ACTUALIZACIN

Inmunodeficiencias primarias
V. Gonzlez de la Callea, M. Prez-Andrsb y N. Puig Mornb,*
a
Servicio de Hematologa. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. Espaa. bDepartamento de Medicina y Servicio de Citometra. Universidad de Salamanca.
Salamanca. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Inmunodeficiencias primarias Concepto. Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son enfermedades hereditarias muy heterogneas,
- Infecciones producidas en su mayora por defectos en un gen que condiciona una alteracin cuantitativa y/o cualita-
tiva del sistema inmune y, en consecuencia, mayor riesgo de infecciones por grmenes encapsulados u
- Fenotipo oportunistas, fenmenos autoinmunes o alrgicos y un riesgo aumentado de neoplasias.
- Poblaciones linfocitarias
Clasificacin. La nueva clasificacin de las IDP recoge 9 grupos, basados en el fenotipo de ms de 200
- Inmunoglobulinas entidades. Esta revisin se centrar especialmente en las que afectan a los linfocitos: las deficiencias de
anticuerpos y las inmunodeficiencias combinadas.
Diagnstico. El diagnstico de las IDP debe guiarse por la sospecha clnica, se debe realizar de forma
secuencial y basarse en tres pruebas complementarias simples: el hemograma, la determinacin de in-
munoglobulinas y el estudio de poblaciones linfocitarias. Finalmente, la caracterizacin gentica confir-
ma el diagnstico de la IDP, permite instaurar un tratamiento adecuado de forma precoz y realizar conse-
jo gentico.

Keywords: Abstract
- Primary immunodeficiencies Primary immunodeficiencies
- Infections Concept. Primary immunodeficiencies (PID) are very heterogeneous hereditary diseases, caused mostly
by defects in a gene that determine a quantitative and/or qualitative alteration of the immune system and
- Phenotype
consequently, increased risk of infections by germs encapsulated or opportunistic, autoimmune
- Lymphocyte populations phenomena or allergy and an increased risk of malignancies.
- Immunoglobulins Classification. The new classification of PIDs includes 9 groups, based on the phenotype of more than
200 entities. This review will focus on those that affect lymphocytes: antibodies deficiencies and
combined immunodeficiencies.
Diagnosis. The diagnosis of PIDs should be guided by clinical suspicion, should be performed
sequentially and should be based on three simple additional test: blood count, determination of
immunoglobulins and study of lymphocyte populations. Finally, the genetic characterization confirms the
diagnosis of PID, allows suitable and early treatment and perform genetic counseling.

