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AGENTES ANTIFNGICOS
Profa. Dra. Claudia M. L. Maffei (FMRP-USP)

Fungos so microrganismos que se encontram no solo, na gua, nos vegetais, no ar,


nos animais, no homem e em detritos em geral. So heterotrficos e seres eucariticos que
possuem parede celular. Aos fungos que apresentam um s ncleo, cujas clulas so
ovaladas ou redondas e livres, denominamos leveduras e aos que apresentam vrios
ncleos, cujas clulas esto em disposio contnua na forma tubular (hifa), denominamos
fungos filamentosos. Existem ainda os fungos que podem apresentar as duas morfologias
segundo as condies nutricionais e de temperatura, denominados dimrficos.

Linhares ,
Valicenti
Serra.
Capitulo 11

Fungo filamentoso Levedura

Muitos fungos apresentam potencial patognico para os humanos. De acordo com


os tecidos e rgos afetados, as micoses so classificadas em: micoses superficiais, micoses
cutneas, micoses subcutneas e micoses sistmicas ou profundas (Quadro 1). Alm dessas
micoses, encontradas principalmente no hospedeiro normal, as micoses chamadas
oportunistas se caracterizam por serem causadas por fungos de baixa virulncia, que
convivem pacificamente com o hospedeiro, mas que, ao encontrar condies favorveis,
como distrbios do sistema imunolgico, metablicos e iatrogenia, desenvolvem seu poder
patognico, invadindo os tecidos e causando leses.

Quadro 1. Classificao e etiologia das micoses mais freqentes


Classificao Micose Agente
Superficial Pitirase vesicolor Malassezia spp
Cutnea Dematofitoses Microsporum, Trichophyton e Epdermophyton
Subcutnea Esporotricose Sporothix schenckii
Micetomas Pseudoallescheria boydii
Cromoblastomicose Fonsecaea pedrosoi, Phialophora verrucosa, Cladosporium
carrionii
Sistmicas Paracoccidioidomicose Paracoccidioides brasiliensis
Histoplasmose Histoplasma capsulatum
Coccidioidomicose Coccidioides immitis
Blastomicose Blastomyces dermatitidis
Oportunistas Candidase (cutnea, de Candida albicans e outras espcies
mucosas, disseminada)
Criptococose Cryptococcus neoformans e C. gattii
Aspergilose (pulmonar Aspergillus fumigatus e outras espcies
e inavsiva)
Fusariose (invasiva e Fusarium spp
ocular)
Zigomicose (rinofacial Mucor spp, Rhizopus spp
e invasiva)
Pneumoscitose Pneumocystis jiroveci

Nos ltimos vinte anos, a freqncia das infeces fngicas sistmicas,


principalmente as oportunistas invasivas, tm crescido drasticamente e isso se deve a
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fatores como a imunossupresso causada pela Sndrome da Imunodeficincia Adquirida


(AIDS), induzida para transplantes ou resultante da quimioterapia com antitumorais. Outros
possveis fatores incluem: o uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro, o uso
crnico de corticides e a prtica de procedimentos mdicos invasivos, envolvendo grandes
cirurgias com circulao extracorprea, uso de cateteres perifricos, centrais e prteses,
hemodilise e procedimentos endoscpicos.
Freqentemente, o tratamento das micoses profundas comea empiricamente, uma
vez que o diagnstico pode ser difcil e habitualmente obtido tardiamente. Alguns fatores
contribuem para a dificuldade na escolha da droga e devem ser relevados como: a) os
agentes so encontrados na natureza como formas de vida livre, em reservatrios animais e
fazendo parte da microbiota normal do homem; b) so microrganismos de reproduo
relativamente lenta; c) o tratamento geralmente prolongado.
Melhorias no diagnstico de tais infeces, que propiciem maior rapidez no incio
da terapia e a escolha apropriada do antifngico, alm de profilaxia eficaz e
desenvolvimento de medicamentos que aumentem a capacidade de resposta dos organismos
imunocomprometidos tambm so necessrios.
O desenvolvimento de um agente antifngico um desafio porque h poucos alvos
potenciais de ao que no sejam compartilhados pelo fungo e a espcie humana. O
antifngico ideal deve ter um amplo espectro de atividade, ter ao fungicida ao invs de
fungisttica, estar disponvel em formulaes oral e parenteral, causar poucas interaes
medicamentosas, ser seguro em doses eficazes, ter baixo custo-efetivo e ser estvel
resistncia microbiana.
Os principais antifngicos atualmente comercializados so apresentados no Quadro
2, classificados pela sua estrutura qumica e mecanismo de ao. No Quadro 3, os mesmos
antifngicos so relacionados conforme o uso teraputico (tpico ou sistmico), e no
Quadro 4 apresentamos algumas substncias de uso tpico, que j foram amplamente
utilizadas e que atualmente atuam com coadjuvantes na teraputica das micoses superficiais
e cutneas.

Quadro 2. Classificao dos Antifngicos


Por estrutura qumica Por mecanismo de ao
Grupos farmacolgicos Antifngico Alvo Antifngico
Antibiticos Anfotericina B Parede celular Nicomicina
(Macroldeos polinicos, Nistatina Caspofungina
derivados do grisano, Natamicina Funo da membrana Anfotericina B
nucleosideos-peptdicos) Griseofulvina celular ligao aos esteris Nistatina
Nicomicina Natamicina
Pirimidina fluorada Flucitosina Sntese do lanosterol Terninafina
Azis Imidazis Miconazol Tolnaftato
Cetoconazol Sntese do ergosterol Azis Imidazis Miconazol
Triazis Fluconazol Cetoconazol
Itraconazol Triazis Fluconazol
Voriconazol Itraconazol
Lipo-hexapeptdeo cclico Caspofungina Voriconazol
Tiocarbamato Tolnaftato Amorolfina
Alilaminas Terbinafina Diviso nuclear Griseofulvina
Morfolina Amorolfina Sntese de DNA/RNA Flucitosina
Hidroxipiridonas Ciclopirox/olamina Quelante de ons Ciclopirox/olamina
Peptdeos Sordarina Sntese de protenas Sordarina
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Quadro 3. Terapia Antifngica


Uso tpico Uso sistmico
Polinicos Nistatina Polinicos Anfotericina B desoxicolato
Natamicina Anfoteriocina B formulaes lipdicas
Derivados Clotrimazol Derivados Imidazlicos Cetoconazol
imidazlicos Miconazol azlicos Triazlicos Fluconazol
Econazole Itraconazol
Sertoconazol Voriconazol
Tioconazol Flucitosina
Cetoconazol Equinocandinas - Caspofungina
Amorolfina Griseofulvina
Terbinafina Terbinafina
Tolnaftato Sulfametoxazol + Trimetoprim
Ciclopirox/olamina Iodeto de potssio (soluo saturada)

Quadro 4. Preparaes tpicas de susbstncias antifngicas inespecficas


cidos e sais cido undecilnico:undecilenato de zinco 1:4 a 1:10
cido propinico:propionato de sdio - 1:3
Tiosulfato de sdio 25% com cido saliclico 1%
Cloreto de alumnio 30%
Sulfeto de selnio 2,5%
Permanganato de potssio 1:5000
Tintura de iodo (iodo metalide 2% e iodeto e sdio 2,4% em 50% de etanol
Queratinolticos cido benzico 12% com cido saliclico 6% (Ungento de Whitfield)
e emolientes Propilenoglicol 50%
Urea 40%
Corantes Violeta de genciana

Para a prescrio de um antifngico importante conhecer a farmacodinmica


desta, ou seja, a relao entre a farmacocintica, a concentrao e o tempo de exposio da
droga com o resultado obtido, quer como cura microbiolgica ou alguma medida de
eficcia clnica. In vitro, essa relao medida pela concentrao inibitria mnima (CIM),
atravs dos testes de sensibilidade.
Os mtodos empregados para a definio desse parmetro so divididos em:
a) mtodos de diluio, em meios lquidos por macro ou microdiluio e em meios slidos;
b) mtodos de difuso, visando medir o halo de inibio formado, atravs do uso de discos
de papel de filtro que contm concentrao fixa da droga ou fitas patenteadas que contm
gradiente de densidade, no chamado E-test.

Testes de sensibilidade a antifngicos

Diluio em caldo Diluio em caldo Difuso


Macromtodo Micromtodo E-Test
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Para fins de padronizao, o mtodo aceito internacionalmente e preconizado pelo


CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National Committee
for Clinical Laboratory Standards) a diluio em meio lquido, tanto em tubos quanto em
microplacas. Diferente do que existe hoje para bactrias, onde o mtodo padronizado por
Kirby-Bauer amplamente utilizado em qualquer laboratrio clnico, alguns fatores
limitantes da tcnica para fungos (solubilidade do antifngico, estabilidade qumica do
antifngico, composio e pH do meio de cultura, concentrao do inoculo, tempo e
temperatura de incubao, concentrao plasmtica do antifngico), restringe seu uso
somente para centros especializados, pois o teste, a leitura e sua interpretao devem ser
feitos de forma muito criteriosa.
Com os resultados de CIM obtidos feita a classificao da amostra do fungo em
estudo segundo seu perfil de sensilidade/resistncia. Neste ponto, importante ter bem
claro a definio de resistncia clnica, ou seja, crescimento ou persistncia de um
microrganismo no foco da infeco, mesmo que neste stio existam concentraes
teraputicas do antifngico.

Fatores que contribuem para a resistncia clnica


Fatores do fungo CIM inicial
Tipo e sorotipo celular (levedura, filamentoso, dimrfico)
Estabilidade gnica da cepa
Tamanho do inculo
Formao de biofilmes
Fatores da droga Ao biolgica da droga
Farmacocintica e dose
Efeitos adversos
Interaes medicamentosas
Fatores do hospedeiro Imunocompetncia
Stio e gravidade da infeco
Presena concomitante da material inerte (cateter, prteses)
Lata de adeso ao tratamento

Chama a ateno que o conceito de sensibilidade/resistncia clnica est diretamente


associado a concentrao srica da droga e a sua farmacocintica, portanto necessrio a
determinao dos endpoits de cada droga, o que s possvel para drogas de uso
sistmico. Abaixo so apresentados esses valores, estabelecidos pelo CLSI.

