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Alteracin del metabolismo del glucgeno

Prof Vernica Cornejo, Erna Raimann

INTA, Universidad de Chile

Introduccin
Las glucogenosis son trastornos del metabolismo del glucgeno en los tejidos debido a
defectos enzimticos en la va glucoltica o glucogenoltica. Han sido clasificadas segn la
deficiencia enzimtica y tejido afectado, ya sea en hgado, msculo o en ambos,
describindose 12 formas de presentacin (Tabla 8). La incidencia general se ha estimado
en 1: 20 000 a 1:43 000 recin nacidos, siendo la ms comn la glucogenosis tipo IX y el
80% est representado por las tipo I, II y IX. La hipoglicemia y la hepatomegalia son los
signos y sntomas presente en todas, pero con una gran heterogeneidad de presentacin.

4.5.1. Glucogenosis tipo I

Introduccin
La primera glucogenosis fue descrita en 1952 por Cori y Cori, y es conocida como
enfermedad de Von Gierke y se produce por el dficit de la enzima glucosa-6 fosfatasa, y
afectada la glucogenlisis y neoglucognesis (Figura 3). La principal funcin de la enzima
es proporcionar glucosa en periodos de ayuno y se ubica en hgado y rin. Est
compuesta por 4 subunidades y la subunidad uno est localizada dentro del retculo
endosplasmtico, generando la glucogenosis tipo I-a. Adicionalmente hay trasportadores
para ingresar y sacar la glucosa-6-fosfato y sus productos del retculo endoplasmtico. El
defecto de la Glucosa -6- fosfato translocasa (T2) produce la glucogenosis tipo I-b, la
deficiencia del transportados fosfotranslocasa (T2) ocasiona glucogenosis tipo I-c, y la
deficiencia de la glucosa translocasa (T3) que exporta la glucosa genera la glucogenosis
tipo I-d (1) (2).
4.5.1.1 Glucogenosis tipo I-a
Introduccin
En 1993 el gen G6PC fue localizado en el cromosoma 17q21 (OMIM 232200). Existe una
gran heterogeneidad gentica tnica. Las mutaciones ms prevalentes en Italia son R83C y
Q347K, que representan al 66.9% de los alelos mutados (3).

Clnica y diagnstico
Inicialmente los sntomas son causados por la hipoglucemia y no responde a la
administracin de glucagn. Hay temblores, irritabilidad, hiperventilacin, cianosis, apnea,
convulsiones palidez, sudoracin edema cerebral, coma y la muerte, principalmente en la
maana o despus de alimentarse. En nios mayores tienen cara de mueca, letargia,
alteraciones del sueo, temblor, retardo del crecimiento, abdomen protuberante por la
hepatomegalia y extremidades delgadas. Puede existir tendencia al sangramiento nasal,
debido a la alteracin plaquetaria. Durante cuadros infecciosos los sntomas producidos por
las hipoglucemias son ms graves. En edades posteriores hay anemia y raquitismo,
problemas de crecimiento con estatura pequea. Pueden tener diarreas sin explicacin, al
igual que la tipo Ib.
Segn la magnitud de las hipoglicemias se observan crisis de prdida de conciencia y
convulsiones, que es la causa del retardo mental en los pacientes con mal control
metablico. Se han observado numerosas complicaciones a largo plazo como adenomas
hepticos que pueden degenerar en carcinoma hepatocelular, gota, hipertensin pulmonar.
Tambin se ha descrito glomeruloesclerosis segmentaria y fibrosis intersticial que
contribuyen a aumentar la insuficiencia renal. La hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia
y disminucin de las lipoprotenas de alta densidad no se ha asociado a enfermedades
cardiovasculares, pero pueden inducir xantomas o pancreatitis con elevacin de amilasa,
lipasa y tripsina (4).
El diagnstico se sospecha al encontrar hipoglicemia, hiperlactacidemia, cuerpos cetnicos
aumentados en sangre y en orina, hiperlipidemia (principalmente hipertrigliceridemia) e
hiperuricemia. En esta enfermedad la sobrecarga de glucosa puede ser muy til, puesto que
en ayuno hay aumento del cido lctico y despus de la carga de glucosa este disminuye en
la medida que aumenta la glicemia. En un individuo normal el cido lctico es bajo
inicialmente y aumenta paulatinamente tras la administracin de glucosa. Se confirma el
diagnstico a travs de la medicin de la actividad enzimtica. El estudio molecular permite
realizar diagnstico y evitar la biopsia heptica.

