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AGENTES ANTIFNGICOS
Profa. Dra. Claudia M. L. Maffei (FMRP-USP)
Linhares ,
Valicenti
Serra.
Capitulo 11
Polinicos
5
Linares NC,
Valicenti MR,
Serra HA.
Quimioterapia
antifngica,
Capitulo 11
Interface
hidrofbica
1. Anfotericina B
Farmacocintica: A anfotericina B apresenta baixa absoro oral (< 5%) pois rapidamente
se fixa a membranas plsmticas, das quais se desprende lentamente, tornando obrigatria a
administrao por via endovenosa, que deve ser feita aps diluio da droga em soro
glicosado, em infuso lenta (4 horas ou mais). A dose diria preconizada de 1,0 mg/kg de
peso corporal, e aps uma hora da infuso obtm-se concentrao plasmtica mxima de 1
a 2,0 g/ml, dentro do limite teraputico, sendo que concentraes acima de 3 g/ml so
consideradas txicas. Com um Vd de 4 litros/kg atinge as maiores concentraes no fgado,
bao, rins e pulmo, atravessa a placenta, mas tem m penetrao no humor vtreo, lquido
amnitico e lquor (apenas 2 a 4% da concentrao plasmtica). Cerca de 91 a 95 % da
droga se liga a beta-lipoprotenas, sendo que a sua meia vida inicial gira entre 24 a 48 horas
e a meia vida de eliminao final de 15 dias. Seu metabolismo desconhecido, no sendo
alterado em casos de portadores de insuficincia renal ou hepatopatias. A excreo urinria
diria de 3% e esse composto no removido por hemodilise.
2. Nistatina
3. Natamicina
AZIS
So compostos sintticos heterocclicos, suficientemente apolares para se
difundirem pelos tecidos infectados, subdivididos em imidazis e triazis com base no
nmero de nitrognios presentes no anel azol, cuja diferena estrutural resulta em diferentes
afinidades de ligao da droga ao sistema enzimtico citocromo P-450 fngico (Figura 4).
O primeiro azol (clotrimazol) foi sintetizado em 1944, mas introduzido na teraputica s
em 1958. Seguiu-se ento a introduo do miconazol e do econazol para uso tpico, at que
na dcada de 1980 surge o cetonazol que, adquirindo a propriedade de ser absorvido por via
oral, revolucionou o tratamento das micoses sistmicas anteriormente restrito aos
antibiticos polinicos. Logo se observou que esse composto tambm interferia com as
vias do citocromo P-450 do hospedeiro envolvidas na esteroidognese e assim, seu uso
sistmico est sendo deslocado pelo aparecimento dos triazis (fluconazol e itaconazol) que
tm uma menor interferncia nesse metabolismo humano. Atualmente uma segunda
gerao de triazlicos j se encontra disponvel no mercado (voriconazol) ou est em fase
de estudos clnicos (ravuconazol e posaconazol), visando oferecer um espectro de atividade
mais amplo. No total, existem mais de 20 tipos de azis, sendo alguns, de uso mais comum,
representados na Figura 5.
Compostos sintticos
N N Figura 4. Anel azol
com dois ou trs
tomos de nitrognio.
N
N N
Imidazol Triazol
12
Fluconazol
Ravuconazol
Voriconazol
Itraconazol
Linares NC,
Valicenti MR,
Serra HA.
Quimioterapia antifngica,
Capitulo 11
Posaconazol
Figura 5. Estrutura qumica dos imidazis (A) e triazis (B) mais utilizados.
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D Ergosterol E
Figura 6. (A) Stio cataltico da lanosterol 14 -desmetilase. (B) Azol ligado ao centro ativo
da enzima. (C) Oxidao do substrato pela transferncia de eltrons. (D) Passos sucessivos
da oxidao do C14, com converso do grupo metila a carboxilato, desprendimento como
formiato insaturado e reduo final. (E) Via biossinttica do ergosterol a partir do escaleno.
Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifngica, Capitulo 11
Lacaz et al. Tratado de Micologia Mdica,Capitulo 41, 2002 White e al, 1998- Clin,Microbiol.Rev, 11:382-402
14
Espectro de ao: Os azis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais,
cutneas, subcutneas, profundas e oportunistas como: Malassezia, dermatfitos, agentes
de cromoblastomicose, Paracoccidiodes, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces,
Candida e Cryptococcus. Os triazis mais recentes tambm atuam em Aspergillus,
Fusarium e Sedosporium.
