Terico

Mecanismos de evasin viral

a la respuesta inmune

Jos Ral Oubia

Ctedra I de Microbiologa y Parasitologa
Objetivos
Conocer los mecanismos generales de
evasin a la respuesta inmune de los virus a
DNA y RNA
Asociar virus que promueven estrategias
similares
Inferir algunos mecanismos comunes de
evasin asociados a las infecciones
persistentes
Contenidos
Mecanismos generales: evitar el reconocimiento y afectar los
mecanismos de defensa.
Diversidad y variabilidad gentica y antignica.
Cmo hacen los virus para evitar el reconocimiento?
variabilidad / diversidad, latencia, formacin de sincicios
Cmo hacen los virus para afectar la respuesta inmune del
hospedador?
Algunos ejemplos: HSV, EBV, Sarampin, HIV, HPV.
Conclusiones
 Un momento de decisin
Estrategias de la
Rta. inmune
Estrategias virales Inmunidad innata
Rpida replicacin Presentacin Antignica
Evasin inmune y subversin Infeccin aguda
Expansin clonal de linfocitos
Inmunoprivilegio Replicacin 1ria.
Mecanismos efectores
Dao tisular Replicacin 2ria. antivirales
Adaptacin viral (mutacin) Diseminacin Interacciones con
clulas regulatorias
Recuperacin Infeccin crnica
Eliminacin de clulas daadas Produccin continua /
Eliminacin viral Punto de
intermitente de Ag
Re-establecimiento del Sist. inmune decisin Dao tisular
Re-establecimiento de la homeostasis Alteracin del Sistema inmune
Homeostasis alterada
Estrategias de la Estrategias virales Efectos inmunes
Rta. inmune Continua replicacin Respuesta alterada
Eliminacin de clulas efectoras Latencia Activacin crnica
LT de memoria Genes de evasin Inmunopatologa
LB de memoria Mutacin Disfuncin linfocitaria
Remodelacin de tejidos linfoides Inmunoprivilegio Contraccin del repertorio
 Estrategias virales de evasin a la
respuesta immune

EVASIN

EVITAR
A LA ALTERAR
MECANISMOS
EL
RESPUESTA DE
RECONOCIMIENTO
DEFENSA
INMUNE
Contenidos
Mecanismos generales: evitar el reconocimiento y afectar los
mecanismos de defensa.
Diversidad y variabilidad gentica y antignica.
Cmo hacen los virus para evitar el reconocimiento
mediante la variabilidad / diversidad?
Cmo hacen los virus para afectar la respuesta inmune del
hospedador?
Algunos ejemplos: HSV, EBV, Sarampin, HIV, HPV.
Algunas investigaciones sobre HBV.
Conclusiones
DIVERSIDAD

DIVERSIDAD ANTIGNICA (algunos ejemplos):

Rinovirus (ms de 100 serotipos)
Poliovirus (3 serotipos: el 2 erradicado en 2016!!!)
Dengue (4 serotipos)
HPV (ms de 100 tipos genmicos: x? tipos Ag)
HPV: diferentes eptopes en las
VLPs tipo-especficas 6, 35,16 y 18
 VARIABILIDAD

VARIACIN ANTIGNICA EN INFECCIONES PERSISTENTES (algunos ejemplos):

HIV
HCV
HBV
Contenidos
Mecanismos generales: evitar el reconocimiento y afectar los
mecanismos de defensa.
Diversidad y variabilidad gentica y antignica.
Cmo hacen los virus para evitar el reconocimiento
mediante la variabilidad / diversidad?
Cmo hacen los virus para afectar la respuesta inmune del
hospedador?
Algunos ejemplos: HSV, EBV, Sarampin, HIV, HPV.
Algunas investigaciones sobre HBV.
Conclusiones
 La fusin de membranas mediada por correceptores distintos
determina un tropismo diferencial

X4 trpico:
R5 trpico progresin al SIDA
Virus macrofagotrpico Virus linfotrpico
VARIABILIDAD DE LA ENVOLTURA DE HCV AL
CABO DE 14 AOS DE EVOLUCIN

La mayora de las
mutaciones
nucleotdicas afectan
aminocidos de la
porcin ms hidroflica
de la envoltura viral
(crculos amarillos),
afectando su
antigenicidad segn la
prediccin de la nueva
estructura secundaria
por lo cual los
anticuerpos
especficos generados,
no reconocen la
poblacin viral
infectante inicial
Complejidad
estructural del HBV
Partculas
filamentosas
subvirales

Dryden KA et al. Mol. Cell 22: 843-50, 2006.

