CAPTULO
. 19
Preformulacin de medicamentos
Carlos Santiago Romero Magdalena y Fernando de Jess Franco
FASES DEL DESARROLLO
DE UN MEDICAMENTO
El desarrollo de un medicamento a partir de
una nueva entidad qu
mica de s
ntesis, o de un
extracto natural, o a partir de un producto bio-
tecnol
ogico, es un proceso complejo que implica
la participaci

on conjunta de diferentes discipli-
nas. El descubrimiento y desarrollo de un nuevo
medicamento puede describirse como una suce-
si

on de cuatro etapas que sintetizaremos a con-
tinuaci
on. En cada etapa pueden realizarse acti-
vidades complementarias que se ejecutan en
paralelo con el prop
osito de descubrir un nuevo
medicamento y puede ser que cada compa~ n
a
farmac
eutica desarrolle estas actividades con
diferentes particularidades, pero, en general, el
proceso global es esencialmente el mismo en
todos los casos.
Investigacin y exploracin
Los estudios de viabilidad se realizan para
demostrar si el efecto que se produce interfi-
riendo un determinado mecanismo biol
ogico
puede tener alg
un tipo de efectividad terap
eutica.
Durante la etapa de investigaci
on exploratoria se
realizan ensayos de diferentes mol
eculas que pro-
ducen la actividad biol
ogica deseada. El objetivo
es encontrar una entidad qu
mica o molecular que
interfiera con la actividad biol
ogica identificada
y proporcione una indudable prueba para resol-
ver el problema terap
eutico que se pretenda re-
solver. Tradicionalmente esta labor era llevada
a cabo por los qu
micos org
anicos, que sintetiza-
ban una serie de compuestos cuya actividad
2012. Elsevier Espa~
na, S.L. Reservados todos los derechos
biol
ogica era probada uno por uno de forma lin-
eal. Durante la pasada d
ecada ha existido un
r
apido desarrollo de la tecnolog
a que permite
producir una gran cantidad de mol
eculas y de
comprobar su actividad biol
ogica en bastante
menos tiempo que el tradicionalmente emplea-
do para este fin. Estas tecnolog
as comprenden
la llamada qu
mica combinatoria y el criba- 193
do de alto rendimiento (HTS, high-throughput
screening). El desarrollo de estas tecnolog
as ha
supuesto aumentar la s
ntesis de nuevos com-
puestos desde aproximadamente 50 mol
eculas
por investigador al a~no hasta decenas de miles,
adem
as de poder probar la actividad biol
ogica de
todas estas muy r
apidamente.
La velocidad en el desarrollo de la tecnolog-

a asociada al HTS se ha incrementado en los

ltimos a~
u nos con la aparici
on de t
ecnicas de
automatizaci
on asociadas a la miniaturizaci
on,
permitiendo el uso de muestras del orden de
microlitros o microgramos, y la posibilidad de
analizar miles de muestras al d
a usando placas
de microtitulaci
on. De forma paralela se han de-
sarrollado modernas t
ecnicas de cribado (HTS)
que permiten determinar factores relacionados
con el metabolismo, la farmacocin
etica y la toxi-
cidad, de tal modo que permiten acelerar el pro-
ceso de descubrimiento de nuevos f
armacos.
En t
erminos sencillos podemos considerar
un compuesto biol
ogicamente activo como un
esqueleto que contiene grupos biofuncionales
capaces de interaccionar con determinado obje-
tivo (enzima, receptor, prote
na, etc.) y producir
una respuesta biol
ogica. Cada compuesto es,
en efecto, una combinaci
on u
nica de muchos
 PARTE 4
Manual de tecnologa farmacutica
posibles grupos biofuncionales. Las t
ecnicas
combinatorias han reemplazado a las tradicio-
nales s
ntesis qu
micas para generar m
ultiples
combinaciones, susceptibles de ser evaluadas bio-
l

ogicamente.
El
exito de las estrategias de obtenci
on de un
nuevo f
armaco est
a
ntimamente relacionado
con el conocimiento que se tenga del objetivo
biol
ogico considerado. Por ejemplo, si se conoce
la estructura tridimensional de dicho objetivo
(como puede ser un complejo enzima-inhibidor),
las posibles mol
eculas activas pueden encontrarse
y ser optimizadas mediante t
ecnicas combinato-
rias y de HTS. Si no contamos con una infor-
maci
on detallada de nuestro objetivo, s
olo nos
queda realizar un acercamiento mediante el uso
de las t
ecnicas de HTS realizadas sobre determi-
nadas series de mol
eculas obtenidas de las llama-
das librer
as combinatorias de compuestos.
Incluso utilizando la qu
mica combinatoria y
el HTS, la b
usqueda de compuestos es tremenda-
mente laboriosa, dado el inmenso n
umero de
posibles mol
eculas (combinaciones de esqueletos
y grupos biofuncionales activos). Para facilitar esta
labor se introducen t
ecnicas de dise~ no racional y
194
de relaci
on cuantitativa de estructura-actividad
(QSAR) para que la b
usqueda de un nuevo com-
puesto tenga unas dimensiones finitas y sea lo m
as
eficaz posible. Se dise~ nan librer
as representa-
tivas de compuestos en las que cada candidato
es seleccionado para dar la informaci
on sobre un
conjunto m
as amplio de compuestos, para reducir
la cantidad de posibles mol
eculas a ser sinteti-
zadas y probada su actividad.
Junto a la qu
mica combinatoria y el dise~ no
racional de f
armacos, la gen
omica est
a emergien-
do r
apidamente como nueva t
ecnica de dise~ no de
nuevos medicamentos. Importantes laboratorios
est
an viendo el potencial de desarrollo que tiene
la definici
on de grupos de pacientes basados en el
an
alisis de sus genotipos para encontrar los genes
que est
an implicados en el desarrollo de determi-
nadas patolog
as.
Seleccin de la molcula candidata
Todas las estrategias de b
usqueda tienen como
finalidad generar compuestos qu
micos espec
-
ficos con las caracter
sticas o
ptimas deseadas
(p. ej., potencia, especificidad, duraci