*Correspondencia
Correo electrnico: noepuig@gmail.com

Medicine. 2016;12(21):1191-200 1191

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Concepto
Las enfermedades leucocitarias comprenden un amplio gru-
po de alteraciones cuantitativas o cualitativas de los elemen-
tos de la serie blanca: granulocitos (neutrfilos, eosinfilos y
basfilos), monocitos y linfocitos. Debido al papel protago-
nista de estos elementos dentro del sistema inmune, las ano-
malas por defecto de uno o varios de estos elementos son
tambin denominadas inmunodeficiencias (ID).
Clasificacin general
Las ID se clasifican en: ID hereditarias o primarias (IDP) e
ID adquiridas o secundarias (IDS). Esta actualizacin se en-
foca en las IDP.
Etiopatogenia
Las anomalas tanto cuantitativas como cualitativas de los
elementos del sistema inmune dan lugar a una mayor suscep-
tibilidad a padecer infecciones, al desarrollo de neoplasias y
a la aparicin de fenmenos alrgicos y autoinmunes.
Inmunodeficiencias congnitas
o primarias
Las IDP se producen por defectos genticos hereditarios. El
patrn de herencia predominante es autosmico recesivo
(AR); sin embargo, hay entidades con herencia autosmica
dominante (AD) o ligada al X (LX).
La prevalencia del IDP es variable segn los registros. Se-
gn la actualizacin del registro Europeo de Inmunodeficien-
cias Primarias en 20111 M163123. Espaa y Francia son los
pases con mayor prevalencia de IDP, con una incidencia de
1/10.000 recin nacidos vivos. Estudios recientes demuestran
que su incidencia est aumentando, debido a mejoras en el diag-
nstico de las IDP gracias a la implementacin de las tcnicas
de secuenciacin masiva (NGS) y de citometra de flujo (CMF)
en la prctica clnica2.
Las IDP son entidades muy heterogneas, de manera que
hasta la fecha se han descrito ms de 250 tipos de IDP con
defecto gentico conocido. En 2011 se actualiz la clasifica-
cin de las IDP con el fin de homogeneizar la nomenclatura
y ayudar as tanto en su manejo clnico como en el mbito de
la investigacin. En esta clasificacin se establecieron nueve
grupos basados en el inmunofenotipo. Cada uno de estos gru-
pos incluye distintas entidades definidas segn el gen/prote-
na identificado como responsable de la patologa (tabla 1).
Adems, esta clasificacin se actualiza peridicamente con el
fin de incluir las entidades que se van descubriendo gracias al
empleo de nuevas tcnicas3-5.
Debido a la extensin del tema y a la existencia de una
revisin reciente de las alteraciones de los neutrfilos en esta
misma revista6, nos centraremos en el diagnstico de las IDP
ms frecuentes, es decir, las relacionadas con alteraciones de
los linfocitos.
1192 Medicine. 2016;12(21):1191-200
Manifestaciones clnicas
Las IDP se suelen diagnosticar en la infancia, especialmente
en el primer ao de vida. Sin embargo, hasta en un 25% de
los casos se diagnostican en la edad adulta.
Debido a la alteracin cuantitativa/cualitativa del sistema
inmune, cursan caractersticamente con infecciones recu-
rrentes y persistentes que pueden estar producidas por gr-
menes oportunistas (tabla 2), fenmenos autoinmunes (hasta
un 25% de los casos en las IDP por alteraciones de los anti-
cuerpos Ac) y mayor incidencia de neoplasias o fenme-
nos atpicos.
Criterios de sospecha
La sospecha clnica es la clave del diagnstico. Los especia-
listas ms implicados en el diagnstico son los pediatras, m-
dicos de Atencin Primaria, otorrinolaringlogos y neum-
logos. Sin embargo, cualquier mdico debe sospechar una
IDP ante alguno de los siguientes patrones clnicos y en pre-
sencia de antecedentes familiares, de acuerdo con los proto-
colos de diagnstico de la Sociedad Europea de Inmunode-
ficiencias y la Sociedad Espaola de Pediatra7,8:
1. Historial de infecciones persistentes o de repeticin,
especialmente aquellas que afectan al tracto respiratorio y
son producidas por bacterias piognicas o por grmenes
oportunistas; presencia de bronquiectasias, formacin de
abscesos cutneos recurrentes o abscesos profundos e incluso
infecciones con un curso inusualmente grave.
2. Retraso en el desarrollo pondoestatural o diarrea cr-
nica.
3. Combinacin tpica de manifestaciones clnicas que
podran encuadrarse dentro de un sndrome (ataxia-telan-
giectasia, Di George, Wiskott-Aldrich, etc.).
4. Enfermedad autoinmune o inflamatoria crnica aso-
ciada al historial de infecciones.
5. Sndrome linfoproliferativo o neoplasias en la infancia.
6. Historial de angioedema.
Determinados patrones clnicos se pueden asociar de
manera ms o menos especfica a una alteracin de la inmu-
nidad humoral por deficiencia de Ac (linfocitos B) o a altera-
ciones de la inmunidad celular (linfocitos T)9.
Deficiencia de inmunidad humoral o de anticuerpos
Se asocia a infecciones de repeticin en el tracto respiratorio
por bacterias piognicas o encapsuladas, diarrea por Giardia
lamblia, anemia hemoltica autoinmune o trombopenia in-
mune y enfermedad granulomatosa asociada.
Inmunodeficiencia combinada o alteraciones de la
inmunidad T
Se asocia a infecciones causadas por grmenes oportunistas o
intracelulares (Candida albicans, P. jirovecii, citomegalovirus)
en los primeros meses de vida, diarrea crnica, infecciones
bacterianas recurrentes o persistentes, rash cutneo, sndro-
me de Ommen y sndrome de Wiskott-Aldrich.
 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

TABLA 1
Clasificacin de las inmunodeficiencias primarias OMS/UISI (2015), frecuencia en Europa (ESID registry 2014) y gen o proteinas afectados

TIPO-frecuencia (%) Herencia Gen/protena afectados

1. Defectos congnitos del nmero o funcin de los fagocitos (8,7%)

1.1. Neutropenias congnitas
1.1.1. Neutropenia congnita grave (Kostmann) AD ELA2, G6PC3, GFI1, HAX1
1.1.2. Neutropenia cclica AD ELA2
1.1.3. Neutropenia ligada al cromosoma X LX WASP
1.2. Defectos de movilidad
1.2.1. Defecto de adhesin leucocitaria 1 AR Integrina b2 (CD18)
1.2.2. Defecto de adhesin leucocitaria 2 AR Transportador de GDP-fucosa
1.2.3. Dficit de Rac2 GTPasa AD Rac2 GTPasa
1.2.4. Periodontitis juvenil localizada AR Receptor de formil-pptido
1.2.5. Sndrome de Papillon-Lefevre AR CTSC
1.2.6. Sndrome de Shwachman-Diamond AR SBDS
1.3. Defectos de la actividad microbicida
1.3.1. Enfermedad granulomatosa crnica LX o AR NADPH oxidasa
1.3.2. Dficit de G6PD LX G6PD
1.3.3. Dficit de MPO AR MPO
1.4. Defectos leucocitarios micobactericidas
1.4.1. Dficit del receptor de IFN-gamma AR/AD;AR IFNgR1 (CD119); IFNgR2
1.4.2. Dficit de IL12 o su receptor AR IL12p40, IL12Rb1
1.4.3. Defectos de STAT-1 AR STAT-1
1.4.4. Defectos de ISG15 AR ISG15

