [ 120].
Los estudios que evalan el efecto de la cafena sobre la organizacin del sueo en
bebs prematuros mostraron resultados contradictorios [ 26121122]. Sin embargo, en un
estudio publicado recientemente, la evaluacin de la arquitectura del sueo de 201
nios de 5-12 aos que se inscribieron previamente en el juicio de la PAC no revel
ningn efecto a largo plazo sobre la duracin del sueo o apnea del sueo durante
la infancia [ 123].
El juicio de la PAC [ 10] encontrado una tasa de supervivencia de los pacientes
mayores sin trastornos del neurodesarrollo (retraso cognitivo, parlisis cerebral,
prdida auditiva grave o ceguera bilateral) a una edad corregida de 18 a 21
meses en los recin nacidos en el grupo de la cafena en comparacin con
aquellos en el grupo placebo (59,8% vs 53,8%; OR ajustado: CI 0,77, 95%:
0,64 a 0,93, P = 0,008). Es de destacar que la cafena usar casi a la mitad
la tasa de parlisis cerebral [ 11]. seguimiento posterior de 1640 de los nios
inscritos en el ensayo de la PAC, a la edad de 5 aos, no mostr
diferencias significativas entre los dos grupos en el resultado combinado
de muerte o deterioro grave del desarrollo neurolgico (78,9%
vs CI 0,82, 95%: 75,2% OR ajustada 0,65 a 1,03) [ 78].
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 Abdel-Hady H et al. terapia de cafena en los recin nacidos prematuros
Aunque, a los 5 aos de edad, no hubo diferencia significativa en las
tasas de parlisis cerebral entre ambos grupos, hubo una reduccin
significativa de la incidencia de la dispraxia en el grupo tratado con
cafena (11,3% vs 15,2% OR ajustada:
CI 0,70, 95%: 0,51-0,95) [ 13]. Los autores atribuyeron las mejoras en la
funcin motora a la mejora de la materia blanca desarrollo
micro-estructural cerebral como se demuestra en la resonancia
magntica (MRI) hecho a trmino edad equivalente [ 124].
gris et al [ 125] aleatorizados 287 infantes para recibir uno de los dos regmenes de
dosis de mantenimiento de citrato de cafena (20
vs 5 mg / kg por da). Los resultados de su ensayo revelaron ninguna diferencia
significativa en los resultados adversos relacionados con el temperamento y el
comportamiento a 1 y 2 aos de edad. Adems, los recin nacidos en el grupo de
dosis ms alta mostraron una tendencia hacia las puntuaciones cognitivas superiores a
1 ao de edad.
El flujo sanguneo cerebral
Las metilxantinas son inhibidores no especficos de los receptores de adenosina
A1 y A2a, por lo tanto, atena la vasodilatacin inducida por adenosina que
potencialmente pueden poner en peligro el flujo sanguneo cerebral. Dicho efecto
se ha reportado en adultos [ 126]. Hoecker et al [ 127,128] encontrado que la
administracin de citrato de cafena en una dosis de carga de 50 mg / kg en los
recin nacidos prematuros; ya sea como una nica o dosis divididas; se asoci
con una reduccin significativa del flujo sanguneo cerebral. Otro ensayo revel
una reduccin significantes en la oxigenacin cerebral, y las velocidades de flujo
sanguneo cerebral 1 h despus de la administracin de 20 mg de dosis / kg de
carga de citrato de cafena con recuperacin parcial a las 4 h [ 129]. Sin embargo, no
hubo cambios documentados de la hemodinmica cerebral en recin nacidos
prematuros despus de la administracin de la dosis de mantenimiento de citrato
de cafena (5 mg / kg una vez al da) [ 130].
ROP
En el ensayo CAP, las tasas de deteccin de ROP no difirieron
significativamente entre los dos grupos [ 10], Sin embargo un menor nmero de
nios en el grupo de cafena mostraron retinopata del prematuro grave en
comparacin con el grupo control (5,1% vs 7,9%; OR ajustada: 0,61; IC del
95%: 0,42-0,89) [ 11]. Los autores atribuyeron a que la menor duracin de la
presin positiva y oxgeno suplementario en pacientes tratados con cafena.