on, seguri-
dad, toxicidad, biodisponibilidad, etc.). Una o
m
as mol
eculas se seleccionan como candidatas
para su desarrollo.
Durante la etapa de selecci
on de candidatos,
la b
usqueda de estos se optimiza mediante la
realizaci
on de estudios in vitro e in vivo. Las carac-
ter
sticas farmacol
ogicas que se buscan incluyen:
una absorci
on aceptable y una acci
on, duraci
on,
selectividad y potencia adecuadas. Las caracter
s-
ticas de seguridad incluyen los estudios de toxi-
cidad general, carcinog
enesis, teratog
enesis y
mutag
enesis legalmente requeridos.
Es tambi
en importante seleccionar un com-
puesto con las caracter
sticas qu
micas y biofar-
mac
euticas (de formulaci
on y administraci
on
del f
armaco) preferibles para cada caso en con-
creto. Como ejemplo podemos observar en el
cuadro 19.1 las propiedades buscadas para el
desarrollo de una forma s
olida para v
a oral.
Es evidente que si tenemos dos compuestos
con las mismas caracter
sticas farmacol
ogicas y
de seguridad, elegiremos aquellos que cuenten
con las caracter
sticas qu
micas y de formulaci
on
CUADRO 19.1 Caractersticas
preferibles para el desarrollo de
una forma farmacutica slida
para uso por va oral
Factores en la sntesis
Estructura poco compleja (preferible sin
centros quirales)
Pocas etapas sintticas
Altos rendimientos
Disponibilidad comercial de los compo-
nentes y sus fabricantes
Costes apropiados para la comerciali-
zacin
Sin problemas previsibles para su fabri-
cacin a gran escala
Factores de formulacin
Existencia de un polimorfo estable
No higroscpico
Cristalino
Aceptable estabilidad en estado slido
Aceptable biodisponibilidad
Sin color ni sabor excesivo (para asegu-
rar la reproducibilidad de los lotes y no
tener problemas en los ensayos clnicos
ciegos)
Compatible con los excipientes

preferidas. Evidentemente, a veces es necesario
o importante desarrollar varios compuestos
simult
aneamente para as
poder ser evaluados
de forma simult
anea para generar datos compa-
rativos que puedan ayudar en el proceso de
selecci

on del mejor compuesto.
En general, todas las consideraciones far-
mac
euticas pueden ser realizadas a priori antes
de que el f
armaco candidato alcance la etapa de
desarrollo. El objetivo principal es intentar con-
seguir una transici
on fluida entre la investi-
gaci
on y el desarrollo del compuesto.
Desarrollo exploratorio
El objetivo de esta etapa es evaluar la absorci

on y
el metabolismo del f
armaco candidato en los
seres humanos sanos antes de estudiar su efecto
sobre los pacientes que sufren la patolog
a para
la que est
a dise~
nado el f
armaco. En ocasiones es
necesario realizar diversos estudios en peque~ na
escala de los pacientes con el fin de poder tomar
decisiones para el progreso del f
armaco candi-
dato en pleno desarrollo. Esta etapa se relaciona
a menudo con la fase I de estudios cl
nicos o
pruebas de concepto (proof of concept).
Por lo general, se trabaja siempre con un
n
umero peque~ no de voluntarios sanos que reci-
ben el compuesto candidato como una formu-
laci

on simple (p. ej., una soluci
on acuosa o sus-
pensi
on oral) para reducir al m
nimo el trabajo
de desarrollo de la formulaci
on en esta etapa. Al
tener que trabajar con seres humanos hay que
recordar que en cada pa
s imperan distintas leyes
que deben cumplirse en cada paso.
Desarrollo integral
En esta u
ltima etapa se realizan los estudios de
on es un delito.
seguridad a largo plazo y los estudios cl
nicos en
pacientes que sufren de la enfermedad (fase II y
fase III). Los estudios de fase II comprenden los
estudios de dosis que est
an dirigidos a una
ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

poblaci
on de pacientes suficientemente impor-
tante (varios cientos) con la finalidad de poder
evaluar la efectividad del f
armaco y los efectos
secundarios m
as comunes que se presentan.
Durante esta fase II la formulaci
on comercial
debe ser desarrollada y optimizada para permitir
una producci
on a escala comercial. Los ensayos
de fase III permiten confirmar estad
sticamente
la eficacia y seguridad del compuesto. En esta
fase a algunos pacientes se les suministra el
medicamento, a otros un placebo y algunos
CAPTULO 19
Preformulacin de medicamentos
pueden tomar un compuesto ya comercializado,
para comparar el compuesto existente con el
nuevo compuesto. Normalmente se realizan
con estudios de doble ciego, en los que ni los
m
edicos ni los pacientes del estudio saben que
est
an recibiendo el compuesto de prueba, el pla-
cebo o el compuesto comercializado. Esto per-
mite una mayor objetividad y que la evaluaci
on
estad
stica de los tratamientos que se investigan
sea m
as segura.
La mayor
a de autoridades reguladoras, inclui-
dos Estados Unidos, Food and Drugs Admi-
nistration (FDA), la Agencia de Control de Medica-
mentos (MCA) del Reino Unido y la Agencia
Europea para la Evaluaci
on de Medicamentos
(EMEA), consideran que estas tres fases de en-
sayos cl
nicos aportan datos suficientes para
demostrar que un nuevo producto puede ser
certificado como seguro, eficaz y de calidad acep-
table. Una vez que estos estudios cl
nicos se han
completado, la empresa puede decidir si desea
presentar una solicitud de autorizaci
on de co-
mercializaci
on a la autoridad reguladora de un
producto de medicamentos. La aprobaci
on es ge-
neralmente seguida por el lanzamiento del pro-
195
ducto al mercado.
DEFINICIN Y OBJETIVOS
DE LA PREFORMULACIN
Tal y como hemos comentado, uno de los pape-
les b
asicos de la industria farmac
eutica es el desa-
rrollo de medicamentos a partir de principios
activos, para ello es necesario un profundo cono-
cimiento de las caracter
sticas fisicoqu
micas del
principio activo, as
como de los excipientes usa-
dos en las elaboraciones farmac
euticas. Estos
conocimientos pueden obtenerse y evaluarse al
realizar los estudios de preformulaci
on. As
que
podr
a definirse la preformulaci
on como la carac-
terizaci
on fisicoqu
mica del principio activo s
olido
y de las propiedades del compuesto en disoluci
on,
si bien Akers, en 1976, defini
o las pruebas de
preformulaci
on como todos los estudios realiza-
dos a un nuevo compuesto con el fin de producir
informaci
on u
til para la posterior formulaci
on de
una forma estable y biofarmac
euticamente ade-
cuada de dosificaci
on del medicamento. Lo que
redundar
a en la eficacia y seguridad de los me-
dicamentos. Si bien hoy en d
a no s
olo se habla
de caracter
sticas fisicoqu
micas, sino tambi
en de
caracter
sticas biofarmac
euticas y farmacodin
a-
micas, y el conjunto de estos estudios se co-
noce como preformulaci
on, dichos estudios
 PARTE 4
Manual de tecnologa farmacutica