Antifngico Sensvel S-DD = Sensvel Resistente Concentrao


Dose-dependente plasmtica
Cetoconazol 4,0 g/ml 8,0 - 16,0 g/ml 32,0 g/ml 3 4,5 g/ml
Fluconazol 8,0 g/ml 16,0 - 32,0 g/ml 64,0 g/ml 4,0 8,0 g/ml
Itraconazol 0,125 g/ml 0,25 - 0,5 g/ml 1,0 g/ml 1,0 2,3 g/ml
Anfotericina B 1,0 g/ml 1,0 - 4,0 g/ml 4,0 g/ml 1,8 3,5 g/ml
Flucitosina 4,0 g/ml 8,0 - 16,0 g/ml 32,0 g/ml 45,0 g/ml

Com esses conceitos em mente, passamos a caracterizar os antifngicos mais


comuns, segundo sua estrutura qumica, mecanismo de ao, farmacocintica, efeitos
adversos, interaes medicamentosa e uso teraputico.

Polinicos
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Representa a primeira classe de antifngicos descrita, composta por antibiticos


polinicos, cuja estrutura macrocclica e caracterizada por tomos de carbono divalentes
dispostos em srie. A cadeia de duplas ligaes conjugadas no-substitudas (heptaeno)
forma o lado apolar da molcula e na poro oposta, uma cadeia poli-hidroxilada com sete
grupos hidroxila livres, lhe confere a caracterstica hidroflica. Em uma das extremidades
encontra-se um resduo micosamina (lactona) com um aminogrupo livre, formando uma
cabea polar anfotrica (Figura 1). A molcula tem aproximadamente 24 de
comprimento, ou seja, o equivalente a meia camada de fosfolipdeo. Os trs principais
membros dessa classe so a nistatina (1949), a anfotericina B (1956) e a natamicina,
extrados de actinomicetos do solo, respectivamente: Streptomyces noursei, Streptomyces
nodosus e Streptomyces natalensis.

Linares NC,
Valicenti MR,
Serra HA.
Quimioterapia
antifngica,
Capitulo 11

Figura 1. Estrutura qumica dos antibiticos polinicos

Mecanismo de ao: Os antibiticos polinicos exercem atividade fungicida,


principalmente em fungos que esto na fase estacionria do crescimento, porque se unem
por interaes hidrofbicas ao ergosterol, o esterol predominante encontrado na membrana
citoplasmtica dos fungos. Com essa ligao so formadas estruturas octamricas que
albergam no seu interior poros de 0,8 nm de dimetro, modificando a permeabilidade da
membrana e causando a morte celular por perda de nutrientes e ons essenciais (Figura 2).
Apresentam uma certa toxicidade seletiva porque a cadeia terminal do ergosterol formada
por vrias ligaes insaturadas, que conferem rigidez ao lipdeo, com conseqente melhor
fixao da cadeia polinica, enquanto os outros esteris, como o colesterol das membranas
de mamferos, apresentam menor afinidade pela cadeia polinica. Essas drogas tambm tm
atividade oxidante sobre o metabolismo celular e certa capacidade imunoestimulante sobre
o hospedeiro, por promover a liberao de citocinas pr-inflamatrias (TNF- e IL-1) pelos
macrfagos.
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Octmero formado pelo


ERGOSTEROL
complexo anfotericina : ergosterol

Interface
hidrofbica

Complexo Poro de 0,8 nm


anfotericina B : ergosterol

Figura 2. Mecanismo de ao dos antibiticos polinicos.

Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifngica,Capitulo 11,


Lacaz et al. Tratado de Micologia Mdica,Capitulo 41, 2002

1. Anfotericina B

Espectro de ao e resistncia: A anfotericina B um agente de amplo espectro com


eficcia demonstrada contra a maioria dos agentes de micoses sistmicas (Paracoccidiodes,
Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides e Sporothrix) e oportunistas (Candida,
Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium, Penicillium, Mucor e Rhizopus), alm de efeito
antiparasitrio contra Leishmania, porm sem atividade contra Candida lusitanea, Candida
guilliermondii, Trichosporon spp, Sedosporium spp, e alguns fungos demceos. Na prtica
clnica a taxa de resistncia observada a essa droga muito baixa, atribuda,
essencialmente, s alteraes quantitativas e qualitativas de ergosterol presente nas
membranas celulares.

Formulaes: encontrada na forma de p liofilizado insolvel em gua. Sua solubilidade


obtida quando associada ao desoxicolato (sal biliar) que facilmente precipita quando na
presena de sais. Apesar do baixo custo, essa formulao apresenta como desvantagens:
significativos efeitos colaterais relacionados infuso e nefrotoxicidade, a qual leva
hipercaliria, e esta hipocalemia. Quando isto acontece passa a ser uma medicao de alto
custo em decorrncia da necessidade de correo das complicaes geradas. Visando
minimizar esses efeitos deletrios, pela natureza anfiptica da anfotericina B, na dcada de
1990 foram lanadas no mercado trs formulaes lipdicas: complexo lipdico, disperso
coloidal e lipossomal (Tabela 1).
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Tabela 1. Formulaes comerciais da Anfotericina B

Ano Nome genrico Nome comercial Forma


1956 Anfotericina B desoxicolato Fungizone coloidal
1995 Anfotericina B complexo lipdico (ABLC) Abelcet fita
1996 Anfotericina B disperso coloidal (ABCD) Amphotec ou Amphocil disco
1997 Anfotericina B lipossomal Ambisome vesculas

Tomando-se sempre a anfotericina desoxicolato como antifngico de referncia para se


comparar novos antifngicos que surgem no mercado farmacutico, as formulaes
lipdicas so comprovadamente menos nefrotxicas, mas ainda causam aumento dos nveis
sricos de creatinina e distrbios nos eletrlitos, podendo raramente nos casos mais graves,
devido a perda de potssio, desestabilizar o sistema de conduo cardaca, provocando
fibrilao ventricular e bito durante a infuso. Por isso, crtico monitorar os eletrlitos
nos pacientes que recebem qualquer forma desta droga. As formulaes lipdicas podem ser
administradas em dose mais alta para melhorar a eficcia teraputica. A droga convencional
normalmente empregada at 1 mg/kg/dia, j as doses das formulaes lipdicas podem
variar de 3 a 6 mg/kg/dia para obteno da mesma eficcia teraputica, pois apresentam
menor atividade in vitro sobre leveduras e fungos filamentosos. Estes agentes so indicados
para tratar infeces fngicas invasivas em pacientes que so refratrios ou intolerantes
formulao convencional. A anfotericina B liposomal (Ambisome) apresenta tambm uma
indicao especfica para uso como terapia emprica para possveis infeces fngicas em
pacientes neutropnicos. As formulaes lipdicas de anfotericina B so drogas de alto
custo. Enquanto a dose de um dia de tratamento com a anfotericina convencional sai nos
EUA por cerca de US$ 20,00, uma formulao lipdica pode chegar a US$ 1.000,00 por
dia. O clnico dever fazer um rigoroso balano entre os benefcios do maior ndice
teraputico contra o aumento do custo. Por exemplo, um paciente diabtico com proteinria
e uma creatinina srica pr-existente de 2,5 mg/dL deve receber j inicialmente um
formulao lipidica. Outra situao a associao de drogas nefrotxicas em um nico
paciente, como os aminoglicosdeos a ciclosporina, que apresentam sinergismo nesta ao
txica.

Abelcet complexo lipdico (ABLC) Amphocil Disperso coloidal (ABCD)


Complexo com dimiristoilfosfatidilcolina Contida, junto com sulfato de colesterol, em
e dimiristoilfosfatidilglicerol, constituindo microdiscos com dimetro mdio de 122 nm.
partculas em forma de roseta de fitas, com Apresenta baixas concentraes no pulmo.
tamanho entre 1,6 e 11 m. Sem vantagem Menos nefrotxica, mas causa mais reaes
quanto s reaes de infuso, mas menos imediatas, da necessidade de infuso lenta.
nefrotxica
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Ambisome - Anfotericina B lipossomal


A droga incorporada em lipossomos, ou seja,
microesferas lipdicas com 55 a 75 nm de
dimetro, preparadas com lecitina de soja,
colesterol e diestearoilfosfatidilglicerol. O
veculo retirado da circulao pelo sitema
monoctico-macrofgico e a anfotericina B
liberada por fosfolipases no interior das clulas.
Apresenta baixa toxicidade tanto imediata como
dose-dependente e atinge altas concentraes
em fgado, bao e lquor.

Farmacocintica: A anfotericina B apresenta baixa absoro oral (< 5%) pois rapidamente
se fixa a membranas plsmticas, das quais se desprende lentamente, tornando obrigatria a
administrao por via endovenosa, que deve ser feita aps diluio da droga em soro
glicosado, em infuso lenta (4 horas ou mais). A dose diria preconizada de 1,0 mg/kg de
peso corporal, e aps uma hora da infuso obtm-se concentrao plasmtica mxima de 1
a 2,0 g/ml, dentro do limite teraputico, sendo que concentraes acima de 3 g/ml so
consideradas txicas. Com um Vd de 4 litros/kg atinge as maiores concentraes no fgado,
bao, rins e pulmo, atravessa a placenta, mas tem m penetrao no humor vtreo, lquido
amnitico e lquor (apenas 2 a 4% da concentrao plasmtica). Cerca de 91 a 95 % da
droga se liga a beta-lipoprotenas, sendo que a sua meia vida inicial gira entre 24 a 48 horas
e a meia vida de eliminao final de 15 dias. Seu metabolismo desconhecido, no sendo
alterado em casos de portadores de insuficincia renal ou hepatopatias. A excreo urinria
diria de 3% e esse composto no removido por hemodilise.

