Fisiologa Molecular aplicada al Metabolismo Energtico: una ventana de esperanza al control de los factores

riesgo y las enfermedades crnicas modernas*

Carlos Saavedra, MSc. Univ. Laval de Canad
Laboratorio de Metabolismo Energtico del Instituto de Nutricin y Tecnologa de Alimentos, Universidad de Chile

Los profesionales que han estado relacionados con las ciencias mdicas, biolgicas y del ejercicio han debido,
obligatoriamente, sentirse revolucionados con el avance de esta rea del conocimiento donde las fronteras entre las
disciplinas tradicionales, atendidas por separadas, tienden a desaparecer, siendo reemplazadas por un enfoque ms
integrado y con una creciente perspectiva celular y molecular. Este enfoque ha ampliado nuestra visin acerca de los
mecanismos de regulacin y adaptacin a los diversos tipos de estmulos a los cuales es sometido el cuerpo humano,
incluido el ejercicio fsico. Esta integracin de conocimientos, tambin, se enfoca hacia la investigacin de la patognesis
y fisiopatologa de un gran nmero de enfermedades, (crnicas no transmisibles) en especial las relacionadas con los
fenmenos del metabolismo energtico.

*El presente artculo ha sido elaborado con la colaboracin de investigadores de diversos laboratorios de
investigacin en el rea y con el contenido del Master en Fisiologa Molecular del Ejercicio de la Universidad
de Aberdeen, Escocia y la colaboracin de los ex alumnos de este diplomado, Felipe Argandona,(Nutricion) y
de, Joaquin Perez, (Educacin Fisica). (ms informacin en www.biosportmed.cl).

Si queremos entender en profundidad el fenmeno causa-efecto de mltiples respuestas a nivel de sistemas debemos
detectar y comprender los fenmenos fisiolgicos y bioqumicos responsables de este, lo cual depende principalmente de
un rgano constituido por sus respectivos grupos de clulas Por lo que entender el fenmeno celular y sus componentes
moleculares es fundamental si queremos una explicacin mas exacta y rigurosa del fenmeno del cual nos ocupamos.

Que importancia tiene esto?

Aprovechemos esta parte para reflexionar entre instruccin, educacin, informacin y formacin. Ud. cree que esta
instruido o informado o educado o formado en alguna rea del conocimiento? Las grandes diferencias del accionar
profesional, estn entre generar conocimiento o tecnologa y la de aplicar tecnologa. Para un aspecto basta con ser
instruido, en otras solo informado lo que es muy distinto a se formado y/o educado. En sntesis la formacin permite
investigar y crear, en otras palabras hacer de la profesin una forma de vida.

Por otro lado aceptar un conocimiento sin explicarse los mecanismos de accin que hacen posible un determinado
fenmeno, es simplemente seguir modelos de vida bajo el lema todos lo hacen asi o siempre se ha hecho asi (ve
paradigma adjunto).

El desarrollo de nuevas tcnicas experimentales est permitiendo una mejor comprensin de la estructura, funcin,
regulacin celular y sus distintos componentes. Un ejemplo de esto es la aplicacin de mtodos bioqumicos y
electrofisiolgicos, los cuales han permitido el estudio de la membrana plasmtica, permitiendo comprender como esta
controla el transito de molculas e incluso la interpretacin de seales a nivel intracelular. Por lo tanto, el avance en las
tcnicas de laboratorio es de vital importancia para nuestro objetivo final que es el estudio de las respuestas y
adaptaciones a nivel celular y molecular relacionadas con el ejercicio. Por lo tanto, desde nuestro punto de inters vale la
pena preguntarse:
De que depende una funcin celular normal?
Cuanto es posible aumentar la capacidad funcional de la clula a la cual estamos dirigiendo un estimulo?
Que es lo que nos permite incrementar la capacidad funcional y de que molculas depende la magnitud y
velocidad de estas adaptaciones?

Es posible que nuestros sistemas centrales experimenten cambios y se desarrollen a una esperada magnitud, pero
nuestro rendimiento en salud y performance se correlaciona con dichos cambios?

A continuacin Ud. encontrara nuestro esquema propuesto desde el ao 2002 para abordar el estudio de la relacin
existente entre hbitos de vida, en especial, ejercicio y nutricin y su relacin con la salud.
Principal factors to consider in exercise and health

0 0
SUGAR FAT
AMPK
1 2 2 1

3 3
EXERCISE EXERCISE
IL-6 Metabolic regulation PGC1

4 CAMK MITOCONDRIAL
BIOGENESIS
MITOCONDRIAL
GLUT4 BIOGENESIS
C.Saavedra, 2005
Si, esto puede pasar debido a que el transporte de determinados sustratos y el traspaso de barreras tengan limitantes
que no conocemos. Por lo tanto, es evidente que usando nuevos enfoques en bioqumica, gentica, biologa molecular y
estereoqumica, es posible descubrir y caracterizar el funcionamiento de receptores de membrana y nucleares, los cuales
modulan, junto a otras protenas seales, la comunicacin de las clulas con su medio ambiente y con otras clulas.
Adems, el uso de la espectroscopia fluorescente y de oligonucletidos insensibilizadores, revela la complejidad de las
sealizaciones intracelulares, las cuales se traducen en informacin para una respuesta celular conectando los diferentes
organelos celulares y controlando la expresin gnica.