Partculas
esfricas
subviraless HBs Ag
Partculas
infecciosas
de Dane
40 nm

HBc Ag
Cuestas et al, J Clin Microbiol, 2006
Cuestas et al, J Clin Microbiol, 2006
 Mecanismos generadores de
VARIABILIDAD GENTICA
MUTACIONES
DELECIONES Virus RNA
INSERCIONES segmentados
RE-ASOCIACIONES
RECOMBINACIONES

Virus DNA y RNA

Proteo
 Circulacin en Humanos de Tipos y
Subtipos de virus influenza
H1
H5 H5
H9

A
H5
H7 H7 H7

H3

H2
H1
H1

B
1933 1957 1968 1977 95 97 99 03 05 09 16
Radiografa inicial de pulmn e histologa de una muestra pulmonar
de un paciente infectado con Influenza A (H1N1/09)

Perez-Padilla R et al. N Engl J Med 2009;10.1056/NEJMoa0904252

 Virus influenza A(H1N1/09)
Agente etiolgico de la pandemia 2009-2010

Virus influenza A(H1N1) causante del brote de influenza pandmica de

en 2009. Fuente: CDC (Centers for Disease Control and Prevention,
EE.UU.). Se observan partculas ovales o esfricas con espculas
correspondientes a la expresin en su superficie de molculas de
hemaglutinina (HA) y neuraminidasa (NA).
La barra blanca indica 100 nm.
Influenza A(H1N1): triple reasociacin gnica Influenza A(H1N1) causante de la pandemia
ocurrida en 1998. de 2009

Pegaso

PB2 PB2
PB1 PB1
PA PA
HA HA
NP NP
NA NA
Genes del virus influenza aviar.
M linaje norteamericano M
NS Gen del virus influenza estacional NS
Genes del virus influenza porcino,
linaje norteamericano
Genes del virus influenza porcino,
linaje eurasitico
 Comparacin del perfil de hidrofilicidad
A (asociado a antigenicidad) entre la
Hemaglutinina del virus estacional de
influenza A (H1N1) circulante en 2008
e influenza A (H1N1/2009)

H
i
d
r
o
f
i
l
i
c
i
d
a Sitio A
d
Sitio E Sitio D
Sitio B Sitio B
Sitio C Sitio C

2008 Posicin aminoacdica 2009

 Los anticuerpos anti-hemaglutinina generados por vacunacin
reciente contra la gripe estacional inducen poca o nula reaccin
cruzada contra el virus pandmico, pero 34% de adultos mayores
de 59 aos S los evidencian.

Cross-Reactive Antibody Responses to the 2009 Pandemic H1N1 Influenza Virus ive antibodies.
Copyright 2009 Massachusetts Medical Society.
BACKGROUND: A new pandemic influenza A (H1N1) virus has emerged, causing illness globally, primarily in younger
age groups. To assess the level of preexisting immunity in humans and to evaluate seasonal vaccine strategies, we
measured the antibody response to the pandemic virus resulting from previous influenza infection or vaccination in
different age groups. METHODS: Using a microneutralization assay, we measured cross-reactive antibodies to pandemic
H1N1 virus (2009 H1N1) in stored serum samples from persons who either donated blood or were vaccinated with recent
seasonal or 1976 swine influenza vaccines.
RESULTS: A total of 4 of 107 persons (4%) who were born after 1980 had preexisting cross-reactive antibody titers of
40 or more against 2009 H1N1, whereas 39 of 115 persons (34%) born before 1950 had titers of 80 or more.
Vaccination with seasonal trivalent inactivated influenza vaccines resulted in an increase in the level of cross-reactive
antibody to 2009 H1N1 by a factor of four or more in none of 55 children between the ages of 6 months and 9 years, in
12 to 22% of 231 adults between the ages of 18 and 64 years, and in 5% or less of 113 adults 60 years of age or
older. Seasonal vaccines that were formulated with adjuvant did not further enhance cross-reactive antibody responses.
Vaccination with the A/New Jersey/1976 swine influenza vaccine substantially boosted cross-reactive antibodies to 2009
H1N1 in adults.
CONCLUSIONS: Vaccination with recent seasonal nonadjuvanted or adjuvanted influenza vaccines induced little or
no cross-reactive antibody response to 2009 H1N1 in any age group. Persons under the age of 30 years had little
evidence of cross-reactive antibodies to the pandemic virus. However, a proportion of older adults had preexisting cross-
reac
Hancoock K, et al. NEJM Published at www.nejm.org September 10, 2009.
 Absorbancia (450 nm)