Anfotericina B desoxicolato Nefrotoxicidade


Cerca de 65% dos pacientes que recebem anfotericina B desenvolvem reaes relativas a
nefrotoxicidade, que so reversveis com a suspenso do tratamento. A ao nefrotxica,
dose-dependente, de d por interao direta com membranas celulares causando danos na
poro distal dos tbulos renais, com perda de sdio, potssio e magnsio. Como resposta,
ocorre vasoconstrio das arterolas aferentes e conseqente diminuio do fluxo renal e da
taxa de filtrao glomerular, causando isquemia e injria, resultando em elevao da
creatina srica, que atinge nveis maiores que 25 a 50% do nivel basal, e se mostra grave
quando maior que 200% (Figura 3). Cerca de 15% dos pacientes podem requer dilise.
Concentraes txicas da droga (5 g/ml) produzem necrose de todos as estruturas dos
tbulos distais e coletores. Em paralelo, ocorre uma diminuio da produo de
eritropoietina pelos rins, resultando em anemia normoctica e normocrmica. A
nefrotoxicidade prevenida atravs de infuso lenta da droga (de 6 a 24 horas), hidratao
adequada ps-infuso com soluo salina isotnica, reposio de potssio e magnsio,
aplicao da droga em dias alternados, uso de eritropoietina e transfuso sangnea.
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Figura 3. Mecanismo da nefrotoxicidade da anfotericina B

Anfotericina B desoxicolato efeitos adversos relacionados infuso


Devido a liberao de IL-1, TNF e prostaglandinas pelos macrfagos freqente observar
febre, calafrios, hipotenso arterial, acompanhados de taquicardia, taquipnia, nuseas e
vmitos. A intensidade desses sintomas varia de paciente para paciente e diminui com a
progresso do tratamento. A diminuio desses efeitos adversos durante a infuso da droga
obtida com pr-medicao de anti-inflamatrios no esterides como: aspirina,
paracetamol ou ibuprofeno 20 minutos antes da infuso; de hidrocortisona 25 mg IV
imediatamente antes da infuso; ou de analgsico opiide (meperidina ) 25 mg IV,
lentamente.

Anfotericina B desoxicolato efeitos adversos dose-dependentes


Por alteraes das membranas celulares (ligao imediata aos lipdeos) em poucas ocasies
so relatados sintomas pulmonares (dor torcica, dispnia, hipxia), dor abdominal e das
pernas.Tambm raras so as reaes de hipersensibilidade. possvel ocorrer tromboflebite
no local da aplicao endovenosa, que pode ser prevenida associando heparina infuso.
Pela perda de potssio e magnsio podem ocorrer arritmias cardacas.

Interaes medicamentosas: Quando associada a flucitosina, que possue distinto alvo de


ao, apresenta sinergismo antifngico, podendo reduzir sua dose e conseqentemente, seus
efeitos txicos. Questionvel antagonismo com os azis devido a diminuio da produo
de ergosterol. Quando associada a drogas que atuam no nefron, como ciclosporina e
aminoglicosdeos ocorre uma potencializao direta da nefrotoxicidade. As tiazidas e
diurticos de ala por depleo de volume tambm contribuem para a toxicidade renal.
Digitlicos e bloqueadores neuromusculares tm suas toxicidades elevadas pela
hipocalemia determinada pela anfotericina B e pela diminuio do clearence dessas drogas
pela nefrotoxicidade.
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Uso teraputico: No havendo contra-indicao por hipersensibilidade droga ou aos


componentes da preparao, anfotericina B usado para o tratamento de micoses
sistmicas graves, por via endovenosa. uma das poucas drogas que pode ser prescrita na
gravidez, quando a necessidade de tratamento de doena fngica imperiosa. As doses
preconizadas para adultos e crianas so as mesmas. Para determinao da tolerncia
droga recomenda-se dose de prova de 1mg em 25 mL de dextrose a 5%, durante 20
minutos, com monitoramento dos sinais vitais e seguimento de efeitos adversos. Se bem
tolerada, a dose indicada de anfotericina desoxicolato de 1 mg/kg/dia (iniciando com 0,25
a 0,3 mg/kg/dia), mas a dose acumulada mxima durante o tratamento no deve exceder 4 a
5 gramas pelo risco de dano renal irreversvel. Para as formulaes lipdicas a dose
recomendada varia de 3 a 6 mg/kg/dia. Embora a anfotericina B seja sensvel a luz no se
deve cobrir o frasco de infuso totalmente, pois necessrio supervisionar a droga que
facilmente precipita em solues salinas, da a indicao de s preparar a droga em
dextrose. Em casos de candidase urinria de paciente em uso de sonda vesical, pode ser
feita irrigao intravesical com 50 g/mL de anfotericina B diluda em gua estril e dada a
baixa disponibilidade da droga no lquor, para as meningoecefalites por fungos pode-se
administrar a droga por via intratecal, com o cateter posicionado a nvel lombar, cisternal
ou ventricular. Nesse caso, inicia-se o tratamento com 0,05 a 0,1 mg diluda em 5 mL de
soluo glicosada a 10%, at atingir 0,5 mg por duas a trs vezes por semana. Em casos de
endoftalmite fngica pode ser feita a injeo intra-ocular, no entanto, causa irritao e dor
como quando injetada em articulaes. O uso tpico de anfotericina B restrito a casos de
candidase cutnea, pois existem frmacos mais ativos contra outros fungos que causam
micoses em pele, unha e cabelos ou em mucosas.
Estudos randomizados demonstram eficcia comparvel e a mesma taxa de
sobrevivncia entre pacientes neutropnicos que receberam anfotericina liposomal e
anfotericina convencional na teraputica antifngica emprica. Porm, os pacientes que
receberam a droga lipossomal tiveram significativamente menos reaes relacionadas
infuso, como febre (17% vs 44%) e calafrios (18% vs 54%). A nefrotoxicidade tambm
foi significativamente menor (19% vs 34%). Para o tratamento de aspergilose disseminada
em pacientes imunossuprimidos a anfotericina convencional demonstrou ser menos efetiva
que a anfotericina lipossomal. Pacientes que receberam a formulao lipossomal tiveram
uma melhor resposta (50% vs 20%, nas infeces confirmadas; 52% vs 29%, nas suspeitas
de infeco) e uma menor letalidade (22% vs 38%). Quando avaliado o complexo lipdico
de anfotericina B (Abelcet) em pacientes intolerantes anfotericina convencional uma
resposta completa ou parcial foi demonstrada em 42% de pacientes com aspergilose, 67%
de pacientes com candidase disseminada, 71% de pacientes com zigomicose e 82% de
pacientes com fusariose. Apesar destes dados no serem comparativos, eles sugerem que as
formulaes lipdicas de anfotericina B podem ser efetivas contra vrias micoses.

2. Nistatina

Com estrutura qumica similar a anfotericina B, apresenta mecanismo de ao sobre


o ergosterol das membranas celulares, mas por no ser absorvida pelo trato intestinal, pele
ou mucosas sua ao teraputica se restringe a infeces mucocutneas produzidas por
diferentes espcies de Candida, observadas na boca, esfago, intestino, vagina ou reas
intertriginosas. No se observa desenvolvimento de resistncia durante o curso do
tratamento, embora esta possa ser observada in vitro. As preparaes tpicas, geralmente
associadas a antibacterianos e corticides, utilizadas 2 a 3 vezes ao dia, incluem tabletes
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vaginais, pomadas, cremes e ps que contm 100.000 unidades, e as suspenses orais


contm de 100.000 a 500.000 unidades, devendo ser administrada 4 a 6 mL para adultos e 2
mL para crianas, 4 vezes ao dia (bochechar e engolir). No mercado j existe uma
formulao lipossmica que est em fase de avaliao clnica. So incomuns os efeitos
adversos causados pela nistatina, com poucos relatos de gosto amargo, nuseas, vmitos e
irritao local.

3. Natamicina

Esse antibitico polinico, apresenta um espectro de ao ampliado, especialmente


para fungos filamentosos do gnero Fusarium, Cephalosporium e Aspergillus, porm, pela
sua m absoro, tem seu uso direcionado para aplicaes tpicas contra micoses oculares
(crnea, conjuntiva clios), geralmente causadas pelos fungos descritos e leveduras. Em
casos de queratite empregada na forma de suspenso a 5%, por instilao de uma gota a
cada hora por dia/noite, durante 2 a 3 semanas. Para conjuntivites e blefarites basta a
instilao da mesma suspenso, 4 a 6 vezes dirias.

AZIS
So compostos sintticos heterocclicos, suficientemente apolares para se
difundirem pelos tecidos infectados, subdivididos em imidazis e triazis com base no
nmero de nitrognios presentes no anel azol, cuja diferena estrutural resulta em diferentes
afinidades de ligao da droga ao sistema enzimtico citocromo P-450 fngico (Figura 4).
O primeiro azol (clotrimazol) foi sintetizado em 1944, mas introduzido na teraputica s
em 1958. Seguiu-se ento a introduo do miconazol e do econazol para uso tpico, at que
na dcada de 1980 surge o cetonazol que, adquirindo a propriedade de ser absorvido por via
oral, revolucionou o tratamento das micoses sistmicas anteriormente restrito aos
antibiticos polinicos. Logo se observou que esse composto tambm interferia com as
vias do citocromo P-450 do hospedeiro envolvidas na esteroidognese e assim, seu uso
sistmico est sendo deslocado pelo aparecimento dos triazis (fluconazol e itaconazol) que
tm uma menor interferncia nesse metabolismo humano. Atualmente uma segunda
gerao de triazlicos j se encontra disponvel no mercado (voriconazol) ou est em fase
de estudos clnicos (ravuconazol e posaconazol), visando oferecer um espectro de atividade
mais amplo. No total, existem mais de 20 tipos de azis, sendo alguns, de uso mais comum,
representados na Figura 5.

