The effects of etomidate on adrenal responsiveness and mortality

in patients with septic shock

Brian H. Cuthbertson
Charles L. Sprung
Djillali Annane
Sylvie Chevret
Mark Garfield
Serge Goodman
Pierre-Francois Laterre
Jean Louis Vincent
Klaus Freivogel
Konrad Reinhart
Mervyn Singer
Didier Payen
Yoram G. Weiss
Intensive Care Medicine publicado online em 04/08/2009

Abstract: O uso de etomidato na terapia intensiva é controverso devido a sua

relação com uma resposta inadequada a corticotropina e potencial aumento de
mortalidade, N apopulação com choque séptico, nós testamos a hipótese de
que a administração do etomidato induz um aumento no número denão
respondedores à corticotropina e aumenta a mortalidade e que o tratamento
com hidrocortisona dimini a motalidade nos pacientes recebendo etomidato.

Métodos: um subestudo do trabalho CORTICUS, multicêntrico, randomizado,

duplo-cego, placebo controlado, sobre uso da hidrocortisona no choque
séptico. A utilização e momento do uso do etomidato foram coletados. Os
desfechos foram a resposta a corticotropina e mortalidade em 28 dias dos
pacientes que usaram etomidato.

Resultados: 500 pacientes foram recrutados, dos quais 499 foram analisados;
96 (19,2%) receberam etomidato em até 72h antes da inclusão. A proporção de
não-respondedores à corticotropina foi significativamente maior nos pacientes
que receberam etomidato do que naqueles que não receberam a droga (61 vs
44,6% p=0,004). O uso do etomidato se associou a maior mortalidade após 28
dias na análise univariada (p=0,02) e após a correção para gravidade da
doença (42,7 vs 30,5% p= 0,06 e p= 0,03) em dois modelos multivariados. A
administração de hidrocortisona não diminuiu a mortalidade dos pacientes que
receberam o etomidato.

Conclusões:o uso do etomidato em bôlus até 72 horas antes da inclusão neste

estudo é associado a um aumento na porcentagem de não respondedores a
corticotropina, mas também associado a ua maior mortalidade. Nós sugerimos
que os clínicos sejam cautelosos com o uso do etomidato em pacientes críticos
com choque séptico.

O estudo CORTICUS, publicado em 2008, originalmente avaliou o uso de

hidrocortisona em pacientes com choque séptico. Detalhes sobre os méritos e
limitações deste estudo já foram postados previamente.

Embora os autores declarem que esta é uma análise que havia sido
estabelecida a priori, não encontramos nem nos end points primários ou
secundários nem nenhuma citação prévia que mostre este end-point como pré-
estabelecido para análise (neste tipo de situação comumente vemos uma
pequena nota publicada antes do estudo original, em uma outra revista,
declarando os objetivos do estudo e/ ou pormenorizando a metodologia do
mesmo...esta é uma forma elegante dos autores demonstrarm que de fato
tencionavam analisar este aspecto desde antes da publicação ou análise inicial
dos resultados do estudo. Do ponto de vista prático então, estamos falando de
uma análise pos-hoc do banco de dados que este estudo gerou.

Todos pacientes que receberam etomidato em até 72h da inclusão do trabalho

foram considerados usuários do etomidato. Aqueles que não receberam
etomidato ou receberam há mais de 72h foram classificados como não
usuários de etomidato. Os dados dos 499 pacientes do estudo foram
analisados.

Os pacientes que receberam etomidato , na média tinham o SAPS II um pouco

mais elevado (49 vs 47 pontos) e o SOFA score de 10 vs 11 , SOFA
cardiovascular de 4, igual em ambos grupos. Em uma análise univariada, o uso
de etomidato se associou a maior mortalidade ( OR 1,7 IC 1,07 a 2,68). Em um
modelo multivariado, ajustado para :uso de esteróides, resposta a
corticotropina e SAPS II não houve diferença significativa de mortalidade. Em
um segundo modelo, que além dos ítens acima incluiu o SOFA, surgiu uma
diferença significativa na mortalidade ( OR de 1,6 , IC de 0,98 a 2,62).

