.........

. ....








1
1

 Manual CTO
de Medicina y Ciruga

2.a edicin

Inmunologa
Gentica

Grupo CTO
Editorial


Manual CTO

de Medicina y Ciruga



2.a edicin

Inmunologa

Revisor
Luis Cabeza Osorio

Autora
Sara Calleja Antoln
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigacin y la experiencia
clnica amplan nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar informacin completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicacin. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias mdicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparacin o la publicacin de esta obra garantizan que la informacin contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha informacin. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
informacin con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaa a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la informacin
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administracin. Esta recomendacin resulta de particular importancia
en relacin con frmacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores tambin deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los valores normales.

No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro, su tratamiento informtico, la transmisin
de ningn otro formato o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico, por fotocopia, por registro
y otros medios, sin el permiso previo de los titulares del copyright.

CTO EDITORIAL, S.L. 2016

Diseo y maquetacin: CTO Editorial

C/ Francisco Silvela, 106; 28002 Madrid

Tfno.: (0034) 91 782 43 30 - Fax: (0034) 91 782 43 43
E-mail: ctoeditorial@ctomedicina.com
Pgina Web: www.grupocto.es

ISBN Inmunologa: 978-84-16527-23-6

ISBN Obra completa: 978-84-16527-11-3
Depsito legal: M-26880-2015
 Inmunologa

Manual CTO
de Medicina y Ciruga

2. 8 edicin
 Q)
(.)
-
-e _
... C'C

,_e
en 03. Clulas del sistema inmunitario .... 10
o
-o 3.1. Linfocitos T ................................ ................................................................................................. 1o
e:: 3.2. Linfocitos B.. . ................ .... ................ . ....... ................................... .. ...... .. 13
:::S 3.3. Linfocitos granulares grandes. Clulas NK....... 13
E 3.4. Clulas presentadoras de antgeno (CPA) ........ . .......... 14
e::

04. Complejo principal

de histocompa tibilidad .................. . 16
01. Estructura del sistema inmunitario ... 1 4.1. Introduccin .......................................................................................... ................................. 16
1.1. Introduccin. Inmunidad . . 4.2. Molculas HLA de clase 1y de clase 11 .................................... 16
1.2. rganos del sistema inmunitario .......... 4.3. Gentica del sistema HLA y nomenclatura 17
4.4. HLA y enfermedad... .............................. 18

02. lnmunoglob ulinas 5

2.1. Estructura y funcin 05. Respuesta inmunitaria .... 19
de las inmunoglobulin as ......................................... ................. . ...... s 5.1. Respuesta inmunitaria .................. 19
2.2. Clases de inmunoglobulin as . ... 6 5.2. Respuesta de anticuerpos
2.3. Antgenos, inmungenos, eptopos, primaria y secundaria .......... ............................... 19
idiotipo, haptenos e isotipo ............ 8 5.3. Respuestas de las clulas T.
2.4. Unin antgeno-anticu erpo: Cooperacin y citotoxicidad ... . ... . . . 20
afinidad y avidez .......... ................................... 8 5.4. Alorreactividad .... ....... ..... ................... .. ... ................... 21
2.5. Cambio de clase 5.5. Tolerancia ... ..... ..... ..... ......... ... .. ........ .. .. ... ... ............... ..... .... ...... . 22
de inmunoglobulin a .... .. . 8 5.6. Envejecimiento e inmunidad... .. .. .. 22
 ,
Inmunologa 1 1n d i C 8

06. Complemento 23 08. lnmunodeficiencias ..... h.h . . h h . 31

6.1 . Funciones del complemento ........................................................... 23 8.1. Concepto de inmunodeficiencia - 31
6.2. Vas de activacin del complemento .. . 23 8.2. Clnica de los defectos inmunitarios .............. 31
6.3. Va comn . .................
. .......................................... 23 8.3 . lnmunodeficiencias primarias (IDP) .......................... 32
6.4. Regulacin del complemento........... .... . . 24 8.4. lnmunodeficiencias secundarias ....................... 33
6.5. Receptores para el complemento ................................. 24 8.5 . lnmunodeficiencias primarias humorales ........... 33

6.6. Complemento e inflamacin .. -- ..... 24 8.6. lnmunodeficiencias primarias combinadas 35

6.7. La cascada de las cininas ........................ . ........................ 24 8.7. Defectos primarios de la funcin fagoctica . ......... 36
8.8. Evaluacin de la inmunidad.. . . .............................................. 36

07. Inmunologa clnica h h h ... 25

7.1 . Trasplante de rganos ............................. 25
Bibliografa 39
7.2. Reacciones de hipersensibilidad .. .......................... 27
7.3. Hipersensibilidad inmediata
o alergia atpica.... .............................. ......................................... 27
7.4. Inmunidad tumoral ...... - h .. 29
JnmunDloJ.. . . . .,'_____ _ _____
Estr uctu ra del siste ma
inmu nitar io
La lectura de este libro es til,
ya que permite tener una idea
global del sistema inmunitario.
Es aconsejable leerlo
y asimilarlo la primera vez que
se haga frente a la asignatura.
1.1. Introduccin. Inmunidad
La inmunologa es la ciencia que estudia el sistema inmunitario (SI) y las
patologas con l relacionadas. El sistema inmunita ri o es el encargado
de proteger al indivi duo de las agresiones procedentes tanto del medio
externo como de l medio interno, as como de ser capaz de aprender a
tolerar los agentes no patognicos.
Los diversos componentes que lo fo rman (clulas y molculas solubles),
se distribuyen por todos los sistemas del organismo siendo el aparato
digestivo el de mayor concentracin.
Esta disposicin ubicua hace que sea imprescindible la existencia de
complejos y prec isos mecanismos de intercomunicaci n y coord inacin,
as como "seales" de recirculac in que perm itan la movil idad de estas
clulas. Clsicamente se pueden diferenciar dos mecanismos de inmuni-
dad, la in nata o tambin llamada inespecfi ca, y la adaptati va o especfica.
Inmunidad innata O inespecfica
Sus componentes estn siempre presentes y dispuestos para actuar in-
mediata mente sin requerir tiempo de latencia para el desencadenamien-
to de las acciones defensivas. La inmun idad in nata no es especfica de
antgeno y ca rece de memoria. Es decir, sus respuestas son estereotipa-
das - iguales sea cual sea el agente desencadenan te- y no registran un
aumento de su efi cacia en sucesivas exposiciones al mismo.
Aunque no es especfica de antgeno, s que es capaz de diferenciar patro-
nes de estructuras microbianas conservadas o pertenecientes a grandes
grupos de microorganismos, denominados PAMP (pathogen-associated
molecular patterns) (LPS, secuencias de ADN viral, ADN bacteriano, etc.),
activando as diferentes mecanismos de activacin intracelula r, que van a
cond iciona r u orientar la respuesta adaptativa que van a reclutar.
La inmunidad innata o natural est constituida, entre otros, por los si-
guientes componentes:
Barreras epiteliales.
Inmunidad innata celular: fagocitos (monocitos-macrfagos y leu-
cocitos polimorfonucleares [PMN]) y cl ulas agresoras naturales (c-
lulas Natural Killero LGL).
Inmunidad innata humoral: lisozima, complemento e interferones.
Inmunidad adaptativa o especfica
Se caracteriza por la especificidad de sus componentes por el antgeno
y por poseer memoria (posteriores exposiciones producen una respuesta
inmunitaria, cada vez ms potente y rpida, frente al antgeno en cuestin).
Los linfocitos T no son componen tes de la in mu nidad _......;;::,.o;....
natural.
Tras la entrada de un germen, por primera vez, en el organismo se desa-
rrolla una respuesta inmunitaria primaria. Dicha respuesta se puede es-
tructurar en tres etapas:
l. Reconocimiento del antgeno.
2. Periodo de latencia, que dura varios das, en los que los li nfocitos
especficos amplifican su nmero (expa nsin clonal), a la vez que se
diferencian en clulas efectoras.
3. Respuesta efectora, que consiste en :
Secrecin de anticuerpos especficos.
Desarrollo de actividad citoltica especfica.
Liberacin de factores que activan las clulas fagocticas.
Adqu isicin de memoria in mun itaria.
1.2. rganos del sistema inmunitario
Los linfocitos son las principales clulas responsables de la respuesta
inmunitaria adaptativa. Estn distribuidos por todo el organismo en r-
ganos bien delim itados, o en forma de acumulaciones difusas; al con-
ju nto de estas estructuras se le denom ina sistema linftico y estn en
intercomunicacin continua gracias al trnsito, desde unas a otras, de los
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
linfocitos a travs de las circulaciones sangunea y linftica. Los rganos
linfoides se dividen en dos grandes categoras: rganos linfoides prima-
rios (centrales) y secundarios (perifricos).
rganos linfoides primarios (centrales)
Se consideran rganos linfoides primarios a aquellos en los que se origi-
nan y maduran, hasta alcanzar su competencia funcional, las clulas del
sistema inmunitario.
Mdul a sea
Los linfocitos proceden de las clulas hematopoyticas pluripotenciales
(CHP), estas son de origen mesodrmico y aparecen inicialmente en el
saco vitelina del embrin para luego trasladarse al hgado (en la sexta
semana) y ms tarde (a partir del qu into mes) a la mdula sea, que es el
rgano hematopoytico fundamental para el resto de la vida.
Los linfocitos que maduran (se diferencian) en la mdu la sea se deno-
minan linfocitos B (del ingls bone marrow) y estn especia liza dos en la
produccin de anticuerpos y, por tanto, son los principales actores de la
inmunidad humora l.
El microambiente de la mdula sea que determina la maduracin de los
linfocitos B no se conoce con precisin. Se cree que implica la liberacin
de factores solubles (como la IL-7) y estimu laciones yuxtacrinas (entre
clulas adyacentes) que llevan a cabo las clulas del estroma medular.
Tambin es muy importante la interaccin de las clulas inmaduras con
protenas de la matriz extracelular.
Timo
Es un rgano linfoepitelia l, de forma bilobu lada, imprescindible para la
adquisicin de la inmunocompetencia de los li nfocitos T durante los pri-
meros aos de la vida. Aunque es en el timo donde los linfocitos T adquie-
ren su diferenciacin y mad urez, no se debe olvidar que sus precursores
se originan, al igua l que los de los lifocitos B, en la mdula sea desde la
Pi el
Nodos linfticos
mesentri cos
Figura 1. Esquema de la circu lacin linftica
01 Estructura del sistema inmunitario
que migran hacia el timo. El periodo clave de este proceso lo constitui ran
el desarrollo ontognico y la infancia, ya que la extirpacin del timo a un
adu lto (o al final de la adolescencia, con el desarrollo completo del siste-
ma inmunitario), no implica un dficit inmunitario.
El rgano deriva de un esbozo epitelial formado a partir de la tercera
y cuarta bolsas farngeas, y es el primer rg ano linfoide que aparece.
El tamao del timo aumenta a lo largo de la vida fetal y posnatal hasta
alrededor de la pubertad, momento a partir del que empieza a involu-
cionar. En el adulto, la produccin y maduracin de los linfocitos T tiene
lugar en la mdula. Es importante conocer que el desarrollo de estos
linfocitos en el timo sigue una distribucin corticomedular, situndose
en la mdula, de forma mayoritaria, los linfocitos T con mayor grado de
madurez, desde donde circularn a los rganos linfoides secundarios.
rganos linfoides secundarios (perifricos)
Son los rganos donde los linfocitos ya maduros, e inmunolgicamente
competentes, toman contacto con los antgenos y donde se producen
las respuestas inmunitarias frente a los estmulos antignicos. Bsica-
mente, existen tres tipos de rganos linfoides secundarios: los ganglios
linfticos, el bazo y el tej ido linfoide asociado a las mucosas (MALT). El
funcionamiento de los tres es sim ilar, distingu indose bsicamente por
la procedencia de los antgenos que penetran en ellos y que provienen,
respectivamente, de:
Linfa (medio extracelular de los tej idos), en el caso de los ganglios
linfticos.
Sang re, en el caso del bazo.
Luz intestina l, en el caso de las placas de Peyer (MALT del intestino).
Ganglios linfticos
A travs de la linfa, los antgenos procedentes del medio extracelular de
los t ejidos son conducidos hacia los gang lios linfticos, bien directamen-
te o med iante clulas presentadoras de antgenos procedentes de esos
tej idos. La loca lizacin anatm ica de los gang lios li nfticos se sita en
zonas de confluencia de varios vasos linfticos (Figura 1).
Bazo
Placas Nodos linf ticos
de Peyer perifricos
Linfticos eferentes

Tienen una forma similar a la del ri n, con una lo ngitu d y g rosor, respec-
t ivamente, inferiores a 1 y 0,5 cm, en cond iciones fis iolg icas. Cuando se
desencadena una respuesta, su tamao aumenta . Histolgicamente se
distinguen tres zonas (Figura 2):
Corteza: do nde se local izan los li nfocitos B, formando los folculos
linfoides primarios y secu ndarios, en los que que se sita el cen-
tro germ ina l. Esta estructu ra (e l ce ntro germ inal) es la zona en la
que se gene ra el m icroa mbi en t e adecuado pa ra la presentacin
antign ica entre los linfocitos By los li nfoc itos T, as como para el
desarrol lo, a partir de esos linfoc itos B, de clulas plasmticas y lin-
Inmunologa 1 01
Tamb in existen linfocitos intraepite liales, situados entre las clu las del
epitelio, por encima de la membra na basa l.
El MALT desempea un papel importante en la respuesta inmunitaria lo-
cal de la superficie de las mucosas (Figura 3).
En el M A LT, la pob lac in linfocitari a mayoritari a son ---~.
los linfoc itos T.

focitos B memoria .
Recuerda
Paracorteza: poblada por linfocitos T dispuestos de manera difusa.
Mdula: contiene li nfocitos By T. Los cordones medulares, que parten de
la paracorteza como prolongaciones de tejido linfoide en la mdula, con-
tienen la mayor parte de las c lulas plasmticas que existen en el ganglio.
Los linfocitos T son la poblacin linfocitaria mayoritaria en el ga ng lio,
considerado en conjunto.

Cpsula

Cordones
Linftico medula res
aferente

Hilio

secundario

Figura 3. Clulas del sistema inmunitario asociadas a los bronquiolos

terminal es y al volos

Bazo

En el bazo se el im inan los hemates envejecidos (pulpa roja), pero adems

es un rgano linfoide secundario (pulpa blanca), y en situaciones extremas
puede producir hematopoyesis extra medular, al igua l que el hgado.

Clu la plasmtica
Figura 2. reas funcionales del ganglio linftico
Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT)
En la submucosa de los principa les puntos de posible entrada de mi-
croorganismos, se sitan agregados de tejido li nfoide, d ifusos en la l-
mina propia y/o en nd ulos como las am gda las y las adenoides (en la
nasofa rin ge) o las placas de Peyer (en el intesti no).
El tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas a modo de man-
g uitos (tejido li nfoide periarte rio lar) y con ti ene reas de li nfocitos T y B,
siendo los li nfocitos B los m ayorita ri os. El bazo es el rgano li nfoide se-
cundario donde los linfocitos T y B vrgenes entran en contacto con los
antgenos circulantes en la sang re, para poner en marcha la respuesta in-
munitaria adaptati va; hay que recordar que el bazo carece de ci rcu lacin
linftica. La esplenectoma aumenta el riesgo de padecer infecciones por
bacterias encapsul adas, ya que es el rgano en el que mayoritariamente
se prod uce su eliminacin med iante la fagoc itosis de estas bacterias, una
vez han sido opsonizadas (rodea das por in munoglobulinas).
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

" La inmunidad natural es inespecfica y carece de memoria.

Ideas clave ;S
" La inmunidad adaptativa se caracteriza por adaptarse a cada
" El sistema inmun itario tiene dos tipos de respuestas: la inmuni- antgeno de forma especfica y por conservar memoria de cmo
dad natural y la inmunidad adaptativa. Ambas se ponen en mar- actuar frente al mismo.
cha de modo simultneo como respuesta a cualquier agresin .

01 Estructura del sistema inmunitario

Inmunologa

lnmunoglobulinas

Es imprescindible tener los conceptos claros porque no slo son fundamentales y pueden ser
ORIENTACIN objeto de futuras cuestiones, sino porque van a ser necesarios para poder abordar futuras
ENARM cuestiones relacionadas con la inmunologa y que pueden aparecer en asignaturas
como Infecciosas, Pediatra, etctera.

2.1. Estructura y funcin
de las inmunoglobulinas
Los anticuerpos son glucoprotenas sintetizadas por los li nfocitos B (en
los que se puede encontra r en forma de receptores de membrana) y c-
lu las plasmticas (que los secretan como protenas solubles) en respuesta
al estmulo antignico.
Se trata de un tetrmero (est formado por cuatro cadenas peptdicas)
formado por dos cadenas pesadas H idnt icas entre s en una misma mo-
lcula de inmunoglobulina (de Heavy: "pesado" en ingls) y dos cadenas
ligeras L (de Light: "ligero"), tambin idnticas, que se ensamblan adop-
tando una configuracin espacial en forma de "Y" (Figura 4).
Dominios
variables

Su caracterstica fundamental es que tienen la propiedad de unirse espe-

cficamente al antgeno que ind ujo a su formacin son por el lo uno de
los elementos fundamentales de la respuesta inm un itaria especfica. Se
las denomina inmunoglobulinas (lg) porque so n protenas formadas por
grupos globulares y son capaces de transferir pasivamente la inmunidad
al administrarse a otro individuo.

Clsicamente reciben tambin el nombre de gammag lobulinas por su

migracin electrofortica en un proteinog rama. Dominios
Cadena ligera

Existen cinco clases bsicas o isotipos de lg que, agrupadas de mayor a

menor concentracin en el suero de un ad ulto normal, son: lgG, lgA, lgM,
lgD e lg E. La frecuencia de una determinada clase de lg en los mielomas
es directamente proporcio nal a la concentracin de dicha lg en suero (G,
A, M, D y E).