Tratamiento

El objetivo principal es prevenir la hipoglicemia, evitar la estimulacin de la


neoglucognesis, aumento del glucagn y cido lctico. La dieta fraccionada impide la
aparicin de hipoglucemia; se sugiere la alimentacin por sonda nasogstrica por goteo
continuo o bolos en lactantes. En nios mayores alimentacin oral fraccionada diurna, con
alimentacin nocturna con ingestin de almidn crudo (5,6).
Desde la dcada de los aos 1980 se usa almidn crudo de maz, que ha permitido
prolongar el periodo de ayuno, mantener normoglicemia hasta 2,5 a 6 horas. No tiene
efectividad el mismo si da cocido o en forma acuosa. La cantidad recomendada es de 1,5 a
2,5 g/kg por dosis, distribuidos en 3 a 4 veces al da, dejando un 40% para la noche. Es
importante considerarlo dentro del aporte total de energa diaria (7). Restringir los hidratos
de carbono tales como sacarosa u otros almidones de absorcin rpida, dejando un pequeo
margen para el uso de almidones de absorcin lenta (arroz, trigo, tapioca) (8). Debido al
bloqueo que existe en la transformacin de glucosa-6-fosfato a glucosa, se prohbe el
consumo de frutas (fructosa, sorbitol) y disminuyendo los lcteos.
La ingesta de energa depender del estado nutricional del individuo y se utilizan las
recomendaciones entregadas por la recommended dietary intake (RDI 2002) (9). Distribuir
un 65% a 75% para el da y un 25 a 35% nocturno, cantidades excesivas ocasionan
obesidad e hipertrigliceridemia (10). Por la dislipidemia se aconseja dar un aporte de lpidos
del 25% a 30% del total de la molcula calrica, si hay riesgo de pancreatitis esta
restriccin debe ser mayor.
Si hay hiperuricemia se debe tratar con alopurinol (10 mg/kg/da, dividido en 3 dosis) y
cuando hay acidosis (bases < 5 mmol/L o bicarbonato < 20mmol/L) usar bicarbonato (1-2
mmol/kg/da en 4 dosis) o citrato de potasio (5-10 mEq cada 8 a 12 hrs). Si con el
tratamiento y un buen control de glicemia, persiste la hipertrigliceridemia sobre10 mmol/L,
se deben usar drogas (cido nicotnico o fibratos), ya que existe el riesgo de pancreatitis o
colelitiasis.
El control de glicemia se realizan diariamente en ayunas y al final de la noche, en las
primeras etapas de la dieta o en adecuaciones nutricionales. Si la glicemia se encuentra
bajo 70 mg/dl, se recomienda aumentar el aporte de hidratos de carbono en un 10% a 15%
y reevaluar nuevamente el nivel de glicemia (11,12).
Un mejor control metablico y adhesin al tratamiento permiten adems de normoglicemia,
disminuir la lactacidemia, colesterol y triglicridos y mantener un crecimiento ponderal
dentro de rangos de normalidad.

4.5.1.2 Glucogenosis tipo Ib


Introduccin
Fue descrita en 1968 y se produce por la deficiencia del transportador glucosa-6-fosfato
translocasa (T1), (Figura 3) y el gen SLC37A4 ha sido clonado en el cromosoma 11q23
(13).

Clnica y diagnstico
Es igual a la tipo I-a, pero se agrega la presencia en forma recurrente de infecciones,
neutropenia y disfuncin de los neutrfilos, predisponindolos a infecciones graves y a
enfermedades inflamatorias intestinales (remedando una enfermedad de Crohn). El
recuento absoluto de neutrfilos es bajo 1.000 clulas por ml. Presentan fiebre, diarrea y
lceras periorales y anales. Hay mayor prevalencia de tiroiditis o hipotiroidismo. Tambin
se ha descrito leucemia mieloctica aguda. Pueden requerir transplante heptico para
prevenir la aparicin de adenomas y por la hipoglicemia refractaria.

Tratamiento
Es igual a la tipo I-a. Adicionalmente la terapia de factor de estimulacin de granulocitos
colnico podra restaurar la funcin mieloide, mejorando el pronstico (14). Tambin se ha
probado la suplementacin con vitamina E, ya que se ha descrito un aumento de la
apoptosis y de radicales libres provenientes de oxgeno, lo que podran explicar la
neutropenia, observndose excelentes resultados (15,16).

4.5.2. Glucogenosis tipo II

Introduccin
Es la forma ms severa de glucogenosis y su forma clsica, la enfermedad de Pompe, se
produce por el dficit de la enzima -1,4 glucosidasa o maltasa cida (Figura 3). Es una
glucogenosis generalizada con compromiso de corazn, msculo esqueltico, hgado,
sistema nervioso central, rin y leucocitos (17). La herencia es autosmica recesiva y el
gen GGA ha sido localizado en el cromosoma 17q25.2-q25.3 (OMIM 232300) y se han
descrito ms de 300 mutaciones, establecindose una buena correlacin entre genotipo,
actividad residual de la enzima y gravedad de los sntomas (18). La incidencia es de
1:40.000 en la poblacin afroamericano y alemanes (19), de 1:50.000 en chinos y de
1:146.000 en la poblacin australiana (20).

Clnica y diagnstico

Se distinguen 2 formas de presentacin: clsica infantil con cardiomiopata y una leve de


presentacin juvenil o de adulto con compromiso muscular esqueltico.

Forma clsica infantil

Fue descrita por Pompe en 1933 (21) y se presenta los primeros meses de vida entre el
primer y segundo mes de edad y se asocia a una actividad nula de la enzima -1,4
glucosidasa. Aparecen problemas para alimentarse, hay mal incremento ponderal,
infecciones respiratorias, hipotona y pocos movimientos. El corazn est afectado y la
ultrasonografa cardaca muestra cardiomiopata hipertrfica con engrosamiento de las
paredes ventriculares y del septum, lo que puede producir insuficiencia cardaca. El
electrocardiograma muestra voltajes altos, alteracin en la polarizacin, y intervalos PR
corto. Hay retardo del desarrollo motor y los mayores logros son gatear, sentarse, no
alcanzan posicin vertical y mantenerse de pie.

Al examen clnico se observa problemas para estar en posicin vertical, no hay control
ceflico y los reflejos osteotendineos estn disminuidos. Otras caractersticas son aumento
del tamao de la lengua, leve hepatomegalia, problemas auditivos por alteraciones del odo
medio, interno y sistema nervios auditivo. Los paciente fallecen entre los 6 a 8 meses de
edad, raramente sobreviven al ao de vida si no reciben tratamiento (22).