Compostos sintticos
N N Figura 4. Anel azol
com dois ou trs
tomos de nitrognio.
N
N N
Imidazol Triazol
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Fluconazol

Ravuconazol
Voriconazol

Itraconazol

Linares NC,
Valicenti MR,
Serra HA.
Quimioterapia antifngica,
Capitulo 11
Posaconazol

Figura 5. Estrutura qumica dos imidazis (A) e triazis (B) mais utilizados.
13

Mecanismo de ao: Os azis inibem, de forma no competitiva e reversvel, enzimas que


participam das etapas finais da biossntese do ergosterol. A principal enzima inibida a
lanosterol 14 -desmetilase, uma enzima microssmica do citocromo P-450 (CYP51),
codificada pelo gene ERG11, complexada a uma flavoprotena. A droga se liga atravs de
um grupo nitrognio na posio 5 do anel azol ao grupo heme da enzima alvo e bloqueia a
desmetilao do carbono 14 do lanosterol, gerando depleo de ergosterol e excesso de 14
-metilesteris (Figura 6). O resultado um acmulo de precursores que substituem o
ergosterol na membrana celular gerando modificaes na permeabilidade da membrana
fngica, na atividade de enzimas ligadas membrana (ATPase e enzimas de transporte de
eltrons), na coordenao da sntese de quitina, inibindo assim o crescimento do fungo, e
portanto exercendo um efeito fungisttico. Outra enzima que participa dessa biosntese e
atingida pelos azis a C-5 esterol redutase,codificada pelo gene ERG 3.
Esterol
Gene Enzima intermedirio Inibidor
Esqualeno
ERG1 Esqualeno epoxidase Alilaminas
Tiocarbamatos
2,3 xido
esqualeno
A ERG7 Lanosterol sintetase
Lanosterol

ERG11 Lanosterol 14 - Azis


desmetilase
ERG24 14-esterol redutase Morfolinas
ERG25
ERGX C-4 esterol desmetilases
B
ERGY Zimosterol

ERG6 C-24 esterol metil-


transferase
Fecosterol
ERG2 C-8 esterol isomerase Morfolinas
C
Episterol

ERG3 C-5 esterol redutase Azis (?)

ERG5 C-22 esterol desaturase

ERG2 C-24 esterol redutase

D Ergosterol E

Figura 6. (A) Stio cataltico da lanosterol 14 -desmetilase. (B) Azol ligado ao centro ativo
da enzima. (C) Oxidao do substrato pela transferncia de eltrons. (D) Passos sucessivos
da oxidao do C14, com converso do grupo metila a carboxilato, desprendimento como
formiato insaturado e reduo final. (E) Via biossinttica do ergosterol a partir do escaleno.
Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifngica, Capitulo 11
Lacaz et al. Tratado de Micologia Mdica,Capitulo 41, 2002 White e al, 1998- Clin,Microbiol.Rev, 11:382-402
14

Toxicidade: Infelizmente, devido a natureza no seletiva do alvo teraputico os azis


apresentam toxicidade para o hospedeiro, pois ocorre inibio cruzada de enzimas
dependentes do P-450 envolvidas na estereidognese adrenal e gonadal (sntese de cortisol
e de testosterona, respectivamente) de mamferos. O efeito mais acentuado na supresso
da sntese de testosterona, causando ginecomastia, oligosperma, perda da libido e
impotncia sexual. Esse efeito adverso observado principalmente como os imidazis de
uso sistmico (cetoconazol), mas os compostos triazis, especificamente os de 2 gerao,
so menos txicos porque apresentam uma afinidade 1000 vezes maior pelas enzimas P-
450 fngicas, nas concentraes teraputicas indicadas. Cerca de 5% dos pacientes podem
apresentar manifestaes alrgicas como rash cutneo, prurido e eosinoflia, alm de
distrbios gastrointestinais (nuseas e vmitos) e cefalia. Os azis de uso sistmico so
teratognicos, assim no recomendado seu uso durante a gestao nem durante a
amamentao, pois estes so eliminados pelo leite.

Espectro de ao: Os azis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais,
cutneas, subcutneas, profundas e oportunistas como: Malassezia, dermatfitos, agentes
de cromoblastomicose, Paracoccidiodes, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces,
Candida e Cryptococcus. Os triazis mais recentes tambm atuam em Aspergillus,
Fusarium e Sedosporium.

Resistncia: O aumento do nmero de infeces fngicas em pacientes imunodeprimidos


(aidticos, transplantados, em tratamento para cncer) gera um uso macio de azis por via
sistmica, de forma profiltica ou teraputica, que vem trazendo a tona o problema da
resistncia. Estudos mostram taxas de 32 a 84% de resistncia em amostras de leveduras
isoladas de pacientes imunodeprimidos com candidase da orofaringe, quer primria
(apresentada por todas as cepas de uma mesma espcie de fungo e no tem relao com a
exposio ao antifngico) ou secundria (que se desenvolve depois da exposio aos
antifngicos e pode ser devida a alteraes fenotpicas ou genotpicas que se manifestam de
forma estvel ou transitria). De forma resumida, os mecanismos envolvidos na resistncia
aos azis so: aumento ou alterao da enzima alvo e diminuio da concentrao
intracelular da droga por efluxo ativo (Tabela 2). Estudos com amostras seqenciais de
pacientes em tratamento mostram que o ltimo mecanismo o mais freqente e o que mais
contribui para o aumento da resistncia cruzada observada entre os azis (Figura 7).
Tabela 2. Base bioqumica da resistncia aos azis

Mecanismo Causado por: Comentrios


Alterao no alvo da droga Mutao que altera a ligao da Alvo ativo, mas tem
(lanosterol 14 -desmetilase- droga sem alterar a capacidade uma reduzida afinidade
gene ERG11). de catalizar a desmetilao. pelo azis.
Superproduo da enzima Aumento do nmero de cpias Resulta em aumento da
alvo (lanosterol 14 - da enzima alvo. sntese de ergosterol
desmetilase- gene ERG11).
Reduo na concentrao Superproduo de bombas Pobre penetrao
intracelular da enzima alvo especficas de efluxo de drogas: atravs da membrana,
(lanosterol 14 -desmetilase- genes CDR ATP-binding efluxo ativo da droga.
gene ERG11). cassete (ABC)
genes MDR Facilitadores
maiores (MF)
15

Paciente

Amostra

CIM de
Fluconazol

Figura 7. Expresso de genes de resistncia ao fluconazol em amostras de Candida


albicans isoladas de episdios distintos em pacientes com AIDS. Perea et al. Antimicrobial
Agents and Chemotherapy, 45: 2676-84, 2001

Farmacocintica: totalmente diferente para os azis de uso tpico, que tm baixa


absoro cutnea e oral, e para os de uso sistmicos, que apresentam boa absoro oral. De
uma forma geral, pois mais adiante ser explicitada a farmacocintica especfica das drogas
de uso mais freqente, os azis de uso tpico so pouco absorvidos pela pele (Bd inferior a
1%) e vagina (Bd de 1 a 10%), permanecem no estrato crneo por muito tempo e se
difundem pouco e lentamente para o sangue, onde ento se unem s protenas plasmticas
(90 a 98%) e sofrem metabolismo heptico. Os metablitos so inativos e so excretados
por via biliar, renal ou ambas. Devido a diferenas de hidro-lipossolubidade, os azis de
uso sistmicos apresentam comportamentos distintos quanto : absoro, distribuio
tecidual, vias de metabolizao e excreo. Todos os azis tm meia-vida srica
suficientemente longa para possibilitar a terapia com uma ou duas doses por dia.

1. Miconazol e outros azis de uso tpico


Miconazol um imidazol que embora seja fornecido em formulao para aplicao
endovenosa, tem seu uso restrito para micoses cutneas causadas por dermatfitos e
Candida, e para infeces vaginais. No droga de primeira escolha para tratamento de
infeces do couro cabeludo, barba e unhas. Penetra no estrato crneo onde persiste durante
mais de 4 dias, e a absoro sistmica por via cutnea ou vaginal mnima. Na forma de
creme, pomada, p, soluo (1 a 2%), deve ser aplicado 2 vezes ao dia, por no mnimo 14
dias. Os vulos vaginais geralmente contm 400 mg e devem ser aplicados uma vez ao dia,
por 6 dias, porm, nos dias atuais, existem outras opes farmacolgicas mais efetivas e
cmodas indicadas para o tratamento da candidase vaginal. Outros azis como:
clotrimazol, bifonazol, econazol, sulconazol e tioconazol so amplamente utilizados na
teraputica tpica de micoses superficiais, cutneas e candidases de mucosas, todos com
espectro de ao semelhante. Existem apresentaes na forma de creme, pomadas,
solues, ps e vulos vaginais. Qualquer droga de uso tpico pode produzir prurido,
irritao ou queimao local. A seleo de um desses agentes baseada no custo e na
disponibilidade, visto que no existe correlao entre a resposta clnica e os resultados
obtidos nos testes de sensibilidade in vitro.

2. Cetoconazol
um imidazol encontrado sob formulaes para uso tpico (pomadas, cremes,
solues, a 1 ou 2%) e sistmico (comprimidos para ingesto oral). A absoro oral
depende de pH cido e pode ser retardada pelo tipo de alimento. Indicado para o tratamento
de micoses superficiais e cutneas e atualmente como segunda ou terceira escolha para
16

candidase oral e vaginal e micoses profundas como: paracoccidioidomicose,


histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose. A dose recomendada para adultos de
200 mg, uma ou duas vezes ao dia na dependncia da gravidade da infeco, e para crianas
de 3 a 6 mg/kg/dia. O tratamento deve ser continuado por uma a duas semanas aps o
desaparecimento dos sintomas e pode durar meses. Sofre intensa metabolizao heptica, o
que gerar elevao dos nveis de TGO e TGP, e o azol que mais causa efeitos colaterais
pela inibio da sntese de esterides do hospedeiro (cortisol, testosterona), causando desde
ginecomastia, perda da libido, impotncia sexual, irregularidades menstruais at
insuficincia adrenal. So relatados, com baixa freqncia, outros efeitos adversos como:
distrbios gastrointestinais (nuseas vmitos, dor abdominal, anorexia), rash e prurido,
cefalia, febre, calafrios e fotofobia. contra-indicado na gravidez e na lactao. Esse
imidazol eleva os nveis de ciclosporina e aumenta o tempo de protrombina em pacientes
que tomam anticoagulantes orais. Os antihistamnicos H2 e anticidos reduzem sua
absoro e a rifampicina acelera seu metabolismo, diminuindo sua concentrao
plasmtica.

