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METABOLISMO DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

SEMESTRE ACADEMICO: 2015-I (V CICLO)

DOCENTES:

DR. LUIS ANGEL COAGUILA.

DRA. YURIKO CAVERO.

INTEGRANTES DEL GRUPO:

Alarcn Vega Nilger

Prez Arteaga Ever
Romn Velsquez Hernn
Silva Fonseca Frank
Tineo Medina Janella

FECHA DE PRESENTACION:
Chiclayo 17 de mayo de 2015
 PIMENTEL 2014

INTRODUCCIN

Entre las biomolculas ms importantes, por su papel en el almacenamiento y

transmisin de la informacin gentica, se encuentran los cidos nucleicos, los que se definen
como macromolculas formadas por polmeros lineales de nucletidos.

De acuerdo a la composicin qumica, los cidos nucleicos se clasifican en cidos

Desoxirribonucleicos (ADN) que se encuentran residiendo en el ncleo celular y algunos
organelas, y en cidos Ribonucleicos (ARN) que actan en el citoplasma.

Sabemos que los cidos nucleicos constituyen el depsito de informacin de todas las
secuencias de aminocidos, de todas las protenas de la clula.

Existe una correlacin entre ambas secuencias, lo que se expresa diciendo que cidos
nucleicos y protenas son colineares; la descripcin de esta correlacin es lo que llamamos
Cdigo Gentico.

Los cidos nucleicos, as como las protenas e hidratos de carbono constituyen gran
parte de la materia viva (biomolculas). En particular, los cidos nucleicos son los componentes
ms fundamentales e importantes de la clula viva.

El metabolismo es el conjunto de reacciones bioqumicas y procesos fsico qumicos

que ocurren en una clula y en el organismo.

Estos procesos son la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas
actividades de las clulas: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a
estmulos, etc.

Los cidos nucleicos son hidrolizados por enzimas nucleasas, liberndose los
nucletidos que los constituyen. Posteriormente, otras enzimas rompen los nucletidos en sus
componentes (pentosa, fosfato y base nitrogenada).

Las pentosas (ribosa o desoxirribosa) siguen en su degradacin la va de los glcidos.

El cido fosfrico se excreta en parte como in fosfato, a travs de la orina y en parte se utiliza
para la sntesis de ATP.
 Por otro lado, las bases nitrogenadas se degradan para dar productos que son
excretados. Las bases pricas (A y G) originan cido rico, que se elimina por la orina. Las
bases pirimidnicas (C, T y U) se degradan liberando amoniaco o urea.

A continuacin en el presente seminario, se tratar acerca del metabolismo de los cidos

nucleicos y su rol en el organismo.
 OBJETIVOS

1. Definir en qu consisten los cidos nucleicos.

2. Reconocer las bases nitrogenadas.
3. Explicar cmo se realiza el metabolismo de los cidos nucleicos, segn las bases pricas o
pirimdicas.
 ACIDOS NUCLEICOS

DEFINICION

Los cidos Nucleicos son compuestos formados por C, H, O, N y P, formados por cido fosfrico, una
pentosa (ribosa o desoxirribosa) y una base nitrogenada (adenina, guanina, citosina, timina y uracilo).

PENTOSA + BASE = NUCLESIDO

NUCLESIDO + ACIDO. FOSFRICO = NUCLETIDO

Los cidos nucleicos son polmeros de los nucletidos, que se unen entre s a travs del radical fosfato
situado en el C 5' de un nucletido y el radical hidroxilo (OH) del carbono 3' del otro nucletido. La unin
se realiza mediante enlaces fosfodister.
Existen dos tipos: ADN y ARN.

Al analizar el producto de la hidrlisis total de un nucletido se obtienen siempre tres componentes:

Una pentosa.

Una base nitrogenada.

Un fosfato.

La unin de estas tres molculas en relacin 1:1:1 constituye un nucletido, unidad bsica o monmera de
los cidos nucleicos.
La pentosa puede ser: ribosa o desoxirribosa. La diferencia entre ambas reside en que el grupo hidroxilo (-
OH) del carbono 2' de la ribosa es sustituido por un hidrgeno en la desoxirribosa.

COMPONENTES DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

BASES NITROGENADAS

D EFINICIN
Las Bases Nitrogenadas, son una familia que contienen molculas cclicas derivadas de dos anillos
bsicos: purina y pirimidina estas contienen la informacin gentica.
En el caso del ADN las bases son dos Purinas y dos Pirimidinas. Las purinas son A (Adenina) y G
(Guanina). Las pirimidinas son T (Timina) y C (Citosina). En el caso del ARN tambin son cuatro bases,
dos purinas y dos pirimidinas. Las purinas son A y G y las pirimidinas son C y U (Uracilo).

Nuclesido X=ribosa o
Formula de la base Base (X=H) Nucletido=ribosa fosfato
desoxirribosa

Citosina, C Citidina, C Citidina monofosfato, CMP

Uracilo, U Uridina, U Uridina monofosfato, UMP

Timidina, T (solamente Timidina monofosfato,

Timina, T
desoxirribosa) TMP

Adenosina monofosfato,
Adenina, A Adenosina, A
AMP
 Guanosina monofosfato,
Guanina, G Guanosina, G
GMP

CLASIFICACIN

B ASES PRICAS

Estn basadas en el Anillo Purnico. Puede observarse que se trata de un sistema plano de nueve tomos,
cinco carbonos y cuatro nitrgenos.