2. Defectos de la inmunidad innata (1%)

2.1. Displasia ectodrmica anhidrtica LX o AR NEMO, IKBA
2.2. Deficiencia de sealizacin por TIR AR IRAK4, MYD88
2.3. Sndrome WHIM AD CXCR4
2.4. Epidermodisplasia verruciforme AR EVER1, EVER2
2.5. Encefalitis por virus herpes simple AR o AD TLR3, UNC93B1, TRAF3, TBK1
2.6. Candidiasis mucosa crnica AR o AD IL17RA, IL17F, STAT1, ACT1
2.7. Tripanosomiasis AD APOL-I
2.8. Predisposicin a enfermedades fngicas AR CARD9

3. Dficits congnitos del sistema del complemento (4,9%) AR, AL o AD

4. Inmunodeficiencias combinadas (7,5%)

4.1. Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) T-/B+
4.1.1. Dficit de IL7R AR aIL7R
4.1.2. Dficit de CD45 AR CD45
4.1.3. Dficit CD3d/e/z AR b//cCD3
4.1.4. Ligada al sexo (? cad g IL2R) LX gIL2R
4.1.5. Dficit de Jak3 AR Jak3
4.2. Inmunodeficiencia combinada grave SCID T-/B-
4.2.1. Dficit de recombinacin DNA AR RAG-1/2 DCLRE1C/PRKDC
4.2.2. Dficit de ADA AR ADA
4.2.3. Disgenesia reticular AR AK2
4.3. Sndrome de Omenn AR RAG-1/2, aIL7R, ADA
4.4. Dficit de PNP AR PNP
4.5. Dficit de molculas HLA-II AR RFX5, RFXAP/RFXANK/CIITA
4.6. Dficit de CD3 AR CD3g o CD3e
4.7. Dficit de CD8 AR CD8a
4.8. Dficit de ZAP-70 AR ZAP-70
4.9. Dficit de TAP-1 AR TAP-1
4.10. Dficit de TAP-2 AR TAP-2
4.11. Dficit de WHN AR WHN
4.12. Sndrome de hiper-IgM ligada al cromosoma X LX CD154/(CD40L)
(Contina)
Medicine. 2016;12(21):1191-200 1193
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 1
Clasificacin de las inmunodeficiencias primarias OMS/UISI (2015), su frecuencia en Europa (ESID registry 2014) y gen o proteinas afectados (Continuacin)

TIPO-frecuencia (%) Herencia Gen/protena afectados

5. Dficit predominantemente de anticuerpos (57%)

5.1. Deficiencia severa todos isotipos
5.1.1. Agammaglobulinemia LX LX Btk
5.1.2. Agammaglobulinemia AR AR ? (Vpreb,l5, m, Iga, Igb, BLNK)
5.2. ID variable comn V ?
5.3. Defectos de cambio de isotipo AR AID/UNG
5.4. Deficiencia de isotipos
5.4.1. Dficit selectivo de IgA V ?
5.4.2. Dficit de subclases de IgG ? ?
5.4.3. Delecin del gen de la IgH AR Genes C de IgH
5.4.4. Dficit de cadera ligera g AR Cadena g
5.5. Dficit selectivo de Ac ? ?
5.6. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia ? ?

6. Sndromes de inmunodeficiencia combinada bien definidos (14%)

6.1. Trombocitopenia congnita
6.1.1. Sndrome de Wiskott-Aldrich
6.1.2. Dficit de WIP XL WAS
6.2. Defectos reparacin ADN AR WIPF1
6.2.1. Ataxia telangiectasia
6.2.2. Sndrome de Nijmegen AR ATM
6.2.3. Sndrome de Bloom AR NSB1
6.2.4. Sndrome ICF AR BLM
6.2.5. Deficiencia PMS2 AR DNMT3B
6.3. Defectos tmicos AR PMS2
6.3.1. Anomala de Di George. Herencia de novo. Gen TBX1 De novo
6.3.2. Sndrome CHARGE AR TBX1
6.4. Displasias inmunoseas AD o de novo ?
6.4.1. Hipo cartlago-pelo AR RMRP
6.4.2. Sndrome de Schimke XL SMARCAL1
6.5. Sndrome hiper-IgE AR STAT3
6.6. Enfermedad heptica venooclusiva AD SP110
6.7. Disqueratosis congnita AR DKC1, NOLA,RTELTERC
6.8. Deficiencia de IKAROS. Herencia AR IKAROS

7. Enfermedades con desregulacin inmunolgica (3,9%)

7.1. Linfohistiocitosis hemofagoctica familiar (FHL) AR PRF1/UNC13D/STX11/STXBP2
7.2. Immunodeficiencias con hipopigmentacin
7.2.1. Chedial Higashi sndrome AR ITGB2
7.2.2. Sndrome Griscelli tipo II AR FUCT1
7.2.3. Sndrome Hermansky-Pudlak tipo II AR KINDLIN3
7.3. Sndrome linfoproliferativos ligados al cromosoma X
7.3.1. XLP1 XL SAH2D1A
7.3.2. XLP2 XL XIAP/BIRC4
7.4. Defectos de clulas T reguladoras (Treg) XL,AR FOXP3, CD25, STAT5b
7.5. Autoinmunidad con linfoproliferacin AR AIRE, ITCH
7.6. Sndrome linfoproliferativo autoinmune AD o AR FAS, FASL,Capase 8/10