Los exmenes de laboratorio muestran aumento de la creatinquinasa, que est presente en el


95% de los casos. Adems est aumentada la aldolasa, lactato deshidrogenasa, ALT, AST.
El diagnstico se establece midiendo la actividad de la enzima en fibroblastos o msculo,
tambin por estudio molecular.
Forma juvenil o adulto

Se presenta esencialmente como una miopata de severidad variable que semeja una
distrofia muscular de cinturas o de Duchenne, pero que afecta ambos sexos. Hay debilidad
de predominio cervical y de cinturas pelviana y escapular, elevacin de creatinfosfoquinasa
(CPK) y electromiografa mioptica. El compromiso cardaco es espordico. La
enfermedad de Pompe en adulto ha sido descrita como una patologa progresiva y que los
sntomas aparecen en etapa escolar. Un estudio hecho en 52 pacientes mostr deterioro
motor sustancial, diferentes grados de discapacidad que pueden requerir uso de silla de
ruedas. Hay problemas respiratorios y necesitar oxigenoterapia nocturna. Durante este
estudio fallecieron 4 casos de edades de 44 a 68 aos, indicando que el tratamiento debe ser
usado en estos pacientes al igual que en la forma clsica infantil (20).
Se confirma el diagnstico por determinacin de la enzima en cultivo de fibroblastos. El
uso de sustratos artificiales como 4-metilumbeliferil--D-gluocopiranoside, permite hacer
el diagnstico diferencial entre la forma clsica infantil y las de presentacin tarda, ya que
detecta hasta el 1 a 2% de la enzima residual (20). El diagnstico prenatal es posible por
medicin de la actividad de la -1,4 glucosidasa en cultivo de fibroblastos de lquido
amnitico.

Tratamiento

Hasta el ao 2006 esta enfermedad no tena tratamiento aprobado y en la actualidad se


comenz a usar un tratamiento de reemplazo enzimtico (TRE), que consiste en entregar la
enzima recombinada rhGAA (-glucosidasa ). El tratamiento en un comienzo se focaliz en
la forma clsica infantil, pero se ha ampliado a todas las formas de presentacin con buen
resultado. Estudios multicntricos han descrito que dosis de 20 mg/kg cada semana,
disminuyen la cantidad de glucgeno en clulas endoteliales, vasos sanguneos del msculo
liso, en clulas de perineurium y Schwann de nervios perifricos. A largo plazo se ha visto
que mejoran las funciones motoras y respiratorias. No se han observado efectos colaterales,
slo se menciona una respuesta inmunolgica despus de 3 meses de tratamiento al
desarrollar anticuerpos antirhGAA (23,18,24). No obstante es necesarios estudios de
seguimiento a largo plazo que permitan comprender el potencial que tiene la TRE y con
ello poder delinear las recomendaciones para su uso en el tratamiento de esta enfermedad.
La dieta con ingesta alta en protenas y baja en hidratos de carbono es beneficiosa en
adultos.

4.5.3. Glucogenosis III

Introduccin
Se produce por el dficit de la enzima amilo 1-6-glucosidasa o enzima desramificadora
(Figura 3), tiene 2 sitios activos independientes (oligo-1,4-1,4 glucantransferasa y amilo-
1,6 glucosidasa) (Figura 3). El gen se ha localizado en el cromosoma 1p21 (OMIM
232400) y las mutaciones ms frecuentes son R864X, R1228X, Y1510X (25). La
incidencia estimada en Europa es de 1: 83.000 recin nacidos y de 1: 100.000 para
Norteamrica.
Se han descrito diversas variantes debido a que la enzima tiene una subunidad transferasa
que transfiere 3 residuos de glucosa de una cadena a otra. En la glucogenosis tipo III-a
existe dficit de transferasa y de glucosidasa tanto en hgado como en msculo y
representa al 80%. La glucogenosis tipo III-b es una forma exclusivamente heptica y
equivale al 15% del total. Otras formas poco frecuentes son la tipo III-c donde hay prdida
selectiva de actividad de la glucosidasa y la glucogenosis tipo III-d que presenta dficit de
transferasa en hgado y msculo (26,27).

Clnica y diagnstico

Se caracteriza por hepatomegalia e hipoglucemia, estatura baja, dislipidemia y en algunos


casos leve retardo mental. Los sntomas musculares pueden comenzar junto con los
hepticos, pero los hepticos mejoran con la edad y siempre desaparecen en la pubertad.
Adultos con la tipo III-a presentan fatiga progresiva con agotamiento de msculos distales,
alteraciones cardacas que van desde la hipertrofia ventricular a una evidente
cardiomegalia. Un bajo porcentaje presenta slo alteraciones musculares sin otro sntoma.

Dentro de las alteraciones bioqumicas los marcadores son hipoglucemia por ayuno
prolongado, aumento de creatinaquinasa (CK), aspartato transaminasa, alanina
transaminasa. La dislipidemia, especialmente la hipertrigliceridemia se incrementa con la
edad y est asociada principalmente a un aumento de la beta oxidacin de grasas inducido
por la hipoglucemia (28). Frecuentemente hay fibrosis periportal y algunas veces cirrosis
micronodular progresiva.
El diagnstico se hace midiendo la actividad de la enzima en hgado, msculo, corazn
eritrocitos y cultivo de fibroblastos. Se puede hacer estudio de mutaciones que es menos
invasivo.