3. Fluconazol
um triazol com apresentao farmacolgica para administrao por via oral
(comprimidos de 50, 100 e 200 mg) e endovenosa (ampolas de 200 mg). Por ser
hidrossolvel tem absoro oral independente do pH, se liga pouco a protenas plasmticas
(11%), excretada quase que totalmente por via renal e tem boa penetrao tecidual,
inclusive do sistema nervoso central. Atinge altas concentraes plasmtica (10 g/mL) em
2 a 4 horas aps sua administrao, com meia vida de 22 a 31 horas. Essas caractersticas
fazem com que essa droga seja de primeira escolha para o tratamento de Neurocriptococose
e Candidase oral, esofgica e vaginal, embora seu espectro de ao seja semelhante ao do
cetoconazol. As doses recomendadas para adultos giram em torno e 100 a 200 mg, uma vez
ao dia, at a resoluo do quadro, podendo ser feita, na dependncia da gravidade da
doena, por via oral ou endovenosa, quando se recomenda velocidade mxima de infuso
de 200mg/hora. Para crianas a dose recomendada de 3mg/kg/dia. A administrao de
dose nica de 150 mg eficaz na candidase vaginal no complicada. Tambm apresenta
efeitos indesejveis como: distrbios gastrointestinais (nuseas e vmitos), rash cutneo,
elevao dos nveis de transaminases, cefalia e convulses, teratognese e apresenta pouco
efeito sobre a inibio da sntese de esterides humanos. Pode ser eliminado por
hemodilise ou dilise peritoneal. Sobre interaes farmacolgicas, essa droga aumenta o
efeito de anticoagulantes orais e pode aumentar as concentraes plasmticas (portanto a
toxicidade) da ciclosporina, da fenitona e dos hipoglicemiantes orais. A rinfampicina
diminui a semi-vida de eliminao do fluconazol e as tiazidas aumentam a concentrao
plasmtica desse triazol.

4. Itraconazol
um triazol que esteve durante muito tempo disponvel em cpsulas (100 mg) e,
mais recentemente, em soluo oral e endovenosa. A absoro oral da droga em cpsulas
feita em meio cido e melhora quando administrada prxima ou junto s refeies. As
solues endovenosa e oral contm ciclodextrina, a qual confere 30% a mais de
biodisponibilidade, estabiliza o medicamento e aumenta sua absoro, resultando em
maiores nveis sricos e teciduais do itraconazol. As concentraes de itraconazol no
fgado, pulmo e nos superam o nvel srico, porm no possui penetrao no sistema
nervoso central. Porque o itraconazol metabolizado pelo fgado e a ciclodextrina
17

excretada pela urina, a droga deve ser usada com precauo em pacientes com funo renal
reduzida, portanto, esta droga contra-indicada na presena de nefrotoxicidade (clearence
de creatinina menor que 30 mL/min). Tem um amplo espectro de atividade, mas no mais
eficaz para candidase que a anfotericina B, e atua bem sobre outras micoses sistmicas
como histoplasmose, blastomicose, cromoblastomicose e aspergilose, alm de atuar em
onicomicoses. As doses indicadas (100 a 400 mg por dia) e o tempo de durao do
tratamento variam de acordo com a patologia, podendo ultrapassar 10 meses ou mais em
casos de cromoblastomicose. Como apresenta semi-vida de 20 a 64 horas, e permanece
durante semanas na epiderme, pode ser utilizado em esquema de pulsos. Os efeitos
adversos ao itraconazol incluem nuseas, dor abdominal, insuficincia heptica, prurido,
rash cutneo, cefalia, tontura e, a doses muito altas, hipocalemia e edema. Pelo seu efeito
teratognico no indicado para tratameno de onicomicose durante a gestao. As
alteraes endcrinas so muito raras. Devido seu metabolismo estar ligado ao sistema
enzimtico do citocromo P-450 (CYP3A4), o itraconazol associado com mltiplas
interaes com outros medicamentos, ou elevando a concentrao do frmaco associado
(alcalides da vinca, alprazolam, bloqueadores dos canais de clcio diidropiridnicos,
ciclosporina, diazepam, digoxina, fenitona, haloperidol, indinavi, metilprednisolona,
quinidina, sulfonilureias, terfenadina, varfaqrina, verpamil) ou induzindo sua baixa
concentrao (anticidos, bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores da bomba de
prtons, carbamazepina, fenitona, fenobarbital, isoniazida, rifampicina, indinavir).

5. Voriconazol
o derivado triazol de segunda gerao mais difundido no mercado atual,
disponvel para administrao por via oral ou intravenosa. A absoro no depende de
acidez gstrica e a biodisponibilidade da droga oral boa ( 85%). Alcana nveis inibitrios
para fungos no encfalo e no lquor. ativo contra vrias espcies de Candida, inclusive C.
krusei e C. glabrata, espcies naturalmente resistentes ao fluconazol, porm bloqueia mais
intensamente a sntese do ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser
fungicida. Demonstra excelente atividade in vitro contra espcies de Aspergillus resistentes
anfotericina, e contra uma variedade de outros fungos filamentosos como: Fusarium,
Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris, Sedosporium e Pseudoallescheria. A dose preconizada
para adultos de um comprimido VO de 200 mg a cada 12 horas (100 mg para pacientes
com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentrao srica mxima de 4 a 6
g/mL. metabolizado e excretado pelo fgado. Alm dos efeitos adversos comuns aos
outros azis cerca de 30% dos pacientes apresentam distrbios visuais transitrios
(discriminao de cores alterada, viso borrada, fotofobia), especialmente na primeira
semana de terapia. A maior indicao de uso dessa droga para aspergilose invasiva,
fusariose ou para diversas infeces oportunistas graves (por Candida krusei, C. glabrata
ou fungos filamentosos) em pacientes neutropnicos. Como uma droga de uso recente,
pouco se conhece sobre interaes medicamentosas distintas das j observadas com os
outros azis. Na atualidade seu uso tem sido restringido pelo seu alto custo.

6. Ravuconazol e Posaconazol
So derivados triazis de segunda gerao que apresentam in vitro um largo
espectro de atividade, particularmente contra espcies de Candida e Fusarium. Apresentam
biodisponibilidade oral adequada.Ensaios clnicos com esses agentes esto sendo realizados
no momento.
18

Para efeito de comparao, so apresentados nas Tabelas 3 e 4, um resumo das


principais propriedades farmacocinticas e interaes medicamentosas, apresentadas pelos
azis de uso sistmico.

Tabela 3. Propriedade farmacocinticas de azis de uso sistmico.

Propriedade Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol


Formulao (uso sistmico) oral oral, IV oral, IV oral, IV
Biodisponibilidade oral 75% 90% 70% > 85%
Ligao protica 99% 11% 99% 60%
Vd L/kg 0,35 0,7 - 0,8 10,7 2-4
[plasmstica] max g/ml aps 200mg VO 1,5 - 3,1 10,2 0,2 0,8 4-6
Tmax (h) 14h 24h 45h <2h
Meia vida 7 - 10 h 22 - 31 h 24 - 42 h 69h
% inalterada na urina 2 -4% 80% < 1% < 5%
Remoo por dilise peritoneal No Sim ? ?
Remoo por hemodilise No Sim No ?
[LCR] < 10% > 70% < 1% > 50%

Tabela 4. Interaes medicamentosas com azis de uso sistmico.

Diminuio da [plasmtica] do azol Aumento da [plasmtica] de outras drogas


Ao por: Droga Importante Potencial Droga Importante Potencial
Diminuio Anticidos Ceto e Itra Ciclosporina Ceto Itra e Fluco
absoro Bloqueadores H2 Ceto e Itra Digoxina Itra
Sucralfato Ceto Fenitona Ceto e Fluco Itra
Aumento Isoniazida Ceto Tolbutamida Ceto, Itra e Fluco
metabolismo Fenitona Ceto e Itra Terfenadina Ceto e Itra
Fenobarbital Itra Astemizol Ceto e Itra
Rifampicina Ceto e Itra Fluco Warfarina Ceto, Itra e Fluco

Alilaminas
So quimioterpicos sintticos derivados do naftaleno com uma cadeia lateral
insaturada amnica. So compostos lipossolveis, o que determina sua grande deposio em
membranas biolgicas. Seus principais representantes so: naftilina, butenafina e
terbinafina (Figura 8), que comearam a serem comercializados na dcada de 1990. As
duas primeiras so disponibilizadas apenas para uso tpico, enquanto a ltima encontrada
em formulaes para uso tpico e oral.

Figura 8. Estrutura qumica das alilaminas.


19

Mecanismo de ao e resistncia: As alilaminas inibem, de forma no competitiva e


reversvel, a epoxidao do escaleno que uma da etapa da biossntese do ergosterol
anterior a atingida pelos azis (Figura 6). Essas drogas tm atividade fungicida
principalmente por acmulo de escaleno, mas tambm por privao de esteris na
membrana citoplasmtica causada pela interferncia nessa via biosinttica.