Paciente
Amostra
CIM de
Fluconazol
2. Cetoconazol
um imidazol encontrado sob formulaes para uso tpico (pomadas, cremes,
solues, a 1 ou 2%) e sistmico (comprimidos para ingesto oral). A absoro oral
depende de pH cido e pode ser retardada pelo tipo de alimento. Indicado para o tratamento
de micoses superficiais e cutneas e atualmente como segunda ou terceira escolha para
16
3. Fluconazol
um triazol com apresentao farmacolgica para administrao por via oral
(comprimidos de 50, 100 e 200 mg) e endovenosa (ampolas de 200 mg). Por ser
hidrossolvel tem absoro oral independente do pH, se liga pouco a protenas plasmticas
(11%), excretada quase que totalmente por via renal e tem boa penetrao tecidual,
inclusive do sistema nervoso central. Atinge altas concentraes plasmtica (10 g/mL) em
2 a 4 horas aps sua administrao, com meia vida de 22 a 31 horas. Essas caractersticas
fazem com que essa droga seja de primeira escolha para o tratamento de Neurocriptococose
e Candidase oral, esofgica e vaginal, embora seu espectro de ao seja semelhante ao do
cetoconazol. As doses recomendadas para adultos giram em torno e 100 a 200 mg, uma vez
ao dia, at a resoluo do quadro, podendo ser feita, na dependncia da gravidade da
doena, por via oral ou endovenosa, quando se recomenda velocidade mxima de infuso
de 200mg/hora. Para crianas a dose recomendada de 3mg/kg/dia. A administrao de
dose nica de 150 mg eficaz na candidase vaginal no complicada. Tambm apresenta
efeitos indesejveis como: distrbios gastrointestinais (nuseas e vmitos), rash cutneo,
elevao dos nveis de transaminases, cefalia e convulses, teratognese e apresenta pouco
efeito sobre a inibio da sntese de esterides humanos. Pode ser eliminado por
hemodilise ou dilise peritoneal. Sobre interaes farmacolgicas, essa droga aumenta o
efeito de anticoagulantes orais e pode aumentar as concentraes plasmticas (portanto a
toxicidade) da ciclosporina, da fenitona e dos hipoglicemiantes orais. A rinfampicina
diminui a semi-vida de eliminao do fluconazol e as tiazidas aumentam a concentrao
plasmtica desse triazol.
4. Itraconazol
um triazol que esteve durante muito tempo disponvel em cpsulas (100 mg) e,
mais recentemente, em soluo oral e endovenosa. A absoro oral da droga em cpsulas
feita em meio cido e melhora quando administrada prxima ou junto s refeies. As
solues endovenosa e oral contm ciclodextrina, a qual confere 30% a mais de
biodisponibilidade, estabiliza o medicamento e aumenta sua absoro, resultando em
maiores nveis sricos e teciduais do itraconazol. As concentraes de itraconazol no
fgado, pulmo e nos superam o nvel srico, porm no possui penetrao no sistema
nervoso central. Porque o itraconazol metabolizado pelo fgado e a ciclodextrina
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excretada pela urina, a droga deve ser usada com precauo em pacientes com funo renal
reduzida, portanto, esta droga contra-indicada na presena de nefrotoxicidade (clearence
de creatinina menor que 30 mL/min). Tem um amplo espectro de atividade, mas no mais
eficaz para candidase que a anfotericina B, e atua bem sobre outras micoses sistmicas
como histoplasmose, blastomicose, cromoblastomicose e aspergilose, alm de atuar em
onicomicoses. As doses indicadas (100 a 400 mg por dia) e o tempo de durao do
tratamento variam de acordo com a patologia, podendo ultrapassar 10 meses ou mais em
casos de cromoblastomicose. Como apresenta semi-vida de 20 a 64 horas, e permanece
durante semanas na epiderme, pode ser utilizado em esquema de pulsos. Os efeitos
adversos ao itraconazol incluem nuseas, dor abdominal, insuficincia heptica, prurido,
rash cutneo, cefalia, tontura e, a doses muito altas, hipocalemia e edema. Pelo seu efeito
teratognico no indicado para tratameno de onicomicose durante a gestao. As
alteraes endcrinas so muito raras. Devido seu metabolismo estar ligado ao sistema
enzimtico do citocromo P-450 (CYP3A4), o itraconazol associado com mltiplas
interaes com outros medicamentos, ou elevando a concentrao do frmaco associado
(alcalides da vinca, alprazolam, bloqueadores dos canais de clcio diidropiridnicos,
ciclosporina, diazepam, digoxina, fenitona, haloperidol, indinavi, metilprednisolona,
quinidina, sulfonilureias, terfenadina, varfaqrina, verpamil) ou induzindo sua baixa
concentrao (anticidos, bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores da bomba de
prtons, carbamazepina, fenitona, fenobarbital, isoniazida, rifampicina, indinavir).