Adems, la mejora de los episodios IH asociados con el uso de cafena puede
disminuir la gravedad de la ROP [ 63].
crecimiento
El juicio PAC revel que los recin nacidos en el grupo de la cafena ganaron
menos peso que los del grupo de control durante las primeras 3 semanas
despus de la aleatorizacin [ 10].
Sin embargo, el seguimiento de los lactantes de 18 a 21 m no mostr diferencias
a largo plazo en la ganancia de peso entre los lactantes en ambos grupos [ 11]. Por
otra parte, Bauer et al [ 131] reportaron un aumento en el gasto de energa (2,1-3
kcal / kg por hora) y el consumo de oxgeno (7 a 8,8 ml / kg por minuto) en recin
nacidos prematuros cafena tratado en comparacin con las mediciones de
referencia. Adems, el consumo de cafena se asocia con una menor ganancia
de peso durante las cuatro semanas
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perodo de estudio y los nios que recibieron la cafena requieren una temperatura
de la incubadora inferior para mantener una temperatura corporal normal [ 131]. En un
ensayo clnico recientemente publicado comparar dos regmenes de dosificacin
de citrato de cafena en recin nacidos prematuros (dosis de carga, 20 mg / kg;
dosis de mantenimiento, 10 mg / kg vs dosis de carga, 40 mg / kg; dosis de
mantenimiento, 20 mg / kg); se inform ninguna diferencia significativa en el
aumento de peso entre los dos grupos. De acuerdo con esto, Steer et al [ 53] han
llevado a cabo un estudio comparativo de dosis de cafena de mantenimiento de 5
y 20 mg / kg por da y no encontr ninguna diferencia en la ganancia total de peso
entre ambos grupos, sin embargo lactantes que recibieron dosis ms alta
requerida ms tiempo para recuperar el peso al nacer.
renal
La cafena ejerce un efecto diurtico mediante el aumento de
aclaramiento de creatinina, como un indicador de la TFG, dentro de las 12
h de la administracin [ 108]. Adems, se inform de uso metilxantinas para
ser asociado con un aumento de calcio en la orina excrecin [ 132]. Sin
embargo, la cafena no alter el calcio srico, fsforo, sodio, o
concentraciones de potasio [ 9].
gastrointestinal
AOP y reflujo gastroesofgico (GER) son relativamente comunes en los recin
nacidos prematuros, sin embargo, no hay ninguna relacin temporal se evidencia
entre ambas condiciones [ 133.134].
Mehtylxanthines pueden agravar el reflujo a travs de retraso del vaciamiento gstrico
y la disminucin de tono de esfnter esofgico inferior [ 135,136], sino que tambin
aumentan la secrecin de gastrina [ 137]. Los ensayos clnicos no encontraron
empeoramiento de los sntomas de RGE en los recin nacidos prematuros tratados
con cafena [ 138].
La cafena administracin de citrato en nios prematuros con una dosis
de carga de 25 a 50 mg se inform / kg para ser asociado con una reduccin
de las velocidades de flujo sanguneo mesentrico [ 119 127 128 139], mientras que un
solo 20 mg de dosis de carga / kg intravenosa de citrato de cafena no
provoc cambios significativos en mesentrica superior velocidades de flujo
de la arteria. En el ensayo de la PAC, no hubo diferencias significativas en las
tasas de ECN entre los dos grupos [ 10].
En un estudio reciente ECA, se inform de ningn incremento en las tasas de NEC
en bebs prematuros despus de recibir una dosis de carga de citrato de cafena de
20 mg / kg por da, seguido de dosis de mantenimiento de 10 mg / kg por da en
comparacin con el rgimen de dosis estndar [ 55].