Terbinafina

Espectro de ao e resistncia: Essa droga ativa contra todos os dermatfitos, fungos


filamentosos como Aspergillus, leveduras do gnero Candida e em menor grau a fungos
dimrficos como Sporothrix schenckii. O uso dessa droga em menor escala comparado ao
dos polinicos e azis, por enquanto revela que a resistncia no um fenmeno freqente,
porm algumas amostras de Candida glabrata e Cryptococcus so naturalmente resistentes,
possivelmente por superproduo de bombas de efluxo da droga (genes CDR).

Farmacociontica: Aps administrao oral, terbinafina rapidamente absorvida, atingindo


concentrao plasmtica mxima de 0,8 a 1,5 g/mL aps dose simples de 250 mg. Por
administrao tpica absorvido menos de 5%. Apresenta biodisponibilidade de 70 a 80%,
ligao de 99% a protenas plasmticas, Vd de 30 L/kg e vida mdia de excreo superior a
3 semanas. Por ser altamente lipoflica apresenta altas concentraes no tecido adiposo e
em camadas crneas (pele, unhas e cabelo), e uma redistribuio lenta dos stios perifricos
para o compartimento plasmtico central. No se concentra no tecido nervoso. O
metabolismo da terbinafine no dependente do sistema de citocromo P-450, mas feito
extensivamente no fgado, com subseqente excreo pela urina (70%) e fezes (20%). .

Efeitos adversos: A sensibilidade da escaleno epoxidase de fungos as alilaminas muito


superior a de mamferos e essa enzima no dependente do citocromo P-450, assim, os
efeitos adversos ocasionados por essas drogas relacionados ao metabolismo de cortisol e
testosterona so quase inexistentes. O que tem sido relatado so distrbios gastrointestinais
(nuseas, vmitos, e diarria) em 5% dos pacientes, rash cutneo e reaes de
hipersensibilidade em 3% dos pacientes, e em menor proporo: hepatite, pancitopenia,
reaes de fotosensibilidade e perda de cabelo. No indicada durante a gestao por
possveis efeitos teratognicos, embora passe a placenta e seja excretada pelo leite materno.

Interaes medicamentosas: A terbinafine capaz de potencializar os efeitos antifngicos


dos azis e da anfotericina B, o que possibilita a terapia em combinao de drogas,
especialmente contra infeces por Aspergillus. A rifampicina e os antidepressivos
tricclicos podem reduzir as concentraes circulantes de terbinafina, enquanto a cimetidina
aumenta os mesmos.

Uso teraputico: Desde sua introduo na prtica mdica, em 1991, a terbinafina por via
oral ou tpica tem sua principal indicao para o tratamento de micoses cutneas da pele e
unhas causadas por dermatfitos. Pode ser indicada tambm para o tratamento da pitirase
vesicolor, da candidase superficial (intertrigo e onicomicose), da esporotricose em
pacientes com intolerncia ao iodeto de potssio e da aspergilose, como 3 opo. Para o
tratamento sistmico em adultos recomendada dose de 250 mg uma vez ao dia, e para
crianas dose de 3,5 mg/kg/dia. O tratamento local feito com creme, gel ou loo a 1%
aplicada no local de infeco uma vez ao dia. Embora seja rapidamente absorvida, a ao
antifngica plena da terbinafina atingida em 2 semanas, em decorrncia do tempo que
20

leva para acumular o escaleno nas membranas, o que interfere diretamente com a durao
do tratamento.

Tolnaftato
um tiocarbamato (Figura 9) de uso tpico introduzido na dcada de 1960, que a
exemplo das alilaminas age inibindo, de forma no competitiva, a escaleno epoxidase,
interferindo dessa forma com a biossntese do ergosterol. Tem uma ao predominante
sobre dermatfitos (Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton), com pouca afinidade
pela de enzima de leveduras (Candida) e fungos dimrficos. Est disponvel em
concentrao de 1% nas formas de creme, gel, p e soluo, associado ou no a corticides,
a agentes queratinolticos (cido saliclico), e a antibiticos polinicos (nistatina) com quem
compartilha ao sinrgica. Recomeda-se aplicaes de 2 a 4 vezes ao dia, por 7 a 21 dias.
Atua como fungisttico impedindo a diviso das hifas germinativas de tal forma que a
eliminao do patgeno se d por associao com a descamao da pela e a atividade
imune do hospedeiro. Para tinea pedis, principal indicao, so relatadas taxas de cura de
at 80%.

Figura 9. Estrutura qumica do tolnaftato e amorolfina

Amorolfina
uma morfolina sinttica (Figura 9), de uso tpico, tambm introduzida na dcada
de 1990, que atua em duas etapas sucessivas da biossntese do ergosterol, mediadas pelas
enzimas 14 redutase (ERG24) e 7- 8 isomerase (ERG2), de forma no competitiva e
reversvel (Figura 6). Tem efeito fungisttico sobre dermatfitos e leveduras do gnero
Candida, sem relatos de resitncias at o momento. Aps aplicao tpica de cremes
(0,25% - 1 vez ao dia) ou de esmaltes (5% - 1 vez por semana) apresenta deposio no
estrato crneo e unhas, com absoro sistmica de 4 a 10%, dos quais 80% se recuperam na
urina e 20% nas fezes. A durao do tratamento pode durar de 2 a 6 meses, na dependncia
do local acometido. Como efeitos adversos so descritas apenas irritaes locais em
decorrncia do veculo alcolico, e no so relatadas interaes medicamentosas
importantes. Est contra-indicada em casos de hipersensibilidade, na gestao e durante a
amamentao.
21

Ciclopirox/olamina

uma hidroxipiridona (Figura 10), de uso tpico, que quela ons di e trivalentes
necessrios para as atividades enzimticas e da cadeia respiratria das clulas fngicas, que
assim deixa de captar aminocidos e nutrientes, inibe a sntese de parede e estaciona seu
ciclo celular na fase G1 e S. indicada para o tratamento de micoses cutneas causadas por
dermatfitos e leveduras, com relatos de taxas de cura de at 90%, e para tratamento da
pitirase versicolor. Est disponvel na forma de creme e loo a 1% ou como xampu de 1 a
3%. Deve ser aplicado 2 vezes ao dia, e a durao do tratamento depende do local
acometido. Penetra at a derme e se concentra nos folculos pilosos e glndulas sebceas,
com absoro mnima a partir desses stios. Pode causar hipersensibilidade local.

Figura 10. Estrutura qumica da ciclopirox/olamina e da griseofulvina.

Griseofulvina
um antibitico produzido por Penicillium griseofulvum, representado por um
benzofurano (Figura 10), insolvel em gua, lanada para uso clnico em 1958.

Mecanismo de ao: Aps penetrar na clula por um mecanismo energia-dependente, no


ncleo interage com a tubulina dos microtbulos desfazendo o fuso mittico, inibindo a
multiplicao do fungo (efeito fungisttico) e produzindo clulas multinucleadas. A
interao com tubulina se d em stios diferentes dos da colchicina e dos alcalides da
vinca, drogas antiblsticas que tm ao semelhante. Tem afinidade pelas clulas da pele
precursoras de queratina, fixando-se a elas com grande intensidade, de modo que quando
estas se desenvolvem a droga permanece unida a queratina da pele, das unhas e do cabelo,
tornando-as resistentes a invaso e a ao destruidora do fungo. A medida que cresce o
novo tecido, este vai deslocando e eliminando o infectado, motivo pelo qual a cura requer
vrias semanas ou meses, de acordo com a velocidade de troca do tecido doente.

Espectro de ao e resistncia: A griseofulvina tem atividade seletiva para dermatfitos,


atuando sobre todas as espcies dos gneros Microsporum, Trichophyton e
Epidermophyton. Para esses fungos o fenmeno de resistncias muito raro, mas acredita-
se que para outros fungos (demais fungos filamentosos, fungos dimrficos e leveduras)
22

para os quais no apresenta atividade, o mecanismo de resistncia envolve os sistemas de


bombas de efluxo de drogas, especialmente os transportadores ABC.

Farmacocintica: A lipossolubilidade da griseofulvina determina que sua absoro


gastrointestinal seja muito varivel. Para melhorar a biodisponibilidade oral, so utilizadas
partculas ultramicrocristalinas, que em associao com a ingesta de alimentos gordurosos,
melhoram a absoro por facilitar o contato da droga com a superfcie absortiva. Aps 4
horas da administrao oral de dose de 0,5 g observa-se concentrao srica mxima de 1
g/mL, com meia-vida plasmtica de 1 dia. Apresenta boa distribuio pelo organismo com
Vd de 1,2 a 1,4 L/kg, e se deposita na camada crnea (ligao queratina) em elevadas
concentraes. metabolizada no fgado, sendo que 50% de seu principal metablito, a 6-
metilgriseofulvina, excreta na urina.

Efeitos adversos: So diversos, envolvendo distrbios gastrointestinais (resssecamento da


boca, nuseas, vmitos), hepatotoxicidade e alterao nas porfirias, neurolgicos (cefalia
em 15% a 50% dos pacientes, neurite perifrica, letargia, confuso, fadiga, sncope,
vertigem, viso embaada, edema macular transitrio), dermatolgicos (urticria,
fotossensibilidade), hematolgicos (diversas citopenias), renais (albuminria e cilindrria),
alm de efeito teratognico e carcinognico.

Interaes medicamentosas: Como a griseofulvina causa induo do sistema microssomal


ela diminui a concentrao de anticoagulantes como a warfarina e de ciclosporina, reduz a
ao dos anticoncepcioais orais estrognicos, mas aumenta os efeitos do lcool. O
fenobarbital diminui os nveis de griseofulvina.

Uso teraputico: Indicao especfica para o tratamento sistmico de dermatofitoses do


couro cabeludo e de leses extensas de tineas da pele que no regridem bem com uso tpico
de outras medicaes. Para onicomicoses, cujo tratamento deve ser sistmico, a indicao
de primeira escolha recai sobre terbinafina ou itracomazol, ficando a griseofulvina como 3
opo. A dose recomendada para adultos de 500 mg a 1 g por dia e para crianas de
10-15 mg/kg/dia, sempre em duas tomadas ao dia, junto com alimentos gordurosos, por
perodos que variam de 1 ms (tinea capitis) a 6 meses (onicomicoses). Seu uso contra-
indicado durante a gravidez.