Tratamiento

El tratamiento es nutricional y su objetivo es evitar las hipoglicemias. Se da una dieta


fraccionada, con hidratos de carbono complejos, de preferencia almidn crudo. A diferencia
de la glucogenosis tipo Ia, se permite el consumo de lcteos y frutas, ya que la va de la
glucosa -6-fosfato est normal, por tanto la galactosa y fructosa pueden ser transformadas
en glucosa. La alimentacin nocturna por sonda y el almidn crudo ayudan a mejorar el
crecimiento y disminuye el tamao del hgado (26).
Debido a que la neoglucognesis funciona regularmente y es la va de obtencin rpida de
glucosa, se recomienda aportar mayor cantidad de protenas. La composicin de la dieta
para lactantes y nios es de un 55% a 60% de hidratos de carbono, 15% a 20% de protenas
y los lpidos para completar aporte de caloras. En nios mayores o adultos puede ser 20-
25% protenas, 50-55% hidratos de carbono complejos, y 25% de lpidos. Es importante
proporcionar el 3% como cidos grasos esenciales de la familia de los 6 y un 1% de los
3
3 ( ).

4.5.4. Glucogenosis tipo IV

Introduccin

Fue descrita por Andersen en 1956 y se produce por la deficiencia de la enzima amilo-1,4 a
1,6-transglucosidasa o enzima ramificadota (Figura 3), su herencia es autosmica recesiva
y el gen ha sido codificado en el cromosoma 3p12 (OMIM 232500). Las mutaciones
R515C, F257L, R524X, R515H se asocian a la forma heptica, las mutaciones Y329S,
R524Q, IV5+2T>C, L224P a la forma no progresiva juvenil (1).

Clnica y diagnstico
Clnicamente es extremadamente heterognea, debido a la existencia de isoformas. La
forma clsica heptica precozmente progresa a una cirrosis e insuficiencia heptica,
seguida de fallecimiento a causa de la falla heptica o de complicaciones derivadas de la
hipertensin portal asociada (29). Presentan miopata perifrica, con o sin cardiomiopata,
neuropata y cirrosis heptica. La presentacin muscular est dividida en 4 grupos segn
presentacin clnica: forma perinatal (fetal) con hidrops fetal y polihidroamnio,
artrogriposis en extremidades; forma congnita: hipotona, hiporreflexia, cardiomiopata;
forma infantil neuromuscular: miopata, o cardiopata, intolerancia al ejercicio; forma
adulta: distrofia muscular, dificultad progresiva para caminar, debilidad de extremidades
proximales, mayor en brazos que piernas, tetraparesia piramidal, neuropata perifrica (30).

El diagnstico se establece demostrando depsitos de glucgeno anormal en hgado y


eventualmente msculo, aunque hay casos publicados sin depsito patolgico muscular. Se
confirma mediante medicin de actividad enzimtica en hgado, eritrocitos, y fibroblastos.
Es posible identificar heterocigotos y realizar diagnstico prenatal.

Tratamiento

No hay tratamiento especfico disponible y los numerosos intentos teraputicos usando


corticoesteroides, dietas alta en protenas o baja en hidratos de carbono, o la administracin
de alfa-1,4-glucosidasa y alfa-1,6-glucosidasa no han tenido xito. Hay publicaciones que
destacan una mayor sobrevida con un control diettico estricto de la hipoglicemia de ayuno.
El trasplante heptico ha sido beneficioso no slo por los problemas hepticos sino que
tambin por los musculares.

4.5.5. Glucogenosis tipo V

Introduccin

La glucogenosis tipo V o enfermedad de McArdle (31) se produce por el dficit de


miofosforilasa (Figura 4), el gen PYGM ha sido localizado en el cromosoma 11q13
(OMIM 608455). Se han descrito isoformas de esta enzima en hgado y corazn pero estn
normales en esta patologa. Es la glucogenosis del msculo esqueltico y miopatias ms
frecuente, con una prevalencia de 1:100.000 en USA (32,33).

Clnica y diagnstico

Presentan intolerancia a la contraccin muscular esttica e isomtrica (levantar peso o


empuar la mano) y al ejercicio dinmico (subir escaleras, correr, caminar rpido) causando
cansancio, fatigabilidad, mialgias de intensidad variable, calambres, sensacin de rigidez o
de aumento de volumen muscular, debilidad, sensibilidad a la palpacin muscular. Estos
sntomas se alivian despus del reposo de manera que el paciente aprende a evitarlos,
adecuando sus actividades diarias y reduciendo la actividad fsica. Cualquier forma de
malestar desencadenado por el ejercicio y aliviado con reposo se debe sospechar una
deficiencia de fosforilasa.
Los sntomas pueden variar segn la edad, existiendo tres fases de sntomas: en infancia y
adolescencia el nico sntoma puede ser la fatigabilidad fcil. Hacia los 20 aos pueden
aparecer los calambres y debilidad con el ejercicio, a menudo asociados a mioglobinuria
transitoria. La mioglobinuria puede ser tan severa que cause insuficiencia renal. Finalmente
en la adultez se desarrolla debilidad y franca atrofia muscular. Estas fases son
extremadamente variables en intensidad y pueden no estar presentes en todos los pacientes.
La mayora de los casos se diagnostican en la adultez; en la infancia las molestias son
inespecficas como cansancio y fatigabilidad, de modo que estos nios son catalogados a
menudo como nios flojos o sedentarios.
La anamnesis es fundamental para el diagnstico. El examen entre los episodios
sintomticos es, en general, completamente normal. En algunos casos la mioglobinuria
puede ser evidenciada despus de ejercicio. Los calambres pueden ser reproducidos
sometiendo al paciente a ejercicio isqumico, usando un manguito de presin. Esto produce
acortamiento y rigidez del msculo, generando una verdadera contractura con calambre que
puede ser muy dolorosa y que puede persistir una vez que la circulacin es restablecida.
Despus de esta prueba no se observa el aumento de 2 a 5 veces sobre el valor basal de
lactato y piruvato que se produce en un individuo normal. Esto puede ser medido en sangre
venosa de la zona isqumica y es caracterstico del dficit de miofosforilasa aunque no
patognomnico, pues adems se ve en la ausencia de otras enzimas de la va glucoltica (34).
La histoqumica muestra ausencia de fosforilasa muscular, y el exceso de glucgeno
sospechado mediante tincin de PAS es confirmado por microscopia electrnica (35).
El diagnstico debe ser confirmado por la biopsia muscular y por estudio molecular en el
gen PYGL.