Os autores discutem que o uso do etomidato se associa a maior taxa de

resposta inadequada a corticotropina e se associa a maior mortalidade pelo
menos em um dos modelos desenhados.

Os autores concluem que:

1) o uso do etomidato se associa a maior taxa de reposta inadequada a

corticotropinaem pacientes com choque séptico

2)os pacientes que usaram etomidato eram mais graves, mas após as
compensações do modelo matemático, a maior mortalidade persistia, ao
menos em um dos modelos.

3) o uso de hidrocortisona não influenciou a evolução dos pacientes que

receberam etomidato e seu uso em pacientes que receberam etomidato deve
ser reavaliado

4) os médicos devem ser cautelosos com o uso de etomidato na população

com choque séptico

Bem, então com base nestes dados o etomidato deve ser abandonado nos
pacientes com choque séptico?
Vários detalhes merecem ser realçados.

Em primeiro lugar as próprias limtações do CORTICUS (n de pacientes abaixo

do planejado, alta prevalência de sepses abdominais e cirurgias abdominais de
urgência, e outroas, já explicadas previamente)

Além disto, existem várias inconsistências entre o estudo original e esta

análise, feita a posteriori, além do fato de alguns momentos os autores não
separarem bem o que são de fato os achados do trabalho e auilo que se pode
concluir com base nestes e suas convicções pessoais.

No estudo original, o uso de corticóides no choque séptico não teve impacto na

mortalidade, assim como o fato do paciente ser respondedor ao teste da
corticotropina. Em outras palavras, no estudo original nem o fato do paciente
ter resposta inaqueda a corticotropina nem o fato do corticóide ser reposto ou
não nesta população influenciou a mortalidade desta população.

Como reconciliar este achado prospectivo com os dados desta análise

retrospectiva agora publicada?

Se a insuficiência adrenal relacionada a sepse não teve importância no

CORTICUS, podeira a insuficiência adrenal relacionada ao etomidato ser
diferente, importante?

Além disto, qual o mecanismo que levou a piora da mortalidade nos pacientes
que receberam etomidato? O grupo etomidato teve nominalmente menor
incidência de choques refratários (22% vs 34,2%), que a princípio seria o
mecanismo mais plausível de prejuízo associável ao uso do etomidato. A
reposição de corticóides, tanto nos não-usuários como nos usuários do
etomidato não influenciou em nada a evolução destes...

Tanto a apresentação dos resultados como sua discussão foram extremamente

sucintas e infelizmente os autores não propuseram nenhuma explicação para
tentar recomciliar estes dados conflitantes...

Teria o etomidato algum outro efeito colateral, não relacionado à insuficiência

adrenal, que pudesse explicar estas diferenças encontradas?

São perguntas sem resposta. No recém publicado estudo Ketased, prospectivo,

randomizado, não houve diferença de mortalidade no uso de etomidato ou
ketamina para intubação , em popilação de doentes críticos mais geral, que
incluía, mas não se limitava, a doentes sépticos

Uma das dificuldades neste tipo de estudo pos-hoc é a calibração do modelo,

na tentativa de compensação de diferenças encontradas entre os grupos.
qualquer diferença a mais ou a menos no ajuste matemático ou nas variáveis
incluídas no modelo podem influenciar a significância dos achados. Neste
trabalho não foi diferente; um dos modelos testado não mostrou significância
nos achados, o segundo modelo sim.
Estes dados, somados a ausência de distinção clara entre o que é fato e o que
é especulação, além das inconsistências lógicas, somado ao caráter
retrospectivo do estudo me levam a acreditar que os resultados do trabalho não
são muito consistentes e foram muito influenciados pelas opiniões dos autores
e desejo de encontrar tais resultados.

Este trabalho, na minha opinião, não tem força para mudar práticas clínicas,
como os autores chegam a sugerir nas suas conclusões. Acredito que seu
maior mérito seja servir de mote para a realização de um estudo prospectivo
definitivo sobre o assunto