Log de la concentracin (mg/ml)

Xu et al; Science 328:357-60, 2010. del anticuerpo 2D1
Structural Basis of Preexisting Immunity to the 2009 H1N1 Pandemic Influenza Virus
Science. Epub ahead of print 25 March 2010. En prensa.
Structural Basis of Preexisting Immunity to the 2009 H1N1 Pandemic InflXu R, uenza Virus

Xu R, Ekiert DC, Krause JC, Hai R, Crowe Jr JE, Wilson IE,

The 2009 H1N1 swine flu is the first influenza pandemic in decades.
The crystal structure of the hemagglutinin from the
A/California/04/2009 H1N1 virus shows that its antigenic structure,
particularly within the Sa antigenic site, is extremely similar to human
H1N1 viruses circulating early in the 20th century.
The co-crystal structure of the 1918 HA with 2D1, an antibody from a
survivor of the 1918 Spanish flu that neutralizes both 1918 and 2009
H1N1 viruses, reveals an epitope that is conserved in both pandemic
viruses.
Thus, antigenic similarity between the 2009 and 1918-like viruses
provides an explanation for the age-related immunity to the current
influenza pandemic.
2013: gripe aviar emergente por
virus influenza A (H7N9)

Morens et al, N Eng J Med, 5 Jun 2013 [Epub ahead of print]

Gao et al. NEJM 368: 2277.13 de Junio de 2013
Zaki et al. N Engl J Med 367:1814-20, 2012
 49 casos desde Junio de 2012
26 muertes al 27 de Junio de 2013

nico coronavirus humano dentro

el linaje C de los betacoronavirus

Zaki et al. N Engl J Med 367:1814-20, 2012

Human infection with avian influenza A(H5N6) virus China
Disease outbreak news
8 June 2016

On 30 May 2016, the National Health and Family Planning Commission

(NHFPC) of China notified WHO of one laboratory-confirmed case of
human infection with avian influenza A(H5N6) virus.
Details of the case
A 50-year-old male living in Xiangxi Autonomous Prefecture, Hunan
Province developed symptoms on 23 May 2016. On 24 May, he visited
a doctor in a village clinic, and on 28 May, was transferred to a hospital
and was in critical condition at the time of reporting. The case was
confirmed as A(H5N6) by laboratory testing, supplemented with clinical
manifestation and epidemiology findings on 28 May. Close contacts of
this case remain healthy. The investigation is ongoing.
Diseminacin clula - clula a travs de fusin celular:
evita la accin de los anticuerpos circulantes!
Expresin gnica restringida reversible (latencia):
otra forma de intentar evitar
algunos efectores del sistema inmune
 Ciclo replicativo del HBV

Receptor
NTCP
(Sodium taurocholate
cotransporting polypeptide)
Contenidos
Mecanismos generales: evitar el reconocimiento y afectar los
mecanismos de defensa.
Diversidad y variabilidad gentica y antignica.
Cmo hacen los virus para evitar el reconocimiento
mediante la variabilidad / diversidad?
Cmo hacen los virus para afectar la respuesta inmune del
hospedador?
Algunos ejemplos: HSV, EBV, Sarampin, HIV, HPV.
Algunas investigaciones sobre HBV.
Conclusiones
 de los virus