Tratamiento

La mayora de los pacientes aprende a restringir su actividad fsica. El uso de dietas ricas en
protenas o grasas no mejoran la tolerancia al ejercicio. Estudios recientes han observado
que al proporcionar una dieta rica en hidratos de carbonos complejos (almidn) se mejora la
tolerancia al ejercicio y aumenta la capacidad oxidativa, si se comparar con el uso de una
dieta rica en protenas. Basndose en estos resultados, se recomienda una dieta muy
parecida a la que se entrega para prevenir la arteriosclerosis. La suplementacin con
creatina, D-ribosa o vitamina B6 no ha tenido resultados positivos (36).

4.5.6. Glucogenosis tipo VI

Introduccin

La glucogenosis tipo VI o enfermedad de Hers, es una forma poco frecuente, y la enzima


defectuosa es la fosforilasa heptica, el gen PYGL se encuentra en el cromosoma 14q21-
q22 (OMIM 232700) y se han identificado varias mutaciones (37).

Clnica y diagnstico

Se presenta con hepatomegalia y abdomen prominente y una tendencia moderada a la


hipoglicemia en ayuno. El crecimiento del hgado disminuye lentamente y desaparece en la
pubertad. El bazo y riones estn de tamao normal. Tiene leve retardo del crecimiento y
su desarrollo mental es normal.
En los exmenes de laboratorio se encuentra aumento en suero de transaminasas,
triglicridos y colesterol. El diagnstico se confirma por estudio enzimtico por biopsia
heptica, pero algunos casos pueden tener una actividad enzimtica elevada, por ello es
necesario realizar estudio molecular para identificar las mutaciones.

Tratamiento

No necesitan tratamiento especfico, excepto si se vuelven sintomticos durante cuadros


infecciosos o ayunos prolongados. La alimentacin debe ser fraccionada para prevenir
ayunos y evitar las hipoglicemias especialmente en los ms jvenes. Es importante
proporcionar una comida en la noche, antes de acostarse, rica en protenas y almidn, evitar
ayunos prolongados nocturnos. Las grasas poliinsaturadas son beneficiosas para evitar la
hipercolesterolemia. El retraso del crecimiento inicial se normaliza posteriormente,
llegando a tener estura normal y mnima hepatomegalia en etapa de adulto. Evitar el
alcohol. La esperanza de vida es normal (13).

4.5.7. Glucogenosis tipo VII

Introduccin
Tarui describi esta enfermedad en 1965 y se produce por una deficiencia de la actividad de
la fosfofructoquinasa muscular (Figura 4), (OMIM 610681), el gen ha sido localizado en el
cromosoma 12q13.3 y se han identificado 20 mutaciones (38,39). La fosfofructoquinasa es
una enzima tetramrica compuesta por tres tipos de subunidades: muscular (M), heptica
(L) y plaquetaria (P) de tamao molecular parecido y que se expresan variablemente en
diferentes tejidos (40).

Clnica y diagnstico

Se divide en dos formas de presentacin: grave infantil que manifiestan insuficiencia


respiratoria y la del adulto con intolerancia al ejercicio, calambres, fatigabilidad, En ambas
formas aparece rabdomilisis y mioglobinuria, frecuentemente asociado a anemia
hemoltica e hiperuricemia (41). El electrocardiograma muestra un bajo voltaje, taquicardia
ectpica supraventricular, ensanchamiento e insuficiencia de la vlvula mitral,
agrandamiento del atrium izquierdo, hipertrofia ventricular izquierda y disfuncin sistlica.

Las manifestaciones neurolgicas progresan a convulsiones parciales complejas, visin


doble, parlisis facial, bradidiadocoquinesias, debilidad distal de extremidades superiores y
aumento de los calambres (42).
Los glbulos rojos pueden ser usados para llegar al diagnstico bioqumico, pero para
establecer un diagnstico certero se recomienda biopsia muscular con estudio
inmunohistoqumico y estudio molecular.

Tratamiento

Las opciones de tratamiento son semejantes a la enfermedad de Mc Ardle.

4.5.8. Glucogenosis tipo IX

Introduccin

Se produce por la deficiencia de la fosforilasa quinasa (Figura 4), haloenzima compuesta


por 4 subunidades (, , , ). La isoforma est ubicada en el gen PHKA1 (msculo)
localizada en el cromosoma Xq12-q12 y el gen PHKA2 (hgado) en el cromosoma Xp22.2-
p22.21 (OMIM 30600). La subunidad en el gen PHKB ubicado en el cromosoma 16q12-
q13. La isoforma tiene 2 sitios activos, los cuales han sido ubicados en el gen PHKG1
(cromosoma 7p11.2) y gen PHKG2 (cromosoma 16p12.1-p11.2) y se han encontrado 12
mutaciones. La ltima subunidad o calmodulin, inhibe la actividad de la fosforilasa
quinasa con una disminucin de calcio inico y se han descrito tres genes independientes:
CALM1, CALM2, CALM3. Todas las formas son de herencia autosmica recesiva,
excepto la isoforma (43).