Regla nemotcnica de las cinco clases bsicas de lg:

Cadenas pesadas
GAMDE: lgG, lgA, lgM, lgD e lgE.
Figura 4. Dominio de las inmunoglo bulinas

Estructura de las inmunoglobulinas La secuencia de aminocidos de la cadena pesada es la que determina la

clase y la subclase de la lg (es decir, lgG4, lgD, etctera). Existen cinco clases
Primeramente hay que referirse, como modelo bsico, a la molcula de lgG, bsicas de cadenas pesadas, que se designan con la letra minscula griega
y posteriormente se analizarn las d iferencias de esta con las otras clases. homloga de la latina con la que se nombra la molcula de lg completa:
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
gamma (y) (lgG), alfa (a) (lgA), m u (~) (lgM), delta (8) (lgD) y psilon () (lgE).
A su vez, existen cuatro subclases de cadena gamma (y) y dos de alfa (a).
n icamente existen dos tipos de cadenas ligeras: kappa (K) y lambda (A.).
Las lg con cadenas ligeras kappa (K) predominan sobre las de tipo lamb-
da (A.), en una proporcin aproximada de 2: 1. En una molcula de inmu-
no-globu lina determinada, las dos cadenas ligeras son siempre id nticas,
independientemente de las cadenas pesadas a las que estn unidas, es
decir que pueden existir molculas de inmunog lobul ina de clase G (y)
con cadenas ligeras K y molculas de inmunog lobul ina de clase G (y) con
cadenas ligeras A., y as para cada clase de inmunog lobulina.
Cada cadena ligera est un ida a una de las pesadas mediante en laces di-
su lfuro, y las pesadas tambin estn unidas entre s por puentes disu lfuro.
Estas un iones son enlaces covalentes que constituyen las "reg iones bisa-
gra" de las inmunoglobulinas, siendo estas las zonas ms sensibles a la de-
gradacin enzimtica. Las cadenas de las lg, tanto pesadas como ligeras,
presentan una parte o regin variable (V) en el extrem o am inoterm inal y
otra constante (C) en la porcin carbox iterminal. Se nombran como VL y
CL para las cadenas ligeras yVH y CH pa ra las cade nas pesadas. Esta regin
variable es la que determina la especificidad de la inmunog lobu li na por el
antgeno. El conjunto de inmunog lobulinas de un individuo es capaz de
reconocer m il lones de antgenos diferentes, pero cada molcula es espe-
cfica para un nico antgeno (monoclona l: anticuerpo especfico para un
nico antgeno).
Digestin enzimtica de las inmunoglobulinas
Si se realiza con papana se obtienen tres fragmentos (Figura 5):
Dos idnticos llamados Fab; cada fragmento Fab contiene la zona
de la molcula responsable de la unin al antgeno (Fraccin Anti-
gen Binding). Un Fab est constituido por la mitad aminoterminal de
una cadena pesada unida a la cadena ligera (contiene los dominios
va riables y un dominio constante de la cadena pesada y de la ligera).
Un fragmento Fe (Fraccin crista lizable), formado por las dos mitades
carboxit erm ina les de las cadenas pesadas (slo contiene dom inios
co nstantes) . Ejerce las funciones efectoras de las inmunog lobulina s
(activacin del complemento, un in a receptores de Fe presentes en
las membranas de algunas clu las).
Con pepsina se consigue un fragmento biva lente (que reconoce dos an-
tgenos), llamado F(ab)2 (fraccin Fab doble) y dos pptidos grandes lla-
pFc 1
Pepsina
Figura S. Digestin enzimtica de inmunoglobulina G
02 lnmunoglobulinas
mados pFc; as como pequeos fragmentos peptdi cos que derivan de la
zona de la molcula situada entre F(ab)2 y pFc'.
Funciones de las inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas funcionan como "en lace" entre el antgeno que re-
conocen mediante el Fab y la respuesta inmunitaria que desencadenan a
travs del Fe, que puede interaccionar con diversos componentes solubles
(complemento) y celu lares (macrfagos, clu las NK) a los cua les activa.
Unin especfica con el antgeno. Reside en el fragmento Fab, en
una hendidura que se forma en la conjuncin de las regiones VH y
VL, es decir, los dom inios variab les de las cadenas ligera y pesada. El
grado de comp lementariedad para el antgeno (Ag) que presenta
esta hend idura es lo que determina la especificidad del anticuerpo.
Dentro de las regiones VH y VL existen tres reg iones hipervariab les
(HR 1, 2 y 3), que son las que forman las paredes del sit io de combina -
ci n con el antgeno y determ inan su comp lementariedad para este.
Funciones efectoras. Med iadas por los dom inios constantes de las
cadenas pesadas, concretamen te CH2 y CH3 (que pertenecen a la
regin Fe). Las ms impo rtantes son:
Activacin del comp lemento.
Unin a los receptores pa ra el Fe de las c lulas fagocticas, con lo
que faci lita la fagocitos is.
Unin a los receptores para el Fe de los mastocitos, basfilos y
eosinfilos, induciendo as su degranu lacin.
Unin a los receptores para el Fe de la membrana de las clulas NK.
Capacidad de atravesar membranas del o rgan ismo, como la
placenta (slo la lgG).
La regin Fe es la zona de la lg a la que se f ija el
co mpl emento.
2.2. Clases de inmunoglobulinas
La inmunog lobu lina predom inante en el suero y en el espacio extravas-
cular es la lgG; d ifunde muy bien a travs de las membranas y es tambin
la que predomina en las secrecio nes internas. Es la n ica lg que atraviesa
Fa b
Fe
Papana

la placenta: la lgG procedente de la madre es la principal inmunog lo-
bulina del feto y del recin nacido, y persiste en la circulacin del nio
durante los primeros seis u ocho meses de vida .
Existen cuatro subclases, determinadas por pequeos cambios de aa
(aminocidos) en sus cadenas pesadas, denominadas lgG 1, lgG2, lgG3
e lgG4, cuya proporcin respecto de l total de lgG sr ica es 70, 20, 6
y 4%, respectivamente, es deci r, son tanto m s abundantes cuanto
menor es el nmero de su subtipo. Es importante recordar que la sub-
clase lgG4 es la nica lgG que no fija complemento por la va clsica
(Tabla 1).
Inmunologa 1 02
El carcter pentamrico confiere a los anticuerpos de clase lgM una gran
eficiencia para activar el complemento y para aglutinar antgenos particu-
lados, ya que, al contener cinco regiones Fe, lgicamente son cinco veces
ms potentes que una forma monomrica. Como desventaja, por su gran
peso molecu lar, la lgM no difunde fuera de los vasos siendo por ello exclu-
sivamente intravascular y no cruzando tampoco la barrera fetoplacentaria.
La lgM es la inmu noglobu lina ms eficaz para fijar
comp lemento, al ser un pentmero.

lgA. Est presente en suero y secreciones. Es la lg predominante en las

% de la lgG en el suero 70 20 6 4 mucosas y secreciones externas: tubo d igestivo, rbol traqueobronquial,
Paso de la placenta +++ + +++ +++ nasofaringe, leche y calostro, sal iva, lgrimas, bilis y flujo vag inal, donde
acta localmente neutralizando posibles patgenos.
Fijacin de complemento +++ + +++
Unin a Fe de clulas +++ + +++
Existen dos subclases delgA: lgA 1 e lgA2 (en funcin de cambios de ami-
Vida media (das) 23 23 7 23 nocidos en su cadena pesada a ). La lgA2 constituye slo el 10% de la lgA
Tabla 1. Subclases de inmunoglobulinas G srica, mientras que en las secreciones es algo superior aISO%. La lgA s rica
es, en su mayor parte, monomri ca (ms del80%), no obstante existe tam-
bin una lgA dimrica, que es la forma mayorita ria en las secreciones, que
est constituida por dos molcu las de lgA unidas por una cadena J.
La lgG es la inmunoglobu lina de mayor vida med ia.
Esta lgA d imrica p redom inante en las secreciones y mucosas contie-
Recuerda ne, adems, un polipptido denominado componente secretor (CS)
(Figura 6), que no es sino un fragmento que proviene del receptor de la
membrana basal de la clula epitelial de las mucosas a travs de la que esta
Caractersticas de las otras clases capta de forma selectiva a la lg A dimrica para ser secretada. La unin del
CS a la lg A confiere adems una mayor resistenc ia al ataque de enzimas
de inmunoglobulinas
proteolticas presentes en el medio extracelular.

lgM. La forma secretada es un pentmero de cinco molcu las de lgM.
Tambin existe en su forma monomri ca, como protena de membrana
en la superficie de los linfocitos B. Cada uno de los cinco monmeros
de la forma secretada se mantiene unido gracias a puentes disu lfuro
intermonmeros situados en el dominio CH3. La polimerizaci n est
determ in ada por la cadena J (proviene del ingls junction), que es sin-
tetizada por la s propias c lul as secretoras de antic uerpos (c lulas plas-
mticas) y que se une covalentemente a t ravs de un puente disulfuro
a la cadena pesada IJ.
Al cubrir zonas sensibles a dicho ataque, como la "regin bisagra'; lo que
permite es que los anticuerpos de clase lgA puedan actuar en las secre-
ciones y proteger las mucosas, im pidiendo o bloqueando la adhesin de
los microorganismos. Algunos autores sostienen que la lgA tambin pue-
de actuar como una barrera contra alrgenos alimentarios.
lgD. Su concentracin srica es muy baja en los sujetos sanos. Los linfo-
citos B vrgenes, cuando alcanzan el estadio de plena madurez inmuno-
lg ica, coexpresan lgD de membrana junto con lgM; se sug iere que el

Clu la productora

de i ~
A
Captacin
y endocitosis
de la lgA

Luz del bronquio, intestino ...

Liberacin a la luz de la lgA con parte ~
del receptor: el componente secretor

Figura 6. Proceso de secrecin de la lgA y componente secretor

Manual CTO de Med icina y Ciruga, 2. a edicin

papel fisio lgico de la lgD reside, sobre todo, en actuar como receptor de
los linfocitos B para el antgeno.

lgE. La concentracin srica de lgE es muy pequea en sujetos sanos. In-

terviene fundamentalmente en la defensa frente a helm intos, gracias a su
unin a receptores de membrana especficos para la Fe de la lgE (RFclgE)
presentes en los eosinfi los, y tamb in genera las reacciones alrg icas,
por su capac idad para un irse a los basfi los y mastocitos, med iante re-
ceptores de gran afin idad que estas clu las poseen para su extremo Fe.

La activacin de los eosinfilos por med io de estos receptores produce la

liberacin de la protena catinica del eosinfilo (PCE), mientras que los
basfilos y mastocitos li beran mltiples molcu las vasoactivas e inflama-
torias, destacando la histamina (Tabla 2).
Fig ura 7. Antgeno y eptopos

Concentracin en suero (mg/ dl) 1.200 200 120 3 0,05 2.4. Unin antgeno-anticuerpo:
Vida media en suero (das) 23 6 5 3 2 afinidad y avidez
Paso por placenta +
Actividad reagnica ? +++ La un in antgeno-anticuerpo se produce por en laces dbiles o no cava-
Activid ad antibacteriana + + +++ 7
. 7
/_
lentes, siendo por tanto reversible.

Activid ad antivrica + +++ + 7

/_
7
/_
Afin idad : fuerza de unin entre el eptopo y el anticuerpo. Pueden existir
Zona bisagra sensible +++ +++ +++ anticuerpos de igual especificidad, pero diferente afin idad. La afinidad
a enzimas proteol ticas
aumenta en las sucesivas reexposiciones al antgeno (esta es precisamen-
Tabla 2. Cla ses de inmunoglobulinas te una de las caractersticas de la respuesta inmunitaria secundaria).

Avi dez: es la fuerza de unin g lobal del anticuerpo por el antgeno. Un

conjunto de anticuerpos de baja afinidad (por ej.: lgM pentamrica) pue-
2.3. Antgenos, inmungenos, den dar luga r al reconocimiento de un antgeno con avidez alta.

eptopos, idiotipo, haptenos

e isotipo
Antgeno: es cua lquier molcula que pueda ser reconoc ida por una in-
munoglobulina o por el receptor de la clula T (RCT) (Fig ura 7) .
lnmungeno: son aquellos antgenos capaces de desencadenar una res-
puesta inmunitaria, de manera ms concreta se suele aplicar a aquellos an-
tgenos capaces de inducir la activacin del eIon de linfocitos B que lo ha re-
conocido de manera especfica. No todos los antgenos son inmungenos.
Eptopo: es la reg in concreta del antgeno a la que se une el anticuerpo
(entre 15 y 20 am inocidos). Un antgeno puede tene r varios eptopos
distintos, que sern reconocidos por d istintos anticuerpos. A los eptopos
tambin se les llama determinantes antignicos.
ldiotipo: es la zona del anticuerpo que se une al eptopo (se localiza en
los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras).
2.5. Cambio de clase
de inmunoglobulina
Los linfocitos B maduros pero vrgenes, que presentan como receptores de
membrana lgM e lgD, tras el reconocimiento especfico del antgeno, su-
fren un proceso de activacin, proliferacin e interaccin con los linfocitos
T. Durante este proceso dejan de expresar lgD y las clulas plasmticas pa-
san a sintetiza r la misma lgM que antes se expresaba en la membrana, pero
ahora en forma de molcu la de secrecin. Algunos de los m iembros del
eIon experimentan el cambio de clase de la lg, pasando a secretar lgG o lgA
en lugar de lgM, pero conservando la misma regin VH-VL propia de d icho
clon, es decir, la m isma especific idad de reconocim iento del antgeno. Este
cambio de clase es inducido en el linfocito B por la interaccin en la sinapsis
inmunolgica con el linfocito T de los receptores de membrana CD40, del
linfocito B con CD40L (CD 154) del linfocito T. El mecanismo gentico de
base es una reordenacin en la que intervienen las regiones 5 (conmuta-
dor, del ingls Switch) que existen delante de cada gen C.

Haptenos: son sustancias no proteicas de poco peso molecular, que por
s solas no son inmungenas, pero que pueden comportarse como tales
si se unen cova lentemente a otra molcula ms grande (a la que se de-
nomina portador o carrier).
lsotipo: es sinnimo de clase de inmunog lobu lina y viene defin ido por el
t ipo de cade na pesada que lleve (G, A, M, D, E)
Exclusin isot pica. Una misma clula 8 y su clon (clulas derivadas de
una misma clula progen itora por divisin celular) slamente expresan
cadenas ligeras K o A., y jams ambos tipos simultneamente.
Exclusin allica. Una clula B slo expresa los genes de las cadenas
pesadas y ligeras de uno de los alelas de los cromosomas homlogos (el
materno o el paterno). El otro jams ser expresado por esa clu la.

02 lnmunoglobulinas

Ideas clave 16
" Existen cinco clases de inmunog lobu linas que, ordenadas de
mayor a menor abundancia en el suero, son: lgG, lgA, lgM, lgD y
lgE (palabra nemotcn ica GAMDE) .
" La inm unoglobulina prototi po est formada por dos cadenas
pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) . Existen cinco t ipos de ca-
denas pesadas ( y, a, 1..1., 8 y E).
" La clase de inmunog lobulina viene determinada por la cadena
pesada que tiene.
" La zona de unin al antgeno se forma en el extremo terminal
de las cadenas ligera y pesada.
Inmunologa 1 02
" La primera inmunoglobu li na que se fabrica en respuesta a un
antgeno es lgM; las otras inmunoglobul inas se secretan funda-
mentalmente en la respuesta secundaria .
" lgA es la inmu nog lobu li na de las secreciones externas (muco-
sas, leche materna, etctera). En las secreciones se presenta
como dmeros, m ient ras que en el suero predom ina la forma
monomrica.
" Las n icas lg capaces de activar el comp lemento por la va clsi-
ca son la lgG (excepto lgG4) y la lgM.
" lgG predomina en el medio interno: suero, medio extracelular y
flu idos corporales (LCR, lquido pleural, etctera).

Clulas del sistema inmunitario
ORIENTACION Es aconsejable centrarse
especialmente en el mecanismo
ENARM de actuacin de los linfocitos T.
Los linfocitos son las c lulas leucocita rias de estirpe li nfoide. En reposo,
son clulas pequeas, redondas, de muy escaso citoplasma. Se han iden-
tificado tres clases principa les de lin focitos: B, T y NK.
La tasa de renovacin linfocitaria es muy elevada; se ca lcula q ue ca d a da
se p rod ucen 109 /i nfocitos en los rga nos linfoides p rim arios y q ue d iaria-
men te se re nueva el 2% de los li nfocitos. En un o rgan ism o humano sa no
exist en alrededo r de 10' 2 c lulas lin fo ides.
Los linfocitos im p licados en la res pu est a inmun itaria ad aptativa son los B
y T. Estos reconocen ant genos especfi cos, y tras el est mu lo antignico,
desa rro llan una seri e de tra nsfo rm acio nes (proceso que se co noce como
activac in) q ue co nsiste en un p roceso de pro liferacin (expansin clo-
na/) y d ifere nciaci n a c lu las efect oras.
Ellinfograma normal presenta 75-85% de linfocitos T, 5- 15% de li nfocitos
By 5-15% de c lulas NK. Estos valo res son din micos y p resentan diferen-
cias segn la edad del ind ividuo.
3.1. Linfocitos T
Se pueden disting uir cuat ro rasgos generales que d ifere ncian la bio loga
de los linfocitos T (LT) respecto de los otros linfocitos.
Se desarrollan en el t imo, a partir de los p rogen ito res linfoides deri -
vados de la CHP (c lu la hematopoytica pluri potencial). Se les deno-
mina T por orig inarse en el ti mo (los B lo hacen en la md ula sea).
Poseen el receptor de la c lula T (RCT) . Es una m o lcu la de reco-
nac im ie nto especfi ca para cada ant ge no, co m o las inm u nog lo-
bu li nas, pero n ica m ente est p rese nte en la m em b rana y no es
libe rad o al m edi o extracelular en fo rm a so lub le en res pu est a al
antgeno. Todo esto se expo ndr co n m s d et alle en otros apa rta-
dos de l ca p tu lo.
Presentan diversidad de funciones, de esta fo rm a, existen linfoc itos T
regu ladores, co laboradores y citotx icos.
Inmunologa
El RCT slo reconoce al antgeno cuand o est e es "presentado'; for-
mando un co m plejo con las molcu las del CP H (complej o princi-
pal de histocompatibil idad), bien de clase 1o de clase 11, propias del
ind ividuo, en cuyo t imo se desa rro llan. Este co ndicionamiento del
reconocimiento del antgeno a su asociacin con las molcu las del
CPH (molculas HLA) se conoce como restriccin histocompatible
(Figura 8 ) o restriccin por el CPH .
La excepcin a la restriccin histocompatible son los superantge-
nos. Una caracterstica del fenmeno de la restriccin por el CPH
es la alorreactividad: una gran p roporcin de los linfocitos T de un
individuo son capaces de reconocer como extraas las molculas
del CPH de otro ind ividuo de su m isma especie (antignicamente
d istintas d e las suyas) sin q ue med ie in m u nizacin p revia. El linfocito
percibe la d iferenc ia con las mo lculas CPH p ropi as, e interpreta que
se trata de su propio CP H, pero q ue lleva incorpo rado un pptido an-
ti gn ico. Este fen m eno es la base d el rec hazo agudo del trasplante
alognico, co m o se expo ndr m s ade lante.
Figura 8. Restricc in histo compatible
El receptor de la clula T (RCT)
El RCT (TCR en te rm ino log a ang losaj o na) es basta nte similar, b ioqumica,
func io nal y gent icame nte, a las in m unog lobuli nas. Son molcula s que
va ran en su composicin qum ica para adaptarse a antge nos concretos,
un indose de modo especfico.