evidentemente requieren un estudio multidisci-

plinar del nuevo compuesto seleccionado. CUADRO 19.2 Aspectos
on deber
an apor-
Los estudios de preformulaci
a considerar en los estudios
tar la informaci
on necesaria para desarrollar me- de preformulacin
dicamentos seguros, y para ello deber
an cubrir
los siguientes estudios: Consideraciones previas
Propiedades farmacodinmicas:
l Caracter
sticas del principio activo. Finalidad teraputica
l Caracter
sticas de la forma de dosificaci
on. Efectos txicos
Reacciones adversas
l Ensayos de compatibilidad.
Dosis
l Ensayos de estabilidad.
Caractersticas farmacocinticas
l Par
ametros de formulaci
on y directrices para
Frecuencia de administracin
la producci
on. Caractersticas de los enfermos a los
l Datos biofarmac
euticos y farmacocin
eticos. que se dirige:
l Condiciones de conservaci
on y acondiciona- Aceptacin y comodidad del medica-
miento. mento
l Salud y prevenci
on de accidentes. Coste del medicamento

En resumen, podr
amos decir que el objetivo Consideraciones biofarmacuticas

de la preformulaci
on es aportar toda la infor- Biodisponibilidad
maci
on necesaria para facilitar el desarrollo de Caractersticas biofarmacuticas de la
nuevos medicamentos y preparados farmac
eu- formulacin
ticos eficaces y seguros. Va de administracin

196 CONSIDERACIONES EN UN Consideraciones fisicoqumicas

ESTUDIO DE PREFORMULACIN
La preformulaci
on implica el estudio de las
caracter
sticas fisicoqu
micas, biofarmac
euticas
y farmacodin
amicas, de tal forma que un estudio
de preformulaci
on debe considerar esos diversos
aspectos.
En el cuadro 19.2 se exponen las principales
consideraciones a tener en cuenta al realizar un
estudio de preformulaci
on.
Consideraciones previas:
farmacodinmicas
Previo al desarrollo de una formulaci
on siempre
se tienen que tener en cuenta los aspectos terap-

euticos. As
, en el caso de procesos patol
ogicos
agudos, la formulaci
on debe presentar un meca-
nismo de acci
on lo m
as r
apido posible, mientras
que para un tratamiento de un proceso patol
o-
gico cr

onico hay que tener presente la duraci
on
del medicamento y la posibilidad de formulacio-
nes de larga duraci
on o incluso las nuevas forma
de liberaci

on controlada.
Para optimizar la eficacia de los medicamen-
tos siempre hay que tener en cuenta a los pa-
cientes a los que est
a dirigido el medicamento,
por lo que siempre que sea posible se intentar
a
desarrollar formulaciones de f
acil administra-
Cristalinidad
Polimorfismo
Punto de fusin
Solubilidad
Fluidez
Estabilidad
Compatibilidad
ci

on, siempre y cuando produzca el efecto te-
rap
eutico deseado. As
, por ejemplo, en el caso
del ser humano, la administraci
on v
a oral suele
ser una de las principales elecciones, si bien, por
ejemplo, para uso veterinario no es la mejor
de las soluciones. Tambi
en hay que tener otras
consideraciones; por ejemplo, si nuestro medi-
camento va a estar dirigido a ni~ nos, hay que
intentar conseguir que la administraci
on oral
tenga un sabor agradable, de lo contrario los ni-
~ os se resistir
an a la ingesta del compuesto. Tam-
n
bi
en hay que tener en cuenta el n
umero de veces
que hay que administrar el compuesto, siendo la
situaci
on ideal en el caso de la administraci
on oral
una o dos veces al d
a, de lo contrario nos podr
a-
mos encontrar con problemas de no cumpli-
miento de las pautas posol
ogicas.
El conocimiento de los efectos t
oxicos y posi-
bles reacciones adversas de un principio activo

son claves en el futuro desarrollo de un medica-
mento, as
como la dosis de administraci
on, que
puede influir directamente en la posolog
a.
En general, hay que tener muy en cuenta las
caracter
sticas farmacocin
eticas de los compues-
tos, ya que las peculiaridades de absorci
on y
eliminaci
on son claves en la selecci
on del tipo
de formulaci
on, de tal manera que el estudio de
estas caracter
sticas se vuelve vital en los estudios
de preformulaci
on.
Consideraciones biofarmacuticas
La respuesta farmacol
ogica est
a condicionada por
la cantidad de f
armaco y el tiempo presente en el
lugar de acci
on, lo que depende de las caracter
sti-
cas fisicoqu
micas del compuesto, de las particula-
ridades de la formulaci
on y, c
omo no, del orga-
nismo. Todo ello est
a relacionado e influye en las
propiedades biofarmac
euticas del medicamento,
de tal forma que el estudio de estas caracter
sticas
debe realizarse durante la etapa de preformula-
on. Dentro de estas caracter
sticas, una de las
ci