5. Voriconazol
o derivado triazol de segunda gerao mais difundido no mercado atual,
disponvel para administrao por via oral ou intravenosa. A absoro no depende de
acidez gstrica e a biodisponibilidade da droga oral boa ( 85%). Alcana nveis inibitrios
para fungos no encfalo e no lquor. ativo contra vrias espcies de Candida, inclusive C.
krusei e C. glabrata, espcies naturalmente resistentes ao fluconazol, porm bloqueia mais
intensamente a sntese do ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser
fungicida. Demonstra excelente atividade in vitro contra espcies de Aspergillus resistentes
anfotericina, e contra uma variedade de outros fungos filamentosos como: Fusarium,
Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris, Sedosporium e Pseudoallescheria. A dose preconizada
para adultos de um comprimido VO de 200 mg a cada 12 horas (100 mg para pacientes
com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentrao srica mxima de 4 a 6
g/mL. metabolizado e excretado pelo fgado. Alm dos efeitos adversos comuns aos
outros azis cerca de 30% dos pacientes apresentam distrbios visuais transitrios
(discriminao de cores alterada, viso borrada, fotofobia), especialmente na primeira
semana de terapia. A maior indicao de uso dessa droga para aspergilose invasiva,
fusariose ou para diversas infeces oportunistas graves (por Candida krusei, C. glabrata
ou fungos filamentosos) em pacientes neutropnicos. Como uma droga de uso recente,
pouco se conhece sobre interaes medicamentosas distintas das j observadas com os
outros azis. Na atualidade seu uso tem sido restringido pelo seu alto custo.
6. Ravuconazol e Posaconazol
So derivados triazis de segunda gerao que apresentam in vitro um largo
espectro de atividade, particularmente contra espcies de Candida e Fusarium. Apresentam
biodisponibilidade oral adequada.Ensaios clnicos com esses agentes esto sendo realizados
no momento.
18
Alilaminas
So quimioterpicos sintticos derivados do naftaleno com uma cadeia lateral
insaturada amnica. So compostos lipossolveis, o que determina sua grande deposio em
membranas biolgicas. Seus principais representantes so: naftilina, butenafina e
terbinafina (Figura 8), que comearam a serem comercializados na dcada de 1990. As
duas primeiras so disponibilizadas apenas para uso tpico, enquanto a ltima encontrada
em formulaes para uso tpico e oral.
Terbinafina
Uso teraputico: Desde sua introduo na prtica mdica, em 1991, a terbinafina por via
oral ou tpica tem sua principal indicao para o tratamento de micoses cutneas da pele e
unhas causadas por dermatfitos. Pode ser indicada tambm para o tratamento da pitirase
vesicolor, da candidase superficial (intertrigo e onicomicose), da esporotricose em
pacientes com intolerncia ao iodeto de potssio e da aspergilose, como 3 opo. Para o
tratamento sistmico em adultos recomendada dose de 250 mg uma vez ao dia, e para
crianas dose de 3,5 mg/kg/dia. O tratamento local feito com creme, gel ou loo a 1%
aplicada no local de infeco uma vez ao dia. Embora seja rapidamente absorvida, a ao
antifngica plena da terbinafina atingida em 2 semanas, em decorrncia do tempo que
20
leva para acumular o escaleno nas membranas, o que interfere diretamente com a durao
do tratamento.