Inhibicin de la
Respuesta inmune
Cintica de la respuesta inmune antiviral:
algunos blancos del contraataque viral

Clulas T citotxicas
IFN / Anticuerpos
TNF
IL-12
Clulas NK
3
4

1
2
Carga viral

Das post-infeccin
 Alteracin de los mecanismos de
defensa

a) Inhibicin de la accin de citoquinas

b) Evasin a las clulas NK
c) Evasin a los Linfocitos T citotxicos CD8+
d) Evasin a los LT CD4+
e) Evasin a anticuerpos neutralizantes
a) Inhibicin de la accin de citoquinas

Evasin al sistema IFN-I.

1 Produccin de protenas homlogas al

receptor (virorreceptores) de interferones
alfa y beta (IFNAR)

2 Inhibicin de la va de sealizacin
disparada por IFNAR

3 Antagonismo de genes inducidos por IFN-I

Evasin al sistema IFN-I.
vIL-10: 1
EBV, hCMV Virorreceptores
solubles:
vaccinia

2
2 HPV
HCV

3
 Chan YK & Gack MU. Nature Microbiology 14:360-373, June 2016

<CARDIF

Va de sealizacin
RLR MAVS
(= VISA = IPS-1)
(RIG-1 Like Receptors
MAVS: mitochondrial antiviral signaling
protein)
IPS-1: Interferon promoter stimulator -1;
VISA: Virus inducing signaling adaptor)
TRIM25 (tripartite motif protein 25) y
RIPLET ubiquitino-ligasas.
14-3-3 epsilon: chaperona
 HSV-1 / 2 RSV HSV-1 / 2 Influenza Rotavirus
TLR2 TLR4 TLR9 TLR7/8 TLR3

Superficie
Intracelular:
celular endosoma
y RE
MaI/TRAP
MaI/TRAP
MyD88
MyD88 TRIF
MyD88 TBK1
IRAK 1 / 2
TRIF IKK
IKK , ,
NFB
IRF 3, 5, 7 As nos defendemos

IL-6, IL-8, MCPI, RANTES IFN-,IFN-, RANTES

De: Virologa Mdica. Carballal G, Oubia JR. 20t5.

Chan YK & Gack MU. Nature Microbiology 14:360-373, June 2016
Chan YK & Gack MU. Nature Microbiology 14:360-373, June 2016
 Viroplasmas: secuestro
NSP3: Inhibe RNA viral / NSP5
sntesis de
Protenas ISG

Algunas NSP1:
Ubiquitina-ligasa
Algunas NSP1:
Ubiquitina-ligasa
NSP1

SKP-CUL-F-box-b-TrCP (SCF
b-TrCP b-transducing repeat-
containing protein) E3 ubiquitin
 Fuente: Virologa mdica. Carballal G, Oubia JR. 2015.
RNAdc
a.2) CONTRAATAQUE DEL HCV: la proteasa
NS3/4a inhibe la produccin de IFN al afectar
TLR-3 la va de sealizacin helicasas / TLR IFN!
RIG-1 MDA-5 NS3/4A
TIR Citosol
TRIF

IKK/TBK-1
IPS-1 NS3/4A
NS3/4A

IRF-3

+1
IRF-3
IRF-7 IFN
+1
IRF-3
IRF-3 IFN

Ncleo
Apoptosis in vivo
(video)
 Presentacin a.3) Antagonismo del HCV
peptdica por MHC-I sobre genes inducidos
por IFN-I
ADAR-1

MX Inmuno Caspasas NS3

modulacin OAS Inhibicin
Interfern
RNAsa L Inmuno- de la
proteasoma sntesis proteica.
Programa Programa pro-
P
antiviral apopttico P
PKR
FE i 2 alfa
NS5A,
core? PKR IRES, E2,
P
NS5A
Elemento de IRF3 FE i 2 alfa
P
Rta. Sensible al IFN NS5A
STAT
NS3/4A
core
STAT IK B
JAK Interfern
Promotor del NFK B
IFN
NS1 y NS2 de RSV inhiben translocacin
nuclear de STAT2 inducida por IFN

(Fosfoprotena P de virus rabia tambin inhibe la translocacin de STAT1y STAT2!)

 b) Evasin a las clulas NK

Los virus disminuyen la La baja expresin de MHC-

expresin de MHC-I lo que I convierte a la clula
les permite escapar de la infectada en blanco de
accin de los LT CD8+. clulas NK.