Efecto antiinflamatorio
Los efectos inmunomoduladores de la cafena pueden estar relacionados con el
bloqueo de los receptores de adenosina situados en la superficie de las clulas
inmunes y la posterior regulacin positiva de los receptores de tipo Toll [ 140]. Chavez
Valdez et al 103] haba llevado a cabo un estudio observacional para determinar
cambios en el nivel de citoquinas en 26 recin nacidos prematuros tratados con
cafena. Los resultados revelaron que los niveles de cafena dentro del rango
teraputico (10-20 mg / L) se asociaron con una disminucin de la interleucina-6,
tumor necrosis factor
(citoquinas pro-inflamatorias) niveles, y un aumento en los niveles de
interleucina-10 (citocina antiinflamatoria). Sin embargo, los niveles de
cafena fuera del rango teraputico
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se asociaron con una proinflamatoria per fi l.
EFECTOS ADVERSOS
La cafena tiene varios efectos secundarios relacionados con la dosis en los
diferentes sistemas. administracin accidental de cafena alta dosis en recin
nacidos prematuros se asoci con taquicardia, taquipnea, agitacin,
irritabilidad, temblor, hipertona, y representativa movimientos tnico-clnicas
de la actividad convulsiva [ 141]. El juicio de la PAC y sus posteriores informes
de resultados no revelaron a corto o largo plazo efectos adversos
significativos de la terapia de la cafena en la NICU [ 10,11]. En los ECA
utilizando terapia de cafena de alta dosis, la baja tasa inicial de crecimiento [ 53]
y taquicardia fi cativos clnicamente insigni [ 55] fueron los efectos secundarios
reportados solamente. La acidosis metablica y la hiperglucemia se han
reportado en la toxicidad aguda y la cafena sobredosis accidental [ 141.142].
La monitorizacin teraputica
investigaciones ms publicados no soportan la monitorizacin teraputica
de rutina (TDM) cuando la cafena se administra a dosis estndar, como se
encontr la mayora de los recin nacidos a tener concentraciones
plasmticas dentro del intervalo teraputico recomendado (5,5 a 23,7 mg /
L) [ 51143144].
Sin embargo, TDM puede ser necesario cuando se utilizan dosis ms altas o
se sospeche toxicidades [ 143].
IMPACTO ECONMICO DE terapia con
cafena
Un estudio reciente evalu el coste por superviviente y sin trastornos del
neurodesarrollo en los pacientes incluidos en el ensayo de la PAC ( n = 1869); la
cafena se encontr que una terapia de ahorro de costes en comparacin con el
placebo. Este efecto es causado principalmente por la reduccin del nmero de
das con ventilacin mecnica [ 16]. Sin embargo, este estudio tiene algunas
limitaciones que pueden afectar a la precisin de estos resultados, tales como la
existencia de anlisis retrospectivo de los datos de coste-efectividad. Adems,
ciertos datos de utilizacin de recursos no se evaluaron adecuadamente en el
juicio de la PAC, como los costos de transporte entre el hospital, despus del
alta utilizacin de los medicamentos, y otros servicios ambulatorios de salud.
Por otra parte, paneles de consenso recomienda que los resultados medidos
deben expresarse en trminos de aos de vida ajustados por la calidad en lugar
de los resultados biolgicos utilizados en el ensayo de la PAC, como la
supervivencia sin deficiencia del desarrollo neurolgico. Por ltimo, se aplican
los costos para Canad desde un nico centro aunque el ensayo fue un ensayo
multicntrico internacional con participacin de 9 pases.
CONCLUSIN
La cafena es la primera lnea de tratamiento preferido de AOP ya que tiene
un intervalo teraputico ms amplio y se asocia con eventos menos adversos
en comparacin con la teofilina.
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Abdel-Hady H et al. terapia de cafena en los recin nacidos prematuros
Se necesitan ms ECA para evaluar la seguridad y eficacia de la cafena en
dosis alta, especialmente en los resultados del desarrollo neurolgico a largo
plazo, profilctico temprano vs
La terapia finales de cafena, que la edad gestacional candidato para la terapia
profilctica, duracin del tratamiento con cafena, y e fi cacia de la terapia de
cafena en lactantes mayores de 34 semanas de gestacin.
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Crtico P: Richard W
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