En esta imagen puede observarse

como se forman Adenina y Guanina
a partir de una Purina.

B ASES PIRIMIDNICAS

Estn basadas en el Anillo Pirimidnico. Es un sistema plano de seis tomos, cuatro carbonos y dos
nitrgenos.

Las pirimidinas que encontramos en el ADN son Citosina y Timina. En el ARN encontramos Citosina y
Uracilo.

Las pirimidinas son degradadas completamente en el agua, anhdrido carbnico y urea.

NUCLESIDOS
Se forman mediante la unin de una pentosa (beta - D - ribofuranosa o beta - D -desoxirribofuranosa), con
una base nitrogenada, establecindose un enlace N - glucosdico entre el carbono 1 de la pentosa y el
nitrgeno 1 de la base nitrogenada, si sta es pirimidnica, o el nitrgeno 9 si es prica.

Se nombran aadiendo la terminacin osina, al nombre de la base prica y la terminacin -idina en el

caso de las bases pirimidnicas (adenosina, guanosina, citidina, uridina y timidina).
Si la pentosa es la desoxirribosa, se antepone el prefijo desoxi (ej.: desoxiadenosina).

Ribosa Desoxirribosa
Adenina Adenosina Desoxiadenosina

Guanina Guanosina Desoxiguanosina

Citosina Citidina Desoxicitidina

Uracilo Uridina Desoxiuridina

Timidina Desoxitimidina

NUCLETIDOS

Se forman mediante la unin de una molcula de cido fosfrico y un nuclesido, a travs del grupo
hidroxilo del C 5' de la pentosa.

Se nombran anteponiendo la palabra cido al nombre de la base y aadiendo la terminacin -lico (ej.:
cido adenlico). Con frecuencia se emplea solamente las siglas del nombre completo (AMP, CMP, dTMP =
desoxitimidn monofosfato).

En la formacin de un nucletido, la base nitrogenada se une al C 1' de la pentosa mediante un enlace N-

glucosdico mientras que el grupo fosfato se une al C 5' de la pentosa mediante un enlace ster.

Los nucletidos pueden contener uno, dos o tres fosfatos, denominndose respectivamente nucletido
mono, di o tri-fosfato.
TIPOS DE ACIDOS NUCLEICOS

I. ADN (ACIDO DEXOSIRIBONUCLEICO)

DEFINICION:

El ADN, est formado por nucletidos de A, C, G y T, unidos entre s por medio de enlaces
fosfodister en el sentido 5' -- 3' (entre el C 3' de uno y el C 5' del siguiente). Tiene un peso molecular
muy elevado

En las clulas eucariticas, el ADN se encuentra principalmente en el ncleo, pero tambin en

mitocondrias y cloroplastos.

El ADN nuclear est asociado a protenas (nucleoprotenas), siendo bsicamente histonas.

El ADN de mitocondrias y cloroplastos es similar al de c. procariotas. Aqu se asocia a ARN, histonas

y protenas no histnicas, formando un nucleoide (sin envoltura).

II. ARN (ACIDO RIBONUCLEICO)

 Formados por nucletidos de ribosa con las bases A, C, G y U.
Se unen igual que en el ADN. Casi siempre es monocatenario (excepto en los retrovirus).
En determinadas regiones puede formar estructura secundaria en doble hlice, por
complementariedad de bases y estructura terciaria al asociarse a protenas.
Probablemente el ARN fuese la primera molcula capaz de autoduplicarse
METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

DEFINICION DE METABOLISMO

El metabolismo es el conjunto de reacciones bioqumicas y procesos fsico qumicos que ocurren en una
clula y en el organismo.

Estos procesos son la base de la vida a escala molecular, y permiten las diversas actividades de las
clulas: crecer, reproducirse, mantener sus estructuras, responder a estmulos, etc.

MECANISMO DEL METABOLISMO DE LOS NUCLEOTIDOS

Los cidos nucleicos son degradados en el intestino, sobre ellos actan enzimas denominadas nucleasas
(ribo y desoxiribonucleasa) pancreticas e intestinales, dichas enzimas separan a estas macromolculas
en nucletidos los cuales estn formados por una pentosa (ribosa o desoxirribosa), una base nitrogenada
(purinas o pirimidinas), y un grupo fosfato.

Estos a la vez sufren entonces la accin de fosfatasas intestinales que liberan el resto fosfato de los
nucletidos convirtindolos en nuclesidos, los cuales pueden ser absorbidos como tales, o ser
degradados por nucleosidasas intestinales, que separan las bases nitrogenadas pricas o pirimdicas de la
pentosa ribosa o desoxirribosa.

Las pentosas (ribosa o desoxirribosa) siguen en su degradacin la va de los glcidos. El cido fosfrico se
excreta en parte como in fosfato, a travs de la orina y en parte se utiliza para la sntesis de ATP.

Por otro lado, las bases nitrogenadas se degradan para dar productos que son excretados. Las bases
pricas (A y G) originan cido rico, que se elimina por la orina. Las bases pirimidnicas (C, T y U) se
degradan liberando amoniaco o urea.

An cuando los humanos consuman una dieta rica en nucleoprotenas, las bases pricas y pirimdicas de
estas no se incorporan de manera directa a los cidos nucleicos de las clulas tisulares, sino que se
biosintetizan de novo a partir de intermediarios anfiblicos.
Sin embargo, los anlogos de purinas y pirimidinas inyectados (incluyendo medicamentos potenciales
contra el cncer) pueden incorporarse al DNA, lo cual se utiliza como terapia curativa.