m
as determinantes es la biodisponibilidad.
La biodisponibilidad puede definirse como
una medida de la cantidad y velocidad con que
un principio activo llega a la sangre, de tal forma
que hay dos par
ametros claves en la biodis-
ponibilidad: la cantidad de principio activo y
el tiempo durante el que est
a presente dicho
compuesto, lo que, como hemos visto anterior-
mente, condiciona la respuesta farmacol
ogica, y,
como la sangre se distribuye por todo el or-
ganismo, nos proporciona informaci
on de la
biodisponibilidad en la zona de acci
on. En la fi-
gura 19.1 se muestra una gr
afica t
pica de bio-
disponibilidad tras una administraci
on oral.
Sobre esta grafica podr
amos a~ nadir l
neas que
representaran los l
mites de toxicidad, los niveles
on es un delito.
terap
euticos, y as
poder observar si existe riesgo
de alcanzar niveles t
oxicos y poder calcular el
tiempo durante el cual el f
armaco se encuentra
dentro de los rangos terap
euticos y est
a resul-
ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

tando eficaz. Evidentemente esta gr
afica t
pica
variar
a en funci
on del compuesto y de la v
a
de administraci
on, pero resulta de inestimable
ayuda para calcular la dosis, la v
a de adminis-
on y, en general, la posolog
a. Igualmente
traci

cada v
a de administraci
on tiene sus ventajas e
inconvenientes, los cuales habr
a que considerar
y evaluar junto con las otras caracter
sticas que
afectar
an a la formulaci
on final del f
armaco.
Los estudios de biodisponibilidad son seguidos
por un intervalo de tiempo apropiado despu
es de
CAPTULO 19
Preformulacin de medicamentos
[(Figura_1)TD$IG]
FIGURA 19.1 Curva de concentraciones plasmticas de un
compuesto activo tras una administracin oral.
la administraci
on, a fin de obtener los par
ametros
de absorci
on de un f
armaco, as
como de elimi-
naci
on. B
asicamente hay dos aspectos diferentes
de la funci
on que se pueden evaluar: la tasa de
disoluci
on del f
armaco y/o liberaci

on y extensi

on
de la droga que est
a disponible para su absorci
on.
La disoluci
on del f
armaco o la velocidad de
liberaci

on determinar
an directamente la tasa de 197
absorci
on en los casos en que este sea el paso
limitante en el proceso de absorci
on. La for-
mulaci
on tambi
en puede afectar al grado de ab-
sorci
on. Por ejemplo:
l Cuando en la disoluci
on se utilizan potencia-
dores de compuestos de baja solubilidad.
l Cuando se utilizan potenciadores de la ab-
sorci

on de f
armacos poco permeables.
l Cuando la liberaci
on del f
armaco es incom-
pleta de la formulaci

on.
l Cuando la formulaci
on proporciona un me-
dio de evitar la degradaci
on en el tracto gas-
trointestinal.
La importancia y la necesidad de estudiar estos
factores se incrementa si la sustancia presenta
problemas de absorci
on, o si el objetivo es desa-
rrollar una formulaci
on avanzada, como un pro-
ducto de liberaci

on modificada o controlada, o si
la forma de dosificaci
on afecta a las propiedades
biofarmac
euticas de cualquier otra manera.
Dentro de los factores limitantes de la ab-
sorci
on podemos encontrarnos que afecten a la
disgregaci
on de la forma farmac
eutica, a la libe-
raci
on del principio, a la disoluci
on del princi-
pio en el medio fisiol
ogico, o a la absorci
on a
trav
es de las membranas biol
ogicas, afectando
 PARTE 4
Manual de tecnologa farmacutica
todo ello de forma directa a la biodisponibilidad
del compuesto.
Los estudios de biodisponibilidad se realizan
durante el desarrollo de la preformulaci
on por
varias razones:
l Obtener y verificar la disoluci
on deseable y
propiedades de liberaci
on.
l Estudiar la influencia de factores fisiol

ogicos,
como la alimentaci
on.
l Establecer bioequivalencias entre el juicio
cl
nico y las formulaciones comerciales des-
pu
es de los cambios de una formulaci
on.
l Desarrollar y validar m
etodos in vitro de di-
soluci
on.
198
Consideraciones fisicoqumicas
Las caracter
sticas fisicoqu
micas m
as relevan-
tes de un medicamento est
an reflejadas en el
cuadro 19.2. Estas y otras caracter
sticas fisico-
qu
micas de importancia en el desarrollo de un
medicamento, as
como las t
ecnicas para su estu-
dio, ser
an desarrolladas en el siguiente cap
tulo
(Caracterizaci
on fisicoqu
mica de un f
armaco).
Si bien, y teniendo en cuenta que la forma de
administraci
on principal es la v
a oral y que el
cuerpo humano en su mayor parte est
a formado
por agua, cabe destacar que una de las caracter
s-
ticas m
as relevantes de un compuesto es su solu-
bilidad, de la que va a depender en gran medida
su eficacia farmac
eutica.