No obstante, las inmunoglobulinas y el RCT, son molculas distintas, co-
dificadas por genes diferentes. El RCT es un heterodmero compuesto por
dos cadenas polipeptdicas distintas unidas por un enlace disulfuro; siem-
pre se presenta como una molcula integral de la membrana plasmtica
del linfocito T (no existen formas solubles), es decir, tiene una porcin
extracelular, otra transmembrana y una co la intracitoplsm ica.
El RCT est compuesto por dos cadenas, que pueden ser a y 3, o, y y 8.
El95o/o de los linfocitos T de sangre perifrica tienen el RCT tipo 2 (RCT-2),
formado por una cadena a y otra 3, (linfocitos T-a3). Menos del So/o de
linfocitos T expresan el RCT-1, fo rmado por cadenas y y 8, y se les deno-
mina linfocitos T-yo. Los linfocitos T-y8, de forma mayoritaria, no expresan
en su membrana ni CD4, ni CD8, por lo que tambin se les denomina
clulas "dobles negativas". No se sabe con exactitud cul es su cometido
ni cmo funciona el propio receptor yo, pero parecen estar implicados en
fenmenos de to lerancia.
El porcentaje de linfocitos T-y8 es superior en los linfocitos intraepiteliales
en mucosas que en sangre perifrica, por lo que se supone que juegan un
papel importante en la defensa de estas. El aumento de la poblacin yo en
sangre perifrica aparece en diversas patologas, como son los sndromes
linfoproliferativos neoplsicos. En la mucosa duodenal, se ha observado
que los pacientes con enfermedad ce laca presentan un mayor porcentaje
de linfocitos T-yo intraepiteliales que los individuos no celacos.
~
Los linfoc itos T-y8 son los ms abundantes en el em-
brin. ~ forma muy similar a CD28, compitiendo con ella . La p ri ncipal diferen-
Recuerda
La estructura molecu lar, la organizacin y el reordenamiento de los ge-
nes que codifican las cadenas del RCT son bastante similares a los de las
inmunoglobulinas. Las cadenas a y y son muy parecidas genticamente
a las cadenas ligeras, nicamente t ienen genes V y J (lo que supone una
similitud con las cadenas ligeras de las inmunoglobinas), mientras que,
las 13 y 8 poseen genes V, D y J, como las cadenas pesadas.
El RCT reconoce pptidos unidos a las molcu las del CPH de antgenos que
previamente han sido procesados por otra clu la. La excepcin es la capa-
cidad de ciertos antgenos (superantgenos). Asociado al dmero RCT se
encuentra un complejo de molcu las encabezado por CD3, que est invo-
lucrado en la transmisin de la seal de activacin a travs de la membrana
plasmtica (transduccin) y es un marcador caracterstico del linfocito T.
Sinapsis inmunolgica
Se denomina sinapsis inmunolgica al conjunto de interacciones que se
producen entre el linfocito T y la clula presentadora de antgeno (CPA),
con la finalidad de producir la activacin del linfoc it o T y poner, as, en
marcha la respuesta inmunitaria. Estas interacciones cons isten, principal-
mente, en seales recibidas por recepto res de membrana.
Secuencia de la sinapsis inmunolgica
En primer trmino, tiene lugar el reconocimiento especfico por el RCT, del
antgeno presentado por molculas del CPH. Tras este reconocimiento anti-
gnico, se produce la transduccin de la primera seal de activacin mediada
por CD3. Sin embargo, para la activacin completa del linfocito T, es totalmen-
te necesario que se produzca una segunda seal o seal coestimuladora.
Inmunologa 1 03
La seg unda seal (coestimulacin antignica) se produce tras la interac-
cin entre el receptor CD28 (presente en la superficie del linfocito T) y el
87 (COSO o CD86 de la clula presentadora de antgeno).
Las clul as presentadoras de antgenos expresan 8 7
en su superfic ie cuando ingieren antgenos extraos.
Hasta tal punto es totalmente necesaria esta interaccin para la activa-
cin del linfocito T, que si no sucede, se produce el fenmeno de anergia,
en el que el LT no es capaz de transformarse en una clula efectora . Esta
anergia clona! es uno de los mecanismos de adquisicin de tolerancia
inmunolgica a escala perifrica (en rganos linfoides secundarios). En al-
gunos li nfocitos T la anergia induce su apoptosis mediada por la va FAS/
FASL (CD95/CD95L). Por tanto, slo podr activarse una clula T si ambas
seales (TCR-CD3 y CD28) estn presentes.
El RCT presenta una gran especificidad pero baja afinidad por el antgeno,
por lo que en la unin entre la CPA (clula presentadora de antgeno) y el
LT se necesita a la s denominadas molculas accesorias para estabilizarla.
As las molculas CD4 y CD8 son capaces de reconocer y unirse a la mo-
lcula del CPH en la que est siendo presentado el antgeno (CD4 se une
a CPH de clase JI y CD8 a CPH de clase 1).
En fases iniciales de la activacin aparece una nueva molcula en la
membrana, CD 152 (CTLA4) que interacciona con 87 (CD80/CD86) de
cia entre ambas molcu las es que CD152 codifica una seal negativa
que desactiva el li nfocito T. Se trata de una seal reguladora fisiolgi -
ca que sirve para inhibir la respuesta inmunitaria, una vez venc ida la
infeccin.
Sinapsis inmunolgica linfocito T activo (Figura 9):
CD69, CD25, CPH JI (DR)
Cambio isotipo lg:
CD40-CD40L
Primera seal:
HLA---TCR-CD3
Segunda seal:
CD28---87 (coestimulacin, sea les antia poptticas)
CTLA4---87 (in hibici n)
Si no segunda seal:
Anergia (tolerancia/apoptosis)
Activacin linfocitaria
Los linfocitos T se clasifican segn el grado de activacin que posean:
Linfocitos T quiescentes: tambin llamados "vrgenes" o en reposo.
Son los que no han tomado contacto todava con su antgeno.
Linfocitos T activados (tambin llamado efectores): son aquellos a
los que les ha sido presentado su antgeno especfico y han recibido,
adems, las seales de coestimulacin de la clula presentadora de
antgeno. Tras activarse, este tipo de linfocitos expresan:
Receptor de alta afinidad para IL-2 (CD25), que a su vez es una
interleucina estimuladora de la actividad de estas clulas.
CPH de clase 11. Todos los linfocitos T tienen CPH de clase 1, pero
nicamente los activados tienen tambin CPH de clase JI (mar-
cador tardo de activacin).
CD69 (marcador precoz de activacin).
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
ClulaT
Seal 2 Seal l
Figura 9. Segundas seales de activacin (CD28) e inhibicin posterior a la resolucin de la infeccin (CD152)
Diferenciacin de los linfocitos T
La madu racin de los li nfocitos T, tanto en el nio como en el adoles-
cente, se produce en el timo, a partir de precursores proven ientes de la
mdula sea. En el adulto, d icho rgano se va atrofia ndo y se acepta que
loslinfocitosT madura n en la mdu la sea y en otras estructuras sim ilares
al timo, aunque de menor tamao, que recientemente se han descrito
en el cue llo. Los linfocitos T inmaduros reciben el nombre de ti mocitos y,
segn el estadio de diferenciacin, se pueden subd ividir en tres grandes
subpoblaciones cuyo estudio es de gran inters para comprender lasleu-
cemias de clulas T:
Pretimocitos. Son los progen itores linfoides derivados de la CHP
(clula hematopoytica pluripotencial) de la mdula sea . No expre-
san CD4 ni CDS ("dobles negativos"). Viajan de la mdula sea al timo
para segu ir madurando ah.
Ti mocitos comunes. Se caracterizan por la expresin de CD4 y CDS
("dobles positivos").
Timocitos tardos. Caracterizados por expresar RCT con abundan-
cia y adems una u otra de las molculas CD4 o CDS (nunca "dobles
positivos o negativos"). Sus caractersticas funcionales y los marca-
dores de superficie son indistinguibles de los linfocitos T maduros
de la periferia.
La su ma de CD4 y CD8 no es el tota l de CD3, ya
que hay que tener en cuenta a los linfoc itos yo dob les
negativos.
Procesos de tolerancia central del linfocito T
Seleccin de los linfocitos T
Durante la maduracin de los li nfocitos Ten el t imo, tiene lugar una serie
de procesos encam inados a lograr la tolerancia de los m ismos, es decir,
imped ir que existan linfocitos T autorreactivos (capaces de reconocer an-
tgenos propios). Los procesos de tolerancia que t ienen lugar en el t imo
se denominan procesos de tolerancia "centrales", entre los que destacan
los procesos de seleccin. La seleccin est determinada por la interac-
cin entre el RCT que adquieren los ti mocitos en desarrollo y las molcu-
03 Clulas del sistema inmunitario
ClulaT
Seal2
las del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) expresadas por
las clulas del estroma del timo.
Seleccin positiva. Los timoc itos con un RCT que reconozcan
las mo lcu las del CPH son se lecc ionados. El resto son eliminados
(apoptos is, mu erte ce lu lar programada) . Los t imoc itos que no re-
conocen el CP H tampoco sera n capaces de reconocer el sistema
HLA-ppt ido antign ico, por lo que jams podran ll egar a acti-
varse, es dec ir, son elim inados porque nunca van a ser tiles al
organismo.
Seleccin negat iva. Los ti mocitos cuyo RCT tiene una muy alta afi-
nidad por las molculas del CPH propias son eliminados porque, si
saliesen del timo, se comportaran como linfocitos autoinmunitarios.
Los timocitos capaces de interaccionar con las molcu la s CPH de
clase 11 se convierten en li nfocitos T CD4 y los que lo hacen con CPH
de clase 1, en linfocitos T CDS.
La principal diferencia entre los linfocitos T CD4+ y los CD8+ es la clase
de CPH que son capaces de reconocer. Existen linfocitos, tanto T CD4+
como T CD8+, colaboradores y citotxicos.
Fenotipo de los linfocitos T adultos
Los li nfocitos T maduros presentes en la periferia se caracterizan fenot-
picamente por expresar las siguientes molcu las de superficie: RCT, CD2,
CD3, receptor para las lectinas, fitohemaglutinina y concanavalina A (mi-
tgenos) y, adems, uno de los siguientes (pero no los dos):
CD4. Los linfocitos T CD4+ son los que reconocen antgenos
presentados junto con el CPH de clase 11. Predominan sobre los
CDS en una relacin 2:1. Esta relacin se invierte en la infeccin
por VIH (por linfopenia selectiva CD4) y, de forma transitoria, en
otras infecciones vira les (por expansin de la poblacin CDS). La
mayor parte de los CD4+ desarrollan fu nciones colaboradoras
(helper), tanto para la respuesta de anticuerpos como de inmuni-
dad celu lar, aunque tamb in existen T CD4+ con actividad cito-
tx ica (e l 10%) que participan en reacciones de hipersensibilidad
reta rdada.
CD8. Los linfocitos T CDS+ reconocen antgenos presentados junto
con el CPH de clase l. La mayora son citotxicos, pero tambin exis-
ten colaboradores. Los linfocitos T CD8+ helper 2 colaboran en la res-