8. Enfermedades autoinflamatorias (2,1%): fiebre mediterrnea familiar; sndrome hiper IgD ; sndrome de - -
Muckle-Wells; sndrome autoinflamatorio fro familiar, enfermedad inflamatoria multisistmica ; enfermedad
inflamatoria intestinal precoz

9. Fenocopias de inmunodeficiencias primarias (1,4%): sndrome linfoproliferativo autoinmune; enfermedad - -

leucoproliferativa autoinmune asociada a RAS; candidiasis mucocutnea crnica; angioedema adquirido
AD: autosmica dominante; AR: autosmica recesiva; H: herencia; LX: ligada al X.

1194 Medicine. 2016;12(21):1191-200

 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

TABLA 2 fin de identificar la alteracin ge-

Manifestaciones clnicas segn la alteracin de la inmunidad subyacente: infecciones y etiologa,
manifestaciones autoinmunes y sndromes asociados ntica responsable de la IDP y con-
firmar as el diagnstico.
Inmunidad Edad de inicio Infeccin Etiologa infeccin AI
alterada

Linfocitos B = A partir de 5-6 Tracto respiratorio superior Bacterias piognicas: (Streptococci, AHAI Diagnstico diferencial
Ac meses (sinusitis) staphylococci, Haemophilus influenzae)
PTI
Otitis media Enterovirus: ECHO, polio
Adems, es importante descartar
Neumona Mycoplasma spp.
Tracto GI
otros diagnsticos como: timoma
Artritis
(con una tomografa computariza-
Meningitis/encefalitis
da torcica en pacientes adultos),
inmunodeficiencia adquirida (sero-
Linfocitos T = ID Desde el Sepsis Virus: CMV, adenovirus, varicela, molluscum - logas de VIH), fibrosis qustica
celular o nacimiento
Neumona Oportunistas
combinada (prueba del sudor y estudio genti-
Tracto GI: diarrea crnica Hongos: Candida spp., Aspergillus spp.,
Pneumocystis jiroveci co), cuadros de malabsorcin, etc.
Cutnea
Micobacterias.
Bacterias piognicas
Protozoos: Cryptosporidium spp. Aplicaciones de la
Fagocitos Cualquier edad Cutnea Bacteria: Staphylococci, Serratia marcescens, -
citometra de flujo en la
Linfadenitis
Burkholderia cepacia, Klebsiella spp., evaluacin de las
Escherichia coli, Salmonella spp., Proteus spp.
Hepatitis Hongos: Candida, Aspergillus, Nocardia spp.
inmunodeficiencias
Neumona primarias
Osteomielitis
Tracto GI La CMF es una tcnica amplia-
Gingivitis mente disponible que permite
Complemento Cualquier edad Sepsis Bacterias piognicas: (Streptococci, - cuantificar de forma rpida subpo-
Staphylococci, Haemophilus influenzae) blaciones linfocitarias (por ejemplo
Meningitis
linfocitos T, B y clulas natural ki-
AC: autoanticuerpos; AHAI: anemia hemoltica autoinmune; AI: autoinmunes; CMV: citomegalovirus; GI: gastrointestinal; PTI: trombopenia
idioptica inmune; spp: especies.
ller NK), as como investigar
Adaptada de Oliveira JB9, et al. la presencia o no de determinadas
protenas, tanto de manera basal
como tras estimulacin antignica.
Deficiencia de linfocitos T citotxicos o natural killer
El estudio bsico por CMF de poblaciones linfocitarias debe
Se asocia a infecciones recurrentes por virus herpes; respues-
incluir los valores absolutos y relativos de: linfocitos T tota-
tas inflamatorias descontroladas (sndrome hemofagoctico
les (CD3+), linfocitos T helper (CD3+/CD4+), linfocitos T
en la alteracin XLP con infeccin por el virus de Epstein-
citotxicos (CD3+/CD8+), linfocitos B (CD19+) y clulas
Barr).
NK (CD16+/CD56+). Si fuera posible, se recomienda incluir
en el estudio los siguientes estadios madurativos: linfocitos T
nave (CD45RA+/CD45RO-), linfocitos B con y sin cambio
Estrategias diagnsticas de isotipo (smIgM/smIgD) y linfocitos B de memoria
(CD27+).
La realizacin de una adecuada historia clnica es fundamen-
Las aplicaciones de la CMF en la evaluacin de las IDP
tal, con documentacin de posibles antecedentes familiares y
se pueden resumir en los puntos que enumeramos a conti-
de antecedentes de abortos de repeticin. Una vez estableci-
nuacin10,11.
da la sospecha clnica de IDP, se deben ir solicitando pruebas
complementarias de forma secuencial, interpretando los re-
sultados cuidadosamente y de acuerdo con los valores de Cribado y diagnstico de las inmunodeficiencias primarias
referencia segn la edad del paciente. La CMF permite identificar alteraciones: a) en la produccin
En primer lugar, se solicitar un hemograma completo de un subgrupo de clulas implicadas en la respuesta inmune;
con frmula leucocitaria y una determinacin de inmunog- b) en la expresin de una protena concreta y c) en la funcin
lobulinas (Ig): IgG, IgA e IgM. En el estudio microbiolgico de una o varias poblaciones celulares. Aunque en raras oca-
se ha de tener en cuenta que las serologas pueden no ser siones es suficiente para confirmar el diagnstico, en general
valorables y que, por tanto, es preferible solicitar tcnicas es til para el cribado de las posibles alteraciones genticas
moleculares como PCR para tratar de identificar al patgeno susceptibles de estudio.
responsable. Las pruebas a solicitar posteriormente depen- La primera aplicacin de la CMF es la identificacin de
dern de los resultados de estas pruebas iniciales y de la cl- alteraciones en la diferenciacin y maduracin de subpobla-
nica del paciente (fig. 1). ciones linfocitarias relacionadas con un defecto gentico (ta-
Finalmente, tras la caracterizacin fenotpica y funcional bla 3). Esto permite identificar si la presencia de infecciones
de la IDP se proceder a realizar el estudio gentico con el de repeticin u otros signos/sntomas de IDP estn asociados

