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Desarrollo de nuevos medicamentos, de

la experiencia clnica al mercado: Una


perspectiva desde la industria.

Development of the new drugs, from the clinical experience Desafos en


to the marketplace: A perspective from the industry. investigacin clnica

Pablo Rendo

Clinical Sciences, Pfizer, Collegeville, PA, US. HEMATOLOGA, Vol 19: 177 - 182
Nmero Extraordinario
XXII CONGRESO
pablo.rendo@pfizer.com. Octubre 2015

Palabras clave: Estudios Clnicos,


Desarrollo de nuevos medicamento,
Seales de eficacia temprana.

Keywords: Clinical Studies,


Development of the new drugs,
ESOE (Early Signal of Efficacy)

primum non nocere( Hipcrates)

El proceso de investigacin y desarrollo de un medi- Los objetivos de esta publicacin son repasar las
camento tiene esencialmente 4 etapas clsicas: bs- diferentes fases de los estudios clnicos, analizar la
queda del principio activo, etapa preclnica, etapa utilizacin de nuevos diseos de estudios clnicos
clnica, registro, lanzamiento del medicamento al y nuevas evaluaciones para decidir la continuacin
mercado y comercializacin del mismo. del programa de desarrollo y por ltimo evaluar los
ste es un proceso largo (9 a 13 aos) y no necesa- targets para optimizar los tiempos en el estudio
riamente eficaz, considerando que aproximadamen- clnico haciendo hincapi en la seleccin de pases
te de 10,000 potenciales compuestos slo uno de y centros participantes y en la identificacin, selec-
ellos se lanzar al mercado. (Figura 1) cin y retencin de los pacientes en el estudio.
Es por eso que en los ltimos aos se ha avanzado Existen diferentes tipos de estudios clnicos, la figu-
en la optimizacin de este proceso tratando de acor- ra 2 describe los tipos, me referir slo a los estu-
tar los tiempos sin afectar la eficacia y la seguridad dios analticos, experimentales que son los estudios
del medicamento. o ensayos clnicos.

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DESAFOS EN INVESTIGACIN CLNICA

Figura 1: Proceso de desarrollo de un medicamento

Descubrimiento Lanzamiento y
de un nuevo frmaco comercializacin

2 a 3 aos 6 a 10 aos
Farmacologa Farmacologa
preclnica clnica

Estudios fisicoqumicos Fases


Farmacocintica
Estabilidad
Farmacondinamia
Mtodos analticos
Toxicologa I II III IV

Toxicidad aguda
Toxicidad subaguda
Toxicidad crnica Evaluacin
Carcinognesis farmacoeconmica
Mutagnesis
Embriotoxicidad

Figura 2: Tipos de estudios clnicos

Tipos de estudios

De casos

Descriptivo

Epidemolgico Transversal

Cohorte
Observacional
Caso-control
Analtico

Experimental Ensayo clnico

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DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS, DE LA EXPERIENCIA CLNICA AL MERCADO