CMV humano

UL-40
Algunos virus codifican
protenas homlogas a las
MHC-I que interactan
con los receptores
inhibidores de las clulas
NK.
 Influencia de la presentacin de pptidos de HIV
sobre la interaccin KIR3DL1 /HLA-Bw4 y la actividad de las NK
Inmunidad celular e infeccin viral

No
IFN Lisis y
Lisis
eliminacin
viral no ltica

Lisis

NK CTL
IFN

De: Virologa Mdica

Carballal Oubia. 2015
c) Evasin a los linfocitos T citotxicos CD8+
Inhibicin de la presentacin antignica por HLA-I

1. Inhibicin de la expresin de HLA-I en la superficie

de la clula.

2. Inhibir la generacin del pptido antignico.

3. Interferir con el procesamiento antignico.

4. Inhibir HLA, pero no tanto(HIV)

 RESPUESTA INMUNE ANTIVIRAL
DBIL
OLIGOCLONAL
MONO- u OLIGOESPECFICA
VIGOROSA
POLICLONAL INFECCIN
MULTIESPECFICA AGUDA

VIGOROSA
POLICLONAL
MULTIESPECFICA
Francis V. Chisari

INFECCIN
CRNICA DBIL
OLIGOCLONAL
MONO- u OLIGOESPECFICA
 Hepatitis C crnica

Clula
infectada
Escape viral

Eliminacin viral citoltica

Agotamiento de LT

Eliminacin viral no citoltica

 c) Evasin a los linfocitos T citotxicos
Inhibicin de la presentacin antignica por HLA-I

4: HIV inhibe HLA-I clsicas (A y B) 1: HHV8

pero deja HLA-E disminuye la
expresin de
HLA-I y HBV de
la B2
microglobulina.

3: Herpes y
HPV expresan
protenas que
inhiben las
TAP
(transportador
asociado al
procesamiento
NS4 antignico)

2:HCV inhibe
2. EBNA-1 (EBV) proteasas del
Proteasoma: estoy aburrida de esperarte proteasoma
Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ala
Biopsia heptica de un paciente infectado con HBV y tratado con Interfern.
Ausencia de expresin de 2 microglobulina en hepatocitos infectados con HBV (la
flecha blanca indica la expresin de la protena terminal). Otro hepatocito no
infectado expresa dicha protena del MHC-I (flecha negra).
En el inserto superior izquierdo se observa un linfocito que expresa 2 microglobulina
constitutivamente (flecha negra). (De: Hepatology, 1995).
lcera Coriorreitinitis

Infeccin por
Citomegalovirus humano

Replicacin en
Hepatitis tbulos renales
 Evasin a los linfocitos T citotxicos
Inhibicin de la presentacin antignica por HLA-I

UL 18

NS4
4: hCMV: US2 y US11 degradan CMH-I;
UL18: Anlogo de CMH-I, inhibe NK (y se une al receptor de LB y Monocitos Lir-1)
US6: inhibe las TAP ;
US3 y US10: inhiben transporte al Golgi;
pp65 : fosforila (directa o indirectamente) pptidos para CMH-I, inhibiendo su presentacin
. UL18 tiene efectos activadores (arriba a la derecha) e inhibitorios (abajo a la
izquierda) en diversas clulas del sistema inmune. La activacin o inhibicion por
UL18 depende de la localizacin de la protena (intracelular o en superficie) y del
repertorio de receptores de la clula diana.
Infeccin congnita por citomegalovirus humano