El fosfato y los azucares que se producen en la digestin de los cidos nucleicos pueden ser reutilizados,
al igual que la adenina, pero la mayor parte de las bases pricas o pirimdicas se catabolizan y excretan.

El ser humano no depende de las bases nitrogenadas de la dieta para atender a las necesidades de la
sntesis de cidos nucleicos y nucletidos libres. Las bases son producidas en casi todas las clulas con
tal eficacia, que el organismo puede prescindir totalmente del aporte exgeno.

FUNCION METABOLICA DE LOS NUCLEOTIDOS.

Los nucletidos purnicos y pirimidnicos son metabolitos extremadamente importantes que participan en
muchas funciones celulares. Estas funciones comprenden su actuacin como precursores de los cidos
nucleicos, como almacenes de energa, agentes de transferencia de grupos, as como mediadores de las
acciones hormonal y neurotransmisora; Estas son las siguientes:

a. Papel en el metabolismo energtico. El ATP es la principal forma de energa qumica asequible a la

clula. Se genera en la fosforilacin oxidativa y en la fosforilacin a nivel de sustrato. Esta molculas se
utiliza como un agente fosforilante, para impulsar reacciones metablicas diversas. Tambin se lo utiliza
como dador de fosfato necesario para la generacin de otros nuclesidos 5-trifosfato.
b. Unidades monomricas de los cidos nucleicos DNA y RNA.

c. Mediadores fisiolgicos. Los nucletidos y nuclesidos actan como mediadores de procesos

metablicos claves. La adenosina es importante en la regulacin del flujo sanguneo coronario; el ADP
es crtico para la agregacin plaquetaria y, por tanto, de la coagulacin de la sangre; el cAMP y cGMP
actan como segundos mensajeros; el GTP es necesario para terminacin del mRNA, la transduccin
de seales mediante protenas de unin al GTP, y la formacin de microtbulos.

d. Funcin como precursores. El GTP es el precursor para la formacin del cofactor

tetrahidrobiopterina, necesario para las reacciones de hidroxilacin y la generain de xido ntrico.

e. Componentes de coenzimas. Coenzimas tales como el NAD+, NADP+, FAD, sus formas reducidas y
la coenzima A contienen como parte de sus estructuras una porcin 5-AMP.

f. Intermediarios activados. Los nucletidos tambin sirven como portadores de intermediarios

activados necesarios para diversas reacciones. Un compuesto tal como la UDP-glucosa es un
intermediario clave en la sntesis de glucgeno y de las glucoprotenas.
Lo mismo sucede con el CTP, que interviene como intermediario de la sntesis de fosfolpidos. Otro
intermediario es la S-adenosilmetionina (SAM), que acta como donador de metilos en las reacciones
 de las bases y residuos glucdicos del ARN y el DNA, as como la formacin de compuestos tales
como la fosfatidilcolina.

g. Efectores alostricos. Muchos de los pasos regulados en las vas metablicas estn controlados por
las concentraciones intracelulares de nucletidos. Tal es el caso, como veremos, de la sntesis de los
nucletidos, donde son ellos mismos quienes regulan su biosntesis.

APLICACIONES CLINICAS DE LOS NUCLEOTIDOS

A. Las aplicaciones especficamente mdicas son el uso de anlogos de purina y pirimidina sintticos que
contienen halgenos, tioles, o tomos de nitrgeno adicionales, en la quimioterapia de cncer y SIDA, y
como supresores de la respuesta inmunitaria durante trasplante de rganos

B. Anlogos de nucletido sintticos se usan en quimioterapia

Anlogos sintticos de purinas, pirimidinas, nuclesidos y nucletidos modificados en el anillo

heterocclico o en la porcin azcar, tienen muchas aplicaciones en medicina clnica. Sus efectos
txicos reflejan inhibicin de enzimas esenciales para la sntesis de cido nucleico o su incorporacin
hacia cidos nucleicos con alteracin resultante de la formacin de pares de bases.

Los onclogos emplean 5-fluorouracilo o 5-yodouracilo, 3-desoxiuridina, 6-tioguanina y 6-

mercaptopurina, 5- o 6-azauridina, 5- o 6-azacitidina y 8-azaguanina, que se incorporan hacia el DNA
antes de la divisin celular. El anlogo de purina alopurinol, usado en el tratamiento de hiperuricemia y
gota, inhibe la biosntesis de purina y la actividad de la xantina oxidasa.

La citarabina se usa en la quimioterapia de cncer, y la azatioprina, que se cataboliza hacia 6-

mercaptopurina, se emplea durante trasplante de rgano para suprimir el rechazo inmunitario.
C. Los anlogos de nuclesido trifosfato no hidrolizables sirven como instrumentos de investigacin

Los anlogos sintticos, no hidrolizables, de nuclesido trifosfatos, permiten a los investigadores

distinguir entre los efectos de nucletidos, debido a la transferencia de fosforilo y los efectos
mediados por la ocupacin de sitios de unin a nucletido alostricos sobre enzimas reguladas.

