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    Figura 18.1 Céncer de pancreas. Micrografia de luz de una seccién través de pancreas en la que se observa un cancer pancreatico. Las céhulas cancerosas poseen niicleos de color violeta, y estan invadiendo el tejido normal (rosa). (Astrid y Hanns-Frieder Michler/SPL/Photo Researchers, Inc.) Tabla 18.1 Canceres mas frecuentes en Estados Unidos Localizacién del cincer Casos por aio ‘Muertes por aio Prdstata 218.900 15.1%) 27.100 (4.8%) Pulmén 213.400 (148%) 160.400 (28,6%) Mama 180.500 (125%) 40900 7.3%) Colon /recto 153.800 (10.5%) 52.200 9.3%) Linfomas 71.400 (49%) 19.700 (35%) Vejiga 67200 (4,7%) 13.800 (2.5%) Piel (melanoma) 59,900 (4.1%) 8.100 (14%) Rinén 51.200 (3,6%) 12.900 (2,3%) Uwero 50200 8.5%) 11.100 (2.0%) Leucemia 442001%) 21.800 (9%) Pancreas 37200 2,6%) Subtotal 1.148.000 79.4%) Todos los sitios 145.00 (100%) Fuente: American Cancer Society, Cancer Facts and Figu Figura 18.6 Estructura de carcinégenos quimicos representativos. “Animacion web ‘Metastasis de un cancer Un céncer comienza cuando una célula alterada da ugar a una poblacién celular proiferatva, formando un tumor Primario del que pueden desprenderse ‘Alas par formar tumores secundarios en otros puntos de cuerpo. 005, Carbonito de niquel Dimetintrosamina omc, C20 Hee Ni N-N=O ne Figura 18.2. Cardcter clénico de los tumores. Un tejido normal es un ‘mosaico de fenlas que uno de los cromosomas X diferentes (X, y X.) se ha inactivado. Los tumores se desarrollan a partir de una tinica célula inicialalteradia, por lo que cada célula ‘tumoral mostraré el mismo patrén de inactivacion de X (X, inactivo, X= activo. Figura 18.3 Incremento de la tasa de cancer de colon con la edad, ‘asa de muertes anuales por céncer e colon er. Estados Unidos (Datos a partiede J. Cairns, 1978, Cencer: ‘Science and Society, New York: W.H. Freoman.) SUE ee “Tass anual de mortalidad (muertos por mln) 5 2040-8080 Edad en aos ‘lida gue ve preucen utacones alonales enh ae ea poblask ‘altar Algans co eae mutacone conn una vents sole ‘ula cto bor emp. un ceamlent mas rapido, ls descendent ‘lelanealeeque porta Akt mutacin dominin ena plac ta Bicyaria psa yee same e | ‘vis tora a exohicenad en ncn des itm de cece nis ripe ode ons prptedades cma la perverse 9 eta) gues confer uns vont sli La lcci nal ert Surartee! desaroo delet, poro que los tumons ea ver cen Spee faded iene ara le Ti estilo de os circa de coi propesicean cae emp Sele progreson tamorel durartee Gesarolle de una eieracés malar Hanan cen (Fg 183) ler tioencl dered dels) enlace ptierci de a coh epines da clon. Une ‘efulas e ests peblacen en cecnleto car ga ana poquea se Ss beige (at adenose pale). Postsonseuaas de sec dan ‘lan gar al crecentnce aenomas de un mca y poten rites) ‘ocada vee mayer: Entonces suger carcinomas maliznos a paride ‘eremas beng lo suas sconces por wasn dee cl ‘als Haves linia basal soe ida convo subyacrie Ap {Erde ag, a elses cancers cntncan pied se poe leer ds oe jis conan cape del clon simon nh ‘ecorse avast apa dl clon envaden tes Organs abo aes, uo la vei o erst gad, Adena, as cela ames, as es eigueec'7 ico, lt rte ena a fvspor ecoel en. (Causas del cancer lus stn que asin cnc denominadsscrcndgenon ean ae {ifcado medanle etacon en animales deexperinericin y media snl piderdeligec des esses dl ence ex le pobacones muna (pj, a clevadaincklencsdecnce de pullon ate os aad Figura 16.4 tapas el dsarota de unt. dosnt con incor e eeeeete ee caeie eee en ‘eeu angcpal Macanes scan vs cons se isle ‘Riga setae den dc eer deter ncersas forum ecm ie pi Su yor da 109 Figura 16:5 Desarrollo de carcinomas de colon. Una silica flu olerada cia jugar a.una pobloxiin eclular proliferativa, que primero evoliciona a adenamaa benignos de un tsmake cada Yex majo! eriommente 8 