Este complejo enzimtico es activador especfico de la fosforilasa quinasa y una llave de


control en transporte de glucosa desde el glucgeno. La complejidad de esta enzima, lleva a
una variabilidad en los sntomas clnicos.

Clnica y diagnstico

La isoforma PHKA2 se caracteriza por hipoglicemias, hepatomegalia, enfermedad


heptica crnica, retardo del crecimiento, y del desarrollo motor y mental. Manifiestan
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, e hiperquetonemia por un ayuno prolongado. Los
sntomas disminuyen con la edad. En la PHKA1 se produce intolerancia al ejercicio,
calambres, mialgias, decaimiento y mioglobinuria. En la subunidad los sntomas son
menos graves, y presentan hepatomegalia, hipoglicemia slo despus de un ayuno
prolongado. La isoforma PHKG2 presenta hepatomegalia, hipoglicemias recurrentes a
ayunos, respuesta alterada de glucagn, fibrosis y desarrollan cirrosis o adenomas.

El diagnstico se hace por biopsia heptica o muscular, pero se establece el diagnstico


diferencial entre las diferentes formas de presentacin por estudio de mutaciones.

Tratamiento

Esta dirigido a prevenir las hipoglicemias, el uso de alimentacin enteral, con ingesta alta
en hidratos de carbono, almidn crudo, fraccionado, y alimentacin nocturna por sonda
nasogstrica permite un crecimiento en parmetros de normalidad y buena respuesta clnica
(44).

4.5.9. Glucogenosis tipo XI

Introduccin

Es el defecto congnito del transportador de glucosa de los hepatocitos y clulas tubulares


renales con prdida funcional (Figura 4). Se conoce como sndrome de Fanconi-Bickel. Es
de herencia autosmica recesiva, el gen SLC2A2 o GLUT-2 localizado en el cromosoma
3q26.1-26.3 (OMIM 227810) y se han descrito 23 mutaciones, de las cuales 12 son de
Turqua (45).
La hipoglicemia en ayuno se produce por la alteracin del transporte de la glucosa desde el
hepatocito al torrente sanguneo, resultando aumento de la glucosa intracelular porque la
neoglucognesis inhibe la degradacin de glucgeno y ste se acumula en el hepatocito y
clulas tubulares renales. La prdida de glucosa por el rin contribuye a la hipoglucemia.
Se produce galactosuria y galactosemia por este defecto, se puede confundir con una
galactosemia clsica.

Clnica y diagnstico

Generalmente durante el primer ao de vida hay detencin del crecimiento, osteopenia y


posteriormente raquitismo, hepatomegalia, nefropata de Fanconi.
Los exmenes de laboratorio muestran hipoglicemia y cetonemia en ayuno e hiperglicemia
e hipergalactosemia en estados post absortivos, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia
hipofosfatemia, aminoaciduria generalizada, fosfaturia, galactosuria, glucosuria y
proteinuria.
El diagnstico se realiza por biopsia heptica que muestra acumulacin de glucgeno y
esteatosis. Por la intolerancia a la galactosa, pueden ser diagnosticados por pesquisa
neonatal para galactosemia.

Tratamiento

El tratamiento est dirigido a estabilizar la glicemia y compensar las prdidas renales de


agua, electrolitos y vitamina D (1,25-dihidroxicolecalciferol ). Restringir la galactosa e
indicar una dieta como para una diabetes mellitus, con fraccionamiento de comidas e
hidratos de carbono complejos como almidn crudo. Como no est alterado el metabolismo
de la fructosa se puede usar como alternativa, ya que mejora el transporte intestinal de
monosacridos y su absorcin intestinal (13).

1
SHIN, S. Glycogen storage disease: clinical, biochemical, and molecular heterogeneity,
en Seminars in Pediatric Neurology, 2006;13:115-120.
2
CABRAL, A., Glucogenosis, en Diagnstico y tratamiento de las enfermedades
metablicas hereditarias, editores Sanjurjo P, Baldellou A. Editorial Ergon SA, 2001,
162,172.
3
CHENN, Y.T., Glycogen storage disease, en The metabolic and molecular bases of
inherited disease, captulo 71, tomo I, editores Scriver Ch, Beaudet A, Sly W, Valle D,
editorial MacGraw-Hill Inc., New York, London, 2001, 1489-1520.

4
Rake, J., Visser, G., Labrune, P., Leonard, J., Ullrich, K., Smit P. Glycogen storage
disease type I: diagnosis, management, clinical course and outcome. Results of the
European Study on glycogen storage disease type I (ESGSD I), en European Journal of
Pediatrics, 2002, 161 (Suppl I): S20-34.