Qu grado de dependencia tenemos de los genes y como la calidad del estimulo influye en los cambios que nos
proponemos para cierto grupo de clulas?
El enorme trafico intracelular existente, depende de una infinidad de protenas seales que permiten finalmente que el
estimulo enviado por el receptor de una hormona o citokina llegue hasta la protena diana permitiendo as iniciar los
procesos de transcripcin y traduccin de protenas estructurales y funcionales, lo cual hoy en da es digno de estudiar y
comprender. El estudio de estos fenmenos es posible gracias al desarrollo de nuevas tcnicas de gentica molecular
como la transferencia de genes y modelos animales transgnicos.

Esto nos ha ayudado a entender como diversos tipos de estmulos, como el ejercicio, son capaces de influir directamente
en el proceso de traduccin de informacin gentica en protenas. Aunque el cdigo gentico humano ahora paso a estar
secuenciado, queda aun en proceso mucho trabajo para elucidar su significando. Esto incluye investigacin sobre la
regulacin y funcin de un gen nico y el estudio de cmo las protenas son procesadas y reguladas (genmica funcional).

Debemos adaptar nuestro conocimiento clsico de la fisiologa a estos enormes avances de las ultimas dos
dcadas?
El avance de esta rea hace posibles enormes progresos en biologa humana y esto est afectando nuestro conocimiento
en fisiologa del ejercicio. Tradicionalmente el centro de la fisiologa del ejercicio pas a ser de la respuesta del cuerpo, sus
rganos y tejidos hacia la demanda fisiolgica de la actividad fsica. Esta perspectiva fue amplindose cuando se volvi
disponible la bioqumica enzimtica, lo que permiti realizar estudios ms minuciosos sobre los procesos metablicos y
entonces sus adaptaciones al ejercicio fueron mejor entendidas. Los recientes progresos en tcnicas moleculares han
extendido significativamente el campo de la fisiologa del ejercicio y esto permiti dirigir las investigaciones hacia los
mecanismos involucrados en un nivel celular y molecular.

Tenemos un deber, tico y moral que es el de transferir el conocimiento bsico del laboratorio al campo o de
la ciencia a la medicina!
Esto avances todava no se ven reflejados en los libros tradicionales o clsicos sobre fisiologa del ejercicio, es decir un
nuevo enfoque acerca de los efectos de la actividad fsica sobre los niveles celulares y moleculares. El focalizar sobre las
bases moleculares y celulares de las adaptaciones del ejercicio, tiene el propsito de entregar una impresin de cmo este
puede afectar y modular la homeostasis celular. Tambin permite obtener una visin profunda de los mecanismos bsicos
y fundamentales asociados con cambios en el volumen sistlico, homeostasis de gases sanguneos, alteraciones del pH,
presin sangunea y cambios osmticos en respuesta al ejercicio y los caminos por los cuales estos son traducidos en
cambios celulares especficos.

La conviccin de hace dos dcadas en que la explicacin de los fenmenos de adaptacin al ejercicio estaran mas bien a
nivel perifrico que central, permite de mejor forma correlacionar los macro-parmetros como el volumen cardiaco, su
contractibilidad y la hipertrofia del miocardio hacia los micro-parmetros tales como la regulacin del factor de
crecimiento, gradientes de calcio intracelular y factores de transcripcin.

El esquema siguiente simplemente es una sntesis de los factores involucrados en el metabolismo energtico
o produccin de ATP y como el adiposito, hepatocito y miocito estan comunicados entre si para la utilizacin
de uno u otro tipo de substrato.

DEPENDENCIA MULTIFACTORIAL DE SIR.

TRANSPORTADORES Triglyceride
Glycogen 12 kg
100 g >LHS

>IL-6
>ADIPONECTINA >LPL

ATP Glucose 20 g
? LEPTINA
BLOOD
>ON > CPT1-2
< MCoA
Glycogen Triglyceride
500 g >Ca >AMPK
300 g
>CaMK
MUSCLE MUSCLE
C.Saavedra, Dpt. Human Biol. Cape Town University,2005

Cmo puede el ejercicio mejorar el metabolismo de la glucosa a nivel celular?