METABOLISMO DE LAS PURINAS Y PIRIMIDINAS

El metabolismo de los nucletidos est centrado en el anfibolismo de las bases nitrogenadas que los
forman.
Como sucede con los aminocidos, en el organismo puede hacerse una separacin virtual entre exgeno
y endgeno formndose dos pools metablicamente independientes.
Las bases procedentes de los alimentos son degradadas y sus productos finales excretados, mientras que
la sntesis de nuevos nucletido y polinucletidos se realiza con purinas y pirimidinas formadas en las
clulas.
Los cidos nucleicos del organismo, al igual que las protenas, estn en continuo recambio. Una parte de
las bases liberada durante los procesos de degradacin puede ser reutilizada para la sntesis de
nucletidos y cidos nucleicos, a travs de la va llamada de reciclaje. El resto termina siendo
catabolizado y los productos finales son excretados.

El folato es una vitamina para los seres humanos y tiene q ser aportado en la dieta diaria; el folato tiene
diversas funciones en la sntesis de los precursores de los cidos nucleicos. El acido nucleico contenido en
la dieta es transformado en tetrahidrofolato (THF) por la enzima dihidrofolato reductasa la cual utiliza al
NADPH como agente reductor.
El THF es derivado de la vitamina que acta como coenzima aceptora de unidades de un tomo de
carbono; estas se unen al THF dando lugar a 4 coenzimas importantes:
- 5- metil -THF: importante en el estado de oxidacin del metanol.
- 5,10 metilen THF: en el estado de oxidacin del formaldehido.
- 5,10 metel THF: importante en el estado de oxidacin del cido frmico.
- 10 formil THF: importante en el estado de oxidacin del cido frmico.

A. METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS

a. Biosntesis de purinas:
El anillo purnico se sintetiza de novo en las clulas del organismo utilizando como materia prima:
aminocidos, como dadores de carbonos y nitrgeno, y otras molculas pequeas que completan
el esqueleto de la base.
 Estudios con istopos han permitido establecer el origen de cada uno de los tomos
constituyentes del ncleo purina; ya que el anillo de purina queda marcado.

En esta figura se muestra esquema de las contribuciones al anillo purnico.

El ensamblaje de los segmentos se realiza en una secuencia de reacciones llevadas a cabo por
enzimas que se hallan en el citosol de la mayora de las clulas (Siguiente figura). Desde el
comienzo participa ribosa-5-fosfato, sobre la cual se van realizando todas las adiciones, por
consecuente el producto final de la va no es una base libre, sino un nucletido (IMP).
La ribosa-5-fosfato se genera en la va de las hexosas monofosfato, sta debe ser activada para
ingresar a la sntesis usando una ATP, el cual le transfiere pirofosfato en el carbono 1. Esta
reaccin es catalizada por la fosforribosilpirofosfato sintetasa, dando como producto 5-fosforribosil-
1-pirofosfato (PRPP), compuesto que participa tanto de la sntesis de novo de purinas y pirimidinas
como en la va de reciclaje.

La siguiente reaccin, catalizada por la glutamina PRPP amidotransferasa, transfiere el grupo amida de
una glutamina en el carbono donde se encuentra el pirofosfato de la PRPP, al cual desplaza formado un
enlace CN que ser el enlace N-glucosdico entre el C1 de la pentosa y el N9 de la purina en el
nuclesido que se ha de formar. El producto es 5-foforribosil-1-amina, la cual reacciona con glicina y ATP
para dar 5-fosforribosilglicinamida, reaccin llevada a cabo por la fosforribosilglicinamida sintetasa.

Los dems tomos del heterociclo purina se agregaran en 8 etapas sucesivas. La actividad enzimtica de
varios pasos de sta va, residen en dominios separados de protenas enzimticas multifuncionales. De
toda estas etapas el primer nucletido que se obtiene es inosina monofosfato (IMP), cuya base
nitrogenada es la hipoxantina.

A partir del IMP se produce una bifurcacin de la va de sntesis, debido a que el IMP se convertir en AMP
o GMP. Posteriormente estos nucletidos formarn ATP y GTP respectivamente, utilizando las enzimas 5-
monofosfato quinasa y nuclesido-5-disfosfato quinasa.

La conversin hacia uno u otro nucletido no es al azar; la formacin de GMP requiere energa de ATP,
mientras que la formacin de AMP requiere GTP. Esto se interpreta como una reaccin recproca, es decir,
un aumento de ATP provoca un aumento de GMP y viceversa, mucho GTP aumenta la produccin de AMP.
Esto es una forma de regulacin que equilibra las cantidades de GTP y ATP sintetizadas dentro de la
clula.

VISION DE CONJUNTO DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS

La dieta proporciona cantidades despreciables de purinas, debido a que se rompen en el intestino para dar
acido urico. Dos vas estn implicadas en la formacin de nucletidos de purina

1. Sintesis de novo de purinas

El anillo de purina esta ensamblado con una molecula de ribosa 5- fosfato, por lo que las purinas se
sintetizan como mononucleotidos en contraposicin a las bases libres. La localizacin de esta via es
en las clulas hepticas (hepatocitos), en el citosol celular y hay dos estadios:

Formacion de iosina monofosfato. Se necesitan once reacciones para formar IMP , el

nucletido de la hipoxantina. La primera reaccion forma 5- fosforribosil- 1- pirofosfato (PRPP).
 El resto de las reacciones tiene que ver con la contruccion del anillo de purina por la adicion de
cinco carbonos y cuatro atomos de nitrgeno de los aminocidos (aspartato, glicina y
glutamina), CO2 y derivados de THF al PRPP.
Conversion de IMP a AMP y monofosfato de guanosina (GMP)