Medicine. 2016;12(21):1191-200 1195

 ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Sospecha IDP

Historia clnica Historia familiar

Infecciones (tipo, gravedad, etiologa, Otros miembros de la familia afectados
frecuencia) Abortos de repeticin
Tasa de crecimiento y desarrollo
Enfermedad autoinmune o neoplasia
Exploracin fsica anormal

Pruebas complementarias

Hemograma completo con frmula leucocitaria

+ niveles sricos de IgG, IgM, IgA
Microbiologa: PCR de grmenes sospechosos;
anlisis de orina; bioqumica bsica
Pruebas para diagnstico diferencial: FQ,
malabsorcin, RGE

Alteracin de neutrfilos Hipogammaglobulinemia Linfopenia y/o retraso ponderal lactante

Estudio de alteraciones de neutrfilos y/o infecciones respiratorias recurrentes
(Actualizacin Medicine 2012) por encapsulados
Respuesta de Ac a la inmunizacin (ttulos pre
y post vacuna)
Evaluacin del complemento: CH50
Poblaciones linfocitarias por CMF
Ausencia de Descartar prdida de Ig por orina/heces
linfocitos B (< 2%)
y/o infecciones oportunistas o graves
Descartar otras causas de linfopenia
(VIH, infeccin aguda...)
Sospecha IDCS
Poblaciones linfocitarias por CMF

Ausencia de linfocitos B (<2%)

Agammaglobulinemia congnita Sospecha de deficiencia por anticuerpos
Biopsia sea: anlisis de maduracin B o deficiencia de complemento
por CMF Estudio completo del complemento: C3, C4
y CH50, C1-inh si angioedema
Subclases Ig G
Capacidad oxidativa del neutrfilo (CMF con nitroazul
de tetrazolio)
Investigacin de vas de activacin del TLR
Candiadiasis crnica: defectos sealizacin IL17
Biopsia de tejido o biopsia sea
Linfopenia o linfocitos T alterados
Estimulacin de linfocitos con mitgenos
Estudio CMF dirigido: cadena gamma
comn (CD132), CD40 ligando (CD154) en
linfocitos T estimulados/ CD40 en linfocitos
B, HLA II (DR), HLA I (`-microglobulina),
TCR a/b y g/d, CD45RA/45RO, CD18/11, CD15s

Confirmacin diagnstica
Estudio de protenas : ZAP 70, Jak3, TAP1/2...
Estudio gentico (ver tabla 1 con alteraciones
genticas de cada entidad)

Fig. 1. Algoritmo diagnstico de las inmunodeficiencias primarias (IDP). CMF: citometra de flujo; FQ: fibrosis qustica; IDCS: inmunodeficiencia combinada severa;
TLR: toll like receptor; RGG: reflujo; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. Adaptada de la Gua Europea IDP y SEOP 2013.

con un defecto en la produccin de linfocitos T, B o NK, de
alguna subpoblacin (por ejemplo, linfocitos T CD8+) o
de un estadio madurativo concreto (por ejemplo, linfocitos T
nave o linfocitos B de memoria). Las alteraciones numricas
en estas poblaciones son caractersticas de las ID combinadas
(IDC) y sndromes de IDC (SIDC), aunque tambin se pue-
den encontrar en otras IDP (por ejemplo, incremento de
linfocitos T dobles negativos en el sndrome linfoproliferati-
vo autoinmune) y permiten no solo confirmar la sospecha de
IDP, sino tambin orientar el diagnstico gentico (tabla 3).
Gracias a esto, en ausencia de linfocitos B, T o NK el diag-
nstico de sospecha sera de IDC severa (IDCS), mientras