un carcinoma maligna. Las edlulas cancervsas invaden tj conective subyaceme y penetran er los ‘aso narguaneos y haliticos, distribuydose de esta manera por tod el cuerpo. es), Puesto que el desarrollo del carcicter maligno es un proceso multictapa ‘complejo, som muchos los factores que pueden influir en el desarmotto del anger y, en la mayoria de los cdnceres, es simplista hablar de una tinica causa, De todas maneras, se han encontrado muchas agentes, entre los que ee incluyen la radiacién, productos quimicos y virus, que inducen cincer tanto en animales de experimentacidn como en humanos, La radiacién y muchos carcinogenos quimicos (Fig. 18.6) actuan danan~ do el ADN'e induciendo mutaciones. Alguno de las carcinagenes. que con: tribuyen a causar cénceres humanos son la ¢adiacién ultravioleta del sol (la principal causa de cincer de piel), los productos quimécos carcindgenos en ¢Lhtanne:del tebe. + la aflakasinn (un potenteearceigena leaden prod | ‘cio por algunos mohos que contarinan rewrvas de cacahuetes y de otros tipos de grano almacenadas de forma inadecuada). Los earcindgenos en el sumo del tabaco (incluyendo el benzoja jpireno, la dimetilnitrosamnina y hos compuestos de niquel) son las principales causas identificadas de cancer en el hombre, Fumar ¢s la causa indiscutible de casi el 8% de los canceres de pulmin, © igualmente esti implicade en los edceres de la cavidad oral, fa- Fine laringe, esifago y olras partes, En total, se estirea que fumar esa cou sade casi un tercio de todas las muertes por cincer una mortalidad im- presionante para un tinico agente carcindgena, ‘Ounos carcinégenes contribuyen al desarrollo del Ginoer estinulande la proliferacion celular, en ver de induciendo muutacones. Fstos comptiestos se denominan promotores tumorales, puesto que el incremento de la divi sidn celular que inducen se requiere para el desarratio de una poblacién ce- lular prolifecativa durante los primeros estadios del desarrollo del tumor. Las hormonas, particularmente les esirdgenas, son importantes come pro~ motores de tumores en el desarrollo de algunos cénceres humanos. Por ejemplo, la proliferacitin de las células del endometrio uterino es estimula- dfn por ios estrogenos, la expasiién a un exceso de estrdgenos incrementa de manera significativa a posibilidad de que una mujer aeabe desarrollan- do un cancer de encometrio. Por tanto, la terapia basada en altas dosis de estrdigenos durante largo tiempo para tratar la menopausia incrementa el riesgo de cancer de endometrio. Afortunadamente este riesgo disminuye admninistrando progesterona para contrarrestar el efecto estimulador de los estrdgenos en la profiferacidin celular en el endometrin. Sin embargo, la te- ‘pia durante largo tiempo bassda en Ia combinaciin cle esteSgenos ¥ pro ‘puede incrementar el riesgo de edncer de mama. ‘Algunos vinus tambidn son causantes de cdncer tanto en animales experi- amentales come en el hombre, y la infeociin con la bacteria Helicobacter pylori catisa cincer de estomago, Los cinceres humanos mas comunes causados por virus incluyen el edneer hepstico y el carcinoma cervical, que juntos son responsabies de entre el 10% y el 20% de tas causas de céncer en et hombre, pete como se analiza mAs adelante en e8te capitulo os estudios dels virus tumorales han jugado utt papel clave en la dilucidacidn de les eventos res /ponsables del desarrallo de edncetes induieidos por eareindgencs tanto-viza- Jes come ne virales. Pequetio Dennindadas da lar chlulan caneasae: En cutvo as células normale proliferan hasta que alcanza una determinada densidad celular, pero las células ‘tumorales contindan proiferando independientemente dela densidad celular. = Las céulas entra en reposo Figura 18.7 Inhibicién dependiente dela densidad. Las células normales proliferan en