puesta de anticuerpos, igual que los CD4 helper 2. En los pacientes
con SIDA existe una cantidad de inmunoglobu li nas sricas superior
a la de los sujetos sanos. Los linfocitos colaboradores que coordinan
la elaboracin de anticuerpos en los pacientes con SIDA son funda-
menta lmente CD8+.
Linfocitos de memoria. Son los que se activaron du rante una
respuesta primaria y que, una vez pasada esta, permanecen en
reposo durante muc ho tiempo (incluso toda la vida) Estn prepa-
rados para, cuando se vuelven a encontrar con el antgeno (res-
puesta secundaria), responder de un modo ms rpido, selectivo
e intenso. Son d ifciles de distinguir de los activados T y ambos
circulan por la sangre y el sistema linftico. Una ca racterstica dis-
tinti va es que los de memoria exp resan CD45 Ro y carecen de
CD62L.
Activacin linfocitaria por superantgenos
La inmensa mayora de los antgenos se sita n en el su rco creado entre
los extremos de las cadenas a y ~ del CP H de clase 11 y son reconocidos,
asimismo, por los extremos de las cadenas a y ~ de l receptor de la clula
T. Se trata, pues, de una interaccin simi lar a la del antgeno con el idioti-
po de las inmunoglobulinas.
Los superantgenos, a d iferencia de los antgenos convenciona les, se
unen directamente a-una zona lateral de la cadena ~ del RCT que es m uy
poco polimrfica, sin toma r contacto con la zona polimrfica (donde se
sita la especificidad del RCT por el antgeno). Al no ser capaces de dis-
criminar selectivamente los RCT especficos, los superantgenos pueden
estimular de modo totalmente inespecfico, hasta el 20% de la totalidad
de los linfocitos T perifricos que, al activarse, secreta rn citocinas e inter-
leucinas masivamente.
La enorme cantidad de citocinas actuando sobre sus correspondientes
receptores es la responsab le del cuadro cln ico. Un ejemplo de enferme-
dad inducida por supera nt genos es el shock txico estafi loccico.
3.2. Linfocitos B
Los linfocitos B son clu las especializadas en la produccin de anticuer-
pos. Se desa rrollan a partir de la CHP y, una vez maduros, expresan el
receptor de la clula B, que consiste en inmunoglobulinas de membrana
asociadas a otras molculas.
Tambin tienen rece ptores para las lectinas pokeweed (slo presentes
en los li nfocitos B) y fitohemag luti ni na q ue, se debe recordar, tambin
tienen los li nfocitos T. Su denominacin como linfocitos B se debe a su
origen en la mdula sea (en ingls, bone marrow).
Los linfocitos B maduros circulan por la sang re y el sistema linftico y,
cuando encuentran el antgeno (Ag) para el que son especficas sus in-
munoglobulinas de membrana, experimentan una serie de cambios ma-
durativos caracterizados por p ro liferacin y diferenciacin hacia clula
secretora de anticuerpos (clu la plasmtica), que secreta grandes canti-
dades de in m unoglobulina con las m ismas reg iones va ri ables (m isma es-
pecificidad) que las que expresaban en la membrana antes de ser estim u-
lados por el antgeno. Los linfocitos B, ta nto en reposo como activados,
expresan CPH de clase 1 y t ambin CPH de clase 11 (pueden actuar como
clulas presentadoras de antgeno).
Inmunologa 1 03
Receptor de la clula B
El receptor caracterstico del linfocito By el que le proporciona la espe-
cificidad para el antgeno es la inmunog lobulina de superficie (de mem-
brana). Asociadas a la inmunog lobu lina de superficie, existen una serie de
molculas cuyo conj unto constituye el receptor de la clu la B (RCB). La
misin de este es activar la clula cuando se fije en l el antgeno.
Los linfoc itos B no presentan restricci n histocompa-
tib le.
Las pri ncipales molculas que fo rma n parte del receptor son las sig uientes:
lnmunoglobulina. Generalmente es lg M, pero tambi n puede
se r lg D (linfocito B mad uro pero virgen, q ue expresa lgM e lgD).
CD1 9. Forma un com plejo con el CD21 que contiene una tirosinci nasa.
CD21. Receptor pa ra el frag mento C3d del complemento y vi ru s
Epstein-Ba rr.
En el proceso de activacin del li nfocito B, del mism o modo que en el del
T, es necesaria la interaccin de otras molculas de membrana, adems
del propio rece ptor antignico.
Linfocitos B CDS+. Una subpoblacin de los linfocit os B mad uros expresa
la molcula CDS, que paradjicamente es ca racterstica de las clulas T,
y se les denom ina linfocitos B- 1. La poblacin mayorita ria de linfocitos B
(linfocitos B-2) no expresan en su membrana la molcula CDS. Estos linfo-
citos B CDS+ secretan abundante lgM y algo de lgG e lgA.
3.3. Linfocitos granul ares grand es.
Clulas NK
Los trminos LGL (Large Granular Lymphocyte) y linfocito NK (clu las ag re-
soras natu rales o Natural Killer) son p rcticamen te sinni mos y consti-
tuyen el 5-15% de las clulas monon ucleadas de la sa ng re perifrica en
personas sanas, ti enen un tamao algo superior al de los tpicos linfoc itos
pequeos y una gra nulacin azurfila en su citoplasma . Los LGL son muy
importantes en los primeros momentos de una infeccin vrica, cuando
el virus se est multiplicando y t odava no se ha desarro llado la res puesta
de linfocitos T. Su m isin, considerada como pert eneciente al sistema de
inm unidad natural (innata), es destruir clulas anorma les (neoplsicas o
infectadas) y contener la infeccin hasta q ue el sist ema de linfocitos T se
encuentre ple namente operativo.
Una de las principa les funciones biolg icas de las clu las NK es la de des-
truir clu las que carecen de CPH clase l. Dado que el bloqueo de la ex-
presin del CPH en la clula infectada es una estrategia viral para burlar
al sistema inmunitario, eso les convierte en un mecanismo alternativo de
defensa antiviral y, en determ inadas ocasiones, de defensa antitumoral,
ya que algunas clu las t umora les tambin pierden la expresin de CPH
clase 1 y se convierten as en d ianas de los NK.
Los receptores KlR (Killer celllmmunoglobulin-/ike Receptor), como el Ly-49,
al un irse al CPH de las hipotticas clulas d iana, apacig uan a las clulas NK
citotxicas. Si la clula carece d e CPH, el receptor KIR dejar de t ransm it ir
la sea l in hibitoria y la clula NK desencadena r el mecanismo efector ci-
Manual CTO de Medi cina y Ciruga , 2.8 edicin
toltico sobre la clula diana. Los genes de los receptores KIR son muy po-
limrficos, con gran diferencia interindividual; diferentes polimorfismos
se han asociado con diversas presentaciones clnicas de la infeccin por
virus de la familia de los herpes.
Asimismo, los linfocitos NK poseen receptores activadores, KAR (Killer
Activation Receptor), que reconocen diversos antgenos microbianos. El
linfocito NK posee, adems, la capac idad de amplificar la respuesta de
inmunidad, especfica o adaptativa, de anticuerpos; esta capacidad viene
dada por la existencia de receptores para Fe de la lgG en su membrana
(CD16). Esta aptitud para reconocer anticuerpos constituye el nexo de la
clula NK con la in munidad adaptativa.
Fenotpicamente, las molculas que definen a los linfocitos NK son CD94,
CD56 y CD16 (Tabla 3).
Tipo celular Marcador caracterstico
Linfocito B lg de superficie, CD19, CD20, CD21
Linfocito T CD2, CD3, CDS, CD7
NK CD16, CD56
Mieloide CD14
Leucocitos CD45
Tabla 3. Marcadores celulares
3.4. Clulas presentadoras
de antgeno ( CPA)
Se denomina c lu la presentadora de antgeno (CPA) a aquella que es capaz
de presentar antgenos de origen externo a travs de molculas CPH de
clase 11. Estas clulas son capaces de interna !izar el microorganismo, dige-
rirlo y procesarlo. Se considera pertenecientes a esta clase a las clu las de
estirpe monocitomacrofgica, las c lulas dendrticas y los linfocitos B.
Se debe recordar que estas c lulas, al igual que todas las c lulas nuclea-
das del organismo, tambin expresan CPH de clase l.
Los monocitos-macrfagos, al igual que los linfocitos NK, poseen CD 16, el
receptor para la reg in Fe de las inmunoglobulinas. Es importante recor-
Ideas clave P'{
" Los linfocitos T se caracterizan por expresar en su membrana
una molcula para reconocer antgenos: el RCT (receptor anti-
gnico de la clula T). Asociado a esta molcula se encuentra
CD3, por lo que se puede afirmar que todos los linfocitos T son
CD3 positivos.
" Los linfocitos T se pueden dividir en dos grupos bsicos: los
CD4+ (la mayora son colaboradores) y los CD8+ (la mayora son
citotxicos).
" Los linfocitos T slo pueden reconocer antgenos si estos les son
presentados en el interior de molculas del complejo principal de
histocompatibilidad (HLA). Los CD4+ reconocen antgenos presen-
tados en el HLA de clase 11 y los CD8+ reconocen en el HLA de clase l.
03 Clulas del sistema inmunitario
dar que se consideran monocitos a las clu las de esta estirpe que estn
circulando por el torrente sanguneo, mientras que cuando se encuen-
tran localizados en tejidos, se les llama macrfagos. En algunos casos, es-
tos macrfagos reciben nombre propio, en funcin del tejido en el que
se ubiquen (clulas de Kupffer, en el hgado; osteoclastos, en el hueso;
microgla o clu las de "del Ro Hortega: en el sistema nervioso).
Su funcin principal es localizar a los invasores e iniciar las respuestas des-
tinadas a restaurar el dao producido por los mismos, es decir, comenzar
la lucha frente a los mismos y los mecanismos de reparacin de los teji-
dos daados, pa ra lo que secretan diversos tipos de citocinas e interleuci-
nas (IL-1, TNF, IL-6, PDGF, VEGF, interferones, qu imiocinas ...).
Clulas dendrticas
Son c lulas presentadoras de antgeno que tienen unas prolongaciones
alargadas en su membrana con la finalidad de obtener una mayor super-
ficie de contacto. Existen dos clases distintas:
Clulas dendrticas interdigitantes. Expresan en su membrana
una g ran cant idad de CPH de clase 11 y se loca lizan intersticial mente
en casi todos los rganos (piel, corazn, pulmn, hgado, intestino,
etctera). Cuando toman contacto con un Ag, migran a travs de los
vasos linfticos hacia la paracorteza de los ganglios linfticos regio-
nales; al l se transforman en clula s dendrticas interdigitantes encar-
gadas de presentar antgenos a los linfocitos T he/per. El prototipo de
clu la dendrtica interdigitante es la c lula de Langerhans (clulas
dendrticas de la piel).
Clulas dendrticas foliculares. Se localizan en los rganos linfoi-
des secundarios (sobre todo, el bazo y los ganglios), en reas ricas
en linfocitos B, como los folculos (a lo que debe su denominacin).
No tienen CPH de clase 11, pero s receptores para complemento e
inmunoglobulinas, y estn relacionadas con el aclaramiento de in-
munocomplejos y el desarrol lo de los linfocitos B de memoria.
Las clulas dendrticas foliculares no funcionan como CPA de los lin-
focitos T; se cree que son fundamentales para presentar el antgeno
a los linfocitos B de l folculo y pa ra generar las respuestas secunda-
rias de anticuerpos. Los monocitos prod ucen IL-1 y otras citoc inas
importantes para que los linfocitos T puedan activarse. Los linfocitos
B activados tamb in pueden producir IL-1, pero no est claro que lo
hagan las c lulas dendrti cas. El t ipo de respuesta inflamatoria que
ponga en marcha la CPA condiciona y polariza el tipo de respuesta
inmun itaria adaptativa que va a tener luga r.
" El acto de presentacin supone la formacin de una sinapsis in-
munitaria entre la clula que presenta el antgeno (HLA) y el lin-
focito T. En este proceso se intercambia informacin, en forma
de interacciones moleculares, entre ambas clulas.
" Las tres seales fundamentales de la sinapsis inmunitaria son: 1)
Presentacin del antgeno. 2) Seal de coestimulacin (87/ CD28).
3) Citocinas que modulan la respuesta (IL-4, IL-12, etctera).
" Tras formarse la sinapsis inmunita ria y reconocerse el antgeno,
los linfocitos T se activan y presentan un fenotipo distinto, des-
tacando en el mismo la expresin de: 1) CD25 (receptor de alta
afin id ad para IL-2). 2) HLA de clase 11; y 3} CD69.
" Lo s linfocitos T colaboradores se subdividen, segn su funcin
y las citocinas que secretan, en tres tipos: TH1, encargad os de
coord inar las respuestas de inmunidad celular. TH2, coordinan

las respuestas de inmunidad humoral. TH3, desmontan la res-
puesta una vez concluida la infeccin.
" Los linfocitos B se caracterizan por expresar en su membrana
inmunoglobulina de superficie (su molcula para reconocer an-
tgenos). La lg de superficie se asocia a la molcula CD19, por lo
que se puede afirmar que los linfocitos B son CD19+.
" Los linfocitos NK son clulas citotxicas que identifican y elimi-
nan clulas infectadas por virus o con mutaciones. Se caracteri-
zan por expresar CD16, CD56 y CD94.
Inmunologa 1 03
" Las clulas presentadoras de antgenos (CPA) son las que pue-
den presentar antgenos a todos los linfocitos T (tanto CD4
como CD8) porque expresan tanto HLA de clase 1 (como todas
las clulas nucleadas) como de clase 11.
" Los superantgenos son molculas capaces de activar hasta un
20% de linfocitos T de sangre perifrica de forma inespecfica.
 Complejo principal
de histocompatibilidad

La materia tratada en este captulo es complementara de la que se vio en el Captulo anterior.

Es esencial manejar los conceptos expuestos en los tres temas. Tambin se tratarn
los mecanismos bsicos de rechazo de rganos, por lo que se est ante un tema de mxima
importancia que no se puede dejar de estudiar.

4.1. Introduccin
La discriminacin entre lo propio y lo extrao es esencial para que el
sistema inmunitario pueda destruir cualq uier agente invasor, una vez
reconocido como ajeno o daino al organ ismo. Los linfocitos T no son
capaces de reconocer directamente a los ant g enos, sino que les t ienen
q ue ser mostrados junto con molcu las del comp lejo principa l de histo-
compatibilidad (CPH).
La funcin del HLA es presen tar antgenos peptd icos r~..;;;;;;,.....
a los linfoc itos T.
Recuerda
Este complejo CPH-pptido antig nico s puede ser identificado por los
linfocitosT por medio de su receptor especfico (RCT) y, una vez realizado
el reconocimiento del antgeno, se desencadena la respuesta inmunita-
ria. Los antgenos de histocompatibilidad deben su nombre a que se des-
cubrieron por su participacin en los mecanismos de rechazo de rganos
trasplantados entre individuos genticamente distintos. Se ha descrito
CPH en todos los vertebrados estudiados, su equ ivalencia en lengua in-
glesa es MHC (complej o mayor de histocompatibilidad). El CPH humano
y de grandes simios recibe el nombre de HLA, por Human Leukocyte An-
tigen (antgenos leucocita ri os humanos). A partir de ahora se usar de
manera indi stinta ambas term inolog as: CP H y HLA.
HLA de clase 1(HLA-1): estn compuestas por una cadena u que con-
tiene zonas polimrficas y una cadena ~ constante, la ~ 2 microglobulina.
Es importante aclarar que en la molcula de HLA-1 slo la cadena u
es codificada por los genes HLA. Se enca rga de la presentacin de
pptidos endgenos, provenientes de la sntesis proteica de la misma
clula que los presenta. Es como un "control de calidad" intracelular.
Se encuentran en la membrana de prct icamente todas las clu las
nucleadas y plaquet as. No expresan CPH de clase 1hemates, sincitio-
trofoblastos y alg unos ti mocitos. Se disting uen dos tipos de molculas
HLA-1, las clsicas y las no clsicas. Las molculas HLA de clase 1cls icas
son HLA-A, HLA-B y HLA-C; son molculas de expresin ubicua.
De entre las no clsicas destaca HLA-G; su expresin queda restrin-
gida a tejidos feta les y hepticos, por lo que se intuy su implicacin
en los fenmenos de tolerancia entre tejidos mediante la inh ibicin
de las clulas NK (li nfocitos Natural Killer). Se ha demostrado la rela-
cin entre el desarro llo de preelampsia y la baja expresin de HLA-G
en tejidos feta les (Figura 10).
Pptido antign ico

4.2. Molculas H LA de clase 1

y de clase 11

Las molculas HLA son glucoprotenas de membrana. Se d istinguen dos

clases de HLA: Figura 1O. HLA tipo 1y 11
 Inmunologa 1 04
HLA de clase 11 (HLA-11): compuestas por dos cadenas, una cadena que cada individuo posee le confieren un carcter especfico de indivi-
llamada a y la otra p, conteniendo regiones polimrficas. Presenta dualidad para organizar la respuesta inmunitaria.
pptidos de origen exgeno, es decir, de antgenos que han sido cap-
tados del exterior por las clulas que los presentan. Slo tendrn HLA-
11 aquellas clu las con capacidad endoctica y/o fagoctica, las denomi- 4.3. Gentica del sistema H LA
nadas CPA: macrfagos-monocitos, clu las dendrticas y linfocitos B.
Como excepcin cabe recordar que los linfocitos T, slo cuando es-
y nomenclatura
tn activados (pero no de manera constitutiva), expresan HLA-11 de
forma transitoria. Las tres molculas HLA-11 principales son HLA-DR, Los genes HLA se localizan en el brazo corto del cromosoma 6 (Cr6p)
HLA-DP y HLA-DQ. humano. Los genes de clase 11 (DR, DO y DP) se sitan ms centromricos
y los de clase 1ms telomricos. Entre los genes de clase 11 y los de clase 1
Las molculas HLA forman parte estructuralmente de la superfamilia de se encuentra un fragmento del Cr6p al que se denomin"regin gentica
las inmunoglobulinas, al igual que el RCT (curiosamente son tres molcu- del HLA de clase 111': Ese nombre es meramente descriptivo, pues la regin
las capaces de reconocer o interactuar con antgenos). Sus aminocidos del HLA de clase 111 no contiene genes que den lugar a protenas HLA, es
se disponen formando dominios globulares sim ilares a los que forman decir, como protena no existe el HLA-111 (Figura 11 ).
las lg (Tabla 4).
Los genes HLA siguen un mecanismo de herencia autosmica codomi-
nante, es decir, no slo tenemos dos alelos para cada gen (ya que somos
TipodeHLA HLAI HLAII diploides), una copia de origen materno y otra de origen paterno, sino
Lo expresan Todas las clulas CPA (linfocitos B, que cada uno de esos alelos se expresar dando lugar a una protena. Por
monocitos-macrfagos ejemplo, en la membrana de un macrfago de un ind ividuo existirn dos
y clulas dendrticas) variantes de la molcula HLA-A (la correspondiente al alelo HLA-A here-
y linfocitos T activados dado del padre y la del alelo HLA-A heredado de la madre), dos variantes
Composicin Cadena pesada a+ Cadena a+ Cadena p de la molcu la HLA-B, dos de HLA-C, dos de HLA-DR y, as sucesivamente.
P2 microglobulina El t ipaje HLA de un individ uo viene defin ido, entonces, por las dos va ri an-
Tipos HLA A, B, C HLA DR, DP, DQ tes de cada gen HLA.

Origen del AG Intracel ular Extracelular

Los genes HLA se heredan en haplotipo (trmino que define a un con-
Procesado del AG en Citoplasma Fagolisoma
junto de genes que se heredan juntos) y los fenmenos de recombina-
Tabla 4. Caractersticas de los distintos tipos de molcula HLA cin gentica en estos genes son muy poco frecuentes.

El hecho de que los linfocitos T no reconozcan el antgeno ms que en
combinacin con molculas HLA aade a la fase de reconocimiento inmu-
nitario un grado adicional de complej idad que puede tener repercusiones
funcionales. Las molculas CPH deben poseer la cualidad de poder comb i-
narse con cualqu ier pptido, aunque la afinidad de esta combinacin de-
penda de la estructura del pptido y de la molcula CPH correspondiente.
El hecho de que cada individuo posea varias molculas de clase 1 y de
clase 11 puede constituir una ventaja, pues permitir combinar ms eficaz-
mente un mayor nmero de pptidos. La coleccin de molculas CPH
El sistema de genes HLA es muy polimrfico. La definicin clsica de
polimorfismo gentico es la de una varia nte que aparece en ms dell%
de la poblacin sana, es decir, una variante de la normalidad. Los genes
HLA admiten variaciones en su secuencia de nucletidos sin alterar su
funcionalidad. Las posiciones polimrficas de estos genes se concentran
en las regiones que van a codificar las zonas de la molcula HLA donde
se presenta el antgeno. Estas variantes para cada locus (gen) HLA hace
necesaria una nomenclatura que nombre cada una de ellas, as, por ejem-
plo, en el gen HLA-B se puede encontrar diferentes variantes como HLA-
827, HLA-85, etctera.

Clase 11 Clase 111 Clase 1

11 11
1"" 1"" r--

e=
Centromero

Figu ra 11 . Gentica del HLA

...
DP
......
DQ DR
C4 Bf
\
C2
1 \
TNFa TNFf3
B e A
~
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
La casi imposibilidad de encontrar dos individuos no empa rentados, ab-
solutamente idnticos permite la aplicacin del sistema en los estudios
de paternidad dudosa y en la identificacin de individuos a partir de res-
tos huma nos, pero tambin es la base de los fenmenos de rechazo agu-
do de trasplantes en parejas donante-receptor no HLA idnticas.
4.4. HLA y enfermedad
Algunos alelos HLA se encuentran con gran frecuencia entre los pacien-
tes afectados de ciertas enfermedades, fundamentalmente autoinmuni-
ta rias. Por ejemplo, el 95% de los individuos con espondi litis anquilopo-
ytica son HLA-B27 positivos, mientras que la frecuencia de este antgeno
en la poblacin general es inferio r al 10%. La susceptibilidad que ciertos
antgenos parecen conferir ante algunas enferm edades puede cuanti-
ficarse mediante el c lculo del ri esgo re lativo (RR). No se ha encontra-
do ninguna asociacin absoluta entre una molcula del CPH y ninguna
enfermedad, es decir, nunca se ha encontrado un antgeno presente en
Ideas clave f!6
" El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) est com-
puesto por un grupo de molculas que, por su estructura y fun-
cin, se clasifican en dos tipos: CPH de clase 1y CPH de clase 11. A
estas molculas tambin se les denomina con la nomenclatura
HLA (Human Leukocyte Antigen).
" Las molculas HLA de clase 1 presentan antgenos sintetizados
en la propia clula que los expresa. Los de clase 11 presentan an-
tgenos exgenos, que han sido capturados y fagocitados por
las clulas que los expresan.
" Todas las clulas del cuerpo, menos los hemates, expresan en
su membrana molculas CPH de clase l. Los principales son los
HLA-A, HLA-B y HLA-C.
04 Complejo principal de histocompatibilidad
exclusividad en los enfermos y ausente en la poblacin libre de la enfer-
medad, por tanto, la presencia del alelo HLA asociado sera un factor ms
de pred isposicin a la enfermedad en cuestin. No obstante, la asocia-
cin ms fuerte de un HLA con una enfermedad es la del DR15 (DR2) con
la narcolepsia, la enfermedad celaca presenta una fuerte asociacin con
DQ2 y DQ8 co n un alto VPN (va lor pred ictivo negativo, en este caso no ser
DQ2 y/o DQ8 excluye, con una alt sima probabil idad, la ce liaq ua).
En las enfermedades autoinmun itarias, como la artritis reumatoide, se
han encontrado condicionantes genticos, de los que el ms impor-
tante es el HLA. No obstante, el mecanismo patognico es comple-
jo, por lo que pueden considerarse como enfermedades polignicas
modificadas con factores ambienta les. Para entender el comp lejo pa-
pel de l HLA en estos procesos autoi nmunitarios se debe considerar
el pape l fisiolgico de las mo lcul as CP H en las respuesta inmunita-
ria: un combinado HLA-ppt ido particu lar puede se m ej arse espacia l-
mente y, por tanto, pa rece r idntico a la combinacin formada por
otra molcu la CPH del mismo individ uo y un antg eno propio, lo que
explicara ciertas reacciones auto inmunitarias.
" Los CPH de clase 11 (HLA-DR, DP y DQ) slo los expresan conjun-
tos concretos de clul as: monocitos, macrfagos, clulas den-
drticas y del sistema retculo endotelial, linfocitos By linfocitos
T activados (los Ten reposo no lo expresan).
" Se denomina clulas presentadoras de antgenos profesionales
a aquellas que expresan CPH de clase 11.
" El sistema gentico que codifica el CPH es uno de los ms poli-
mrficos que se conocen, est en el cromosoma 6 (brazo corto)
y se hereda de modo autosmico codominante.
" El conjunto de genes CPH de un cromosoma 6 se hereda en blo-
que, como si fuese uno solo (haplotipo).
" La herencia del HLA tiene pocas posibilidades de recombina -
cin, por lo que la probabilidad de tener un hermano HLA idn-
tico es aproximadamente del 25%.
Inmunologa 1

Respues ta inmunita ria

Fase de incremento. La concentracin de los anticuerpos s-

Es necesario centrarse
ricos aumenta en progresin geomtri ca hasta alca nzar la fase
en las diferencias
entre respuesta primaria de meseta .
y secundaria. Fase de meseta. La secrecin se mantiene durante unos das
(de tres a cinco) y, luego, desciende lenta, pero progresivamen-
te, en los siguientes 10-1 S das.