FORMACION DEL IMP

El monafosfato de inosina (IMP) es el nucletido "progenitor" del cual se forman tanto el AMP como
el GMP. La sntesis del IMP se inicia con el intermedio anfiblico alfa-D-ribosa-5-fasfato e implica
una secuencia lineal de 11 reacciones
1) Adems de ser el primer intermedio que se forma en la va de novo de la biosntesis dc la purina,
el 5-fosforribosil-l -pirofosfato (PRPP) (II) es un intermedio en la va de recuperacin de la purina,
en la biosntesis de NAD' y NADP', y en la biosntesis de nucletidos de pirimidina. La PRPP
sintetasa cataliza la fosforilacin de la ribosa -5-fosfato en la posicin C1, formando 5-
fosforribosil-1- pirofosfato. Esta reaccin irreversible requiere dos molculas de ATP (El ATP se
hidroliza a AMP) y sirve para activar la ribosa-5-fosfato
2) La sntesis de un enlace N-glucosdico utiliza la glutamina como donador de nitrgeno y forma la
5-fosfo-beta-D-ribosilamina (III). La PRPP amidotransferasa cataliza la adicion de un grupo amido
de la glutamina a la posicin C1,desplazando el pirofosfato. Esto comienza la formacin del anillo
de purina en N9 y es la reaccion irreversible limitante de velocidad de la via.
3) La condensacin de la 5-fosfo-beta-D-ribosilamina (111) con la adicin de glicina forma el
glicinamida ribosil-5- fosfato (IV), requiere ATP. En esta reaccin la glicina aporta lo que sern los
carbonos 4 y 5 y el nitrgeno 7 del IMP.

4) La adicin del grupo formilo del formil THF produce C8 del anillo de cinco carbonos. Una

reaccin catalizada por la glicinamida ribosil-5-fosfatofomil transferasa.

5) La adicin del segundo grupo amido de la glutamina requiere ATP, forma el formilglicinamidina
ribosil-5- fosfato (VI). Catalizada por la fomilglicinamida ribosil-5-fosfato cintetasa, esta reaccin
agrega el tomo que ser el nitrgeno 3 del IMP.

6) En la reaccin catalizada por la aminoimidazol ribosil-5-fosfato sintetasa, la prdida de agua

concomitante con el cierre del anillo forma el aminoimidazol ribosil-5-fosfato (VII). El evento
inicial es la transferencia de fosforilo desde el ATP a la funcin oxo de (VI). El ataque neofilico
subsecuente por eI nitrgeno adyacente resulta en el cierre del anillo y liberacin de ortofosfato
inorgnico.

7) La adicin de CO2 a (VII) agrega el tomo que sera el carbono 6 del IMP. La reaccin, catalizada
por la aminoimidazol ribosil -5-fosfato carboxilasa. No requiere ATP ni biotina y forma el
aminoimidazol carboxilato ribosil-5-fosfato (VIII).
8) La condensacin de aspartato con (VlII). La molcula completa se une en posicin 6, requiriendo
ATP. Catalizada por la succinilcarboxamida ribosil-5-fosfato sintetasa, forma el aminoimidazol
succinil carboxamida ribosil-5-fosfato (IX)

9) Eliminacin del esqueleto carbono del aspartato como fumarato, dejando que el grupo amino
forme el N1 del anillo de 6 carbonos. Catalizada por la adenosilsuccinasa, forma el
aminoimidazol carboxamida ribosil-5-fosfato (X).

10) Adicin de un segundo grupo formilo del fornil THF. El carbono 2 del IMP se agrega en

una reaccin que implica un segundo derivado del tetrahidrofolato y una segunda
forrniltransferasa.

11) EI cierre de! aniIlo de seis carbonos (XI) que se cataliza por Ia IMP ciclohidrolasa. forma el
primer nucletido de la purina, esto es, el monofosfato de inosina o IMP (XII).
La formacin de IMP requiere en total de seis molculas de ATP

2. Vas de recuperacin

El recambio de acidos nucleicos da lugar a la liberacin de purinas libres. Estas bases libres
son recicladas por la via de recuperacin que vuelve a unir un azcar y un grupo fosfato para
reformar el nucletido

Cuando se descomponen los acidos nucleicos y los nucletidos se liberan las bases libres. La
via de recuperacin recicla estas bases libres volvindolas a unir con la ribosa -5-fosfato
Se trata de una via de un paso y la ribosa 5- fosfato es transferida del PRPP a las bases libres.
La liberacin de pirofosfato convierte a las reacciones en irreversibles. Solamente se necesitan
dos enzimas: adenina fosforribosil transferasa (APRT) e hipoxantina guanina fosforribosil
transferasa (HGPRT). La via es simple y requiere mucho menos ATP que la sintesis de novo
porque las bases no tienen que fabricarse previamente.

CONVERSION DE IMP A AMP Y GMP

El IMP se convierte a GMP mediante la adicin de un grupo amino en la posicin C2, estn
implicados dos pasos.
 - Oxidacion en C2 por la IMP deshidrogenasa , formando monofosfato de xantosina (XMP)
- Insercin del grupo amino de la glutamina por la GMP sintasa para formar GMP

La sntesis de GMP requiere ATP es decir precisa al nucletido reciproco.

El AMP se forma del IMP por la conversin del grupo ceto de la posicin C6 en un grupo
amino , de nuevo hay dos pasos involucrados:
- Adicion de aspartartato en la posicin C6 por la adenilsuccinato sintasa. Esta reaccion
requiere GTP (denuevo el nucletido reciproco).
- Eliminacion del esqueleto de carbono del aspartato como fumarato, dejando atrs el
grupo amino.

b. Regulacin de la sntesis de purinas.