1196 Medicine. 2016;12(21):1191-200

 INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

TABLA 3
Alteraciones linfocitarias caractersticas de las inmunodeficiencias primarias: estudiadas por citometra de flujo y defecto gentico asociado (inmunodeficiencia
combinada severa, inmunodeficiencia combinada y deficiencia por anticuerpos)

IDP Poblaciones linfocitarias estudiadas por CMF Defecto gentico

IDC grave T-/B+

Deficiencia IL7Ra. IL7RA
Deficiencia CD45 T- B+ NK+ CD45
Deficiencia CD3d/e/z CD3d/CD3e/CD247 (CD3z)
Deficiencia Coronin-1A CORO1A
Deficiencia acadena gamma IL2R IL2RG
T- B+ NK-
Deficiencia JAK3 JAK3
IDC grave T-/B-
Deficiencia ADN recom. RAG1/RAG2
T- B- NK+
Deficiencia Artemis DCLRE1C
Deficiencia PKcs PRKDC
Disgenesia reticular AK2
T- B- NK-
Deficiencia ADA ADA
IDC y sndromes con IDC
Sndrome de Ommen ?T ?/N B NK+ RAG1/RAG2/DCLRE1C/IL7R
DNA ligase IV def. ?T ?B N NK LIG4
Cernunnos/XLF def. NHEJ1
PNP def. ?T `/N B ?/N NK PNP
CD8 def. Linfocitos T CD8- CD8
ZAP70 def. ? Linfocitos T CD8 ZAP70
MHC class I def. ? Linfocitos T CD8 TAP-1/TAP-2/TABP
WHN def. ? Linfocitos T CD4 WHN
MHC class II def. ? Linfocitos T CD4 CIITA/RFX5/RFXAP/RFANK
CD40L def. Linf B MDneg< CD40L
CD40 def. Linf B MDneg- CD40
CD27 def Linfocitos B memoria< CD27
Linfocitos T-memoria-
Sndrome activacin PI3K-b ? cel. T Nave ? Linf B memoria PIK3CD
Defectos de reparacin del DNA
Ataxia telangiectasia ?cel. T Nave ? Linf B MDneg ATM
Sndrome de rotura de Nijmegen ?cel. T Nave ? Linf B MDneg NBS1
Sndrome Hiper-IgE ?cel. T Nave ? Linf B memoria DOCK8/STAT37TYK2
Deficiencia de Ac
Agammaglobulinemia ligX ? Linfocitos B Btk
Agammaglobulinemia AR +IGH, Vprebl5, Iga, Igb, BLNK, PIK3R1, TCF3
?
? Linfocitos B memoria
ID comn variable ? Clulas plasmticas (ICOS, TACI, CD19, CD81, CD20, CD21, LRBA, TNFRSF13C,
TWEAK, NFKB2)
Deficiencia de cambio de clase Ig AID
Linf B MDneg-
UNG
Deficiencia de IgA, def. IgG, def. IgK light chain, IgH) N o ? Clulas plasmticas ?
Hipogammaglobulinemia transitoria - ?
Enfermedades con desregulacin
B Linfocitos T CD4- CD8- TCRgb-
Sndrome linfoproliferativo autoinmune Fas, FasL
Ac: anticuerpos; B-: ausencia de linfocitos B; B+: presencia de linfocitos B; CMF: citometra de flujo; B= aumento; ?: disminucin; ID: inmunodeficiencia; IDC: inmunodeficiencia combinada; IDP:
inmunodeficiencia primaria; ligX: ligada al X; Linf B MDneg-: linfocitos B con cambio de isotipo (MD negativos) ausentes; N: niveles normales; NK-: ausencia de linfocitos NK; N +: presencia de linfocitos
NK; T-: ausencia de linfocitos T; T+: presencia de linfocitos T.

que en el caso de identificarse una poblacin/subpoblacin
disminuida sera de IDC (tabla 3).
Tambin es posible analizar por CMF la expresin de
protenas (intracelulares y/o extracelulares) producto de un
gen concreto. Aunque este mtodo es ms especfico que el
rastreo de subpoblaciones, la elevada cantidad de genes/pro-
tenas que pueden estar afectados (ms de 250 genes)
y la baja frecuencia de muchas de estas enfermedades (menos
de un individuo afecto de cada 1x105 - 106 nacidos vivos),
lo hacen poco efectivo como mtodo de rastreo de las IDP.
Las siguientes IDP pueden diagnosticarse por CMF
mediante el estudio de expresin de protenas: sndrome