5.1. Respuesta inmunitaria

La respuesta inmunitaria abarca el conjunto de procesos que desarrollan
las clulas del sistema inmunitario cuando penetra una sustancia inmu-
nognica en el organismo. En la elaboracin de esta respuesta hay una
serie de fases:
l. Reconocim iento del antgeno.
2. Identificacin, activacin y expansin de los escasos linfocitos espe-
cficos para dicho antgeno, formando clones.
3. Diferenciacin efectora de las clulas del sistema inmun itario.
4. Desarrollo de la respuesta: accin de las clulas, o sus productos (an-
ticuerpos), sobre el antgeno.
Clsicamente, se distinguen dos grandes t ipos de respuest a efectora :
RESPUESTA HUMORAL, desa rro llada por los linfocitos 8 y coordinada
por losTH2.
RESPUESTA CELULAR, desarrollada, fundamentalmente, por los lin-
focitos T citotxicos y coordinada por los TH 1; puede ser muy hete-
rognea.
La presencia de lgM especfica para el microorga ni s-
mo sospechado, permite detectar primoinfecciones
agudas.
En la respuesta primaria, los anticuerpos son siempre de la clase
lgM y con baja afinidad por el antgeno.
Respuesta secundaria: tiene lugar cuando el sistema inmunitario en-
cuentra un antgeno por segunda vez o en subsiguientes ocasiones.
Se d istingue de la primaria por:
Mayor rapidez en instaurarse, es decir, presenta una fase de la-
tencia ms corta.
Los anticuerpos dura n ms tiempo en el suero (fase de meseta
ms prolongada).
El ttulo de anticuerpos alcanza un va lor mucho ms alto (mayor
potencia).
Cambio de clase: Los anticuerpos, en vez de lgM son lgG, lgA o
lgE (revisar cambio de clase o isotipo del linfocito 8 en el Captu-
lo 3, apartado Secuencia de la sinopsis inmunolgica).
La afinidad de los anticuerpos por el antgeno es mayor.

5.2. Respuesta de anticuerpos

primaria y secundaria La respuesta primari a est mediada por clulas vrge-
nes y la secundari a por clu las de memoria .

La respuesta de anticuerpos (AC) juega un gran papel en la defensa frente

a bacterias, antgenos solubles (toxinas}, vi rus, protozoos y gusanos (lgE).
Puede ser de dos tipos:
Respuesta primaria: ocurre cuando es la primera vez que el sistema
inmun itario entra en contacto con el antgeno en cuestin. Se carac-
teriza porque, despus de la exposicin al antgeno, hay:
Fase de latencia de cinco a siete das. En esta fase todava no
apa recen anticuerpos.
Recuerda
Las caractersticas de mayor potencia y rapidez de la respuesta secunda-
ria se deben a:
Un mayor nmero de linfocitos 8 y T, seleccionados para el Ag, que
en la respuesta prima ri a (clulas de memoria). Las estrategias de va-
cunacin se basan en generar linfocitos de memoria por exposicin a
antgenos atemperados, de modo que, en caso de infeccin por el pa-
tgeno, se pueda establecer rp idamente una respuesta secundaria.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
Las clu las B de memoria generadas han experimentado hipermuta-
ciones somticas puntuales en la zona de unin al antgeno que les
confieren mayor afinidad por ste.
Antgenos T-dependientes
La mayora de los linfocitos B especficos necesitan la ayuda de linfocitos
T colaboradores para activarse, proliferar y diferenciarse hacia clulas se-
cretoras de anticuerpos. Estos linfocitos B productores de la respuesta de
anticuerpos T.-dependiente (timo-depend iente) se localizan en los folcu-
los linfoides de los ganglios y en la mdula sea.
La cooperacin T-B se establece gracias al papel de los linfocitos B como c-
lulas presentadoras de Ag (CPA). Los linfocitos B, especficos para un eptopo,
t ras reconocer el Ag con su lg de superficie, endocitan todo el antgeno, lo
procesan (degradacin y desnaturalizacin) y pasan a expresar pptidos del
antgeno en su membrana, unidos a las molcu las CPH de clase 11.
Los linfocitos T colaboradores (Helper) 2, con un RCT capaz de reconocer
el antgeno unido al CPH de clase 11, se unen a l y se activan, transmitien-
do a su vez sea les de activacin al linfocito B:
IL-4 promueve la proliferacin de los linfocitos B activados, as como
la diferenciacin de los linfocitos B que estn proliferando.
IL-6 acta promoviendo la diferenciacin.
Interaccin CD40 (clula B) con CD40L (CD154) de la c lula T co labo-
radora (He!per) induciendo el cambio de isotipo de las lg del linfocito
B de lgM a lgG, A, E.
Como resultado final de la respuesta T.-depend iente, se genera un gran
nmero de c lulas secretoras de anticuerpos especficos y linfocitos B
memoria, que permitirn la respuesta secunda ria t ras subsiguientes con-
tactos con el mismo antgeno.
Antgenos T-independientes
Hay un pequeo nmero de sustancias, conocidas como antgenos T.-
independientes, que son capaces de inducir la respuesta de anticue rpos
sin necesidad de la cooperacin de los linfocitos T. Entre ellos estn:
Lipopolisacrido (LPS) de la endotoxina bacteriana de Gram (-).
Flagelina polimrica microbiana.
Polisacridos: dextrano, leva no ...
Polmeros de O-aminocidos.
Se caracterizan por ser estructuras polimricas en las que los determinan-
tes antignicos se repiten muchas veces adems de por ser resistentes a
la degradacin metablica y no ser presentados a travs de la molcu las
del sistema HLA.
Frente a estos antgenos, la respuesta siempre t iene caractersticas de res-
puesta primaria, aunque se hayan ten ido contactos previos con el antge-
no: se producen slo anticuerpos lgM y no existe memoria inmunitaria,
ya que la interaccin entre el linfocito By el linfocito Tes necesaria para
generar el camb io de isotipo de inmunoglobulina y para generar la me-
maria inmunolgica B.
Es posible incrementar la inmunogenicidad de los antgenos poliscari-
dos conjugndose con un carrier proteico, de modo que se consiga una
respuesta T.-dependiente. Esta estrategia es la que siguen las nuevas va-
cunas conjugadas contra los meningococos. La mayor parte de los linfo-
citos B productores de anticuerpos contra antgenos T.-independ ientes se
05 Respuesta inmunitaria
encuentran en el bazo. Tras una esplenectoma, se producen respuestas
deficientes frente a ese tipo de antgenos.
5.3. Respuestas de las clulas T.
Cooperacin y citotoxicidad
Tras la activacin especfica de antgeno del linfocito Ten la sinapsis inmu-
nolgica (vase el Apartado 3.1 Linfocitos T), se pueden presentar diferentes
mecanismos efectores. Se puede clasificar al linfocito T desde el punto de
vista funcional en T citotxico y en T colaborador (cooperador o Helper).
Linfocitos T citotxicos
Este tipo de respuestas son esenciales en la defensa contra virus y en la
eli minacin de otros microorganismos intracelu lares: Candida, Pneumo-
cystis, Toxoplasma, mycobacterias, etctera.
En la respuesta de citotoxicidad especfica, los linfocitos T helper juegan un
papel fundamenta l como c lulas colaboradoras (TH 1). La funcin coope-
radora depende, en su mayor parte, de la accin de las interleucinas (IL-2,
INF--y, etctera) que actan sobre las clu las efectoras (T citotxicos) y sobre
los macrfagos, dando lugar a las reacciones de hipersensibilidad retardada.
Los linfocitos T citotxicos (TC) reconocen el antgeno en asoc iacin con
las molculas CPH en la membrana ce lular de otras clulas y, una vez
activadas, lisan dichas clu las (clulas diana).
El principa l papel biolgico de los linfocitos TC es intervenir en la eli mi-
nacin de las c lulas infectadas por virus y c lulas no infectadas, pero
que son detectadas como extraas, tales como las tumorales o las de los
rganos trasp lantados. La mayor parte de los linfocitos TC son CD8+, pero
tambin existe cierta proporcin de linfocitos T CD4+ citotxicos con es-
pecificidad restringida a molculas CPH de clase 11.
Generacin de linfocitos T citotxicos. Al igual que la respuesta de an-
ticuerpos, obedece a los mismos principios vistos con anterioridad:
Seleccin por el Ag de los escasos linfocitos especficos existentes
antes del estmulo antign ico.
Amplificaci n clonal de los linfocitos seleccionados mediante un
proceso de proliferacin selectiva. El nmero incrementado de lin-
foc itos T CD8+ especficos garantiza que la respuesta secundaria sea
ms potente y rpida.
La respuesta citotxica, se desarrolla en tres etapas:
1. Reconocimiento del Ag. Los linfocitos T citotxicos reconocen el
Ag unido a molculas CPH propias, o bien reconocen exclusivamen-
te (sin necesidad de que presenten ningn antgeno) las molculas
CPH presentes en c lulas alognicas (por ejemplo, en el caso de un
trasplante de rganos de un donante no HLA idntico).
2. Activacin. Se activan y expresan receptores de IL-2. Para que pue-
dan proliferar y manifestar su funcin cito ltica, requieren que otras
clulas los estimulen con IL-2 (suelen ser linfocitos TH1 prximos).
3. Destruccin de las clulas diana. Como respuesta a la IL-2, los
linfocitos citotxicos proliferan y se activan de modo que, cuando
entran en contacto con las clulas diana que expresan el ant-
geno inducen su apoptosis (principa lmente va perforinas/caspa-
sas). Una vez han destru ido la c lula, pueden segu ir ejerciendo su
efecto citotxico sobre otras, ya que la accin lti ca es especfica
 Inmunologa 1 05
contra la diana y no existe dao contra la propia clu la efectora El tipo de respuesta de linfocitos colaboradores que se desarrolle frente a
de la respuesta. un antgeno concreto es tremendamente importante y puede significar
que el desarrollo de la respuesta concluya en desenlaces tan opuestos
Linfocitos T colaboradores como la curacin, la aparicin de formas graves de enfermedad o, inclu-
so, enfermedades.
Los linfocitos T colaboradores modu lan la respuesta inmunitaria ofre-
ciendo su colaboracin, en forma de citocinas, a otras clu las del sistema Que un linfocito virgen TH se convierta en TH l o TH2 depende de mlti-
inmunitario. Los linfocitos T pueden ser funcionalmente colaboradores, pies factores, tanto genticos como adqu iridos (muchos no estn todava
independientemente de que sean CD4+ o CD8+. Estas clu las se clasi - bien caracterizados). El mejor conocido es la citocina con la que se ha
ficaban clsicamente en tres catego ra s determ inadas por el patrn de coestimulado en el momento de reconocer el antgeno. Si es IL-1 2, se
citocinas que son capaces de producir (Figura 12 y Tabla 5): convertir en TH 1, y si, por el contrario, es IL-4, se convertir en TH2. Final-
mente, se debe mencionar que recientemente se ha descrito una nueva
categora de linfocito T colaborad or, el TH 17, cuya pri ncipal cit ocina es IL-
Regula ... til ante... 17. Actualmente se ha demostrado que este m eca nismo est implicado
THl IL-2, IFN-y Inmun idad celular Infecciones en la patogen ia de muchas de las enfermedades auto inmunitarias hasta
por microorganismos ahora consideradas TH l.
de crecimiento intrace lu lar
TH2 IL-4, IL-6 Inmunidad Toxinas e infecciones
humoral de crecimiento
extracelula r
5.4. Alorreactividad
TH3 IL-1 O, TG F - ~ Funciones Regulacin linfocitos
regulado ras autorreactivos
La alorreactividad (o alorreconocim iento) es el hecho de que una gran
Tabla 5. Caractersticas de los linfocitos TH proporcin de los linfocitos T de un individuo reconocen, sin necesidad de
inmunizacin previa, las molcu las CPH alognicas distintas a las propias
TH1. Producen IL-2 e IF-y. Controlan las reacciones de inmunidad (de otro ind ividuo gentica mente d istinto de la m isma especie), es decir,
celular, que son especia lmente tiles en infecciones por microorga- las variantes polimrficas expresadas por otras personas. Es importante
nismos de crecimiento intracelular o que son capaces de resistir den- comprender la alorreactividad para el posterior estudio de los fenmenos
tro de las clulas (micobacterias). Aportan citocinas que potencian la de trasplante en el rechazo de rganos y en la enfermedad injerto contra
actividad de linfocitos T citotxicos, NK y macrfagos. husped. No se conocen los mecanismos exactos del alorreconocimiento.
TH2. Producen IL-4, IL-5, IL-6 y colaboran en las reacciones de in mu- Se consideran varias posibilidades de reconocimiento por parte del RCT:
nidad humoral (anticuerpos) med iante su capacidad de actuar sobre Las regiones polimrficas de las molculas CPH alognicas, no pre-
LB y clu las plasmticas, fundamentales pa ra neutral izar toxinas e in- sentes en el individuo receptor, son reconocidas como el CPH propio
fecciones por grmenes de crecimiento extracelular. con un Ag incorporado.
TH3. Producen IL-1 Oy TGF- ~, tienen funciones reguladoras o supresoras. Pptidos endgenos unidos a dichas molculas.