5
WEINSTEIN, D.A., WOLFSDORF, J.L., Effect of continuous glucose therapy with uncooked
cornstarch on the long-term clinical course of type Ia strage disease en, European Journal
of Pediatrics, 2002, 161 (Suppl 1), S35-9.
6
SMIT, G., VERVERS, M., BELDEROK, B., VAN RIJN, M., FERNANDES, J., Complex
carbohydrates in the dietary management of patients with glycogenosis caused by glucose-
6-phosphatase deficiency, en American Journal of Clinical Nutrition, 1988, 48, 95-97
7
KOEBERL, D., KISHNANI,P., CHEN, Y. Glycogen storage disease types I and II:
treatment updates, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2007;30:159-164.
8
DAUBLIN, G., SCHWAHN, B., WENDEL, U., Type I glycogen storage disease: favourable
outcome on a strict management regime avoiding increased lactate production during
childhood and adolescence, en European Journal of Pediatrics, 2002, 161 (Suppl 1), S40-
5.
9
Dietary References Intakes (RDI) for Energy, Fiber, Fat, Protein, and Aminocid 2002.
www.nap.edu
10
SIMT, G.P.A., MAIRE, Y., Monitoring of the treatment of glycogen storage disorders
(type I, III, VI), en 27th conference of the European metabolic group, editorial Milupa
EMG, 1994, 15-16.
11
SCHWAHN, B., RAUCH, F., WENDEL, U., SCHONAU, E., Low bone mass in glycogen
storage disease type I is associated with reduced muscle force and poor metabolic control,
en Journal of Pediatrics, 2002, 141, 350-6.
12
DIECKGRAEFE, B.K., KORSENIK, J.R., HUSAIN, A., DIERUF, L., Association of glycogen
storage disease type Ib and Crohn disease: results of a North American survey, en
European Journal of Pediatrics, 2002, 161 (Suppl 1), S88-92.
13
OZEN, H. Glycogen storage disease: new perspectives, en World Journal of
Gastroenterology, 2007;13:2541-2553.
14
ROE, TF, CROATES TD., THOMAS, D., MILLER, J., GILSANZ, V. Brief report:
treatment of chronic inflammatory bowel disease in glycogen storage disease type Ib with
colony-stimulating factors, en The New England Journal of Medicine, 1992;326:1666-
1669.
15
MELIS, D., DELLA CASA, R., PARINI, R., RIGOLDI, M., CACCIAPUOTI, C.,
MARCOLONGO, P., BENEDITTI, A., GAUDIERI, V., ANDRIA, G., PARENTI, G.
Vitamine E supplementation improve neutropenia and reduce the frecuency of infections in
patients with glycogen storage disease type 1b, en European Journal of Pediatrics, 2008,
DOI 10.1007, online, www.ncbi.nlm.nih.gov/
16
CORREIA, C., BHATTACHARYA, K., LEE, P., SHUSTER, J., THERIAQUE, W.,
SHANKAR, N., SMIT, G., WEINSTEIN, D. Use of modified cornstarch therapy to
extend fasting in glycogen storage disease tipes Ia and Ib, en American Journal of Clinical
Nutrition, 2008;88:1272-1276
17
DUBOWITZ, V., Metabolic Myopathies I : Glycogenosis, en Muscle disorders in
childhood, Editor Dubowitz V., Editorial WB Saunders Company Ltd, 1995, 4, 177-210
18
SCHOSER, B., HILL, V., RABEN, N. Therapeutic approaches in glycogen storage
disease type II/Pompe disease, en The Journal of the American Society for Experimental
NeuroTherapeutics, 2008;5:569-578.
19
JOSHI, P., GLASER, D., SCHMIDT, S., VORGERD, M., WINTERHOLLER, M.,
EGER, K., ZIERZ, S., DESCHAUSER, M. Molecular diagnosis of german patients with
late onset glycogen storage disease type II, en Journal of Inherited Metabolic Disease,
2008, short report 113, online www.ncbi.nlm.nih.gov/
20
VAN DER PLOEG, A., REUSER, A. Lisosomal storage disease 2. Pompe`s disease,
en Lancet, 2008; 372:1342-1353.
21
Pompe, JC. Hypertrophie idiopathique du coeur, en Annales dAnatomie
Pathologique, 1933 ; 10: 23.
22
BEMBI, B., CERINI, E., DANESTINO, C., DONATI,MA, GASPERINI, S.,
MORANDI, L., MUSUMECI, O., PARENTI, G., RAVAGLIA, S., SEIDITA, F.,
TOSCANO, A., VIANELLO, A. Diagnosis of glycogenosis type II, en Neurology, 2008;
71:S4-S11.
23
SCHIFFMANN, R., BRADYR, O., New prospects for the treatment of lysosomal storage
diseases, en Drugs, 2002, 62(5): 733-742.
24
MERCK, T., WIBMER, T., SCHUMANN, C., KRUGER, S. Glycogen storage disease
type II (Pompe disease)-influence of enzyme replacement therapy in adults, en European
Journal of Neurology, 2009;16:274-277.
25
LUCCHIARI, S., DONATI, M.A., PARINI, R., MELIS, D., GATTI, R., BRESOLIN, N.,
SCARLATO, G., COMI, G.P., Molecular characterization of GSD III subjects and
identification of six novel mutations in AGL, en Human Mutations, 2002, 20, 480.
26
BERNIER,A., SENTNER, C., CORREIA, C., THERIAQUE, D., SHUSTER, J., SMIT,
G., WEINSTEIN, D. Hyperlipidemia in glycogenosis storage disease typo III: effect of
age and metabolic control, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 2008; 31:729-732.
27
FERNANDES, J., SIMT, G.P.A., The glycogen-storage disease, en Inborn metabolic
diseases. Diagnosis and treatment, editores, Fernandes J, Saudubray JM, Van der Berghe