Infeccin congnita: Prpura

 c) Evasin a los linfocitos T citotxicos
Interferencia en la apoptosis desencadenada por LT CD8+.
Degradacin de FAS en la
membrana de la clula infectada

adenovirus

Inhibicin
por el virus
de la viruela
bovina
Protena 14.7K
Inhibicin de apoptosis por
adenovirus
Sobreexpresin
de cIAPs por
HBV: inhibicin cFLIP y Serpinas
de apoptosis inducidas por HPV
inhiben la apoptosis
 d) Evasin a los LT CD4+
Disminucin de la expresin de CD4 en superficie por la protena Nef de HIV
Degradacin de CD4 neosintetizado inducido por Vpu de HIV

A | Nef acelera la endocitosis de las

molculas MHC I a travs de molculas
tales como el complejo PACS1/PI3K
(phosphofurin acidic cluster sorting
protein 1/phosphatidylinositol 3-kinase)
que depende para su activacin del factor
6 de ribosilacin (ARF6) (a). Nef se
localiza en la red del trans-Golgi (TGN),
donde adquiere su capacidad de activar a
PI3K (b). La sntesis de fosfatidil-inositol
trifosfato (PtdInsP3) dispara el Perjudica la
reclutamiento del factor de recambio de
guanosina (ARNO) a nivel de la presentacin
membrana plasmtica, donde ARF6 se
activa (c). ARF6 junto a Nef, median la antignica.
internalizacin de MHC I desde la
membrana plasmtica a un Favorece la
compartimiento endosmico (d). Desde
all, las molculas MHC I son redirigidas al anergia
TGN, donde quedan atrapadas (e). Para
explicar la especificidad de la interaccin,
es probable la unin entre Nef y el
dominio citoplasmtico de HLA-A y HLA-B,
aunque requiere ser confirmada
formalmente. B | Dos etapas para la
disminucin de CD4 inducida por el Nef.
En la membrana plasmtica, Nef conecta
la cola citoplasmtica del CD4 con fosas
recubiertas de clatrina por interaccin con
la protena adaptadora 2 (AP2) y la
ATPasa vacuolar (v-ATPase), dispara la
rpida endocitosis del receptor (a). En el
endosoma temprano, Nef interacta con
el coatmero COPI, desde donde se lo
dirige a su deghradacin lisosmica (b).
Utilizacin de receptores Evitar presentacin
de lectina tipo C Facilitar diseminacin
 e) Evasin a anticuerpos neutralizantes
A. Mecanismos de escape a los Acs. neutralizantes contra protenas de superficie

II) Camuflaje III) Camuflaje por asociacin con

I) Mutacin puntual
glucdico componentes sricos
(Ej. RNA virus)
(Ej. HIV) (Ej. HCV)

B. Posibles mecanismos de interferencia mediados por anticuerpos no-Neutralizantes

po
I) Impedimento estrico II) Cambio conformacional del eptope
Mecanismos de evasin
a la respuesta inmune del VSR
Cambios antignicos
menores (antigenic drifts)

Deleciones / codones
prematuros de stop en el gen G
Inserciones / repeticiones nt
en el gen G
Frame shifting
(cambio de marco)
Variable glicosilacin de la
protena G
 e) Evasin a anticuerpos neutralizantes
Variacin Antignica
Drift antignico:
Acumulacin gradual de mutaciones
menores en el genoma viral HA

que alteran la antigenicidad

Tasa: RNA virus >>> DNA virus

Shift antignico : NA
Cambios abruptos y mayores
en la antigenicidad debidos a re-asociaciones genmicas
entre virus de subtipos antignicos diferentes del tipo A

Ej: Influenza
Mapa de mutantes de escape de la hemaglutinina de Influenza generadas
por la presencia de un anticuerpo monoclonal (EM4C04 )

ODonnell C D et al. mBio 2012; doi:10.1128/mBio.00120-12

 e) Evasin a anticuerpos neutralizantes
Variacin Antignica
Recombinacin gentica:

Cambios abruptos a nivel genmico con

potencial impacto en la antigenicidad,
dados por mecanismos que implican la
generacin de un templado a partir de
copias parentales diferentes (copy choice,
strand displacement, etc).

Ejs.:HIV
HBV
HCV (excepcional)
Adenovirus
e) Evasin a anticuerpos neutralizantes

HIV

Secrecin de monmeros de gp120 y gp41

de HIV o de partculas esfricas y
filamentosas del HBV: seuelos!.
Oclusin de dominios conservados dentro
del oligmero y exposicin de dominios
hipervariables (HIV).
Alto grado de glicosilacin (HIV).