Caracterizacin fisicoqumica
de un frmaco
Carlos Santiago Romero Magdalena y Rafael Lozano Fernndez
PROPIEDADES ORGANOLPTICAS
Las propiedades organol
epticas son el conjunto
de descripciones de las caracter
sticas f
sicas que
tiene la materia en general, seg
un las pueden
percibir nuestros sentidos. Las principales pro-
piedades organol
epticas son: color, olor, sabor,
textura y consistencia.
Estas propiedades son importantes, pues pue-
den darnos valiosa informaci
on del estado del
compuesto o incluso de sus posibles aplicacio-
nes. As
, por ejemplo, un principio activo con un
sabor agradable, dulce, puede ser f
acilmente
administrado por v
a oral sin la necesidad de
excipientes, mientras que un principio activo de
sabor desagradable, amargo, necesitar
a alg
un
excipiente que enmascare o disimule ese sabor
si se va a administrar de forma oral. Por otro lado,
cambios en la coloraci
on del compuesto activo
pueden indicar una degradaci
on del compuesto
(p. ej., una oxidaci
on), al igual que la presencia
de microorganismos o la inestabilidad qu
mica
puede originar la presencia de olores caracter
s-
ticos. En el cuadro 20.1 se presentan algunos t
er-
minos empleados en la descripci
on de algunas pro-
piedades organol
epticas.
Tambi
en ser
a importante considerar el estado
f
sico del compuesto (s
olido, l
quido o gaseoso),
pues ello puede determinar la forma de admi-
nistraci
on. Tambi
en es importante el tama~ no y la
forma de la part
cula, tal y como se ha comentado
en cap
tulos anteriores, ya que pueden influir en
la reactividad qu
mica, la fluidez, la capacidad de
disoluci
on o a la homogeneidad de la disoluci
on.
2012. Elsevier Espa~
na, S.L. Reservados todos los derechos
CAPTULO
. 20
De ah
que el estudio granulom
etrico sea de gran
inter
es en la preformulaci

on.
CONCEPTO DE PUREZA 199
La pureza se puede definir como la ausencia de
mezcla con otra sustancia, si bien en qu
mica se
suele definir como la cantidad de sustancia que
cuantitativamente se ha determinado que existe
en una muestra dada de dicha sustancia. Es dif
cil
obtener una sustancia completamente pura, pero
conviene saber qu
e tanto lo es una sustancia. Por
ejemplo, una muestra de Cu del 80% de pureza
significa que tan s

olo 80 de cada 100 g de dicha
muestra contienen cobre puro, los otros 20 g son
de impurezas. La pureza, que normalmente se
mide en porcentaje en peso, se suele emplear
para determinar los l
mites m
aximos permitidos
de las impurezas habituales de los componentes.
Ya que estos pueden presentar sales, compuestos
org
anicos, metales pesados, etc.
La calidad de los activos y excipientes que
componen las formas farmac
euticas es un
aspecto prioritario en su producci
on. En conse-
cuencia, los laboratorios de control de calidad
deben disponer de herramientas anal
ticas ade-
cuadas no s
olo para la identificaci
on y cuanti-
ficaci

on de los componentes terap
euticos, sino
tambi
en para las impurezas relacionadas o no
en el orden de trazas. En la industria farmac
eutica
se debe trabajar con un porcentaje de impurezas
inferior al 2% de forma general. Si bien, teniendo
en cuenta que dichas impurezas pueden incidir
 PARTE 4
Manual de tecnologa farmacutica

CRISTALINIDAD Y POLIMORFISMO
CUADRO 20.1 Terminologa Se describen como materiales cristalinos aque-
llos materiales s
olidos cuyos elementos consti-
para describir los caracteres
tutivos se repiten de manera ordenada y paralela,
organolpticos de los frmacos y cuya distribuci
on en el espacio muestra ciertas
Color relaciones de simetr
a. As
, la propiedad carac-
Blanco ter
stica y definidora del medio cristalino es la
Casi blanco periodicidad. Otras propiedades caracter
sticas
Amarillo cremoso son la homogeneidad y la anisotrop
a (propie-
Marrn claro dad seg
un la cual determinadas propiedades
Brillante f
sicas, tales como elasticidad, temperatura, con-
ductividad, velocidad de propagaci
on de la luz,
Olor etc., var
an seg
un la direcci

on en que son exami-
Fuerte nadas). Por lo tanto, una forma cristalina ordena
Sulfuroso sus mol
eculas siguiendo patrones tridimensio-
Afrutado nales determinados. Un ejemplo de compues-
Aromtico to cristalino puede ser el hielo. Los compuestos
Inodoro s
olidos que carecen de estructura cristalina se
llaman amorfos, las sustancias amorfas son nor-
Sabor malmente inestables y tienden a transformarse
cido en cristalinas en un per
odo de tiempo m
as o
Amargo menos prolongado. Seg
un su cristalinidad, las
Suave mezclas se pueden clasificar en:
Intenso
Dulce l Holocristalino: todos los componentes que
200 Inspido constituyen el s
olido son cristalinos.
l Hemicristalino o hipocristalino: el s

olido est
a
constituido por componentes cristalinos y
amorfos.
l Hialino: todos los componentes del s
olido
son amorfos.
sobre la estabilidad e incluso tener efectos sobre
la salud, hay que cuantificar la presencia de estas Se pueden originar cambios en la estructura
impurezas y valorar los alteraciones que puedan cristalina por cambios en los disolventes, tempe-
producir, para tomar la medidas oportunas y ratura de enfriamiento, origin
andose redes sol-
establecer los l
mites m
aximos permitidos para vatadas, apareciendo as
los polimorfos. Estos
cada impureza. Normalmente estos estudios de son entidades qu
micamente id
enticas, pero
impurezas se realizan mediante cromatograf
a que presentan propiedades fisicoqu
micas dife-
l
quida de alta resoluci

on. rentes, tales como punto de fusi
on, solubilidad,
Debido a que en la naturaleza aparecen com- densidad y compresibilidad, debido a que pre-
puestos qu
micos que s
olo se diferencian por la sentan estructuras cristalinas diferentes. Estas
disposici
on espacial de los grupos funcionales, diferencias fisicoqu
micas pueden afectar tanto
merece especial atenci
on el an
alisis enantio- a los procesos de elaboraci
on de las formas far-
m
erico de las drogas rac
emicas, pues es muy fre- mac
euticas como a su estabilidad y a las pro-
cuente que uno de los dos is
omeros sea inactivo piedades biofarmac
euticas. Si una sustancia se
o posea diferentes propiedades farmacol
ogi- presenta en dos o m
as formas cristalinas, a una
cas y t
oxicas. De tal manera que se emplea el misma temperatura, s
olo una es estable y las
t
ermino de pureza enantiom
erica, que mide la dem
as son inestables o metaestables. Por con-
proporci
on de cada uno de los estereois
omeros venci
on, los polimorfos se enumeran con n
u-
presentes en la mezcla. Como ejemplos de com- meros romanos por orden de estabilidad a tem-
puestos isom
ericos importantes en la naturaleza peratura ambiente. La forma I suele presentar el
encontramos los az
ucares, que son predominan- punto de fusi
on m
as alto y la solubilidad m
as
temente de la serie D, y los amino
acidos, predo- baja. Las formas amorfas, en general, son m
as so-
minantemente is
omeros L. lubles que las formas cristalinas. Tambi
en hay
 CAPTULO 20
Caracterizacin fisicoqumica de un frmaco