1) Fases de los estudios clnicos: obtener los datos de eficacia y seguridad del
Las fases de los estudios clnicos pre comercializa- medicamento para las autoridades regulato-
cin son 3 (Fase I, II y III) una cuarta fase (Fase rias con el objetivo de obtener la aprobacin
IV) son los estudios que se realizan post comercia- del producto, por lo tanto su diseo, objetivos,
lizacin o sea despus de la aprobacin del medica- puntos finales de anlisis, dosis, etc. son con-
mento. sensuados con la autoridad regulatoria con el
fin de obtener los datos necesarios y suficientes
a) Fase I para su aprobacin.
La Fase I de los estudios clnicos tiene una du- Son estudios de gran cantidad de pacientes,
racin entre 1 a 2 aos, es la primera adminis- multicntricos, controlados, en ellos se deter-
tracin del medicamento a un ser humano, por mina el perfil teraputico del medicamento,
va oral o endovenosa. En general involucran dosis, forma farmacutica, eventos adversos,
un grupo reducido de personas adultas y sa- contraindicacin y precacuciones.
nas (puede ser en pacientes) y preferentemente Tambin los estudios en Fase III pueden ser di-
hombres. En esta etapa (Fase I a) se evala la vididos en sub-fases a) y b) dependiendo del
farmacocintica del medicamento y la tolerabi- estado de la investigacin.
lidad del mismo. En una etapa ms tarda (Fase
Ib) se evala la mxima dosis tolerada, en un d) Fase IV
diseo de dosis escalada que puede ser en dosis Se realizan slo en las indicaciones aprobadas
ascedente simple ( SAD) o dosis ascendentes para el medicamento y su objetivo es ampliar
mltiples ( MAD), se evala la farmacocinti- la base de datos de seguridad y eficacia enro-
ca, biomarcadores, y eventos adversos relacio- lando un nmero alto de pacientes.
nados con el medicamento en estudio. Tambin en los estudios de Fase IV se agregan
En general los estudios I B se disean con dife- anlisis farmacoeconmicos y son utilizados
rentes dosis en grupos de pacientes evaluando muchas veces para la evaluacin del medica-
la tolerabilidad del primer grupo antes de de- mento en el mundo real bajo las normas ha-
cidir iniciar el subsecuente grupo de paciente bituales de atencin de los pacientes.
con una dosis ms alta.
2) Nuevos diseos de estudios clnicos y
b) Fase II evaluaciones de eficacia para decidir
Los estudios en Fase II muchas veces son el la continuacin del programa de desarrollo
primer estudio en pacientes, en ellos funda- El proceso de desarrollo del medicamento, tal como
mentalmente se evala la seguridad del me- he expresado previamente es largo y costoso.
dicamento pero tambin la eficacia, la farma- Nuevos diseos clnicos se han implementado con
cocintica y la tolerabilidad dependiendo del el propsito de reducir los tiempos del proceso de
diseo y de qu tipo de Fase 2 es (Fase II a o desarrollo sin menoscabar la evaluacin de la efica-
Fase II b). cia y la seguridad del medicamento.
En general son estudios abiertos o controlados, Los diseos adaptativos utilizan los datos acumu-
de pequeo nmero de pacientes, y de corto lativos y que se estn generando a medida que los
periodo de observacin. El resultado de estos estudios avanzan, esto permite modificar los aspec-
estudios como me referir mas adelante es fun- tos del estudio sin poner en riesgo la validez de los
damental para la continuacin del programa de datos del estudio.
desarrollo del medicamento y hoy juegan un La adaptacin puede incluir anlisis de futilidad,
rol central en el proceso del plan clnico del recalculo del tamao de la muestra, asignacin de
medicamento. tratamientos, hiptesis (anlisis no inferior vs su-
perior), etc.
c) Fase III El modelo clsico es un modelo rgido que avanza
Los estudios de Fase III son pivotales es de- de fase una vez que la fase anterior haya concluido,
cir son aquellos estudios que se utilizan para por ejemplo de Fase II a III y no permite aprender

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DESAFOS EN INVESTIGACIN CLNICA