TH1
IL-12

----l~IL-2

INMUNIDAD
CELULAR
---INF-y
Acti vacin

----~IL-4

---~~ IL-5 INMUNIDAD

HUMORAL

IL-4

TH2

Figura 12. Linfoc itos T colaboradores TH 1 y TH 2. Meca nismo de d iferenciacin y citocinas q ue secreta n
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
La existencia de una gran proporcin de linfocitos T alorreactivos deter-
mina que la respuesta a estos antgenos tras una estimulacin primaria
sea ya muy considerable.
S.S. Tolerancia
Se trata de un estado de ausencia de reactividad especfica para antge-
nos concretos que se adqu iere de forma activa. La ms importante es la
autotolerancia, que permite que el sistema inmunitario de un individuo
no ataque a las clulas de su propio organismo.
Los mecanismos de tolerancia pueden establecerse centralmente, duran-
te la gnesis y diferenciacin de las clulas (timo en clulas T y mdula
sea en clulas B) y perifricamente, sobre c lulas adu ltas. Al iniciarse la vida adulta, com ienza una disminucin lenta y permanente
En sangre perifrica no debe existir ningn linfocito T
autorreactivo.
Recuerda
La tolerancia establecida a escala central sobre los linfocitos B en la m-
dula sea es menos efectiva que la realizada sobre los linfocitos T en el
timo, de ta l modo que se considera que la presencia de un pequeo n-
mero de linfocitos B levemente autorreactivos es normal.
No obstante, estos permanecen inactivos por la falta de colaboracin de los
linfocitos TH2. Se conocen va rios mecanismos para establecer la tolerancia:
Delecin cl ona l. Es el principal mecanismo de la "tolerancia a esca la
central" por el que se eliminan las clulas autorreactivas. Gracias a l
se garantiza que los linfocitos maduros que dejan los rganos linfoi-
des y van hacia tejidos perifricos no respondan a antgenos propios.
Ideas clave JffS
" La respuesta inmunitaria (inmunidad adquirida o especfica) con-
siste en el conjunto de acciones especficas que conducen a la eli-
minacin de la infeccin o situacin de peligro para el organismo.
" La respuesta inmunitaria se puede dividir en varias fases, entre
las que destacan: el reconocimiento del antgeno extrao, la
expansin de los linfocitos especficos para ese antgeno, y el
desarro ll o de la respuesta efectora propiamente dicha.
" Existen dos tipos de respuesta efectora: 1) Humoral (anticuerpos),
desarrollada por los linfocitos By coordinada por los TH2. 2) Celu-
lar, desarrollada bsicamente por los linfocitos T citotxicos.
" La respuesta primaria (tras el primer contacto con el antgeno)
tiene un tiempo de latencia, entre su inicio y la respuesta efec-
tora, de algo menos de una semana. Al final de la respuesta pri-
maria se generan clulas de memoria.
" La respuesta secundaria (los suces ivos contactos con el antge-
no) es llevada a cabo por las clulas de memoria y tiene un tiem -
po de latencia muy corto (horas).
" En la respuesta primaria de anticuerpos, la lg elaborada es la
lgM. En la respuesta secundaria, los anticuerpos elaborados son
05 Respuesta inmunitaria
Anergia clona l. Prd ida de la capacidad de respuesta a su antgeno
de clulas concretas. Se produce cua ndo la clula presentadora de
antgeno confiere estimulacin antign ica al linfocito TH con activa-
cin de la 1. sea l (CD3) en ausencia de coestimulacin antignica
(2 seal).
Supresin activa. Inhibicin de la actividad celular por interaccin
con otras clulas, bsicamente mediante secrecin de citocinas inhi-
bitorias como TGF-P e IL-1 O (poblacin TH3).
Desviacin de la respuesta . Por ejemplo, al cambiar una respuesta
deTH1 aTH 2.
S.6. Envejecimiento e inmunidad
en la inmunidad. El primer cambio aparece en el timo, rgano que co-
mienza a atrofiarse despus de la adolescencia y que, en la mitad de la
edad adu lta, slo tiene un 15% de su tamao original.
La capacidad de detectar molculas extraas se va perdiendo con la
edad, lo que conlleva que la incidencia de infecciones y neopla -
sias se incremente. Los anticuerpos se elaboran de forma ms len-
ta y menos efectiva, por lo que el efecto protector de vacunas,
como la de la gr ipe, a veces no se produce y los resu ltados de
las campaas de vacunac in en la tercera edad no suelen ser los
esperados .
Tamb in es frecuente en el anciano, la aparicin de autoanticuer-
pos a ttu los bajos. Sin embargo, la mayora de las veces estos no
son patognicos ni causan clnicamente la enfermedad autoinmu-
nitaria, pues hay que recordar que este tipo de enfermedades, con
alguna excepcin como el pnfigo y el penfigoide, no son tpicas de
ancianos.
lgG, lgA e lgE y se produce la maduracin de la afinidad, por lo
que, adems de ser ms rpida, es ms eficaz.
" La mayora de respuestas de anticuerpos son T-dependientes.
" Existe un tipo de respuesta de anticuerpos que no necesita la
colaboracin de los linfocitos TH2: la respuesta T-independien-
te. Como ventaja destaca que tiene una latencia ms corta, pero
como inconveniente no se producen clu las de memoria ni
cambio de clase de lg.
" Las vacunas conjugadas estn formadas por antgenos polisa-
cridos y protenas que aumentan la inmunogenicidad para ob-
tener una respuesta T-dependiente.
" La alorreactividad consiste en que los linfocitos T de un indivi-
duo reconocen, sin necesidad de inmunizacin previa, las c-
lulas de otra persona genticamente distinta (molculas CPH
alognicas).
" Aunque los linfocitos T CD8+ y los NK tienen diferentes modos
de identificar a las clu las d iana, el mecan ismo de eliminacin
es el m ismo: induccin de apoptosis en dicha clula.
" La tolerancia consiste en la falta de respuesta frente a antgenos
propios o inofensivos (alimentos ...).
Inmunologa

Complemento

ORIENTACIN 6.2. Vas de activacin

Tema p oco relevante.
ENARM del complemento

Clsicamente, se describan dos vas de activacin del complemento: la va

El sistema del comp lemento consist e en una cascada de activacin
enzimtica de un conjunto de protenas, cuya fina lidad principa l es la
de producir la lisis bacteriana. Los componentes de l comp lemento son
ms de 30 protenas sricas, la mayora de ellas se sintetizan en el he-
patocito.
clsica y la va alternativa. Recientemente se ha descrito una tercera va de ac-
t ivacin, la va de las lectinas unidoras de manosa (en ingls, va de las MBL),
que es importante conocer, puesto que en la actualidad ya se han caracteri-
zado inmunodeficiencias causadas por alteraciones en protenas propias de
esta va. Es prioritario conocer las diferencias en la activacin de cada va.

Se encuadra dentro de la inmunidad innata o inespecfica, aunque como Va clsica

se ver, posee un nexo con la inmunidad especfica o adaptativa gracias
a una de sus vas de activacin. Se inicia por la unin del Cl q al Fe de las inmunog lobulinas G y M (excep-
to G4). Por tanto, esta va es el nexo del sistema del complemento con
la inmunidad especfica. Necesariamente, para que se active esta va, el
6.1. Funciones del complemento anticuerpo debe estar un ido especficamente a su antgeno, formando
entonces los denom inados inmunocomplejos. En definitiva, la va clsica
se activa cuando reconoce in munocomplejos (antgeno-anticuerpo).
Lisis del microorganismo o clula diana (Figu ra 1 3).
Actuar como ana fil otoxinas reclutando clu las para la respuesta in-
flamatoria. Va alternativa
Amplificac in de la respuesta humora l especfica.
Eliminacin de los inmunocomplejos: funcin realizada por la va La ruta alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos
clsica. microorgan ismos a travs de los factores C3 y factor B (FB). El principal
desencadenante es el reco nocimiento de LPS (lipopolisacrido). Es, sobre
todo en los primeros aos de vida, el p rin cipa l mecan ismo de defensa
frente a bacterias encapsu ladas.
Va clsica Va MB-Iectina Va alternativa
1

Complejos antgeno: Unin de lectina Superficies

ant icuerpo a manosas de microorganismos
Va de las lectinas (MBL)
Su mecanismo de activacin es, en esencia, equiva lente al de la va alterna-
Activacin del complemento tiva, siendo especficamente manosas los antgenos microbianos recono-

! l
cidos y siendo lectinas las protenas del complemento que inician esta va .

Opsonizacin
Movilizacin de clu las
inflamatorias
potenciacin Elimina cin
de patgenos
6.3. Va comn
de la fagocitos is
de agentes patgenos

Independientemente de la va que inicie la activacin, todas convergen

Figura 13. Enfermedades cutneas localizadas en la mucosa oral en la formacin de una C3 convertasa, punto desde el que se pone en
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
marcha una ruta comn para la formacin del complejo de ataque a la
membrana, eAM (en ingls, MAe). El eAM se forma por el ensamblaje de
las protenas es, e6, C7, es y eg sobre la membrana microbiana, forman-
do en ella un poro, cuyo efecto esencial es prod ucir un notable desequili-
brio osmtico en el microorganismo que conduce a su lisis.
6.4. Regulacin del complemento
El complemento, por su va alternativa, sufre una activacin permanen-
temente por la hidrlisis espontnea de e3, por lo que necesita unas vas
de regulacin finas y precisas que eviten la produccin de daos tisu lares
al propio individuo por el estado de inflamacin contin uo. Existen va rias
formas de regulac in del compleme nto:
Labilidad de las protenas del complemento, es decir, se degradan
fcilmente.
ellnh, que se une e inactiva e1 r y e 1s del complejo e1.
Protenas de control del complemento (eeP), que inactivan la forma-
cin de C3 convertasas.
6.5. Receptores
para el complemento
. eRl (= eD35): su ligando es, sobre todo, el componente e3b, y en menor
med ida, el ie3b, as como e4b. Sus principa les funciones son:
Receptor opsnico en fagoc itos, mediante el que reconocen y engu-
llen mejor los microorgan ismos recubiertos con e3b.
Los eritrocitos y plaquetas captan a travs de este receptor inmuno-
complejos opson izados y los llevan a los fagocitos "carroeros" del
sistema reticuloendotelial.
Su defecto se ha asociado a pacientes con lupus.
eR2 (= eD21 ): se une a va rios productos de degradacin derivados del e3b
(como ie3b y e3dg). Tambin puede ligarse con el virus de Epstein-Barr.
Ideas clave pj
" El complemento en un sistema multiproteico de activacin en
cascada que tiene como misin marcar a las clulas potencial-
mente peligrosas para ser fagocitadas y, si fuese posible, llenar
la membrana plasmtica de poros por donde entren agua e io-
nes que produzcan la descompensacin de la homeostasis in-
tracitoplsmica.
06 Complemento
6.6. Complemento e inflamacin
El sistema del complemento interviene de forma decisiva en el desen-
cadenamiento de la inflamacin, debido a la actividad qu imiotctica de
las anafilotoxinas e3a, e4a y esa. De el las, la ms potente es esa. De su
accin se derivan los siguientes efectos:
En neutrfilos: aumento de las molculas de adhesin, potenciacin
del estallido respiratorio (produccin de radica les libres).
En mastocitos: provocan la degranulacin, con el consecuente au-
mento de la permeabilidad.
Circulacin extracorprea
y complemento
Durante el paso de la sangre por circuitos extracorpreos se produce
una notable produccin de anafilotoxinas, con las consiguientes se-
cuelas cl nicas. El contacto del plasma con las membranas de los apa-
ratos de hemodi lisis produce la activacin de la va alternativa del
complemento, lo que causa una granu lopenia transitoria durante los
primeros minutos de la dilisis. Unos efectos similares, pero ms inten-
sos, ocurren durante el bypass cardiopu lmonar; en este caso, tambin
se activa la va cls ica .
6.7. La cascada de las cininas
Son el tercer sistema de formacin de med iadores en cascada del plasma;
los otros son el sistema del complemento y la cascada de la coagula-
cin. En la va de las cininas, el e1 inh inhibe la enzima kalicrena, que es
la responsable de la conversin del ciningeno en bradicinina, molcula
que incrementa notablemente la permeabi lidad vascu lar. En los pacien-
tes con edema ang ioneurtico familiar, est aumentada la actividad de la
enzima por falta del e 1 inhibidor.
" Existen tres vas de activacin: la clsica, la alternativa y la de las
lectinas.
" La principal deficiencia de factores del complemento a escala
mundial es la de e9.
" El dficit de los factores de la va clsica se asocia a un a ma-
yor predisposicin a padecer enfermedades autoinmunitarias,
m ientras que el dficit de los factores de la va comn produce
mayor susceptibilidad a infecciones.
lnmunologia_ _ -.
Inmunologa clnica
Tema muy importante. Algunas
cuestiones son tan clnicas que
equivalen a otras asignaturas
(Infecciosas, Reumatologa,
etctera). Se debe estudiar
el tema con detenimiento,
sin pasarlo por alto.
7 .1. Trasplante de rganos
Generalidades
En la prctica, an tes de rea lizar un t rasplante, se deben tener en cuenta
tres elementos en la evaluacin de la compatibilidad donante-receptor:
En primer lugar, el grupo sanguneo ABO.
El grado de semejanza entre los fe notipos CPH entre donante y receptor.
La influencia de la compati bilidad CPH en tre do nante y receptor va-
ra de unos t ra splantes a otros. En el t rasplante heptico por razones
an no muy bien aclaradas, la importancia de la com patib il idad CPH
donante-receptor es inferior a la del resto de los rganos slidos.
Una peculia ri dad especial la representa el trasp lante de crnea, tej i-
do que, por no esta r vascula rizado, no es accesible para los linfocitos
T citotxicos en condic iones norm ales y, por tanto, la compatibilidad
CPH carece totalmente de im portancia. As imismo distintos HLA pa-
recen tener una importancia diferente en el rechazo de los injertos,
atribuyndose una mayor influencia al DR. La gradacin de la impor-
tancia de la compatibil idad sera en el sigu iente orden:
DR > B >A> C
La posible existencia, previa al trasplant e, de anticuerpos en el recep-
tor que puedan estar dirigidos contra los antgenos CPH del donante
(prueba cruzada).
En rganos slidos, lo primero que hay que compro-
ba r es la compatib ilidad ABO .
En el traspl a~te de mdul a sea, la compatibilidad
HLA debe ser del 100%, pero no se ti ene en cuenta la
compatibilidad ABO.
Tipos de trasplantes
Segn la pareja donant e-receptor:
Xenotrasplante. El donant e y el receptor son de especies animales
distintas.
Alognico. Donante y receptor son de la misma especie, pe ro dis-
tintos genticamente.
Singnico. Donante y receptor son genticamente idnticos.
Autlogo. De clulas o tejidos procedentes del propio receptor.
Segn la topologa del trasplante:
Ortotpico. El injerto se coloca en el receptor en su lugar anatmico
ori gina l.
Heterotpico. La local izacin del inj erto en el receptor es diferente
a su lugar anat mico origi nal.
Tipos de rechazo
Rechazo hiperagudo. Aparece a las poca s horas del traspl ante. Est
causado por la existencia de anticuerpos preformados en la sangre del
receptor contra el CPH de l donante que fijan complem ento sobre las
c lulas del injerto, destruyndolas r pida y masivamen te. Es una de la s
peores complicaciones de un trasp lante, pero se puede prevenir reali-
zando una prueba cruzada pretrasplante con suero del receptor y linfo-
citos del donante.
Rechazo agudo. Apa rece a las pocas semanas del trasplante de un r-
gano CPH no compatible. La causa es la alorreactividad de los linfocitos
T a travs de una respuesta prim ari a de los li nfocitos T CD8 contra las
molculas CPH de clase 1 del injerto, as como por la activacin de los
linfocitos T CD4 contra las molcu las CPH de clase 11 expresadas por las
clulas dendrticas y monocitos del donante que se hallan presentes en el
tejido trasplantado y que son distintas a los HLA del receptor.
El rechazo agudo acelerado ocurre unos das despus del trasplante, y
se debe a reactivacin de clu las T sensibilizadas previamente (es una
respuesta secundaria) .
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

medad de injerto contra husped, lo que sug iere la existencia de otros

A mayor expres in de B7 por las clul as prese nta-
doras de antgeno del do nante, mayor es la tasa de
rechazo agudo.
Rechazo crnico. Aparece aos despus del t rasplante y se ve bajo la
forma de una arteriosclerosis acelerada en el rgano inj ertado (a rterit is
obliterante), lo q ue hace que, por lo genera l, el envejecimiento de los
rganos trasplantados tenga lugar de una for ma siete veces ms rpida
que el que se desencadena de forma natura l. La causa est poco cla ra y
no se conocen frmacos pa ra contro larl o (Tabla 6).
sistemas de histocompatibil idad menores, algunos de el los de herencia
ligada al cromosoma Y por lo que se han observado d ife rencias entre los
trasplantes de progen itores hema topoyt icos en func in del gnero de
la pa reja donante-receptor.
El mejor test funciona l d ispon ible para evidenciar si existe compatibilidad
entre dona nte y receptor es el cu lt ivo m ixto de linfocitos, donde se co-
cu lt ivan li nfocitos de ambos. La activaci n y proliferac in de los linfocitos
implica que se han reconocido clulas extraas y, por tanto, hay incom-
patibilidad.

En muc has ocasiones, el paciente que req uie re un traspla nte de m-

Hiperagudo Agudo Crnico d ul a sea no d ispone d e herma nos HLA-i dnticos; en estos casos, se
Patogenia RHS RHS Arterioesclerosis puede rea lizar un trasp lante hap lo id nt ico de un hermano, o de los
Tipo ll Tipo IV acelerada padres, o un t rasp lante de m dula procedente de dona ntes volunta-
(arterit is ri os HLA-idnticos (ba nco de do nantes). Los res ultados o btenidos con
obliterante)
md ula procede nte de donantes no relac ionados fam ilia rmente, HLA-
Tarda Horas Meses Aos idnticos, so n simi lares a los obten idos cuando el do nante y el recep-
en apa recer postrasplante postrasplante postrasplante tor son he rmanos.
Comentario Prevencin: prueba Alorreactividad No existe
cruzada con suero tratamiento Los mejores resu ltados se obtienen en los pacientes afectados de leu-
del receptor Envejecimiento cemia mieloide crnica, y los peores, en pacientes con aplasia med ular
y linfocitos acelerado grave. Cuando el receptor presenta d iferencias CPH co n el donante, el
del donante del rgano
xito del trasplante es m uy inferior.
Tabla 6. Caractersticas de los distintos tipos de rechazo
En leuce mi as, se ha observado q ue los trasplantes de mdu la alogn i-
Prevencin del rechazo cos dan mej or resu ltado que los autotrasplantes, porq ue las recidivas son
menos frecue ntes. La explicacin que se ha dado es que aparece una
El rgano idea l pa ra trasplante es aqul que com parte todas las molcu- reacc in de injerto co nt ra leucem ia (fo rma leve y beneficiosa de la en-
las CPH presentes en el receptor. Esta sit uacin es extremadamente rara fe rmedad de injerto contra husped), q ue reconoce como extraas las
y la alternativa razo nable es encontra r la mayor co m patibilidad posible. clulas ma lig nas y las dest ruye.

Enfermedad del injerto contra el husped (EICH)

Las diferencias entre las mo lculas HLA de clase 11
inducen a una respu esta alognica ms fuerte que la
inducida por las d iferencias en cl ase l.
En trasplante de rganos slidos, la co m patibilidad debe establecerse, en
primer lugar, al nivel de las molcu las CPH de clase 11, especia lmente DR,
ya q ue dichas molculas estn d irectame nte im plicadas en la act ivacin
de la poblacin mayoritaria de los li nfocitos T Helper (los CD4+).
Trasplante de progenitores
hematopoyticos
Consiste en ad min istrar al receptor del t rasplante la infusin intravenosa
de los proge nitores del donante.
Pueden prod ucirse varias com plicaciones: principa lmente el rechazo de la
mdu la sea trasplantada y la enfermedad de injerto contra husped, en
ocasiones fat al. Ambos fenme nos se deben a las respectivas diferencias
genticas que puedan existir entre el dona nte y el receptor. Por ello, la pare-
ja dona nte-receptor idnea es la formada por dos hermanos HLA-idnticos
o el autotrasplante o trasplante autlogo siempre q ue sea posible.
A pesa r de ello, en el caso del t rasplante alog nico HLA id nt ico, ta mbin
se producen rec hazos y, en mayor o meno r m ed ida, cuad ros de enfer-
Se desarro lla cuando se t rasplanta n clulas inmunocompetentes proce-
dentes del donante a un ind ividuo inm unodeprimido HLA-incompatible.
Las clulas T del sujeto trasplantado no pueden reacc ionar contra aqu-
llas y rec hazarlas (por la inmu nodepresin), m ientras q ue las del donante
reconocen a las del receptor como extraas y atacan al endotelio vascu-
lar, tej idos y rganos.
Constit uye una grave complicaci n del traspla nte alognico de proge-
nitores hematopoyticos, aunq ue tambin puede aparecer en otros in-
jertos (trasplante int estina l). La EICH no apa rece exc lusivamente en los
t rasplan tes. Tambin puede presentarse cuando se rea lizan transfusiones
de sa ngre a un paciente inm unodeprimido o con una inmunodeficiencia
ce lular. Si un pacient e presenta un dficit inmun itario celular grave y pre-
cisa una transfusin, la sang re que se le vaya a ad m in istrar debe ser pre-
viamente irrad iada con el fi n de imped ir que los linfocitos T alorreactivos
proliferen y desarroll en la enfermedad .
Las ma nifestaciones clni cas de la EICH son ms com unes en pacientes
mayo res y m imetiza n un proceso autoinmun itario. Las ms comunes son
las alteracio nes cutneas, hepti cas (colang it is con colestasis), gastroin-
testinales (ma labsorci n), art rit is y bronquio litis ob literante.
Dentro de las man ifestac iones cut neas, lo ms caracterstico es la pre-
sencia de un rash macu lopapu lar. En los casos ms graves aparece la ne-
cr li sis epidrm ica txica.