G, Editorial Springer-Verlag Berlin, Heidelberg, 2000, 87-102.
28
GERBERHIWOT, T., ALGER, S., MCKIERNAN, P., PACKARD, C., CASLAKE, M.,
EKIAS, E., CRAMB, R. Serun lipid and lipoprotein profile of patients with glycogen
storage disease types I, III, and IX, en Journal of Inherited Metabolic Disease,
2007;30:406.
29
SELBY, R., STARZL, T.E., YUNIS, E., et al., Liver transplantation for the type IV
glycogen storage disease, en New England Journal of Medicine, 1991, 324, 39-42.
30
SOKAL, E.M., VAN HOOF, F., ALBERTI, D., et al., Progressive cardiac failure following
succesful orthoptic liver transplantation for the type IV glycogenosis, en European
Journal of Pediatrics, 1992, 151, 200-203.
31
MC ARDLE, B., Myopathy due to a defect in muscle glycogen breakdown, en Clinical
Sciences 1951, 10, 13.
32
TSUJINO, S., SHANSKE, S., DIMAURO, S., Molecular genetic heterogeneity in
myophosphorylase deficiency (Mc Ardles disease), en New England Journal of Medicine,
1993, 329, 241-245.
33
LUCIA, A., NOGALES-GADEA, G., PREZ, M., MARTN, M., ANDREU, A.
McArdle disease. what do neurologist need to know?, en Nature Clinical Practice,
2008:4:568-577.
34
LEBO, R.V., ANDERSON, L.A., DIMAURO, S., et al., Rare MacArdle disease locus
polymorphic site on 11q13 contains CpG sequences, en Human Genetics, 1990, 86, 17-24.
35
SATO, K., IMAI, F., HATAYAMA, I., et al., Characterization of glycogen phosphorylase
isoenzymes present in cultured skeletal muscle from patientes with Mc Ardles disease, en
Biochemical and Biophysical Research Communications, 1977, 78, 663-668.
36
ANDERSEN, ST., VISSING, J. Carbohydrates-and protein-rich diets in McArdle
disease: effects on exercise capacity2, en Journal of Neurology, Neurosurgery and
Psychiatry, 2008;79:1359-1363.
37
BEAUCHAMP, N., TAYBERT, J., CHAMPION, M., LAYET, V., HEINZ-ERIAN, P.,
DALTON, A., TANNER, M., PRONICKA, E., SHARRARD, M. High frecuency of
missense mutations in glycogen storage disease type VI, en Journal of Inherited Metabolic
Disease, 2007;30:722-734.
38
SERVIDEI, S., BONILLA, E., DIEDRICH, R.G., et al., Fatal infantil form of
phosphofructokinase deficiency, en Neurology, 1986, 36, 1465-1470.
39
TOSCANO,A., MUSUMECI, O. Tauri disease and distal glicogenosis: clinical and
genetic update, en Myologica Acta, 2007;26:105-107.
40
VAN DER BERG, I.E.T., BERGER, R., Phosphorylase-B-kinase deficiency in man: A
review, en Journal of Inherited Metabolic Disease, 1990, 13, 442-451.
41
NAKAJIMA, H., KONO, N., YAMASAKI, T., et al., Genetic defect in muscle
phosphofructokinase deficiency, en Journal of Biological Chemistry, 1990, 265, 9292-
9395.
42
FINSTERER, J., STOLLBERGER,C. Progressive mitral valve thickening and
progressive muscle cramps as manifestations of glycogenosis VII (Taruis disease), en
Cardiology,2008;110:238-240.
43
BEAUCHAMO, N., DALTON, A., RAMASWAMI, U., NIINIKOSKI, H., MENTIO,
K., KENNY, P., KOLHO, K., RAIMAN, J., WALTER, J., TREACY, E., TANNER, S.,
SHARRARD, M. Glycogen storage disease type IX: high variability in clinical
phenotype, en Molecular genetics and Metabolism, 2007;92:88-99.
44
SOLER, P., TOMASA, N., SANCHEZ DE TOLEDO, J., YESTE, D., GUSSINYE, M.,
CARRASCOSA, A. Glycogen storage disease type IX presenting as abdominal distention
hepatomegaly and hipoglicemia during infancy, en Anales de Pediatria, 2004;61:438-
441.
45
OZER, E., AKSU, N., UCLAR, E., ERDOGAN, H., BAKILER, A., TSUDA, M.,
KITASAWA, E., COKER, M., OZER, E. No mutation in the SLC2A2 (GLUT2) gene in
a Turkish infant with Fanconi-Bickel syndrome, en Pediatric Nephology, 2003;18:397-
398.
Tabla 8.- Clasificacin de Glucogenosis
Tipo cromosoma gen afectado defecto Enzimtico ubicacin
I (von Gierke)
I-a 17 G6PC Glucosa-6-fosfatasa H
I-b 11q23 SLC37A4 glucosa-6-fosfato Translocasa (T1) H
I-c ..? NPT4 Fosfotranslocasa (T2) H
I-d ..? ..? Glucosa translocasa (T3) H
II (Pompe) 17q25.2-q25 alfa-1,4-glucosidasa H
III (Cori)
III-a 1p21 AGL oligo 1,4/1,4 glucotransferasa/ H
III-b amilo 1,6 glucosidasa
III-c
III-d
IV (Andersen) 3p12 GBE1 amilo1,41,6 transglucosidasa H
V (McArdle) 11q13 PYGM Miofosforilasa M
VI (Hers) 14 q21-q22 PYGL Fosforilasa heptica H
VII (Tarui) 12q13.3 PFKM fosfofructoquinasa M
IX
- 1 Xq12-q12.2 PHKA1 Fosforilasaquinasa M
- 2 Xp22.2-p22.21 PHKA2 Fosforilasaquinasa H
16q12-q13 PHKB Fosforilasaquinasa H-M
- 1 7p4.2 PHKG1 Fosforilasaquinasa M
-2 16p12.1-p11.2 PHKG2 Fosforilasaquinasa H
- 1 ..? CALM1 Fosforilasaquinasa H
- 2 ..? CALM2 Fosforilasaquinasa H
- 3 ..? CALM3 Fosforilasaquinasa H
X Proteina quinasa?
XI 3q26.1-q26.3 SLC2A2 Transportado de glucosa heptica H
(GLUT-2) y renal R
Nomenclatura: H: hgado; R: rin; M: msculo esqueletico