Por qu las clulas musculares vasculares producen menos tono en respuesta al mismo estmulo despus del
entrenamiento aerbico?
Cmo se puede, mediante el ejercicio, modular la actividad de clulas responsable de nuestro sistema inmunolgico?
Para poder responder seriamente dichas preguntas, debemos comprender los mecanismos bsicos que son alterados a
nivel celular y molecular por el ejercicio fsico. Si bien los efectos del ejercicio fsico en el deporte es una evidencia,
actualmente el ejercicio y sus efectos en la salud y la enfermedad tambin lo son. Si bien el aumento de la capacidad
funcional de rganos y sistemas permite mejorar el rendimiento fsico o deportivo, el estudiar a fondo dichos cambios o
mecanismos de adaptacin tambin entrega evidencias sobre el potencial del entrenamiento fsico en la prevencin y
terapia de enfermedades crnicas.

La incidencia de enfermedades crnicas, tal como la diabetes tipo 2, y enfermedad cardiovascular se ha incrementado
dramticamente con enormes efectos sobre los sistemas pblicos de salud.

Como indican numerosos estudios epidemiolgicos y fisiolgicos, la inactividad fsica es un factor de riesgo comn para
enfermedades como arteriosclerosis, hipertensin, intolerancia a la glucosa, obesidad, sndrome metablico cardiopata
coronaria, cncer de colon y diabetes de tipo 2.

Por lo tanto, dedicar el conocimiento a comprender y saber mas sobre las causas celulares y moleculares de estas
enfermedades y los caminos por los cuales estas son afectadas por el ejercicio fsico, es un deber de toda actividad
profesional relacionada con la salud.
No en vano en los pases desarrollados se han estructurados centros de investigacin y formacin profesional en el area
tales como:
The Copenhagen Muscle Research Centre (University of Copenhagen, Dinamarca)
Muscle Signaling Laboratory (University of Copenhagen, Dinamarca
Protein Chemistry & Metabolism (St. Vincent's Institute, Australia)
Functional Molecular Biology (University of Dundee, Escocia)
Division of Molecular Physiology (University of Dundee, Escocia)
Research Section of Metabolism (Joslin Diabetes Center, EEUU)
Research Group of Skeletal muscle biology (Institute of Physiology, Suiza)
Protein Phosphorylation Unit (University of Dundee, Escocia)
Centre of Inflammation and Metabolism (University of Copenhagen, Dinamarca)
Department of Cellular and Molecular Physiology (Yale University, EEUU)

Esto permitir un mejor entendimiento, adems de elevar el nivel conceptual y de discusin sobre la importancia y
eficacia de las estrategias de prevencin primaria. Adems es importante enfatizar que el entrenamiento fsico es un
frmaco tremendamente efectivo en el tratamiento de estas enfermedades que estn en parte asociados con estilos de
vida sedentarios pero mucho ms aun con la disminucin de la condicin fsica o capacidad funcional, entendiendo esto
desde un punto de vista metablico.

Otros aspectos a considerar.

Combatir el sedentarismo es combatir la inmovilidad pero no la mala condicin fsica de la poblacin y combatir la
obesidad es combatir el exceso de peso pero no las alteraciones metablicas que la caracterizan. Basta con revisar los
estudios epidemiolgicos y veremos que gordos entrenados mueren menos que flacos en mala condicin fsica y tambin
podemos observar flacos diabticos, insulino resistentes e hipertensos!

Extendiendo el conocimiento de la biologa molecular y celular en fisiologa del ejercicio, podra ayudar al desarrollo y
mejoramiento de los mtodos tradicionales que se han aplicado en medicina y nutricin que no han obtenido el efecto
deseado. Tambin es de vital importancia perfeccionar los regmenes de entrenamiento incluidos en los programas de
ejercicios para el rendimiento fsico y los destinados a la prevencin y terapia de enfermedades crnicas no transmisibles.

La fisiologa celular y molecular del ejercicio esta al servicio hoy de lectores estudiantes de pregrado y postgrados en
fisiologa del ejercicio, deportes y nutricin, as como tambin para estudiantes de biologa, medicina y fisiologa humana
con un inters en la actividad fsica. Seria de gran ayuda para fisilogos del ejercicio, especialistas en medicina deportiva,
kinesiologa, nutricionistas deportivos y mdicos con intereses en los planes de la medicina preventiva y hasta la
teraputica.

Tenemos la esperanza de que los docentes y formadores de bilogos, mdicos, nutricionistas, kinesilogos y educadores
fsicos puedan, con estos conocimientos, asesorar programas gubernamentales y de privados o particulares que han sido
literalmente un fracaso en el control de las enfermedades crnicas y factores de riesgo. Tambin deberan alcanzar un
amplio poder para incentivar a estudiantes para hacer ms investigacin en esta relativamente nueva y excitante rea del
conocimiento: La fisiologa molecular del ejercicio y la nutricin.
Santiago de Chile, Junio, 2007