cultivo hasta que se alcanza una determinada densidad celular; a partir de entonces las células permanecen en reposo, Sin embargo, las células tumorales siguen — proliferando con independencia ‘La proiteracion della densidad celular aleanzada. celular continua Figura 18.0 Estimulacion autocrina qrecimiento. Una célula produce tun factor de crecimiento frente al cual también responde, lo que origina laestimulacién continua de la proliferacién celular. Figura 189 Inhibiién por contacto. ‘Mlerogrtin al icoscopioSpico Ginger) al microncopio tletrnice de barrido (dercha), de fibroblasts normale y de clas tumorales, La migracin de lon fbroblctos normale se inibe radiant cl contacto celular, poco que se dieponen ondenadamente ado juntos ido, onl peril de la Placa de cutivo, Sin embargo la ‘sala tomoralon nos nln onfacicetlar por logue migtan | tina sobre otras) ee disponen de una ‘hanera desordenade formandouna tstrutura en varas capac, (Coresa de {Can Bo Chen, Dana-Farber Cancer Instiite) Figura 18.10 Diferenciacién defectuosa y leucemia. Los diferentes tipus se ous senguineas se desarvollan ¢ partir de usta célula macite Céulamadre — multipotencial (phiriporente) en la médula ésca. Los Pluripctente ——_precursores de las células diferenciadas suften varias rondas de divisiin colular a medide que maduran, | pero cesan de dividirse en los estadios terminales de Ia diferenciscion, La diferenciacin de las eélulas leuicemicas se Bloques en los estadios iniciales de ‘durin, lo que permite que contindsn @ prolierando Figura 18.11 Ensayo focal. Un foco de fibroblastos de embridn de pollo indueido porel virus del sarcoma de ©@&] Entirosio Rous. (A partir de HM. Teminy H. oc. Rubin, 1958. Virology 6: 669.) Tabla 18.2 Virus tumorales Familia de virus Tumores humanos Tamaiio del genoma (kb) ‘Virus de ADN tumorales Virus dela hepatitisB Cancer de higado 3 SV40 y potiomavirus Ninguno 5 Papilomavirus Carcinoma cervical 8 Adenovirus Ninguno % Herpesvirus oe 100-200 sarcoma de Kaposi ‘Virus de ARN tumorales Virus dela hepatitis Cancer de higado 10 Retrovirus Leucemia de las céhulas T de adultos 10 3 x” Célula permisiva Célula ne permiaiva =] ra 18.12 Replicadion Sebastes a infeceién de una célula permisiva da como resultado la replicacién del virus, la isis celular y ta liberacion de las particulas de la progenie del virus, En las células no permisivas se bioquea la replicacién del virus, Jo que permite a transformacién ‘permanente de algunas células. ‘antigena T pequeto c= 18,13 Genoma del svao, Elgenoma se estructara.en una rein temprana y en una regicn tardi Los antigenos T grancle y pequerio ‘se producen mediante wn spicing altemativo de un pre-ARNm dela region temprana, Figura 18.14 Genoma de un papilomavirus humano. Los productos génicos se designan como E (early-tempranos) y 1 (late-tardios). La transformacién se debe alaaccidn de E6 y de E7. RReplcaciénvirien Replcacién vrca Transtormaciin —_Nohay celuar Figura 18.16 Transformacion celular por el RSV y por el ALV. Tantoel RSV Eomo el ALY infetan ysereplicanen ics broblastoe de embrin de polo, pewos6lo el RSV induce la eee ea Figura 18.17 Genoma del RSV. ELRSY contiene un gen adicional, sc, que no esti presente en el ALV, que coifca la protetiosina quinasa Src oe ae ‘AON FSV LTR ARN completo oeRSv 909 92 ol! 18.15 Genoma de un tipico. ELADN provirico integrado en el ADN celular se transcribe para dar lugar aun ARN de tamaho genémico. Este trinscrito primario serviré como ARN genémico de las nuevas particulas viricas, y como ARN mensajero de los genes po! y gag. Ademés, el ARN se corta y empalma para dar lugar al ARNm de eno. El gen gag codifca la proteasa viral y las estructurales de las particulas viricas, po! codifica la transcriptasa inversa y la integrasa, y eno codifica las glicoproteinas de la envuelta. 