HBV
Sustituciones aminoacdicas en VP1 de HAV emergente
en Hombres que tienen sexo con hombres (HSH)
(variante de escape a la vacuna anti-hepatitis A)

Hepatis A virus protomer model (11; refined by Ming Luo, University of Alabama, Birmingham, AL, USA),
which includes the locations of all of the substituted residues in viral protein 1 detected in the isolated
variants during 20052009. A) Front view of the external surface. B) Lateral view. C) View of 2 adjacent
protomers, showing the close contact of residues 1171 and 1280. Red, residues forming the
immunodominant site; yellow, residues substituted in monoclonal antibodyresistant mutants C6
(W1170C) and P29 (A1187P); green, residues substituted in the identified natural variants. The amino acid
substitution V1171A detected in 1 variant is shown in red because this residue belongs to the
immunodominant site.
Prez Sautu U et al, Em Inf Dis 17: 4, 2011
Complejidad
estructural del HBV
Partculas
filamentosas
subvirales

Dryden KA et al. Mol. Cell 22: 843-50, 2006.

Partculas
esfricas
subvirales HBs Ag
Partculas
infecciosas
de Dane
40 nm
HBsAg en partculas subvirales:
seuelos para Acs. anti-HBs! HBc Ag
Contenidos
Mecanismos generales: evitar el reconocimiento y afectar los
mecanismos de defensa.
Diversidad y variabilidad gentica y antignica.
Cmo hacen los virus para evitar el reconocimiento
mediante la variabilidad / diversidad?
Cmo hacen los virus para afectar la respuesta inmune del
hospedador?
Algunos ejemplos: HSV, EBV, Sarampin, HIV, HCV, HPV.
Conclusiones
Latencia del HSV: el virus
NO replica ni expresa
antgenos en tanto se
detecta respuesta inmune
celular y humoral
sistmicas eficientes y
protectoras
miRNAs:
5 miRNAs derivan de los transcriptos LATs:
1 inhibe la traduccin de ICP0 (alfa 0)
1 inhibe la expresin de ICP4 en neuronas

1 miRNA no derivado de los transcriptos LATs

inhibe 34.5 (factor de neurovirulencia)
 Virus

Reconocimiento de la secuencia blanco

Perfecta
Imperfecta
complementariedad
complementariedad

Clivaje del RNA blanco Inhibicin traduccional

Enantema en la mononucleosis infecciosa por EBV
Adenopatas cervicales dolorosas en la
mononucleosis infecciosa por EBV
 Mantencin del Prevencin de
Proliferacin B
DNA viral como la reactivacin
episoma de la latencia
de la expresin de
protenas virales

2. EBNA-1 (EBV)
Proteasoma: estoy aburrida de esperarte
Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ala

Inhibicin del crecimiento de

clulas transformadas

Interfern
Aumento de la
expresin de Bcl-2
Viroquina
IL-10 smil
Cohen JI .NEJM 343, 2001.
 Enfermedad linfoproliferativa en
una paciente infectada con EBV

Mltiples Linfoma inmunoblstico

ndulos en en tejido perirrenal
cerebro

Deteccin de
EBER
(Epstein Barr
encoded RNA):
Deteccin de Ag inhibe la PKR
EBNA-2 (y por ende la
(IF) apoptosis)

Cohen JI .NEJM 343, 2001.

 Inmunosupresin por virus sarampin: sntesis

LT LT LT Mo /
M

Diferenciacin

Hay silenciamiento inmune

Citoquinas Perfil Th2 Defectuosa

Apoptosis de Proliferacin
inmuno presentacin
linfocitos anormal
moduladoras antignica
Moss et al., Int J Biochem Biol (2004)
HIV
 MHC-I MHC-I De: Virologa Mdica. En prensa , 2012 MHC-I
(C y E) (A y B) A,B, C y E