Flucitosina
uma pirimidina fluorada sinttica, anloga citosina, administrada na forma de
pr-droga, que nas clulas fngicas convertida em 5-fluoruracil (metablito ativo) por
ao da enzima citosina desaminase. Essa enzima est ausente ou presente em baixos nveis
nas clulas de mamferos, o que confere a essa droga uma ao seletiva. Aps reduo, a 5-
fluoruracil convertida em 5-FUMP. Este incorporado ao RNA (pela sntese de 5-FUTP,
que forma RNAs anmalos, incapazes de formar ribossomas ou ser traduzido em protenas)
ou metabolizado a 5-FdUMP, um potente inibidor reversvel da enzima timidilato
sintetase, que praticamente anula os nveis de dTTP (Figura 11). A ao fungicida
decorrente da privao de protenas essenciais, da interferncia com o metabolismo de
pirimidinas e da falta da sntese de cidos nuclicos.
23

Citosina
desaminase
5-Flucitosina 5-FU
UMP-pirofosforilase

5-FUTP
5- 5-FUDP
-FUDP 5-FUMP

Ribo-nucleotdeo
RNA 5-FdUMP redutase

dUMP dTMP
Timidilato
A B sintase

Figura 11. Estrutura qumica da flucitosina (A) e seu mecanismo de ao nos fungos (B)

Espectro de ao e resistncia: Introduzido no mercado primeiramente como


antineoplsico, foi a partir de em 1962 que passou a ser utilizada como antifngico pela sua
boa atividade contra fungos como: Cryptococcus neoformans, Candida spp, agentes de
cromoblastomicose (Phialophora spp) e Aspergillus spp. Infelizmente muitas espcies ou
so naturalmente resistentes ou desenvolvem resistncia secundria com alteraes nos
nveis da concentrao inibitria mnima (CIM) da ordem de 256 vezes (de 2,5 para 640
g/mL). Cerca de 40% das espcies de Candida apresentam esse fenmeno. O mecanismo
da resistncia explicado bioquimicamente pela perda da permease para o transporte da
droga (resistncia primria) e pela reduo da atividade das enzimas citosina desaminase e
UMP pirofosforilase (resistncia secundria). Em virtude dessa alta ocorrncia de
resistncia, ela sempre utilizada em associao com outro antifngico, sendo clssico o
sinergismo oferecido pela anfotericina B ou fluconazol, que ao alterarem a permeabilidade
celular permitem maior penetrao da flucitosina no interior da clula fngica. Essa droga
no comercializada no Brasil.

Farmacocintica: uma droga de uso sistmico que apresenta boa e rpida absoro
gastrointestinal, distribuindo-se amplamente por todo o organismo, com Vd de 0,6 a 0,7
L/kg, biodisponibilidade acima de 80% e ligao a protenas plasmticas menor que 4%.
Aps 1 a 2 horas da ingesto oral de 100 mg da droga observada concentrao plasmtica
mxima de 50-100 g/mL, com meia-vida de 3 a 6 horas em indivdiuos normais, mas
podendo atingir 200 horas em pacientes com insuficincia renal. Apresenta concentrao
liqurica de 80% da concentrao plasmtica e tambm penetra no humor aquoso e passa a
placenta. Cerca de mais de 75 % da droga excretada de forma inalterada pela urina, com
depurao semelhante a da creatinina, obrigando a recalcular a dose de administrao se o
paciente apresentar funo renal diminuda, principalmente quando associada a anfotericina
B que nefrotxica. Pode ser eliminada por hemodilise e dilise peritoneal.

Efeitos adversos: As reaes mais graves consistem em distrbios da medula ssea


(leucopenia, anemia e trombocitopenia) que so reversveis e dose-dependentes, seguida de
alteraes hepticas (5% dos pacientes apresentam TGO e TGP elevadas) e sintomas
gastrointestinais (nuseas, vmitos, diarria, enterocolite grave). A toxicidade observada
quando as concentraes sricas ultrapassam 100 g/mL, pode ser decorrente da converso
da droga em 5FU pelas bactria intestinais e so mais freqentes em paciente com
24

insuficincia renal e com imunodepresses de base (AIDS e em tratamentos com radio e


quimioterapia).

Uso teraputico: Seu uso est indicado, sempre em associao com anfotericina B
desoxicolato ou formulao lipdica, para tratamento da meningite criptoccica em doentes
com AIDS, de infeces por Candida. Para cromoblastomicose pode ser usada
isoladamente, pois seus agentes no apresentam altas taxas de resistncia. apresentada
comercialmente como comprimidos de 500 mg, desvendo ser administrada em doses de
100 a 150mg/kg/dia, divididas em 4 tomadas a cada 6 horas, e passando por ajuste para
pacientes com disfuno renal. contra-indicada na gestao e durante a amamentao.

Equinocandinas
H aproximadamente 20 anos foi descoberta uma nova classe de antifngicos, as
equinocandinas, que so hexapeptdeos cclicos semi-sintticos ligados a uma cadeia lateral
de cido graxo (Figura 12). A cadeia lipdica essencial para sua atividade. A cilofungina
foi a primeira equinocandina a ser ensaiada clinicamente, mas seu desenvolvimento foi
interrompido em funo da toxicidade relacionada ao veculo polietilenoglicol contido na
preparao para injeo intravenosa. Atualmente trs geraes de echinocandinas
(caspofungina, micafungina e anidulafungina) chegaram a fase 3 de ensaios clnicos, das
quais a primeira est licenciada para uso clnico (Cancidas ).

caspofungina

polioxina

micafungina nicomicina

pradimicina
anidulafungina

A B

Figura 12. Estrutura qumica dos antifngicos que inibem a sntese da parede celular, por
impedir a formao de (1,3) D-glucanas (A) ou a formao de quitina (B).
25

A parede celular dos fungos realiza funes essenciais para o desenvolvimento dos
mesmos: d proteo fsica contra outros microrganismos ou contra os fagcitos do
hospedeiro, mantm o equilbrio osmtico da clula, regula a forma da clula e tambm
intermedia a comunicao entre as clulas fngicas e reaes enzimticas. Ela composta
por uma camada externa de manoprotenas e uma camada interna de polissacardeos
composta por (1,3) D-glucana e quitina, com algumas manoprotenas entreleadas.

Mecanismo de ao: As equinocandinas inibem, de forma no competitiva, a biossntese


da parede celular do fungo, sendo chamada analogamente de "penicilina para fungos". O
seu alvo de ao, a enzima (1,3) D-glucana sintase, catalisa a polimeralizao da glicose-
uridina-difosfato (UDP-glicose) em (1,3) D-glucana, essencial para a promoo da
integridade estrutural da parede celular do fungo. Essa enzima no est presente nas clulas
dos mamferos. Para leveduras atua como um fungicida por desequilbrio osmtico
importante, no entanto, para fungos filamentosos equinocandinas inibem a poro apical e
os pontos de ramificao de crescimento das hifas, produzindo bolhas que se rompem, mas
no altera significativamente a pequena sntese de glucanas que ocorre nas pores das
hifas compostas por clulas mais velhas. Isso faz com que para os testes in vitro o
endpoint seja definido pela mudana morfolgica e no pelo clareamento do meio de
cultura.

Caspofungina

Espectro de ao e resistncia: Caspofungina um derivado semi-sinttico isolado a partir


do produto da fermentao de fungos Glarea lozoyensis, a pneumocandina B. ativa
contra espcies de Candida (inclusive contra as cepas resistentes aos azlicos de primeira
gerao), Aspergillus e Pneumocystis. No apresenta atividade in vitro contra
Cryptococcus, Fusarium, Rhizopus e Paecilomyces. Seu pouco tempo de uso insuficiente
para avaliar possvel desenvolvimento de resistncia nos fungos susceptveis, mas no se
resistncia cruzada com outros antifngicos.

Farmacocintica: Por apresentar uma m absoro oral, s est disponvel para


administrao por via parenteral. Apresenta baixa biodisponibilidade, ligao a protenas
plasmticas de 96,5%, meia-vida de 9 a 11 horas, Vd de 9,6 L/kg, com m penetrao no
lquor. Atinge concentrao plasmtica de 1,3 g/mL aps dosagem de 70 mg. Apresenta
metabolismo heptico, no pelo sistema enzimtico do citocromo P-450, mas por ao de
metil-transferases, hidrolases e acetilao, o que no evita interaes com drogas indutoras
do metabolismo que aumentam a concentrao srica do antifngico como: ciclosporina,
rifampicina, dexametasona, fentona, carbamazepina. A excreo do metablitos feita
pela urina e fezes. Insuficincia heptica eleva a concentrao plasmtica de caspofungina,
mas disfuno renal no altera sua cintica.

Efeitos adversos: Caspofungina causa poucos efeitos adversos relacionados a toxicidade


mediada pelo mecanismo da ao da droga, considerando sua seletividade. Pode
eventualmente provocar reaes durante a infuso, pois sua estrutura peptdica possibilita o
aparecimento de sintomas decorrentes da liberao de histamina, ou flbite no local da
aplicao. So relatados mnimos efeitos de mielotoxicidade e nefrotoxicidade.
26

Uso teraputico: Caspofungina uma droga bem tolerada utilizada no tratamento de


esofagite e sepsis por Candida, nos casos graves refratrios de Aspergilose invasiva e na
neutropenia febril. administrada por via endovenosa em perodos de uma hora. A dose
recomendada para adultos de 70 mg no primeiro dia, e de 50 mg nos dias seguintes. Seu
pequeno espectro de ao e seu alto custo restringem seu uso.