durante el desarrollo clnico, en cambio los mode- Ms recientemente dos conceptos se han utilizado,
los adaptativos progresan a medida que los datos se el PoM(Proof of mechanism) y el ESOE ( Early
van generando y mediante los anlisis interinos nos Signal of Efficacy), ambas evaluaciones pueden ser
permite tomar conocimientos mientras trascurre el incluidas en los estudios clnicos en sus estados ini-
proceso y re direccionarlo en base a los mismos. ciales antes de progresar un estudio POC.
Los modelos adaptativos son complejos, requieren
siempre de un reporte interino, usualmente utilizan a) PoM (Proof of mechanism)
un modelo bayesiano de anlisis estadstico. Su El PoM debe ser definido teniendo 3 pilares
implementacin requiere contar con una organiza- fundamentales: 1) adecuada exposicin al si-
cin con adecuados recursos tcnicos y humanos. Es tio de accin del target, 2) demostracin de
imprescindible la discusin con las agencias regula- la interaccin con el receptor o la enzima y
torias antes de su implementacin. 3) demostracin biolgica expresada a travs,
Recientemente se ha reportado que el costo del fra- por ejemplo, del efecto farmacolgico.
caso del desarrollo del medicamento representa el Son estudios en Fase I en general en volunta-
20% del CAGR (Compound anual growth rate), rios sanos y tiene como objetivo ser un puente
mientras que el costo del medicamento representa el entre los datos obtenidos en los modelos ani-
5 %, por lo tanto es importante disminuir el costo de males y los humanos.
la falla del medicamento identificando variables
que permitan inferir la eficacia del medicamento en b) ESOE (Early Signal of Efficacy)
forma temprana de manera tal que un proyecto pue- Los ESOE son robustos datos de eficacia
da ser interrumpido tempranamente reduciendo el basados en relevantes puntos de evaluacin
costo de la falla. (endpoints) o basados en puntos finales su-
brogantes (surrogate endpoints).
Los estudios POC (Proof of concept) son estudios Los estudios son en Fase Ib/IIa, cortos, en po-
en Fase II en reducido nmero de pacientes, estos cos sitios y con pocos pacientes. Tienen un di-
estudios proveen evidencia para que en base a ella seo simple y exploran los potenciales puntos
se pueda tomar decisin de proseguir con el desarro- de evaluacin que se usarn en los estudios de
llo de la molcula en estudio (Go/no Go) Fase II (Estudios POC).
Figura 3: POM, ESOE y POC estudios aplicados a modelo clsico y adaptativo

FIH PSS POC

POM Ph 2A Ph 2B Ph 3

Ph 1 ESQE Ph 2B Ph 3

Ph 2b / 3: Pivotal
POM + ESQE

Trigger Point for Accelaration or Early Kill Decision
ESQE = Early Signals of Efficacy; POM of Mechanism
development paradigm without a POM and/or ESQE
By exception, some program may progress through the traditional Phase 2 - POC - Phase 3

Development paradigm of teh future will focus on early clinical data, enabling early kill Decisions
or progression to Phase 2b or Phase 2b/3 Pivotal trials;A strong positive ESQE might also drive
advancement in other indications

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3) Los targets para optimizar de los contratos con el Investigador y el centro


los tiempos en el estudio clnico participante.
Es importante identificar cules son los target del Este proceso de seleccin usualmente lleva
estudio clnico que nos permite mediante la opti- meses y es vital para el posterior xito del es-
mizacin de los mismos acelerar los tiempos de la tudio.
realizacin del mismo. Ellos son 4: a) el protocolo:
un correcto diseo del estudio evitando la necesidad b) Seleccin, enrolamiento y retencin de
de enmiendas y su ptima ejecucin son esenciales pacientes
para obtener datos de calidad en el menor tiempo Los estudios clnicos cuentan con criterios
posible, b) la seleccin de pases y centros parti- de seleccin de la poblacin que pueden ser
cipantes, c) la identificacin, enrolamiento y reten- muy estrictos en determinados tipos de estu-
cin de los pacientes y d) los datos: la generacin y dios, conocer bien estos criterios de seleccin
captura de los mismos de manera eficiente, permite es una obligacin del Investigador principal y
la correcta interpretacin evitando la generacin de por extensin de su equipo de trabajo. La inco-
bias en los resultados. rrecta seleccin del paciente para participar en
Extender mi discusin sobre dos de los 4 targets el estudio pone en muchos casos en riesgo la
mencionados: la seleccin de los centros y pases seguridad del mismo, es por ello que el proceso
participantes y la identificacin, enrolamiento y re- de identificacin debe ser llevado a cabo por
tencin de los pacientes. personal capacitado con la estricta vigilancia
y monitoreo del Investigador principal quien
A) Seleccin de los centros y pases debe dar su autorizacin final para enrolar el
Una buena seleccin de los pases y centros paciente basado en los criterios de seleccin y
participantes nos permite tener un enrolamien- siempre y cuando el paciente o sus responsa-
to de pacientes rpido, pero sobre toda las co- bles legales acepten participar del estudio.
sas la seguridad de que los pacientes reciban el La identificacin de los pacientes suele ser un
cuidado que se requiere en un estudio con una proceso complicado, la revisin de la base de
droga experimental. datos del centro es el primer paso, actualmen-
Al mismo tiempo la generacin de datos cer- te algunos programas informticos ayudan a
teros y una conduccin del estudio cuidada y la identificacin de los pacientes cruzando los
responsable por parte del Investigador evitan datos de la base de datos con los criterios de
complicaciones en la interpretacin final de los elegibilidad de los pacientes pero es el Inves-
resultados y retrasos en el programa. tigador principal quien debe realizar un doble
Para la seleccin de los pases, adems de los control sobre los mismos.
criterios de seleccin basados en la historia Otras tcnicas permiten aumentar el nmero de
natural de la enfermedad (mayor prevalencia potenciales pacientes, la divulgacin del estu-
de la enfermedad en ciertas regiones), otros dio (basado en regulaciones locales) en socie-
criterios son tenidos en cuenta como la expe- dades cientficas y asociaciones de pacientes,
riencia de los investigadores del pas para con- por ejemplo, permite al centro tener pacientes
ducir estudios clnicos, aspectos regulatorios, referidos que podran participar del estudio.
el standard of care, los comits de tica y las El proceso de la toma del consentimiento infor-
normas para el acceso al medicamento luego mado es un paso relevante, all el Investigador
de finalizado el estudio. debe explicar al paciente o sus responsables le-
Para la seleccin de los Investigadores, la cali- gales, en el caso de que se trate de un menor
dad, experiencia y antecedentes previos del In- o de un paciente con capacidades limitadas, el
vestigador y su equipo son fundamentales pero objetivo del estudio, los procedimientos y fun-
otros factores son tenidos en cuenta como el damentalmente los riesgos de la participacin
nmero de pacientes potenciales para enrolar, en el mismo. Es un momento para las pregun-
los recursos humanos y tcnicos del centro, los tas y respuestas, la informacin y educacin
aspectos financieros y tiempos de ejecucin del paciente permitir una mejor seleccin del