07 Inmunologa clnica

Segn el momento de aparicin, la EICH se clasifica en:
Aguda. Se desarrolla dentro de los primeros tres meses postrasplan-
te, (generalmente entre los 15 y 30 primeros das).
Crnica. Se considera que existe una EICH crnica si esta se produce
despus del tercer mes del trasplante o si una aguda se prolonga ms
all de los tres primeros meses. Se considera que, a los seis meses de
sufrir un trasplante alognico, al menos el 20% de los pacientes pre-
senta alguna manifestacin de EICH crnica. El pronstico es peor en
los pacientes que sufren inmunodeficiencias. En el resto de los pacien-
tes, si se someten a un adecuado tratamiento inmunosupresor a largo
plazo (2-3 aos), la enfermedad revierte en la mayor parte de ellos.
7 .2. Reacciones de hipersensibilidad
Inmunologa 1 01
Los trm inos alergia a tpica o atopia se usan para desig nar a todo tipo de
reacciones alrg icas mediadas por lgE.
Respuesta de lgE
Las lgE tienen la propiedad de un irse a la membrana de basfilos y
mastocitos a travs de receptores de alta afinidad pa ra el Fe de la lgE.
Si un individuo sensibi lizado entra de nuevo en contacto con el mismo
alrgeno, este interaccionar con las lgE fijadas en la membrana de los
mastocitos y basfilos. Esta interaccin induce en las clulas un estado
de activacin que determina la rpida y brusca liberacin de mediado-
res inflamatorios preformados que contienen en sus grnu los (histami-
na y otros) y la sntes is de novo de otros mediadores (prostaglandinas
y leucotrienos).

Existe una reaccin de hipersensibilidad cuando se desarrolla una respues-
ta inmunitaria dirigida contra elementos que no deberan ser considerados
como extraos, o hacia elementos patgenos, pero de una forma inadecuada.
Hay cuatro tipos de reacc iones de hipersensibi lidad, descritos por Gell y
Coombs:
Tipo l. Hipersensibilidad mediada por lgE. Se ver con extensin ms
adelante.
Tipo 11. Anticuerpos citotxicos. Existen anticuerpos circulantes que se
unen a clulas diana. La lisis se produce por fijacin del complemento
o por citotoxicidad mediada por anticuerpos (NK). Como consecuencia
de la activacin del complemento, se liberan fragmentos quimiotcti-
cos (como CSa) que provocan la infiltracin de polimorfonucleares. Son
ejemplos de este mecanismo la enfermedad hemoltica del recin na-
cido (por incompatibilidad Rh) y el rechazo hiperagudo de trasplantes.
Tipo 111. Patologa por depsito de inmunocomplejos. Los inmuno-
complejos son ag regados de antgeno, anticuerpos y complemento
que normalmente son retirados de la circu lacin por fagocitosis d i-
recta o por transporte de los mismos hacia rganos, como el bazo,
donde tambin son fagocitados por los monocitos-m acrfagos. En
el Captulo 6, Complemento, se trata el tema de los inmunocomple-
jos con ms extensin (ejemplos son la enfermedad del suero y algu-
nas de las manifestaciones del LES).
Tipo IV. Son las reacciones tard as mediadas por clulas. El prototi-
po es la reaccin de Mantoux: se produce tras la administracin de
tuberculina a un paciente que previamente est sensibilizado. La
reaccin aparece a las 48-72 h como una induracin en el rea de
inyeccin. Ejemplos de patologa mediada por hipersensibilidad de
tipo IV son el rechazo agudo de los trasplantes (no confundir con el
hiperagudo) y los granulomas.
Son ellos los que determ inan la sintomatologa clnica, al inducir en los
tejidos a los que acceden:
Vasod ilatacin.
Aumento de la permeabi lidad vascular.
Contraccin de la muscu latura lisa.
Hi persecrec in mucosa.
Acumulacin de infiltrados inflamatorios.
La sintomatologa aparece de forma brusca en cuestin de 2 a 20 minu-
tos, tras la exposicin al alrgeno. Las manifestaciones pueden quedar
circunscritas a un rgano o territorio (por ej., ri nitis) o bien da r lugar a una
reaccin sistm ica (shock anafi lctico).
Alrgenos
Los antgenos que estimu lan la formac in de respuestas de Ac lgE ca u-
santes de las enfermedades atpicas se denominan alrgenos. Puede
tratarse de protenas o g lucoprotena s que forman parte de productos
natura les o de sustancias qumicas de natura leza haptnica -que se de-
nominan haptenos- (por ej., la pen icilina) que, al unirse a una protena
portadora del organismo, se convierten en material in munognico.
Existen tres tipos de alrgenos, segn la va de contacto con el mismo:
lnhalables (aeroa lrgenos).
Alrgenos por ingestin (m edicamentos, alimentos ...).
Alrgenos por inoculacin (frmacos y venenos de picaduras de in-
sectos).
Los aeroalrgenos son los que provocan con mayor frecuencia alergia
atpica de las vas respiratorias (asma y rinitis alrgica). Forman parte de
la compos icin del material particu lado de la atmsfera normal.

Entre ellos destacan :

7.3. Hipersensibilidad inmediata
o alergia atpica
Todos los individuos desarrollan respuestas de lgE frente a componen-
tes de helmintos; esta respuesta desempea un papel fundamental en la
proteccin del husped frente a dichas infestaciones.
No obstante, los atpicos tienen una pred isposicin gentica a desarro-
llar respuestas de lgE frente a molculas antignicas presentes en material
usualmente no infeccioso ni patgeno (plenes, caros, etctera), contra los
que la mayora (ms del 80o/o) de la poblacin no presenta tales respuestas.
Plenes.
Material desprendido o producido por anima les (descamacin de
piel, pelo, etc.).
Partcu las fecales de ca ros microscpicos del polvo domstico.
Esporas fng icas.
Productos de polvo industrial.
Los distintos materiales alergnicos son mezclas antignicas complejas.
El aislamiento y la identificacin bioqumica del componente que acta
como alrgeno es de gran importancia para logra r la mxima fiabilidad
en la estandarizacin de los preparados que se usan en las pruebas diag-
nsticas y en la inmunoterapia hiposensibilizante.
Manual CTO de Medicina y Ci ruga , 2. a edicin
Factores genticos y ambientales
que controlan la sntesis de lgE
Cuando los dos padres tienen antecedentes de atopia, hay un 50% de
probabilidades de que los hijos desarrollen enfermedades atpicas.
Cuando es slo uno de ellos, la posibilidad baj a al 30%.
Existen dos mecan ismos de control gentico de la sntesis de lgE, uno
relacionado con CPH y otro independiente de HLA.
Ciertas condiciones ambientales actan como factores promotores de
las respuestas de Ac lgE frente a alrgenos en individuos genticamente
predispuestos. Ta les condiciones incluyen polutos atmosfricos irritables
(tabaco, N02, gases de combustin de motores d iesel) . La exposicin a
los aeroa lrgenos durante la primera infanc ia y la exposicin al alrgeno
durante infecciones vricas de las vas respiratorias favorecen el desarrollo
de enfermedades respiratorias atpicas.
Basfilos y mastocitos
Mediadores preformados cont enidos en los grnulos
Los grnulos citoplsmicos de basfi los y mastocitos contienen numerosos
mediadores preformados, como aminas vasoactivas, proteogl icanos, protea-
sas neutras, factores quimiotcticos, hidrolasas cidas y enzimas oxidativas:
Histam ina, es la principal am ina vasoactiva en el hombre. En otras
especies, los grnulos de los mastocitos tambin contienen seroto-
nina, pero esto no ocurre en mastocitos humanos; las plaquetas hu-
manas s contienen serotonina.
La histam ina acta sobre las estructuras hsticas a travs de los re-
ceptores:
Hl (contraccin de la musculatura lisa bronquial y gastrointestinal,
vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular).
H2 (secrecin de cido por las clu las parietales gstricas, permea-
bilidad incrementada de las barreras epiteliales y aumento de la se-
crecin de moco). Existe un receptor H3 de la histam ina que est
implicado, nicamente, en la sntesis y liberacin de la misma.
Heparina. Es el principal proteoglicano.
Proteasas neutras. Las ms conocidas de los grnulos de los mastoci-
tos humanos son la quimasa y la triptasa.
Triptasa. Tiene actividad proteo ltica sobre C3, generando C3b y C3a.
Ouimasa.ln vitro, convierte la ang iotensina 1en angiotensina 11 y
tiene la capacidad de degradar componentes de la membrana
basal de las uniones dermoepidrm icas.
Los factores quimiotcticos incluyen el factor quimiotctico de los
eosinfilos de la anafilaxia (ECF-A) y otro factor con actividad quimio-
tctica restringida para los neutrfi los (NCF).
Fijacin de la lgE a eosinfi los, basfilos y mast ocit os
La lgE se fija en la membrana de estas clulas a travs de receptores de
alta afinidad para el Fe de lgE, a los que se denom ina de tipo 1(FclgEI)
para distinguirlos de los de baja afinidad, o de tipo 11, (CD23) presen-
tes en la membrana de linfocitos B, monocitos-macrfagos, eosinfi-
los, plaq uetas y linfoc itos T activados. El receptor est compuesto por
una cadena a, una cadena ~ y dos cadenas y idnticas. Una sola clula
cebada o mastocito puede unir cientos de molculas lgE con especifi-
cidades distintas.
07 Inmunologa cl n ic a
La un in de la lgE con su receptor en el eosinfi lo lleva a una forma es-
pecial de citotoxicidad med iada por anticuerpos, mediada por la protena
catinica del eosinfi lo, que desencadena la muerte de las clulas de los
helmintos.
Activac in de basfilos y mastocitos mediada por lgE: liberacin de me-
d iadores.
La un in del alrgeno con los anticuerpos lgE fij ados en los basfilos y
mastocitos desencadena la activacin de estas clulas, lo que conduce a
dos tipos de respuesta celular:
Degranulacin, al cabo de 30-40 segundos se produce la exocitosis
de los grnulos, con la liberacin de mediadores preformados (hista-
mina); producen los efectos antes mencionados.
Formacin de productos del metabolismo del cido araqu idnico.
El entrelazam iento de los receptores FclgE 1determ ina la activacin
de la enzima fosfolipasa A2, que libera cido araquidnico a partir
de los fosfolp idos de membrana. La metabolizacin por la va de
la ciclooxigenasa origina prostaglandinas, principalmente, PGD2
y tromboxano A2, mientras que su metabolizacin por la va de la
lipooxigenasa genera leucotrienos (en concreto, LTC4) a partir del
que se obtienen otros como LTD4 y LTB4. A los leucotrienos (LTC4 y
LTD4) se les llamaba sustancia de reacc in lenta de la anafilaxia (SRS-
A) debido a una mayor duracin de su accin. La accin inflamato-
ria de estos metabolitos incluye contraccin de la musculatura lisa
(broncoconstriccin), vasod ilatacin e hiperpermeabilidad vascu lar,
edema e hipersecrecin mucosa, as como un potente efecto qui-
m iotctico para los neutrfi los (LTB4).
y mastocitos acti-
Factor activador de plaquetas (PAF). Los basfi los
vados de diversas especies producen factor activador de plaquetas
(PAF) a partir de un precursor almacenado, que causa agregacin
plaquetaria con formacin de microtrombos y secrecin de media-
dores contenidos (como la serotonina, en el caso de las plaquetas
humanas). El PAF tiene tambin propiedades espasmognicas, que
al igual que las de los leucotrienos, son mucho ms prolongadas que
las de la histam ina. Adems, los leucocitos atrados al lugar de la re-
accin por los factores qu imiotcticos liberados por los mastocitos
pueden, a su vez, liberar mediadores que refuerzan y prolongan los
citados efectos inflamatorios.
An afil axia genera liza da o shock anafilcti co
Se trata de una reaccin sistmica, a menudo incluso de carcter ex-
plosivo, que refleja la liberacin masiva de mediadores, principa lmente
histamina y leucotrienos (SRS-A), por basfilos sanguneos y mastocitos
de m ltiples territorios. Las manifestaciones clnicas aparecen con gran
rapidez tras la exposicin al alrgeno en cuestin.
Los primeros sntomas suelen ser angustia y malestar profundos, y ma-
nifestaciones de rin it is y conjuntivitis aguda (estornudos, rinorrea, con-
gestin nasal, lagrimeo y escozor conjuntiva !), prurito y eritema gene-
ralizados, seguidos de urticaria y angioedema en diversas regiones; es
frecuente el edema larngeo. En los casos ms graves, aparece broncos-
pasmo, taquicard ia, arritmias e hipotensin.
Los signos de shock pueden constituir la primera manifestacin y causar
la muerte en los primeros momentos.
Los principa les alrgenos implicados son medicamentos, venenos ino-
culados por insectos, alimentos y, con menor frecuencia, caspas de ani-