183 Oncogenes retroviricos ‘Laucemia de Abelson ‘Virus AKTS Cas NSA Suvoma CT10 Eniteoblastosisavits Et [Britroblastosis aviar E54 ‘Britroblastsis aviar £26 Sarcoma feline de Gardner-Amstein Sarcoma feline de Gardner-Rasheed Sarcoma feline de MeDonough Sarcoma osteosénico murino FB) Sarcoma de Fujinami ‘Sarcoma aviar 17 ‘Sarcoma feline cle Hasdy-Zuckerman. ‘Sarcoma aviar AS. Sarcoma de Moloney Leucemia mieloproliferative ‘Mictoblastoas aviar ‘Mielocitomatosisaviar ‘Sarcoma aviar 16 Sarcoma aviar 3. ‘Sarcoma marin 9611 Sarcoma de Harvey ‘Sarcoma de Kirsten ‘Reticuloendoieliosis ‘Sarcoma UR2 Biitroblastosis aviar S13 ‘Sarcoma de simio SKaviar Surcoma de Rous Sarcoma Y73 Proteina proto-oncogénica Raf Dominio regulador Dominio quinasa Proteina oncogénica Rat AGag Dominio quinasa Figura 18.19 Proteina oncogénica Raf. La proteina proto-oncogénica Raf esté constituida por un dominio regulador amino terminal y por un dominio carboxilo terminal con actividad proteina quinasa. La proteina oncogénica viral Raf carece del dominio regulador, y éste es sustituido por una secuencia de la proteina virica Gag (A Gag). El resultado es que el dominio quinasa de Raf esté constitutivamente activo, Jo que causa la transformacién celular. 3 ‘oetumer | Cea % 3 a Soe 2D) Figura 16.18 Aislamiento del virus dela leucemia de Abelson. El virus ‘Ab-Mul, que es un virus altamente ‘oncoxénico, se asl6 a partir de un tumor poco habitual que se desarralls cenun catén al guese le habia Snoculado un virusinotransformante (elvinus dela leucemia murina de ‘Moloney, MuLN). MuLV solo tenia Js genes gag, poly eno necesarios para la replicacton del rus. Sin embargo, Ab-MuL. tenn nuevo oneogén (eb), que era responsable de su actividad tansformante, Eloncogén ab] sustitaa a algunos de los genes de Ibrepcain del ui ye ercaraba ‘un gen ga que tenia ns delecion {Geddenomino a gn) Carcinoma humane de veiga Figura 18.21 Mutaciones puntuales en los oncogenes ras. Un ‘nico cambio de nucletidos, que hace que el codén 12 cambie de GGC (Gly) aGTC (Val) es la causa de la actividad transformante del oncogén risH detectado en el ADN del carcinoma de vejiga. Figura 18.20 Deteccién de un oncogén de un tumor humano mediante transferencia génica. Fl ADN extraicio de un carcinoma humana de vejige induje la transformacion de células de ratsn receptoras en cultivo. La transformacion se bio a Ia intogracion ¥ ala expresién do un oncogen orocedente do! fumor humans mediante otras técnicas experimentales alternativas, se han detectado once genes celulares activos en diferentes tipes de tunores humanos (Tabla 18.6) ‘Algunos de los oncogenes que se han identificado en tumores humans, son homlogos celulares de los oncogenes que previamente se caracteriza- ron en retrovirus, mientras que otros son oncogenes nuevos que se han des cubierto por primera vez en los cénceres humanos. El primer oncogée hrumano identificado en los ensayos de transferencia yénica fue posterion mente identificado como el homdlogo humeno del oncogén rH del views) del sarcoma de Harvey (véese Tabla 18.3), Tres miembros relacionados dels familia de los genes ras (rasH, rasK y rasN) son los oncogenes que s¢ em Ccuentran con mayor frecuencia an log tumores humanos. Estos genes esti, implicados en aproximadainente el 25% de todos los cdniceres humans, i= cluyendo cerca del 50% de los cinceres de colon y el 25% ieee de pulmén, tis oncogenes rs no se encuentran en ls cétulas normale 3° genera] cen las cdlulas tumorales como consacuencia de mutaciones que ocurren, rante el desarrollo del tumor. Los oncogenes ras dificren de sus genes en mutaciones puntuales cuya consecuencia es la sustitucion de Unico aminodcido en posiciunes clave, La primera de estas mutaciones qae se dascubrié fue la sustitucién de valina en lugar de