que tener en cuenta que si al trabajar en la

elaboraci
on de una forma farmac
eutica se tra- TABLA 20.1 Terminologa utilizada en la
Real Farmacopea Espan ~ ola para describir
baja con una forma metaestable, con el tiempo
la solubilidad de una sustancia
y durante el per
odo de almacenaje se va a ir
produciendo la transici
on a la forma m
as es- Volumen aproximado
table, lo cual puede producir alteraciones en la de disolvente (ml) por
Trmino gramo de soluto
biodisponibilidad del f
armaco y, por lo tanto, en
su eficacia y seguridad. Muy soluble Menos de 1
Para el estudio de las formas polim
orficas Fcilmente soluble Entre 1 y 10
podemos recurrir a distintas t
ecnicas: microsco-

ptica, microscop
a electr
Soluble Entre 10 y 30
p
a o onica de barrido,
espectroscopia infrarroja, difracci
on de rayos X Bastante soluble Entre 30 y 100

ltimas son
y t
ecnicas de an
alisis t
ermico. Estas u Poco soluble Entre 100 y 1.000
las m
as empleadas en la industria farmac
eutica y
Muy poco soluble Entre 1.000 y 10.000
las que m
as utilidad de informaci
on proporcio-
nan. Entre las t
ecnicas de an
alisis t
ermico m
as Prcticamente insoluble Ms de 10.000
empleadas hoy en d
a tenemos:

l Calorimetr
a diferencial de barrido: cuantifica

los procesos que sufre una muestra durante
su calentamiento, indicando si el proceso es
exot
ermico (descomposici
on, recristalizaci

on,
etc.) o es endot
ermico (fusi

on, p
erdida de sol-
vente, etc.).
l Termogravimetr
a: permite cuantificar las va-
riaciones de masa al calentar una muestra,
lo cual permite valorar procesos tales como
la deshidrataci
on o la descomposici
on, as

como la estabilidad t
ermica.
SOLUBILIDAD
La solubilidad de un f
armaco es un par
ametro
muy importante, puesto que condiciona la velo-
cidad de disoluci
on, la biodisponibilidad y, por
consiguiente, la eficacia terap
eutica de este. La
solubilidad se corresponde con la m
axima can-
tidad de soluto disuelto en una cantidad dada
de solvente a una temperatura fija, y en dicho
on es un delito.
Factores que afectan a la solubilidad
Diversos factores afectan a la solubilidad. Algunos
de ellos ya han sido comentados, tales como la
cristalinidad o el polimorfismo, si bien otros fac-
tores afectan a la solubilidad, tales como el pH, la
temperatura, el disolvente, etc. 201
PH
La mayor
a de los compuestos presentan grupos
ionizables y suelen presentarse como
acidos o
bases d
ebiles que se encuentran parcialmente
ionizados, lo cual afecta a la solubilidad. Un
par
ametro importante para saber el grado de
ionizaci

on es el pKa:
pH pKa logA =AH
Por encima del pKa para
acidos y por debajo
para las bases, la solubilidad se puede incre-

caso se establece que la soluci
on est
a saturada.
Para su determinaci
on se utiliza normalmente
el m
etodo de la solubilidad en equilibrio. En la
tabla 20.1 se presenta la terminolog
a para des-
ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

mentar en un factor de 10 por cada unidad de
pH. Adem
as, de forma general, s
olo las formas
no ionizadas son susceptibles de absorci
on a
trav
es de la membrana.

cribir la solubilidad seg
un la Real Farmacopea La solubilidad depender
a de la solubilidad

Espa~nola.
Cabe destacar que tanto si el posible f
armaco
se va a incluir en forma s
olida como en una
forma l
quida, la disoluci
on es un proceso que
siempre se va a llevar a cabo, bien despu
es de la
administraci
on, inmediatamente antes de esta o
en la fabricaci
on. Adem
as, los compuestos con
una baja solubilidad suelen presentar una absor-
ci

on escasa y err
atica, que afectar
a directamente a
la biodisponibilidad y a la eficacia.
de la forma no ionizada (independiente del
pH del medio) y de la forma ionizada (depen-
diente del pH del medio), seg
un la siguiente
expresi
on:
S SAH CA
donde S es la solubilidad total, SAH es la solu-
bilidad de la forma no ionizada y CA es la
concentraci

on de la forma ionizada.
 PARTE 4
Manual de tecnologa farmacutica
TEMPERATURA
La solubilidad de un compuesto puede incre-
mentar la solubilidad de una sustancia, pero
tambi
en puede disminuirla. Esto es debido a que
el proceso de disoluci
on puede ser un proceso
endot
ermico o exot
ermico. En la mayor
a de los
casos la disoluci

on es un proceso endot
ermico y
la solubilidad se incrementa con la temperatura,
pero, sin embargo, en algunos casos es un proceso
exot
ermico y la solubilidad de los solutos dis-
minuir
a con el aumento de la temperatura.
La ecuaci
on de VantHoff permite calcular la
solubilidad en funci
on de la temperatura:
lnCs DH=Rl=T cte
donde: DH es la entalp
a de la disoluci