Polioxina, Nicomicina e Pradimicina


A polioxina descrita em 1965 e a nicomicina descrita em 1976 so antibiticos
compostos por peptdeos nucleosilados (Figura 12) isolados de Streptomyces cacaoi and
Streptomyces tendae, respectively, descobertos como resultado de um programa criado para
investigar possveis agentes fungicidas para uso na agricultura. Esses compostos inibem a
sntese de quitina da parede celular, um polissacardeo essencial para a manuteno da
rigidez da estrutura da parede dos fungos, quem no est presente em clulas de mamferos.
Atuam como anlogos competitivos do substrato da enzima quitina sintase, o UDP-N-
acetilglucosamina, impedindo assim a polimerizao desse composto e produzindo fungos
com paredes celulares suscetveis a lise osmtica. Estudos experimentais in vitro ou em
modelos animais tm demonstrado baixa atividade antifngica desses compostos contra
diversos fungos filamentosos oportunistas, como Aspergillus fumigatus, tendo melhor
efeito na inibio do crescimento de leveduras. Pela especificidade do alvo esperava-se
observar um espectro de atividade muito mais expressivo, e a dificuldade em produzir um
composto estvel, numa formulao adequada e a custo razovel, tem impedido avanos
para a utilizao teraputica desses compostos, apesar do conhecimento desse potencial h
quase 30 anos.
A pradimicina apresenta similaridade estrutural com a benanomicina N (Figura 12),
e seu mecanismo de ao baseado na ligao s manoproteinas que compem a parede
celular dos fungos, o que causa uma alterao clcio-dependente na permeabilidade da
membrana. Ela mostra alguma atividade in vivo e in vitro contra Aspergillus, mas estudos
sugerem que ela deva ser utilizada em terapia combinada e no como monoterapia.
Pouco conhecido sobre a aplicao clnica dessa grupo de antifngicos.

Sordarinas

Tanto as clulas dos fungos quanto as dos humanos precisam de duas protenas, o
fator de alongao 1 (EF1) e o fator de alongao 2 (EF2), para a translocao do
ribossomo ao longo da cadeia polipeptdica na alongao da mesma durante a sntese
protica. Uma classe de compostos inibidores seletivos da EF2, derivada do produto natural
sordarino, um diterpeno glicosdico tetracclico (Figura 13), tem demonstrado atividade
antifngica in vitro contra uma variedade de fungos patognicos, inclusive Candida
albicans resistentes ao fluconazol e itraconazol, Cryptococcus neoformans e Pneumocystis
carinii. As propriedades toxicolgicas destes compostos foram analisadas em estudos pr-
clnicos in vivo e in vitro. At o momento, no foi encontrada nenhuma evidncia de
genotoxicidade ou de clastogenicidade em cultura de linfcitos humanos, alm de serem
bem tolerados por ces e ratos.
27

Figura 13. Estrutura qumica das sordarinas

Em decorrncia do avano da tecnologia, as doenas infecciosas esto entrando em


uma nova era, a idade dourada da micologia. Com isso, o interesse pelo desenvolvimento
de uma nova gerao de antifngicos comeou a despontar. As formulaes lipdicas da
anfotericina B, os azlicos intravenosos de 2 gerao e as equinicandinas vm trazendo
boas expectativas teraputicas para nesse novo cenrio. O papel destes novos agentes,
utilizados em esquema nico ou em combinaes, ainda est por ser definido, em futuro
prximo. Em fase inicial de estudo esto outras possveis opes de tratamento que incluem
os peptdeos antifngicos, como as sordarinas, e a associao com imunoestimulantes,
especialmente as citocinas. Investimentos significativos so necessrios para o
desenvolvimento da prxima gerao de antifngicos, que se somar s opes atualmente
disponveis, para enfrentar a emergncia dos fungos na patologia humana, particularmente
no paciente hospitalizado.

A seguir, como forma de reviso comparativa, so apresentadas tabelas com os


principais dados abordados (segundo Dodds Ashley et al, 2006).

Toxicidade comparativa dos antifngicos


Tipo de toxicidade AMB ABCD ABLC LAB 5-FC Fluco Itraco Vorico Caspo
Heptica ++ ++ ++ ++ ++ + + + +
Nefrotxica ++++ +++ +++ ++ - + - - -
Hematolgica + + + + +++ NR NR NR +
Teratognica + + + + +++ ++ ++ ++ -
Relacionada a infuso +++ +++ +++ ++ NA - - NA +
Anormalidades* +++ ++ ++ ++ + NR - NR +
eltrolticas
AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B
lipdica, LAB = anfotericina B lipossomal.
Grau de toxicidade: (+) mdio, (++) moderado, (++++) grave.
NA = dado no avaliado pela falta de formulao, NR = no relatado.
* = inclue hipocalemia e hipomegnesemia
28

Farmacocintica comparativa dos antifngicos


Parmetro AMB ABCD ABLC LAB 5-FC Fluco Itraco* Vorico Caspo
farmacocintico
Biodisponibilidae oral % 5 5 5 5 80 95 50 96 5
Efeito do alimento NA NA NA NA NE NE ES ES NA
Total Cmax g/mL 0,5-2 4 131 0,1 80 07 11 4,6 0,83
Ligao a protenas % 95 95 95 95 4 10 99,6 58 84
Penetrao no LCR % 0-4 5 5 5 75 60 10 60 5
Penetrao no humor 0-38 0-38 0-38 0-38 49 28-75 10 38 0
vitreo %
Penetrao na urina % 3-20 5 5 4,5 90 90 1-10 2 2
Metabolismo Hep Unk Unk Unk ntes Hep Hep Hep Hep
Eliminao Fezes Unk Unk Unk renal Urina Hep Reanl Urina
Meia vida, horas 50 30 173 125 3-6 31 24 6 30
AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B
lipdica, LAB = anfotericina B lipossomal. NA = estmago vazio, NA = nao aplicavel. , NE =
sem efeito, * = resultado de soluo oral

Custo atual dos antifngicos


Antifngico Via Dose Custo (US$) Apresentao Custo (R$)
Anfotericina B desoxicolato IV 11,5 mg/kg 18-30,00 50 mg (1 amp) 22,00
Anfotericina B lipossomal IV 3-5 mg/kg 942-1319,00 50 mg (1 amp) 1296,00
Anfotericina B lipdica IV 5 mg/kg 565-942,00 100 mg (1 amp) 1987,00
Anfotericina B coloidal IV 3-4 mg/kg 446-480,00 100 mg (1 amp) 1379,00
Cetoconazol VO 200-400 mg 15-30,00 200 mg (10 cp) 29,00
Fluconazol VO 200-400 mg 26-52,00 100mg (10 cp) 198,00
Itraconazol VO 200400mg 14-49,00 100 mg (14 cp) 140,00
Voriconal VO 200 mg 50-75,00 200 mg (14cp) 3750,00
Caspofungina IV 50-70 mg 288-460,00 50 mg (1 amp) 2228,00
Terbinafina VO 250 mg 28-40,00 250 mg (1 amp) 75,00

Espectro de atividade antifngica contra os fungos mais freqentes


Antifngico
Fungo AMB* 5-FC Fluco Itraco Vorico Caspo Griseo Terbina
Candida spp + + + + + + - +
Candida albicans + + + + + + - -
Candida glabrata + + - + + - -
Candida krusei + - + + - -
Candida lusitanea - + + + + + - -
Cryptococcus + + + + + - - -
Paracoccidioides + + + + + - - -
Coccidioides + - + + + - - -
Blatomyces + - + + + - - -
Histoplasma + - + + + - - -
Sporothrix + - + + + - -
Dermatfitos - - + + + - + +
Aspergillus + - - + + + - -
Fusarium - - - + - - -
Scedosporium - - + - - -
Zygomicetos - - - - - -
Febre em + - + - - + - -
neutropnicos
inclui formulaes lipdicas
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Principais antifngicos utilizados no tratamento das micoses

Micose 1 escolha 2 escolha


Pitirase versicolor cetoconazol, itraconazol, fluconazol azois tpico, terbinafina tpica
Dermatofitose pele glabra terbinafina, tolnaftato azis tpicos, fluconazol
Tinea unguem terbinafiona, itraconazol, amorolfina fluconazol
Tinea capitis griseofulvina, cetoconazol cetonazol, itraconazol
Onicomicose por Candida terbinafina, itracionazol cetoconazol
Candidse vulvovaginal fluconazol, azis tpicos, nistatina cetoconazol, itraconazol
Candidase orofaringea fluconazol, itraconazol cetoconazol, nistatina
Candidase esofgica caspofungina, anfotericina B-d fluconazol
Candidase invasiva casopfungina, anfotericina B, itraconazol anfotericina B-l
Cromomicose itraconazol anfo B-d + flucitosina
Esporotricose iodeto de potsio, itraconazol, anfoteriocina B-d fluconazol, terbinafina
Feohifomicose itraconazol, anfotericina B-d + flucitosina cetoconazol, anfotericina B-l
Hialohifomicose itraconazol, voriconazol, anfotericina B-l anfotericina B-d
Aspergilose invasiva voriconazol, itraconazol, anfotericina B-d, caspofungina anfotericina B-d
Fusariose voriconazol, anfotericina B-l anfotericina B-d
Mucormicose anfotericina B-d anfotericina B-l
Criptococose anfotericina B-d + flucitosina, fluconazol, voriconazol anfotericina B-l, itraconazol
Paracoccidioidomicose itraconazol, Anfoteericina B-d, Sulfametoxazol + cetoconazol
trimetoprim
Histoplasmose itraconazol, anfotericina B-d B, fluconazol Anfotericina B-l, cetoconazol
Coccidioidomicose itraconazol, anfoteriocina B-d, fluconazol Anfotericina B-l, cetoconazol
Blastomicose itraconazol, anfotericina B-d Fluconazol, Cetonazol
Anfotericina B-d = Anfotericina B desoxicolato
Anfoteericina B-l = qualquer formulao lipdica de Anfotericina B

Nuclear division
Nuclear division
Griseofulvin
Griseofulvin
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