plicina en la posicién (Fig. 18.21). También se encuentran frecuentemente en los oncogenes ras tumores humanos otras sustituciones de aminoscidos en la posicién 12, como en las posiciones 13 y 61. En los modelos animales se ha encontr «que las mutaciones que convierten Ls proto-oncogenes ts a oncogenes So= an Halos art core er fener lrstaa eee eaten Seon 123456788 ON B13 ‘ons SiN no moe) [ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTaGaCGCCGGC.GGT ore coum SBOBSOSHOOHGO. ‘Tabla 18.4 Oncogenes representativos de tumores humanos ‘Oncogén Tipo de céncer ‘Mecanismo de activacién at ‘Leucemia micloige exénica, ‘Translocacion Jeucemialinfoblastica aguida ake ‘Carcinomas de mama, ovario y pinereas _Amplificacign bk “Linfoma folicular de cétulas B Translocacién CENDL ‘Adenioma paratifoideo, linfoma de eslulas B. Translocacién ENDL Carcinomas de células escamesas, vega, Amplificacisn ‘mama, esofagico, hepatice v pulmonar alt Melanomnas, Mitacién puntual ‘CTNNB? Carcinoma de colon Mutacién puntual re) Gliomas, machos carcinomas Amplifcacién ert ‘Carcinomas de pulmén ‘Matacisn puntual 708-2 ‘Carcinomas de mama y de ovario Amplificacién au Glioblastoma “Ampfcacién ie ‘Tumoresestromales gastrointestinales —-Mutacifn puntual eomye Linfoma de Burkitt “Translocacidn emye Carcinomas de mama y plmén Amplificacion Lene Carcinoma pulmonar Amplifcacion Nem ‘Neuroblastoma, carcinoma pulmonar ——_Amprlifcacién PDGER “Leucernia mielomonoctica erinica ‘Translocacién PDGER ‘Tumores estromales gastrointestinales, —-Mutacin puntual PBK Carcinoma de mama Mutacién puntual Ovario, géstrico y pulmonar Amplificecion PMLRARG ——Leucemia promielocitica aguda “Translocacion Bef Melanoma, carcinoma de colon ‘Mutacion-puntual 70st Carcinoma tioideo Motacién puntwal ask Carcinomas de colon, pulmén, pancrestico Mutacién puntual "y Hiroideo rasN Leucemias mieloide aguda y linfocfica, _- Mutacin puntual carcinoma tiroideo ne ‘Neoplasia endocrina miltiple ‘Mutactin puntual pos 2A y 28 me Carcinoma troiden Reorganizaciin del ADN SMO. Carcinoma de céluias basales Mutacidn puntual Figura 18.22 Translocacion de c-myc. Enel linfoma de Burkit, lprot-oncogen cm suoeeees la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IgH) ‘enel cromosoma 14; esto origina tuna expresion anormal de nye se transloca al locus de my 5678910 “Trans tocacion ee + ber 567 8 910 11 SCHE_TDI0 aD SCEEDIO ui Figura 18.23 Translocacién de abl. El oncogen abt se transloca desde eleromosoma 9 al cromosoma 22 formando el cromosoma Philadelphia Siabetecsotel etc roto-onei que tiene dos ‘exones iniciales alternativos (1A y 1B), se integra en la mitad del gen ber del ‘romosoma 22. El exén 1B se deleciona a consecuencia dea transocacion, transcripcién del gen fusionado se sche pa Faetery sigue alo Elaplicng da lugar un 18.26 Factor de transcripcion ‘Nin /Abl en lque sha =I. Fos y Jun se dimerizan para delecionado elexén 1Ade ably las constituir AP-1 que activa secuencias de ber se han unido al exén ja transcripcién de ciclina D1 2de abl ELARNm Ber/Abl se traduce _y diversos genes inducibles para dar higar a una proteina factores de crecimiento. recombinante Ber/ ABI de fusin. Sen ae ei Figure 18.24 Oncogenes y transduccién de sefales. Las proteins oncogenes acan como facores de crecimiento (p, ¢. EP. como receptors de los fates eciccimienio pe, EB), como molecules seRalzadoras intracchilares Ras Yy Kat Rasy’ Ka activa la via dela quinasa MAP ERK (wean Figs Sy 1537) Jogue sapene Ia induecion de oltos genes (pc, fs) que codifican proeinas rejuadsts dea rancripen preleeeogenia Las potas de langue seconace su potencal oneogerico se resaltan en amarillo. denominado Tel (Fig. 18.25). Las secuensias Tel de la proteina de fusi Tal/PDGER resultant se dlimetizan aunque no se le una el factor de rniento lo que supone