on; R es la
constante de los gases, y T es la temperatura ab-
soluta.
EFECTO DEL IN COMN
Se conoce como efecto de i
on com
un al desplaza-
miento de un equilibrio i
onico cuando cambia la
concentraci
on de uno de los iones que est
an
implicados en dicho equilibrio, debido a la pre-
202
sencia en la disoluci
on de una sal que se encuen-
tra disuelta en este. Algunas veces sucede que en
una misma disoluci
on hay presentes dos tipos de
sustancias, que se encuentran disociadas en sus
respectivos iones, procediendo uno de estos a su
vez de la disociaci
on de las dos sustancias. Al
aumentar la concentraci
on de uno de los iones,
la concentraci
on del otro debe disminuir para que
el producto de la solubilidad permanezca cons-
tante, a una temperatura determinada.
As
, por ejemplo, los compuestos clorohidra-
tados en el est
omago tienen una solubilidad sig-
nificativamente inferior a la que le corresponde
seg
un el pH, debido a la presencia del i
on Cl,


procedente del acido clorh
drico presente en el
est
omago.
COEFICIENTE DE REPARTO
El coeficiente de reparto de una sustancia es el
cociente o raz
on entre las concentraciones de esa
sustancia en las dos fases de la mezcla formada
por dos disolventes inmiscibles en equilibrio. Por
lo tanto, ese coeficiente mide la solubilidad dife-
rencial de una sustancia en esos dos disolventes.
Se utiliza como una medida de la lipofilia, y se
determina mediante la solubilidad de la sustancia
activa en la fase oleosa (generalmente octanol) y
en la fase acuosa (generalmente agua) (Kow).
Sirve para estimar la distribuci

on de f
armacos
en el cuerpo, ya que determina la capacidad que
tendr
a el f
armaco de atravesar las membranas
biol
ogicas. Los f
armacos con elevados coeficien-
tes de reparto octanol-agua son hidr
ofobos, y se
distribuyen preferentemente en entornos hidr
o-
fobos, como las bicapas lip
dicas de las c
elulas,
mientras que los f
armacos con coeficientes de
reparto bajos son hidr
ofilos, y se encuentran
preferentemente en los entornos hidr
ofilos, como
el suero sangu
neo. Por ejemplo, una sustancia
con coeficiente de reparto elevado tiene gran
absorci
on d
ermica.
Solubilizacin de frmacos
Si un compuesto presenta una solubilidad
acuosa menor de 1 mg/ml a pH fisiol
ogico, se
observa un problema de solubilidad que puede
afectar a la biodisponibilidad, y hay que realizar
estudios de preformulaci
on e intentar aumentar
la solubilidad del f
armaco.
Para favorecer la solubilizaci

on de los f
arma-
cos e incrementar su solubilidad, existen diferen-
tes m
etodos. La elecci
on de un m
etodo u otro
depender
a de la naturaleza qu
mica del com-
puesto y de la forma de dosificaci
on que se vaya
a emplear.
COSOLVENTES
Una forma de mejorar la solubilidad de un f
arma-
co es la utilizaci

on de cosolventes. Los cosolventes
m
as com
unmente empleados son etanol, glicerol
o glicerina, propilenglicol, polietilenglicol y dime-
tilacetamida. Estos compuestos mejoran la solubi-
lidad al formar mezclas con el agua que presentan
una constante diel
ectrica adecuada para la solubi-
lidad del f
armaco.
TENSIOACTIVOS
Los tensioactivos, preferentemente de car
acter
no i

onico, favorecen la solubilidad de un soluto
en medios acuosos si se adicionan en concentra-
ciones tales que al disolverse superen la concen-
on cr
tica micelar, as
las micelas formadas
traci

pueden tener en su interior parte de las mol
ecu-
las de soluto. Un ejemplo de estos tensioactivos
es el polisorbato 80, que favorece la solubilidad
de hormonas esteroideas.
FORMACIN DE COMPLEJOS
Un complejo se produce cuando se unen de
forma reversible diversas mol
eculas de un soluto

con mol
eculas de un ligando o sustancia com-
plejante. La complejaci
on puede describirse seg

un
la siguiente expresi

on:
NDs mLs Dn : Lm s diante diferentes t
ecnicas, las m
as corrientes son
donde: [D]s es la concentraci
on de f
armaco
libre; [L]s es la concentraci

on de ligando libre,
y [Dn:Lm]s es la concentraci
on del complejo en
disoluci
on.
Los ligandos pueden ser iones met
alicos o
compuestos org
anicos, que formar
an quelatos
y complejos moleculares, respectivamente. Un
ejemplo es el complejo formado entre benzo-
ca
na y cafe
na.
FORMACIN DE SALES
Por u
ltimo, pero no por ello menos importante,
podemos incrementar la solubilidad de un com-
puesto mediante la formaci
on de sales. De
hecho, es uno de los m
etodos m
as empleados
en la industria farmac
eutica.
Los cationes m
as com
unmente utilizados
para la formaci
on de sales son: Na, K, Ca, Mg,
Al y Li, mientras que los aniones m
as com
un-
mente empleados son clorhidrato, sulfato, mesi-
lato, maleato, fosfato, tartrato, citrato y acetato.
Los cationes favorecer
an la solubilidad de f
ar-
macos de car
acter
acido, mientras que los aniones
favorecer
an la solubilidad de f
armacos de car
acter
b
asico.
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD
PRINCIPIO ACTIVO-EXCIPIENTES
El objetivo de los excipientes es facilitar la
administraci
on del f
armaco y protegerlo de su
on es un delito.
degradaci
on, promoviendo una adecuada li-
beraci

on y biodisponibilidad. Entre los exci-
pientes que se pueden usar de forma rutinaria
podemos encontrarnos con: lactosa, sacarosa,
sulfato de calcio, fosfato dic
alcico, almid
on y
ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizaci

estearato de magnesio. En t
erminos generales,
los excipientes que suelen plantear mayores
problemas de incompatibilidad son los conser-
vantes, antioxidantes, agentes suspensores y
colorantes.
Para elegir los excipientes m
as adecuados para
la formulaci
on de una forma farmac
eutica de
un determinado principio activo deben tenerse
en cuenta sus compatibilidades fisicoqu
micas.
Normalmente los estudios de compatibilidad
principio activo-excipiente se basan en mezclar
CAPTULO 20
Caracterizacin fisicoqumica de un frmaco
el principio activo con los excipientes m
as comu-
nes para la forma farmac
eutica y estudiar la
degradaci
on de estas mezclas bajo condiciones
aceleradas. Las mezclas se pueden analizar me-
cromatogr
aficas (cromatograf
a l
quida de alta
on y/o cromatograf
a en capa fina) y la
resoluci

calorimetr
a diferencial de barrido. Se tiende a
seleccionar el excipiente que no produce ninguna
interacci

on, o bien aquel que aunque produzca
alguna interacci
on no degrada ni afecta a las pro-
piedades del principio activo. El objetivo de estos
estudios es detectar, en un per
odo de tiempo
relativamente corto, las posibles interacciones f
si-
cas o qu
micas entre el principio activo y los exci-
pientes que van a ser empleados en la preparaci
on
de la forma farmac
eutica.
Las t
ecnicas cromatogr
aficas pueden ser
aplicadas para estudiar interacciones entre sus-
tancias en fases distintas, tales como mezclas
binarias. Las ventajas del empleo de estas t
ec-
nicas son variadas:
l La evidencia de degradaci
on es inequ
voca.
l Los picos correspondientes a productos de 203
degradaci
on pueden ser aislados para una
posible identificaci

on.
l La t
ecnica puede ser cuantitativa.
l La posibilidad de obtener datos cin
eticos.
La calorimetr
a diferencial de barrido o el
an
alisis t
ermico diferencial s

olo pueden ser apli-
cados para estudiar la interacci
on en estado
s

olido. Se realiza el an
alisis de los componentes
solos y de mezclas principio activo-excipiente y
se elaboran los siguientes termogramas:
l Principio activo y componentes individual-
mente.
l Mezclas de principio activo y excipientes
inmediatamente despu
es del mezclado.
l Principio activo y excipientes individualmente
despu
es de 3 semanas a 55  C.
l Mezclas de principio activo y excipientes
despu
es de 3 semanas a 55  C.
l Componentes y mezclas despu
es de 3 sema-
nas a 5  C, s

olo si difieren los termogramas de
las mezclas antes y despu
es de la con-
on a 55  C.
servaci

Se eval

uan las diferencias en los termoan
ali-
sis obtenidos, se sospecha de una interacci
on si
existe una diferencia significativa entre el termo-
 PARTE 4
Manual de tecnologa farmacutica
grama de la mezcla y los de los componentes por
separado, tales como:
l P
erdida de alg

un pico.
l Presencia de un nuevo pico.
l Variaci

on en la temperatura onset o en la
m
axima del pico.
l Cambios en la forma del pico.
l Cambios en la altura relativa del pico.
ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
Los estudios de estabilidad se refieren tanto a la
estabilidad f
sica como a la estabilidad qu
mica
y a la estabilidad microbiol
ogica. Cuando se rea-
lizan estudios de estabilidad hay que estudiar la es-
tabilidad del propio f
armaco (estabilidad intr
n-
seca del principio activo), las posibles interaccio-
nes con los excipientes que se van a incluir en la
formulaci
on (comentado en el apartado ante-

ltimo, con el material de acondicio-
rior) y, por u
namiento seleccionado. Los estudios de estabili-
dad que deben planificarse son los siguientes:
1. Estudios de la temperatura (termolabilidad). Ge-
neralmente las temperaturas en que se llevan
204
a cabo estos ensayos son entre 30 y 60  C. Las
muestras almacenadas a temperaturas altas
deben ser controladas en cuanto a cambios
f
sicos o qu
micos en intervalos frecuen-
tes. Los posibles cambios deben compararse
frente a un control apropiado, generalmen-
te muestras mantenidas a 5 o 20  C. En
caso de apreciarse alg
un cambio sustancial, se
examinan las muestras mantenidas a tempe-
raturas m
as bajas. Si no se observan cambios
despu
es de 30 d
as a 60  C, la preedici

on de
estabilidad es muy buena.
2. Estudios de estabilidad en condiciones de hume-
dad elevada. En presencia de humedad, mu-
chos f
armacos se hidrolizan, reaccionan
con otros excipientes o se oxidan. Estas re-
acciones pueden acelerarse si se expone
el f
armaco s
olido a diferentes condiciones
de humedad relativa. Se pueden conse-
guir humedades relativas controladas utili-
zando desecador de laboratorio, que con-
tiene soluciones saturadas de distintas sales.
Los desecadores cerrados son colocados
en una zona donde la temperatura sea cons-
tante.
3. Estudios de estabilidad frente a la luz (fotolabi-
lidad). Muchos productos pierden color o se
oscurecen al ser expuestos a la luz. Nor-
malmente la extensi
on de la degradaci
on es
peque~ na y limitada a la superficie expuesta a
la luz. Sin embargo, esto presenta un pro-
blema est
etico que debe ser solucionado uti-
lizando un envase opaco o topacio o bien
incorporando un colorante en el producto
para enmascarar el cambio de color. La exposi-
ci

on del f
armaco a la luz de intensidad entre
400 o 900 candelas de iluminaci
on durante 2
o 4 semanas es adecuada para tener una idea
sobre su fotosensibilidad. Las radiaciones
ultravioletas, al poseer mayor energ
a, son
m
as activas a la hora de iniciar reacciones
qu
micas que pueden conllevar una altera-
ci

on del principio activo y, por lo tanto, de
su eficacia.
4. Estudios de estabilidad frente a la oxidaci
on. La
sensibilidad de cada nuevo f
armaco frente al
ox
geno atmosf
erico debe ser evaluada para
establecer si el producto final debe ser enva-
sado en condiciones de atm
osfera inerte o si
se incorporar
a alg
un antioxidante en la for-
mulaci
on. Generalmente se emplea aire con
un 40% de ox
geno para llevar a cabo estos
estudios.