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
de hiper IgM ligado al X (CD40 o CD40L), IDP de comple-
jo mayor de histocompatibilidad tipo I y tipo II (CMH-I y
CMH-II); deficiencia de adhesin leucocitaria (DAL) tipo 1
(CD18/CD11a) y tipo 2 (CD15), Wiskott-Aldrich y la trom-
bocitopenia ligada al X (WASp), FOXP3 en los linfocitos
T CD4+ y en sndromes linfoproliferativos ligados al
X (SAP, XIAP) y hemofagoctico familiar tipo 2 (perforina),
entre otros. La ausencia de expresin de la protena en cues-
tin confirma el diagnstico de IDP, pero la presencia de la
misma no descarta el diagnstico, ya que podra tratarse de
una protena disfuncional. En todos los casos, es necesaria la
confirmacin gentica del defecto.
En tercer lugar, la CMF permite analizar la funcin ce-
lular, siendo til para orientar el diagnstico de la enferme-
dad granulomatosa crnica (prueba de oxidacin) o evaluar
la actividad (degranulacin) de las NK (CD107a) ante la sos-
pecha de sndrome hemofagoctico.
Pronstico
La CMF es una herramienta til para predecir la evolucin
clnica de los pacientes a travs de la monitorizacin de la
recuperacin inmune tras el trasplante alognico de progeni-
tores hematopoyticos (TPH alognico).
Investigacin
La CMF ayuda en la identificacin de alteraciones de la fun-
cin celular y en la deteccin de posibles defectos genticos
asociados no descritos previamente.
Estudio gentico de las inmunodeficiencias
primarias
El diagnstico gentico de las IDP es clave por los siguientes
motivos: permite categorizar completamente la IDP e ins-
taurar un tratamiento adecuado de forma precoz, mejorando
as la calidad de vida y el pronstico de los pacientes; posibi-
lita el consejo gentico y la bsqueda de un donante para
TPH alergnico en caso de ser necesario; aporta claves fun-
damentales para conocer la patogenia de las IDP, lo que per-
mitir desarrollar nuevas dianas teraputicas, incluso curati-
vas, como la terapia gnica.
Aunque la mayora de las IDP son monognicas, en los
ltimos aos se ha descrito la implicacin de 2 o ms genes
en algunas de estas entidades12. El diagnstico gentico de las
IDP es complejo, porque se han descrito ms de 250 genes
implicados13 y se sospecha que unos 3.000 genes podran es-
tar relacionados con las IDP14,15. Sin embargo, en los ltimos
aos, gracias a la implementacin progresiva en la prctica
clnica de la secuenciacin masiva o NGS (Next Generation
Sequencing), el estudio gentico se puede obtener de forma
ms rpida y barata, y posiblemente sustituir en un futuro
prximo a la secuenciacin tradicional por Sanger. La NGS
permite identificar mutaciones no descritas previamente, as
como diagnosticar casos que hasta ahora no estaban comple-
tamente caracterizados. Es importante recordar, sin embar-
go, que a la complejidad intrnseca de alcanzar un diagnsti-
co gentico de IDP se suma que no siempre existe una
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correlacin clara y constante entre las caractersticas clnicas,
fenotpicas y genticas de la enfermedad.
Caractersticas de algunas inmunodeficiencias
primarias
Inmunodeficiencias primarias por defectos en la produccin
de anticuerpos
Suponen el 50-60% del total de IDP y sus manifestaciones
clnicas se derivan de la deficiencia en la produccin de Ac
(tabla 2). A continuacin se resumirn las caractersticas de
las entidades ms destacadas de este grupo, es decir, de la
inmunodeficiencia comn variable (IDCV), la deficiencia de
IgA y la agammaglobulinemia ligada al X.
Inmunodeficiencia comn variable. Es la IDP sintomtica
ms frecuente en el adulto, manifestndose con mayor fre-
cuencia a partir de la segunda o tercera dcada de la vida y
sin diferencias en cuanto a sexo16. Se caracteriza por una cl-
nica secundaria a hipogammaglobulinemia, por dficit de
produccin de Ac (tabla 2). Es frecuente su asociacin con
enfermedades autoinmunes como lupus, enfermedad de
Graves, enfermedad inflamatoria intestinal o citopenias in-
munes. Algunas series han asociado la IDCV con un mayor
riesgo de padecer linfoma o cncer gstrico. En la IDCV, los
niveles de IgG e IgA estn bajos, aunque los de IgM pueden
ser normales en la mitad de los casos. La CMF permite ca-
racterizar la gravedad del defecto de acuerdo con las pobla-
ciones de linfocitos B afectadas: respuesta B en rganos lin-
foides secundarios (linfocitos B de memoria y clulas
plasmticas), cambio de isotipo (linfocitos B IgM/D negati-
vos) y defectos en la produccin de linfocitos B en la mdula
sea (clulas B inmaduras/transicionales) y subclasificar los
pacientes en grupos con distinto comportamiento clnico. En
este sentido, aunque se han identificado defectos genticos
relacionados como ICOS, TACI, CD19, CD81, CD20,
CD21, LRBA, TNFRSF13C, TWEAK, NFKB2 (tabla 3), el
diagnstico gentico es posible en menos de 5% del total de
casos de IDCV, lo que aumenta el valor de la CMF. El trata-
miento se basa en la reposicin peridica de Ig y antibiote-
rapia de soporte.
Dficit selectivo de IgA. Es la IDP ms frecuente en Espa-
a, afectando a una de cada 600 personas. En la mayora de
los casos se manifiesta desde el nacimiento. Se caracteriza
por unos niveles bajos de IgA (< de 0,07 g/l) con niveles nor-
males de IgM e IgG, aunque hasta en un tercio de los pacien-
tes pueden encontrarse defectos en la produccin de IgG2.
Los niveles de linfocitos B totales son normales, pero algu-
nos casos pueden presentar defectos en poblaciones B con-
cretas que los asemejan a pacientes con IDCV. No se conoce
la alteracin gentica responsable. Al igual que IDCV tam-
bin se asocia con otros trastornos autoinmunes.
Agammaglobulinemia congnita ligada al X. Se debe sos-
pechar esta entidad ante un lactante varn de 4-6 meses con
infecciones bacterianas recurrentes del tracto respiratorio