activar de manera constituiva al dominio qui intracelula y la genoracién incontrolada do tuna seZal proliferaiva, Al nativamente, Ios genes que codifican receptores proteina-tiosina quin pueden ser activados mediante amplifcacion genica o mediante muta nes puntuales que resullan en una actividad quinasa desregulade. coneoganes(inelaidos sr y abl) codifican proteina-tirosina quinasas 90 ceptoras que estin cortinuamenteactivadas debide s deleciones or ‘nes de sus secuencias reguladoras. las protzinas Ras desempedtan un papel fundamental en la de la mitosis, acoplando los eceptores de os factores de execimiento al tivacidn dela proteina-serina/treonina quinasa Raf, lo cue inicia una da de proteina quinasa que condice ala ativacin dela quinasa MAP (eéase Fig 15.34). Como ya se tats anteriorment, las mutaciones que vierter alos proto-oncogenes ras en oncogenes provean tina activ continua de Ras, lo que lieva ala activacion de la via ERK. Igual miembros de a familia génica nf pueden adquirireapacidad través de muteciones que desregulan la actividad Raf quinasa, lo que Figura 1825 Mecanismo de la activacién del oncogén Tel/POGFR. F <2 POC normal (POGFR) seat prune in PDGF Floneogén Tal/PDGFR co erizacion inducida por la un proteina de fusién en Ia que el do citsclla teal dl aveptorde PEGE ss rst ‘ria dtc deramscrp "que incluye su dominio de dimer lice buce-halice véase Fig, 28). Esta secuencla se dimeriza en ausencia de 'PDGE Ia que supore la seivacién constituiva de la proteins quinasa 0 eceptorde PCF PGF Protoina proto- conconenica Protsina oncogénica través de la octivaciGn el factor de transeripeidn AP-1) y desempenan ‘papel fundamental como vincuilas entr la seRalizacién através de dichoss dle crecimiento y la progresién del ciclo celular. No debe sorprenci el gen que codifiea la ciclina DI sea un proto-oncogén, que se puede a ‘para dar lugar a un oncogén (denominade CCND1) mediante una cromosimica 0 amplificacisn génica. Estas alteraciones con- a la expresién constitutiva de la ciclina D1, Jo que induce la prolifera- ‘celular en ausencia de la estimulaeién por los factores de crecimiento. socio catalitico de la ciclina D1, Ca, tambien es activado como oncogé -mutaciones puntuales cn los melanomes. Los componentes de otras vias de sofalizacisn descritas en el Capitulo 15, syenclo las vias de sefalizaciOn acopladas a proteins G, la via NF-KB, y vias Hedgehog, Wnt y Notch, también pueden actuar como oncogenss. empleo, las pees Wi fueron identificadas como oncogenes en el de mama de ratén, y mutacines activadoras frecuentemente con- a la diana corriente abajo de Wnt, la B-catenina, en un oncogén INB1) en el cancer de colon humano (Fig 18.27}. Estas mutaciones acti- ras estabilizan a la B-catenina, que enionces forma un complejo con Tef wala transeripeidn de los genes diana. Las dianas de la B-cateni- Tel incluyen os genes que codifican para «Myc y la cielina D1, dando a la proliferacion celular destegulada. Debe tenerse en cuenta que la lizacién por Wnt normaimente estimula la proiiferacion de los eélulas, 'y su progenie durante la continua renovacicn celular en el colon ig. 17.19), indicando que el cAncer de colon resulta de una actividad ‘dela misma via que sefaliza la proliferacién fisiolbyicamente nor le las células epiteiales. wa 18.27 Actividad oncogénica de la vie Wit. Lo polipéptidos Wnt se unen recoptores Frizzled y LRP. queda [gaa la fosoniacion de Dishevelies De este modo aecfean sifios de uni ve axiaay se induce la disocacion |comp ¢joaxina/APC/CKL/GSK>3 Ia estakilizacon dela Pecatenina.Psta hla a mics prs compar con ars ee on Figura 18.28 Accién de la proteina or PML/RARa. La proicina de fusion PML/RARG bbloguea la cferenciacén de los promiclocitos agranulocitos. nest

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