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mismo y al mismo tiempo mejorar la adhe- Bibliografa
rencia al estudio y la colaboracin con el equi- 1. Carlos A. Barclay. Metodologa del Ensayo Cli-
po de investigacin. nico,1999, p23-56.CEDEQUIFA
Educacin, informacin y dilogo son los pi-
lares de una buena adherencia y participacin 2. Morgan P. Can the flow of medicine be impro-
del paciente, sin embargo hoy contamos con ved? Fundamental pharmakocinetic and phar-
herramientas adicionales que mejoran la adhe- macological principles toward improving Pha-
rencia del paciente, los Smartphone estn se II survival. Drug Discov. today 2011 Dec
siendo muy utilizados hoy en da, por inter- 3. Preskorn SH.The role of proof of concept
medio de ellos el paciente recibe informacin (POC) studies in drug development using the
del estudio, recordatorio de citas de toma del EVP-6124 POC study as an example.J.Phsy-
medicamento pero tambin son utilizados para chiat.Pract 2014 jan, 20(1) 59-60
la toma de datos por ejemplo evaluacin del
dolor , el paciente puede completar la escala de
dolor y enviarla en tiempo real al centro para
su evaluacin.
Esta tecnologa se est utilizando con ms fre-
cuencia ya que la misma nos permite mejorar
la adherencia de los pacientes, reducir las vio-
laciones al protocolo, y evaluar los datos en
tiempo real

Conclusin
El desarrollo de un nuevo medicamento es un proce-
so largo, costoso y generalmente plagado de fraca-
sos, en este proceso participan un equipo multidis-
ciplinario de bilogos, bioqumicos, qumicos, esta-
dsticos, expertos regulatorios, expertos en finanzas,
expertos en comercializacin de medicamentos,
mdicos, enfermeras, autoridades regulatorias y
fundamentalmente pacientes a quienes debemos
cuidar en todo este proceso.
Hoy en da nuevos diseos de estudios y parmetros
de evaluacin se utilizan para que, sin poner en peli-
gro la seguridad y eficacia de los medicamentos, los
mdicos y pacientes puedan acceder a los mismos
de la manera ms rpida posible.

Declaracin de conflictos de inters:


El autor declara no poseer conflictos de inters

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