La biosntesis de nucletidos purnicos se regula fundamentalmente por feed-back (Figura 14). La
formacin de 5-fosforribosil-1-amina a partir de glutamina y 5-fosforribosil-1- pirofosfato es la etapa
comprometida de la va y en la enzima que la realiza se halla el punto principal de regulacin.

La glutamina PRPP amidotransferasa es regulada alostricamente por los productos finales de la va

IMP, AMP y GMP que actan como efectores negativos; mientras que los sustratos PRPP y glutamina,
son efectores positivos. En realidad se podra considerar al PRPP como verdadero efector por el Km de
la enzima para este sustrato.

La enzima es un monmero enzimtico activo, pero en presencia de IMP, AMP y GMP forma un dmero
menos activo. La PRPP favorece la forma monomrica. La enzima posee dos centros alostricos, en
uno se fijan IMP y GMP, nucletidos oxopurnicos; y en el otro AMP, nucletido aminopurnicos. La
 fijacin simultanea de IMP y AMP o GMP produce un efecto aditivo o sinrgico en la inhibicin del
enzima.

No se conoce control alguno entre la formacin de 5-fosforribosil-1-amina y el IMP. Por el contrario si se

sabe que existe regulacin en la bifurcacin del IMP a AMP o a GMP. Debido a que el IMP se convierte
en AMP o en GMP, un aumento de estos productos inhibe por competicin a la enzima que los forman.
Tambin debe destacarse que al usarse ATP para formar GMP y, a la inversa, GTP para formar AMP se
crea un dispositivo regulador para el funcionamiento coordinado de ambas ramas. Un exceso de ATP
producir un aumento de GMP y luego GTP, el cual favorecer la formacin de AMP y
consecuentemente ATP. Debe haber adems otros mecanismos, hasta ahora desconocidos, que
regulen el cociente ATP/GTP, dado que en la mayora de las clulas, la concentracin total de
nucletidos de adenina (AMP, ADP y ATP) es de 4 a 6 veces la de nucletidos de guanina.

c. Va de Reciclaje, recuperacin o salvataje de purinas.

Esta es una va alternativa para formar nucletidos a partir de bases preformadas procedentes de la
degradacin de cidos nucleicos en tejidos o absorbidos de la dieta. La va necesita de las enzimas
fosforribosil transferasas, las cuales son dos:
1. Adenina fosforribosil transferasa (APRTasa): sus sustratos son adenina y PRPP, y su producto es
AMP.

2. Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRTasa): utiliza hipoxantina o guanina ms

PRPP para formar los nucletidos correspondientes: IMP y GMP.

Ambas enzimas se regulan por feed-back, inhibicin competitiva de los productos. Estas vas
alternativas de sntesis de nucletidos interrumpen eficazmente la sntesis de novo de estos
compuestos.

En primer lugar, por el uso de PRPP, activador de la Gln PRPPamido transferasa, lo que provoca una
gran disminucin de su velocidad de catlisis; y en segundo lugar, la formacin de AMP, GMP y IMP
provocan efecto negativo sobre la misma enzima. Esto evita el uso de energa innecesario, pero ms
importante an, desciende marcadamente la sntesis de AMP y GMP as como el metabolito de su
degradacin, el cido rico. Esto se ve reflejado en el sndrome de Lesch-Nyhan, enfermedad
neurolgica hereditaria ligada al cromosoma X, donde la actividad de la HGPRTasa esta disminuida de
forma importante, dando hiperuricemia, retraso mental y trastornos sensoriales que pueden llevar a la
automutilacin.

d. Catabolismo de purinas.
La degradacin de DNA y RNA por nucleasas produce nucletidos (ribo y desoxiribonucletidos) y
estos a su vez son sometidos a hidrlisis de nucleotidasas con accin fosfatasa dando nuclesidos
libres, en el caso de las purinas, adenosina y guanosina; esta ltima es degradada a guanina y ribosa-
1-fosfato por la nuclesido purnico fosforilasa.
 El nuclesido adenosina, por accin de la adenosina desaminasa, se convierte en inosina, luego una
nuclesido fosforilasa divide a la inosina en hipoxantina y pentosa-1-fosfato. La hipoxantina se oxida a
xantina por la xantina oxidasa, flavoprotena que contiene Fe y Mo (molibdeno).
Por otro lado la guanina, por accin de la guanasa, se convierte tambin en xantina. Tanto adenina
como guanina convergen en xantina. Este metabolito es sustrato de la xantina oxidasa, nuevamente en
escena, que lo convierte en cido rico, producto terminal de la degradacin de purinas, el cual es
escretado principalmente por orina. La figura 15 muestra la va de degradacin de las purinas.

B. METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDICOS.

a. Biosntesis de pirimidinas.
De la misma forma que las purinas, el ncleo pirimidina se forma de precursores diversos. Su
sntesis conduce a la formacin de uridina-5-monofosfato (UDP), a partir del cual se deriva la
formacin de CTP, TMP y TTP.
Las contribuciones al heterociclo de pirimidina son las siguientes:
Aspartato: otorga el mayor aporte, los carbonos 4, 5 y 6; y el nitrgeno 1.
CO2: corresponde al carbono 2.
Amida de glutamina: aporta el nitrgeno 3.
El primer paso es la formacin de carbamoil fosfato en una reaccin catalizada por la carbamoil
fosfato sintetasa II (CPSII), que usa NH3 dado por glutamina, y CO2 libre, requiere adems 2 ATP.