(momento en el que los niveles de IgG de la madre comien-
zan a descender). En las pruebas complementarias bsi-
cas (fig. 1), se detectarn niveles muy bajos de IgG, IgM e
IgA con menos del 1% de linfocitos B circulantes. El estudio
mediante CMF puede detectar la ausencia de expresin de
BTK en los monocitos y las plaquetas, lo que orienta el diag-
nstico que se confirma mediante la deteccin de la muta-
cin del gen BTK que codifica para la tirosina quinasa de
Bruton.
Inmunodeficiencias combinadas con y sin manifestaciones
sindrmicas
Inmunodeficiencia combinada grave. Se produce por un
bloqueo en la produccin de los linfocitos T que se traduce
en linfopenia. Es la IDP ms grave, y se caracteriza por re-
traso en el crecimiento, diarrea crnica, infecciones oportu-
nistas recurrentes y graves. El diagnstico de esta entidad es
una urgencia mdica. El estudio de poblaciones linfocitarias
mediante CMF permite detectar la ausencia o marcada dis-
minucin de los linfocitos T caracterstica de la IDC grave,
as como clasificarla en 4 categoras de acuerdo con el esta-
tus de las restantes poblaciones linfocitarias (tabla 3) y en
algunas situaciones detectar el defecto gentico especfico
por la prdida de expresin de gammac (CD132), CD127
(IL-7Ra), o CD3. Es importante analizar el porcentaje de
linfocitos T nave por CMF, ya que en algunos casos puede
haber clulas de origen maternofetal que enmascaren el
diagnstico. Un diagnstico precoz permite iniciar de forma
temprana un adecuado tratamiento de reconstitucin inmu-
ne, y esto mejora las respuestas al mismo, con disminucin
de infecciones potencialmente graves; adems permite un
manejo transfusional adecuado con administracin de he-
moderivados filtrados e irradiados que eliminan los linfoci-
tos del producto, previniendo as el potencial efecto injerto
contra husped y evitar la administracin de vacunas con
grmenes vivos.
Sndrome de DiGeorge. Las caractersticas alteraciones
craneofaciales, la hipocalcemia secundaria al hipoparatiroi-
dismo y la posible cardiopata permiten el diagnstico dife-
rencial con la IDC grave T - /B+ /NK+.
Sndrome de Ommen. Es una variante de la IDC grave
que asocia de forma caracterstica eritrodermia, eosinofilia,
elevacin de los niveles de IgE, linfadenopatas y hepatoes-
plenomegalia. Mediante el anlisis de poblaciones linfocita-
rias por CMF se detecta una disminucin de los linfocitos
T; los niveles de linfocitos B y las clulas NK pueden ser
normales estar tambin disminuidos. Las mutaciones ms
caractersticas son las hipomrficas de RAG1 o RAG2, aun-
que se han descrito otras.
Sndrome de Wiskott-Aldrich. Herencia ligada al X. Se
caracteriza por trombopenia, IDP y eccema con elevacin de
IgE. En cuanto a los hallazgos caractersticos por CMF,
como se mencion anteriormente, se puede detectar la au-
sencia de WASp. Esta protena tambin es til para la moni-
torizacin del quimerismo tras el TPH alognico.
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Ataxia-telangiectasia. Se trata de un sndrome que asocia
IDC con defectos en la reparacin del ADN debidos a mu-
taciones en el gen ATM. Las manifestaciones tpicas son ata-
xia cerebelosa, teleangiectasias cutneas o conjuntivales e
infecciones recurrentes. La presencia de estas manifestacio-
nes junto con hipogammaglobulinemia, disminucin de los
linfocitos B con cambio de isotipo y/o linfocitos T nave
orienta el diagnstico y sugiere solicitar el anlisis de la pre-
sencia de mutaciones en el gen ATM para confirmar el diag-
nstico de la enfermedad.
Pronstico y tratamiento
El diagnstico precoz de estas entidades permite prevenir el
desarrollo de dao orgnico grave e inicio un tratamiento
apropiado en cada caso. Aunque no es objeto de esta actuali-
zacin, mencionaremos nicamente que con frecuencia estas
enfermedades se tratan con inmunoglobulinas, antibiticos
profilcticos y teraputicos, inmunosupresores e incluso en
ocasiones con TPH alognico.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
pacientes.
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Metaanlisis Artculo de revisin
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