Tolnaftato
um tiocarbamato (Figura 9) de uso tpico introduzido na dcada de 1960, que a
exemplo das alilaminas age inibindo, de forma no competitiva, a escaleno epoxidase,
interferindo dessa forma com a biossntese do ergosterol. Tem uma ao predominante
sobre dermatfitos (Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton), com pouca afinidade
pela de enzima de leveduras (Candida) e fungos dimrficos. Est disponvel em
concentrao de 1% nas formas de creme, gel, p e soluo, associado ou no a corticides,
a agentes queratinolticos (cido saliclico), e a antibiticos polinicos (nistatina) com quem
compartilha ao sinrgica. Recomeda-se aplicaes de 2 a 4 vezes ao dia, por 7 a 21 dias.
Atua como fungisttico impedindo a diviso das hifas germinativas de tal forma que a
eliminao do patgeno se d por associao com a descamao da pela e a atividade
imune do hospedeiro. Para tinea pedis, principal indicao, so relatadas taxas de cura de
at 80%.
Amorolfina
uma morfolina sinttica (Figura 9), de uso tpico, tambm introduzida na dcada
de 1990, que atua em duas etapas sucessivas da biossntese do ergosterol, mediadas pelas
enzimas 14 redutase (ERG24) e 7- 8 isomerase (ERG2), de forma no competitiva e
reversvel (Figura 6). Tem efeito fungisttico sobre dermatfitos e leveduras do gnero
Candida, sem relatos de resitncias at o momento. Aps aplicao tpica de cremes
(0,25% - 1 vez ao dia) ou de esmaltes (5% - 1 vez por semana) apresenta deposio no
estrato crneo e unhas, com absoro sistmica de 4 a 10%, dos quais 80% se recuperam na
urina e 20% nas fezes. A durao do tratamento pode durar de 2 a 6 meses, na dependncia
do local acometido. Como efeitos adversos so descritas apenas irritaes locais em
decorrncia do veculo alcolico, e no so relatadas interaes medicamentosas
importantes. Est contra-indicada em casos de hipersensibilidade, na gestao e durante a
amamentao.
21
Ciclopirox/olamina
uma hidroxipiridona (Figura 10), de uso tpico, que quela ons di e trivalentes
necessrios para as atividades enzimticas e da cadeia respiratria das clulas fngicas, que
assim deixa de captar aminocidos e nutrientes, inibe a sntese de parede e estaciona seu
ciclo celular na fase G1 e S. indicada para o tratamento de micoses cutneas causadas por
dermatfitos e leveduras, com relatos de taxas de cura de at 90%, e para tratamento da
pitirase versicolor. Est disponvel na forma de creme e loo a 1% ou como xampu de 1 a
3%. Deve ser aplicado 2 vezes ao dia, e a durao do tratamento depende do local
acometido. Penetra at a derme e se concentra nos folculos pilosos e glndulas sebceas,
com absoro mnima a partir desses stios. Pode causar hipersensibilidade local.
Griseofulvina
um antibitico produzido por Penicillium griseofulvum, representado por um
benzofurano (Figura 10), insolvel em gua, lanada para uso clnico em 1958.
Flucitosina
uma pirimidina fluorada sinttica, anloga citosina, administrada na forma de
pr-droga, que nas clulas fngicas convertida em 5-fluoruracil (metablito ativo) por
ao da enzima citosina desaminase. Essa enzima est ausente ou presente em baixos nveis
nas clulas de mamferos, o que confere a essa droga uma ao seletiva. Aps reduo, a 5-
fluoruracil convertida em 5-FUMP. Este incorporado ao RNA (pela sntese de 5-FUTP,
que forma RNAs anmalos, incapazes de formar ribossomas ou ser traduzido em protenas)
ou metabolizado a 5-FdUMP, um potente inibidor reversvel da enzima timidilato
sintetase, que praticamente anula os nveis de dTTP (Figura 11). A ao fungicida
decorrente da privao de protenas essenciais, da interferncia com o metabolismo de
pirimidinas e da falta da sntese de cidos nuclicos.