Esta reaccin es similar al primer paso del ciclo de la urea, donde participa la carbamoil fosfata
sintetasa I, la cual es mitocondrial y requiere N-acetilglutamato para funcionar, en cambio la CPSII
no lo necesita y es citoslica.

Formado el carbamoil fosfato se combina con aspartato para dar carbamoilaspartato, reaccin
catalizada por la aspartato transcarbamilasa (o aspartato carbamoil-transferasa), enzima
alostericamente regulada, siendo el principal punto de regulacin de la va. El carbamoilaspartato
se cicla y forma cido orotico, el cual reacciona con fosforibosil pirofosfato (PRPP) para formar el
primer nucletido: uridina monofosfato (UMP).

La formacin de cido orotico se realiza en la mitocondria, las dems reacciones se realizan en

citosol, en donde las enzimas se hallan asociadas en protenas multifuncionales, una bifuncional
llamada CAD y otra bifuncional la UMP sintetasa.

La fosforilacin del UMP, por accin de la nucletido difosfoquinasa, produce UDP y UTP. Es
entonces cuando el C4 de la uridina-5-trifosfato se transamina con un grupo amida de una
 glutamina, formando citidina-5-trifosfato (CTP), siendo la CTP sintetasa quien participa en esta
reaccin.

Por otro lado, el UDP, proveniente de UMP, se reduce en el C2 por la nucleosido-5-difosfato

reductasa dando 2-desoxiuridina-5-difosfato (dUDP) que luego pierde un grupo fosfato y se forma
dUMP, el cual es metilado en el C5 por accin de la timidilato sintetasa, dando timidina-5-
monofosfato (TMP). Por ltimo, la fosforilacin consecutiva de TMP deriva en timidina-5-trifosfato
o TTP.

b. Regulacin de la sntesis de pirimidinas.

Al igual que la va de sntesis de purinas, esta va se regula por feed-back. Las enzimas que son
punto de regulacin de esta cascada de reacciones son dos:
1. Carbamoil fosfato sintetasa: esta enzima es inhibida por UTP, uno de los productos finales de la
va. Por el contrario es activada por PRPP, que no es su sustrato.

2. Asapartato carbamoil transferasa: por su parte, esta enzima es inhibida por UMP y CTP, tambin
productos finales; y es activada por sus sustratos carbamoil fosfato y Aspartato.
Adems, se da un feed-back negativo en la formacin de CTP a partir de UTP, lo que asegura
niveles equilibrados de CTP y UTP, este ltimo factible de convertirse en TTP.

c. Va de Reciclaje, recuperacin o salvataje de pirimidinas.

El reciclaje de pirimidinas es realizado por la pirimidina nuclesido monofosfato transferasa, cuya
reaccin general se puede representar como sigue:

La biosntesis de pirimidinas posee semejanzas y diferencias respecto de las purinas, en forma

sinttica se las presenta en el siguiente cuadro:

d. Catabolismo de pirimidinas.
El recambio de los cidos nucleicos da lugar a la liberacin de nucletidos de pirimidina y purina. La
degradacin de los nucletidos pirmidnicos siguen la ruta que los convierte en nuclesidos por accin
de fosfatasas inespecficas.
 La citidina y desoxicitidina son desaminadas a uridina y desoxiuridina, por la nuclesido pirimidina
desaminasa. La uridina fosforilasa cataliza la fosforlisis de la uridina, desoxiuridina y timidita, para
formar las bases pirimdinicas uracilo y timina como producto final.

Las bases pirmdicas son degradadas hasta productos muy solubles y fcilmente eliminados o
utilizados por las clulas.

El uracilo recibe dos hidrgenos donados por NADPH para convertirse en dihidrouracilo.
Posteriormente se produce, por hidrlisis, apertura y ruptura del anillo pirimidnico para formar -
alanina, CO2 y NH3 como producto final. Ninguno de estos productos es exclusivo de la degradacin
del uracilo, por lo que no puede estimarse el recambio de los nucletidos de citosina y de uracilo a
partir de los productos finales de esta va.

La timina es hidrogenada a dihidrotimina en una reaccin en la cual participa NADPH. Luego el ciclo se
abre y se produce -aminoisobutirato, CO2 y NH3. Eventualmente, el -aminoisobutirato puede
convertirse en succinil-CoA, que puede ingresar al ciclo del cido ctrico. Por otro lado, el cido -
aminoisobutrico es excretado por la orina en el hombre, y se origina exclusivamente a partir de la
degradacin de timina. Se puede, por tanto, estimar el recambio de DNA o de los nucletidos de
timidina midiendo la excrecin de -amino-isobutirato.

Pacientes con cncer sometidos a quimioterapia o radioterapia, procesos en los que se matan grandes
cantidades de clulas y se degrada DNA, excretan niveles aumentados de cido -aminoisobutirico.

COMPUESTOS QUE OBSTACULIZAN EL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS Y PRIMICOS.

UTILIZACION COMO AGENTES QUIMIOTERAPICOS.

La sntesis de novo de nucletidos purnicos y pirimidnicos es crtica para la replicacin, mantenimiento y

funcin celular normales. La regulacin de estas vas es importante ya que defectos en las enzimas
reguladoras producen estados patolgicos.