CD4
CD8
MHC-I I

1
E.T. 2
FasL Fas
3
6
Nef 44

Fas

5
7

8 PD1

Apoptosis del LT CD4+ infectado (va PD1) Apoptosis del LT CD8+

e inhibicin de la seal mediada por Fas no infectado (va Fas)
 Vif
Vif es un protena viral accesoria (23kDa)
cuyo nombre es el acrnimo de Factor de
infectividad viral (Viral infectivity factor).
Cumple su rol en etapas tardas del ciclo
viral interaccionando con protenas celulares
de la familia APOBEC (apoliprotein B mRNA-editing enzyme
catalytic polypeptide-like editing complex) citidin-deaminasa que edita ARN viral)
Transcripcin Inversa

APOBECs
Modelo para la interaccin
Vif/APOBEC 3G
dU
dU Vif
Proteasoma
E3 ubiquitina-
ligasa

APOBEC3G
De: Virologa Mdica. Carballal G, Oubila JR, 2015.
 Virus

Reconocimiento de la secuencia blanco

Perfecta
Imperfecta
complementariedad
complementariedad

Clivaje del RNA blanco Inhibicin traduccional

 Evidencias de miRNAS
En el genoma de HIV

nef:
Regulan negativamente
su expresin, manteniendo
baja viremia (asociacin
con progresin lenta al SIDA)
 Mecanismos de evasin
a miRNAs

1- Inhibicin de Dicer
por Tat.

2- Secuestro de TRBP
por TAR

1 2
 Fuente: Virologa mdica. Carballal G, Oubia JR. En prensa, 2013.
1.
Inhibicin de INMUNOPATOGNESIS DE LA INFECCIN POR HCV
los mecanismos 6.
Rpida cintica Generacin de
intracelulares de replicacin y diseminacin mutantes de
mediados por
escape
IFN:
IRES / E2 /
NS3-4A /
NS4B / NS5A

IFN y LB

4.
CDi
Agotamiento de los LT LT LT
LT por alta dosis de CD4 Th1 CD4 Th2
NK antgeno
3.
CDm
Inhibicin directa
de los LT : E2 / core LT
2. 5. CD8 CTL
Inhibicin de la activacin de Sensibilizacin ineficiente
las NK y las CD: E2 / core / NS3 / NS4 de los LT por las CD
Lesin genital maligna por HPV
Interferencia en la induccin de la expresin gnica mediada por IFN
 Insensibilidad
Presentacin a citotoxicidad
Ag por CTL

Otras 4 estrategias de evasin del HPV a la Rta. inmune

Atraccin de
citoquinas clulas
inmuno- inmuno-
supresoras supresoras
Millones de infectados crnicos
con virus en el mundo de hoy
Para una poblacin mundial de 6.500 millones
Hemorragias producidas
por ebolavirus

Jos Ral Oubia- 2014

 Evasin viral a la Rta. inmune
innata y adaptativa

Evasin al interfern

Evasin a los anticuerpos neutralizantes

Evasin a la respuesta T CD8+

Jos Ral Oubia- 2014

Evasin al interfern: inhibicin del transporte de
STAT1 al ncleo y del reconocimiento del dsRNA por helicasas

Jos Ral Oubia- 2014 Zhang et al. Viruses 3: 5; 440, 2012

 NP VP35 VP40 VP30VP24 L
Cook JD & Lee JE PLOS Pathogens May 16, 2013.
doi 10.1371/journal.ppat.1003258

TACE:
Tumor necrosis
factor converting
enzyme

Jos Ral Oubia- 2014

Contenidos
Mecanismos generales: evitar el reconocimiento y afectar los
mecanismos de defensa.
Diversidad y variabilidad gentica y antignica.
Cmo hacen los virus para evitar el reconocimiento
mediante la variabilidad / diversidad?
Cmo hacen los virus para afectar la respuesta inmune del
hospedador?
Algunos ejemplos: HSV, EBV, Sarampin, HIV, HPV.
Conclusiones
Cintica de la respuesta inmune antiviral:
algunos blancos del contraataque viral

Clulas T citotxicas

IFN / Anticuerpos
TNF
Clulas NK LT CD8+
IL-12
3 citotxicos

2 4
1

Carga viral

Das post-infeccin