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Citosina
desaminase
5-Flucitosina 5-FU
UMP-pirofosforilase
5-FUTP
5- 5-FUDP
-FUDP 5-FUMP
Ribo-nucleotdeo
RNA 5-FdUMP redutase
dUMP dTMP
Timidilato
A B sintase
Figura 11. Estrutura qumica da flucitosina (A) e seu mecanismo de ao nos fungos (B)
Farmacocintica: uma droga de uso sistmico que apresenta boa e rpida absoro
gastrointestinal, distribuindo-se amplamente por todo o organismo, com Vd de 0,6 a 0,7
L/kg, biodisponibilidade acima de 80% e ligao a protenas plasmticas menor que 4%.
Aps 1 a 2 horas da ingesto oral de 100 mg da droga observada concentrao plasmtica
mxima de 50-100 g/mL, com meia-vida de 3 a 6 horas em indivdiuos normais, mas
podendo atingir 200 horas em pacientes com insuficincia renal. Apresenta concentrao
liqurica de 80% da concentrao plasmtica e tambm penetra no humor aquoso e passa a
placenta. Cerca de mais de 75 % da droga excretada de forma inalterada pela urina, com
depurao semelhante a da creatinina, obrigando a recalcular a dose de administrao se o
paciente apresentar funo renal diminuda, principalmente quando associada a anfotericina
B que nefrotxica. Pode ser eliminada por hemodilise e dilise peritoneal.
Uso teraputico: Seu uso est indicado, sempre em associao com anfotericina B
desoxicolato ou formulao lipdica, para tratamento da meningite criptoccica em doentes
com AIDS, de infeces por Candida. Para cromoblastomicose pode ser usada
isoladamente, pois seus agentes no apresentam altas taxas de resistncia. apresentada
comercialmente como comprimidos de 500 mg, desvendo ser administrada em doses de
100 a 150mg/kg/dia, divididas em 4 tomadas a cada 6 horas, e passando por ajuste para
pacientes com disfuno renal. contra-indicada na gestao e durante a amamentao.
Equinocandinas
H aproximadamente 20 anos foi descoberta uma nova classe de antifngicos, as
equinocandinas, que so hexapeptdeos cclicos semi-sintticos ligados a uma cadeia lateral
de cido graxo (Figura 12). A cadeia lipdica essencial para sua atividade. A cilofungina
foi a primeira equinocandina a ser ensaiada clinicamente, mas seu desenvolvimento foi
interrompido em funo da toxicidade relacionada ao veculo polietilenoglicol contido na
preparao para injeo intravenosa. Atualmente trs geraes de echinocandinas
(caspofungina, micafungina e anidulafungina) chegaram a fase 3 de ensaios clnicos, das
quais a primeira est licenciada para uso clnico (Cancidas ).
caspofungina
polioxina
micafungina nicomicina
pradimicina
anidulafungina
A B
Figura 12. Estrutura qumica dos antifngicos que inibem a sntese da parede celular, por
impedir a formao de (1,3) D-glucanas (A) ou a formao de quitina (B).
25
A parede celular dos fungos realiza funes essenciais para o desenvolvimento dos
mesmos: d proteo fsica contra outros microrganismos ou contra os fagcitos do
hospedeiro, mantm o equilbrio osmtico da clula, regula a forma da clula e tambm
intermedia a comunicao entre as clulas fngicas e reaes enzimticas. Ela composta
por uma camada externa de manoprotenas e uma camada interna de polissacardeos
composta por (1,3) D-glucana e quitina, com algumas manoprotenas entreleadas.
Caspofungina
Sordarinas
Tanto as clulas dos fungos quanto as dos humanos precisam de duas protenas, o
fator de alongao 1 (EF1) e o fator de alongao 2 (EF2), para a translocao do
ribossomo ao longo da cadeia polipeptdica na alongao da mesma durante a sntese
protica. Uma classe de compostos inibidores seletivos da EF2, derivada do produto natural
sordarino, um diterpeno glicosdico tetracclico (Figura 13), tem demonstrado atividade
antifngica in vitro contra uma variedade de fungos patognicos, inclusive Candida
albicans resistentes ao fluconazol e itraconazol, Cryptococcus neoformans e Pneumocystis
carinii. As propriedades toxicolgicas destes compostos foram analisadas em estudos pr-
clnicos in vivo e in vitro. At o momento, no foi encontrada nenhuma evidncia de
genotoxicidade ou de clastogenicidade em cultura de linfcitos humanos, alm de serem
bem tolerados por ces e ratos.
27
Nuclear division
Nuclear division
Griseofulvin
Griseofulvin
30
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