Se han sintetizado o aislado (como productos naturales de plantas, hongos o bacterias) muchos
compuestos que son anlogos estructurales de las bases o los nuclesidos utilizados en la reacciones
metablicas. Estos compuestos son inhibidores relativamente especficos de enzimas implicadas en la
sntesis o interconversin de nucletidos. Estos frmacos, tiles en terapia de cuadros clnicos, se han
clasificados en antimetabolitos, antifolatos, antagonistas de la glutamina y otros compuestos.
Antimetabolitos: son, generalmente, anlogos estructurales de las bases o nuclesidos purnicos y
pirimidnicos que obstaculizan centros metablicos muy especficos. Mucho de los actuales
quimioterapicos pertenecen a este grupo.
Antifolatos: compuestos que obstaculizan la formacin de tetrahidrofolato (THF) a partir de
dihidrofolato (H2folato) por inhibicin de la dihidrofolato reductasa.
Antagonistas de la glutamina: en las clulas tienen lugar muchas reacciones en las que la
glutamina acta como dador de grupos amino. Estas reacciones de amidacin son muy crticas
 para la sntesis de novo del anillo purnico (N3 y N9), en la conversin de IMP en GMP, en la
formacin del carbamoil fosfato citoslico, en la conversin de UTP a CTP y en la sntesis de
NAD+. Los compuestos que inhiben estas reacciones se conocen como antagonistas de la
glutamina.
El cuadro que a continuacin se presenta describe algunos agentes quimioterpicos, muchos de los cuales
son de muy frecuente uso en la clnica mdica.

IMPORTANCIA BIOMDICA DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS

Aun cuando los seres humanos consumen una dieta con alto contenido de nucleoprotenas, las purinas y
pirimidinas de la dieta no se incorporan de modo directo hacia los cidos nucleicos de tejidos.

Los seres humanos sintetizan los cidos nucleicos, ATP, NAD+, coenzima A, etc., a partir de intermediarios
anfiblicos. Sin embargo, los anlogos de purina o pirimidina inyectados, entre ellos frmacos anticncer
potenciales, pueden incorporarse hacia el DNA.
La biosntesis de purina y pirimidina oxirribonucletidos y desoxiribonucletidos (NTP y dNTP) es un
evento regulado con exactitud, coordinado por medio de mecanismos de retroaccin que aseguran su
produccin en cantidades apropiadas, y en momentos que se ajustan a una demanda fisiolgica variable
(p. ej., divisin celular).

Las enfermedades de seres humanos que incluyen anormalidades del metabolismo de la purina son gota,
sndrome de Lesch Nyhan, deficiencia de adenosina desaminasa, y deficiencia de nuclesido purina
fosforilasa. Las enfermedades de la biosntesis de la pirimidina son ms raras, pero incluyen acidurias
orticas.

Al contrario de los uratos, los productos del catabolismo de pirimidina (dixido de carbono, amoniaco,
alanina y aminoisobutirato) son muy solubles.

Un trastorno gentico del catabolismo de la pirimidina es la aciduria hidroxibutirica, debida a deficiencia

total o parcial de la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa.

Este trastorno del catabolismo de pirimidina, tambin conocido como uraciluriatiminuria combinada,
tambin es un trastorno de la biosntesis de aminoacidos, dado que la formacin de alanina y
aminoisobutirato est alterada. Una forma no gentica puede desencadenarse por la administracin del
medicamento anticncer 5fluorouracilo a pacientes que tienen concentraciones bajas de dihidropirimidina
deshidrogenasa.

LAS PURINAS Y PIRIMIDINAS SON NO ESENCIALES EN LO QUE SE REFIERE A LA DIETA

Los tejidos humanos son capaces de sintetizar purinas y pirimidinas a partir de intermediarios anfiblicos.
Los cidos nucleicos y nucletidos ingeridos, que en consecuencia son no esenciales en la dieta, se
degradan en el tubo digestivo hacia mononucletidos, que se pueden absorber o convertir en bases purina
y pirimidina.
A continuacin, las bases purina se oxidan hacia cido rico, que se puede absorber o excretar en la orina.
Si bien poca o ninguna purina o pirimidina de la dieta se incorpora hacia cidos nucleicos de tejidos, los
compuestos inyectados s lo hacen. De este modo, la incorporacin de [3H]timidina inyectada hacia DNA
recin sintetizado, se usa para medir el ndice de sntesis de DNA.
CONCLUSIONES

1. Los cidos Nucleicos son compuestos formados por C, H, O, N y P, formados por cido
fosfrico, una pentosa (ribosa o desoxirribosa) y una base nitrogenada (adenina,
guanina, citosina, timina y uracilo).

2. Las Bases Nitrogenadas, son una familia que contienen molculas cclicas derivadas
de dos anillos bsicos: purina y pirimidina estas contienen la informacin gentica.

En el caso del ADN las bases son dos Purinas y dos Pirimidinas. Las purinas son A
(Adenina) y G (Guanina). Las pirimidinas son T (Timina) y C (Citosina). En el caso del
ARN tambin son cuatro bases, dos purinas y dos pirimidinas. Las purinas son A y G y
las pirimidinas son C y U (Uracilo).

3. La regulacin coordinada de la biosntesis de nucletido purina y pirimidina asegura su

presencia en proporciones apropiadas para la biosntesis de cido nucleico y otras
necesidades metablicas.
 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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