males y gas de xido de etileno en las membranas de hemodilisis.Los
sntomas suelen desaparecer a las dos horas, pero pueden reaparecer a
las ocho horas, motivo por el que se debe ingresar a los pacientes duran-
te 24 horas.
7.4. Inmunidad tumoral
lnmunovigilancia
Se conoce desde hace mucho tiempo el fenmeno de la desaparicin de
algunos tumores malignos de modo espontneo. A principios del sig lo
xx, Erhlich sugi ri que las clulas malignas podan ser detectadas y eli-
minadas por el sistema inmun itario. El pri ncipio de la inmunovigilancia
sostiene que, cuando surgen clulas abe rrantes, son reconocidas y eli-
minadas por las clulas del sistema in munitario (fundamenta lmente por
las clulas T y NK). Los fallos en esta respuesta inmunitaria seran uno de
los mltiples factores que en ltimo trmino llevaran a la aparicin del
tumor.
Al existir reconocimiento por parte del sistema inmunitario, ello implica
que deben existir antgenos en las clulas malignas que no existen en el
resto de las clulas del organismo.
Esta teora estuvo en vigencia hace unos aos, cayendo en el olvido con
posterioridad. ltimamente han aparecid o una serie de estudios y evi-
dencias que han llevado a replantearse el estudio de la inmunidad tu-
moral. Dichas evidencias son, entre otras: la alta incidencia de tumores
malignos en los pacientes con inmunodeficiencias primarias (linfomas,
carcinoma gstrico), adquiridas (Kaposi, linfomas, etctera) o iatrgenas
por inmunosupresores (linfomas, carcinoma gstrico).
Otro acontecimiento reciente es la consecucin de remisiones de tu-
mores malignos mediante inmunoterapia (e n tumores como el carci-
noma rena l y melanoma con resultados eq uival entes, incluso a veces
superiores, a otras tcn icas teraputicas como qu imioterapia o radio-
terapia).
Sistema inmunitario y tumor
Las biopsias y piezas de extraccin quirrgica de tumores slidos sue-
len mostrar un infiltrado de clulas mononucleares entre las clulas del
estroma y del tumor. Estas clu las son una mezcla de fagocitos, mono-
citos, linfocitos B, T y NK, y a veces clu las plasmticas. El volumen de
esas c lulas llega a representar, en algu nos casos, ms d e la mitad de l
total del tumor.
La reaccin del sistema inmu n itario contra los tumores implica que
en ellos debe haber antgenos que no se encuentran en tejidos nor-
males.
Los detractores de la teora de la inmunovigilancia sostienen que el siste-
ma inmunitario es ineficaz contra las clulas neoplsicas, basndose en
el hecho de que los tumores humanos son heterogneos en cuanto a la
presentacin de antgenos debido, sobre todo, a la inestabilidad gentica
propia de las c lulas malignas. Como consecuencia de dicha inestabi li-
dad, aparecen muchos tipos de expresin antign ica, el sistema inmu-
Inmunologa 1 07
nitario destruir las clulas que expresen antgenos detectables y dejar
intactas a aqullas que no los expresen; en otras palabras, se seleccionar
a la poblacin que carece del antgeno y, a la larga, todas las clu las pre-
sentes en el tumor eludirn el sistema inm unitario.
Mecanismos de escape a la respuesta
inmunitaria
El crecimiento de un tumor implica que las clulas malignas consiguen
eludir la respuesta inmunitaria frente a ellas o, al menos, la modulan
para que sea menos intensa que la capacidad proliferativa del tumor.
Existen varios mecanismos que uti lizan las clulas ma lignas para evitar
su destruccin :
Modu lacin antign ica . Los antgenos son modulados por la clu la
malig na, y esta deja de expresa rlos mientras le suponga una desven-
taja.
Seleccin de clulas que no expresan los antgenos. Ya se vio con
anterioridad.
Factores bloqueantes. La secrecin de productos inmunosupre-
sores como histamina y citocinas (TGF- ~ ) por parte de las clulas
del tumor.
Tolerancia forzada, por ejemplo, por la ausencia de expresin de mo-
lculas como CD80 (87) con la consiguiente anergia por ausencia de
sea l coestimuladora.
Expres in de molcula s protectoras en la superfi cie celular. Algu-
nos tumores expresan una variedad mutant e de la ICAM-1 (pro-
tena de adhes in celular), que t iene una gran homologa con las
protenas reguladoras del complemento (pertenecen a la misma
superfamilia) y protege a las clulas de la lisis mediada por com-
plemento.
Expresin de fas-ligando (CD95L). Esta molcula induce la apoptosis
de los linfocitos que se acercan a intentar destruirlas.
Antgenos oncofetales
Algunos tumores expresan antgenos que, si bien no son especficos de
tumor, no es norma l que se expresen en clulas adultas diferenciadas,
puesto que slo lo hacen de modo normal durante el desarrol lo em-
brionario.
Los mejor caracterizados son:
a-fetoprotena. Es la primera globulina en el suero embrionario. Se
com ienza a producir en el saco vitelino y luego en endodermo e
hgado. Tras el nacim iento, cesa su produccin y es paulatinamen-
te sustituida por la albmina . Niveles altos en ad ulto implican una
desdiferenciacin del tejido heptico hacia formas embrionarias, ca-
ractersticas asociadas a la presencia de un hepatocarcinoma o a la
regeneracin heptica (hepatitis, cirrosis ...).
Antgeno carcinoembrionario. Es una protena de superficie
presente en la membrana de las clulas del intestino fetal. Los
niveles altos en un adulto se asocian, asimismo, a procesos de
desdiferenciacin celular en tejidos endodrmicos: tumores y
procesos de regeneracin tras destrucciones celulares de ori-
gen infl amat orio. Au nq ue no es un marcador tumoral utilizable
en d iagnstico, una vez confirmada la existencia de l tumor, sirve
para valora r la masa t umora l y va lorar la evo lu cin posoperato ri a
(rec idivas, metstasis, etctera).
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
Ideas clave J!6
" El estudio de expresin de molculas y la cuantificacin de las
poblaciones de linfocitos (B, T CD4, T CD8 y NK) y el cociente
CD4/CD8 mediante citometra de flujo es una de las herramien-
tas ms utilizadas para valorar el grado de competencia inmu-
nitaria.
" En un trasplante de rganos, la primera compatibilidad que se
debe asegurar es la de grupo sanguneo ABO, debido a la pre-
sencia en la sangre de los anticuerpos naturales frente a los GS.
" La influencia de la compatibilidad CPH entre donante y recep-
tor vara de unos trasplantes a otros, siendo mximo en mdula
sea y poco importante en el trasplante heptico.
" Se ha determinado que la principal compatibilidad de CPH, de
cara a la compatibilidad de rgano, es la de los CPH de clase 11,
concretamente DR.
" Se han descrito tres tipos de mecanismo de rechazo: hiperagu-
do (inmunidad humoral), agudo (inmunidad celular) y crnico
(no se conoce su causa).
" La enfermedad de injerto contra husped (EICH) es una situa-
cin parecida al rechazo agudo de rganos en la que el recha-
zado es el cuerpo del receptor del tejido y los atacantes los
linfocitos T del donante. La casi totalidad de los casos se pro-
07 Inmunologa clnica
ducen tras un trasplante de mdula sea, y su clnica es similar
a un cuadro autoinmunitario: alteraciones cutneas, hepticas
(colangitis con colestasis), gastrointestinales (malabsorcin). ar-
tritis y bronquiolitis obliterante.
" La manifestacin ms especfica de la EICH es la bronquiolitis
obliterante, mientras que lo ms frecuente son las manifesta-
ciones cutneas.
" La hipersensibilidad consiste en el desarrollo de una respuesta
inmunitaria dirigida contra elementos que no deberan ser con-
siderados como extraos, o hacia elementos patgenos, pero
de una forma inadecuada.
" Se han descrito cuatro tipos de reacciones de hipersensibilidad
(RHS): 1(anafilctica), 11 (citotxica}, 111 (por inmunocomplejos) y
IV (mediada por clulas).
" El rechazo hiperagudo es una reaccin de hipersensibilidad tipo
11 y el rechazo agudo es de tipo IV.
" La inmunovigilancia es una teora que sostiene que, cuando
surgen clulas mutantes con potencialidad maligna, stas son
reconocidas y eliminadas por las clulas del sistema inmunitario
(fundamentalmente, las clulas T y NK). Los fallos en esta res-
puesta inmunitaria, como el retardo en la respuesta, llevaran a
la aparicin de tumores.
lnmunolo_g_ _ _ _ _ _ _
lnmunodeficiencias
La importancia de este tema
exige que se le dedique
un captulo aparte de la
inmunologa clnica. Este
captulo es esencial. Por tanto,
es aconsejable estudiarlo
y repasarlo detenidamente.
8.1. Concepto de inmunodeficiencia
Las alteraciones cuantitativas o cual itativas en uno o ms de los compo-
nentes de la respuesta inmunitaria producen una descoordinacin de las
respuestas in munitarias que se man ifiesta cln icamente, por lo genera l,
como una mayor susceptibilidad a las infecciones.
Las anomalas intrnsecas de los componentes del sistema inmun itario, que a
su vez pueden ser congnitas o adquiridas, son la causa del grupo de sndro-
mes y enfermedades denominadas inmunodeficiencias primarias. Las inmu-
nodeficiencias secundarias se producen por agentes o situaciones ajenos al
sistema inmunitario, pero que, al alterarlo, dan lugar a una respuesta inmuni-
ta ria deficitaria, algunos autores citan al sndrome de Down y al sndrome de
Turner, como causas congnitas de inmunodeficiencia secundaria.
Las inmunodeficiencias ms frecuentes son las adquiridas, a nivel global
en primer lugar, la mal nutricin y en el mundo desarrollado las iatrgenas
(inmu nosupresores, esplenectomas, etctera) y, en segundo lugar, el SIDA.
8.2. Clnica de los defectos inmunitarios
Las infecciones de repeticin suelen ser el motivo que hace sospechar que se
est ante una inmunodeticiencia aunque, a veces, otros signos y caractersticas
del paciente como, por ejemplo, la facies tpica del sndrome de Di George,
nos orienten hacia el diagnstico antes de que apa rezca el dficit inmunitario.
Adems del snd rome infeccioso de repeticin, los pacientes con inmu-
nodeficiencias (ID) padecen una mayor incidencia de neoplasias, enfer-
medades autoinmunitarias y atopia. Estas asociaciones son ms frecuen-
tes en las ID primarias que en las secunda rias.
Como se vi en captulos anteriores, cuando la agresin por un germen
pone en marcha la respuesta inmunitaria, ambas variantes, especfica e
inespecfica, actan en estrecha conexin; esta respuesta global y coordi-
nada no es igua l para todos los grmenes.
Tampoco los diferentes componentes del sistema inmunitario tienen la mis-
ma importancia en la defensa contra un agente infeccioso determinado.
Por esta razn, deficiencias en diferentes componentes del sistema inmu-
nitario producirn una patologa infecciosa diferente en cada caso:
Dficit de anticuerpos. Las infecciones y sepsis suelen ser por Hae-
mophilus, neumococo y estafilococos. Las de origen fngico son
muy infrecuentes y las infecciones vricas estn causadas casi exclu-
sivamente por enterovirus.
En nios apa recen infecciones pulmona res, otitis y men ing itis; tam-
bin son frecuentes las diarreas por Giardia lamblia.
En adolescentes y adultos, son caractersticas las neumonas de re-
peticin, bronquitis crn ica, sinusit is crnica (enfermedad sinopul-
monar crn ica) y otitis med ia crnica.
Dficit de com plemento. Presentan una elevada incidencia de in-
fecciones de repetici n por bacterias capsuladas, especialmente por
el gnero Neisseria y enfermedades por depsito de inmunocomple-
jos cuando el dficit afecta a alguno de los factores de la va clsica.
Dficit de inmunidad celular. Presentan infecciones graves y recu-
rrentes por virus latentes como el herpes simple o va ricela zoster. Estos
pacientes presentan infecciones por microorganismos que habitual-
mente no son patgenos, como hongos, levaduras y Pneumocystis cari-
nii. La candidiasis mucocutnea aparece, prcticamente, en todos ellos.
lnmunodefi ciencias combinadas. Afectan tanto a la inmunidad
ce lular (med iada por clu las T) como a la humoral (a nticuerpos) y
son, por lo general, las ms graves.
Cualquier microorganismo, inc luidos los no patgenos, puede dar
lugar a infecciones graves, sobre todo, los de crecim iento intracelular
obligado.
Es tan bajo el nivel de inmunidad de estos pacientes que, si se reali-
za una transfusin sangunea, los escasos linfocitos presentes en la
sangre del donante pueden desencadenar una enfermedad injerto
contra husped mortal.
Dfi cit de clulas fagoct icas. Los agentes infecciosos ms frecuen-
tes suelen ser bacterias pigenas, en especial Staphylococcus aureus,
as como bacterias de crecimiento intracelular obligado, si los mono-
citos-macrfagos est n afectados.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.8 ed icin

Otras infecciones comunes en estos pacientes son las de origen fn- 8.3. lnmunodeficiencias
gico (Tabla s 7 y 8).
primarias (IDP)
Dficit inmunitario Clnica La mayor parte son d e origen gentico, por lo que su d iagnstico es ms
Anticuerpos Infecciones respiratorias: neumonas, otitis frecuent e en la infa ncia. Son entidades descritas cln icamente mucho an-
y sinusitis de repeticin tes de su caracterizaci n gentica, po r lo que la actualizacin y revisin
Inmun idad celular Formas graves de enfermedades por virus de su clas ificac in es co nstante.

Candidiasis
El obj etivo de este texto es facilitar una breve descripcin de las IDP
Fagocitosis Infecciones por hongos y bacterias saprofitas
ms represe ntativas (Tabla 9), no p retendiendo y sacrificando para
como estafilococo coagu la sa-negativo
una mayor simplificacin la clas ificac in "acadm ica" de las mi smas
Complemento Sndrome lupus like (va clsica)
(Figura 14).
Predisposicin a infecciones graves
por Neisseria

Tabla 7. Orientacin diagnstica d e la s inmunodeficiencias

Anticuerpo s
(SO%)

... . . . ..
Anticuerpos Complemento Inmunidad Fagocitosis
Microorganismo
celular

Estafilococos

Neumococos

Haemophilus

Neisseria

Virus ADN

Brotes repetidos
vi rus

Enterovirus

Hongos Resto (23%)

(combinadas, otras ID ... )
Giardia lamblia

Tabla 8. Infecciones en sujetos inmunodeprimidos Figura 14. Frecuencia de diferentes inmunodeficiencias p ri marias

' Enfermedad Herencia Tipo de dficit Linfocitos lnmunoglobulina

Sndrome de Bruton X Anticuerpos Ausencia de B Bajas
Sndrome hiper lgM X Anticuerpos Dficit de CD40L en linfT lgM elevada s
lgA e lgE bajas
lnmunodeficiencia .7 Anticue rpos
. Bajas
vari able comn
lnmunodeficiencia X Combinada Ausencia de T Bajas
combinada grave
lnmunodeficiencia AR Com binada Ausencia de T y B Bajas
combinada grave
Dficit de ADA AR Combinada Descenso progresivo de T y B Bajas
(l nmdf. comb. grave)
Dficit de HLA de clase 11 AR Combinada Normal Normales o bajas
Sndrome de Wiskott-Aidrich X Complejo Descenso progresivo de T y B lgM baja
lgA e lgE elevadas
Sndrome AR Complejo lgM elevadas
d e ataxia-telangiectasia lgA e lgE baja s
Sndrome de Di George Cr22q Complejo (celular) Descenso progresivo de T y B Norma les o baja s
Enf. granulomatosa crn ica AR (30%) Fagocitos is
Enf. granulomatosa crnica X (70o/o) Fagocitosis
Sndrome hiper-lgE ADoAR Fagocitosis lgE elevadas
Tabla 9. Principales inmunod efi ciencias primari as

08 lnmunodeticiencias

Patologa asociada
Sndrome infeccioso de repeticin que lleva asociado, a consecuencia del
mismo, una serie de sndromes como malnutricin, retra so en el creci-
miento, anemia ferropnica, organopatas pulmonares y cuad ros diarrei-
cos crnicos. Las IDP se asocian con mayor frecuencia de la esperada a:
Autoinmunidad. Las enfermedades autoinmunita rias son ms
frecuentes en las ID que conservan, al menos parcialmente, la for-
macin de anticuerpos, en tanto que su incidencia es menor en las
formas combinadas graves. Las enferm edades autoinmun itarias ms
frecuentes son aquellas en las que la autoagresin se dirige hacia
clu las sanguneas: anemias hemolticas, t rombocitopenias y neu-
tropenias.
Las colagenosis son especia lmente frecuentes en las deficiencias del
complemento. En los pacientes con inmunodefi ciencias, adems de
las enfermedades autoinm unita ri as, tambin es t pica la presencia de
autoanticuerpos sin sig nificado clnico concreto. Los ms frecuentes
son los dirig idos contra la lgA, cardio li pina, antgeno microsomal ti-
ro ideo, factor reumatoide y ANA.
Neoplasias. La incidencia de tu mores es de 1Oa 100 veces mayor de
la esperada en grupos de edad similar. Son ms frecue ntes en las ID
asociadas a alteraciones de las clulas T, por ejemplo, en el sndrome
de ataxia-teleang iectasia.
Las neoplasias ms frecuentes son las de ori gen linforreticular (linfo-
ma no Hodgkin), seg uidas por el ca rci noma gstrico (en los dficit
de anticuerpos).
Atopia. Las enfermedades de ori gen atpico son especia lmente fre-
cuentes en las deficiencias delgA. Tambin es frecuente la aparicin
de dermatitis similar a la de origen at pico en las ID combinadas, as
como en las deficiencias de la funcin fagoctica.
8.4. lnmunodeficiencias secundarias
Son las causadas por agentes que altera n, de forma ind irecta, un siste-
ma inmunitario previamente normal, desencadenando un cuadro de
inmunodeficiencia. Son mucho ms frecuentes que las prima rias y, por
lo general, menos selectivas en cua nto al componente del sistema in-
munita rio afectado. Si se soluciona el problema que origin la inmuno-
deficiencia secu ndaria, generalmente es posible rec uperar la func in de l
sistema inmunitario. Las ms frecuentes son las debidas a malnutricin,
diabetes mellitus, uremia, frmacos e infeccin VI H.
Las iatrgenas (frm acos, incluyendo la corticoterapia prolongada) son
las ms frecuentes en los pa ses desarrollados y la ma lnutricin, en los
pases en vas de desarrollo.
8.5. lnmunodeficiencias
primarias humorales
Son las IDP ms frecuentes. Engloban a las entidades cuyo cuadro clnico
evidencia un fa llo en la formac in de anticu erpos especficos. La inmu-
nidad mediada por las cl ulas T suele ser norm al. La sintomatolog a ms
habitual consiste en infecciones de repeticin causadas por bacterias. La
localizacin ms frecuente de estas infecciones es el tracto respiratorio
(neumonas y bronquitis de repeticin), segu ido del digestivo (diarreas
intermitentes).
Inmunologa 1 08
Otras infecc iones frecuentes son sepsi s, otitis, sinusiti s, m ening itis y po-
dermitis. Como enferm edades asociadas destacan las autoin mu nitarias,
gastritis atrficas, los eczemas y los tumores, en particular carcinomas
gstricos. Las compl icaciones ms frecuentes son las bronquiectasias,
otitis y sinusitis crn icas, as como sn dromes malabsortivos.
Agammaglobulinemia ligada al sexo
(sndrome de Bruton)
Causa
Se debe a deleciones en el gen de la tirosin-cinasa de Bruton (BTK) loca li-
zado en el cromosoma X).
Clnica
Las infecciones tpicas de los dficit de anticuerpos suelen comenzar en-
tre los seis meses y el ao de vida, cuando ha n desaparecido los anticuer-
pos maternos. Estos pacientes pueden padecer un cuadro de artritis reu-
matoide like ca usada frec uentemente por Mycop/asma s.p.p. Otro cuadro
que incide en estos pacientes es un sndrome sim ilar a la dermatom iosi-
t is, que evoluciona hacia una meningoencefalitis generalmente fatal, y
que es producido por una infeccin por virus ECHO. Son muy frecuentes
las diarreas por G. lamblia, pero slo el 10% de los pacientes desa rrollan
diarreas crnicas que, dada su edad, pueden hacer pensar en una enfer-
medad celiaca.
Diagnstico
Se requieren los siguientes datos: sexo m asculino, com ienzo en la edad
infantil, va lores de lgG sri ca inferiores a 200 mg/dl, lgA e lgM sricas
prcticamente indetectables. Es ca racterstica la ausencia de linfocitos B
circulantes y de clu las plasmticas en los tejidos (como en intestino). La
in munidad med iada por clulas Tes normal.
El tratamiento de elecci n, como para la mayora de las defi ciencias de
anticuerpos, es la admin istracin peridica de ga m maglobulina por va
parenteral.
lnmunodeficiencia variable comn
Es la segunda IDP ms frecuente. Se considera que, en rea lidad, es un
sndrome que agrupa varias enfermedades, la mayora espordicas, que
aparecen despus de la infancia y cuya expresin p rim aria es una produc-
cin de anti cuerpos alterada.
Aparece a partir de la adolescencia, siendo la edad de comienzo ms
frecuente entre los 20 y los 30 aos. Afecta tanto a va rones como a
mujeres. Los ha llazgos inmunolgicos son muy variab les. Las cifras de
lgG son bajas, pu eden osc il ar entre su ausencia y 500 mg/dl; la lgM e
lgA puede n tener va lores muy va riabl es. Los linfocitos B sue len ser nor-
males en nmero, aunque un pequeo porcentaje de pacientes puede
carecer de ellos.
Es una inmunodeficiencia de anti cuerpos primaria y
adquirida.
Manua l CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin
La etiologa es, por lo general, desconocida; exist e un defecto int rnseco
del li nfocito B, q ue es incapaz de madurar a clula plasmtica o, si lo hace,
las clulas plasmticas no segregan las IG que prod ucen.
El cuad ro cl nico corresponde al rese ado para las deficiencias de anti-
cuerpos (bro nquitis y sin usitis crnicas, neumon as de repeticin, et-
ctera). Las infecciones ms frecuentes son las de senos pa ranasa les y
pulmonares, segu idas por las intestina les. La incidencia de enfermedades
autoinmunitarias es alta. Son muy frecuentes la anemia perniciosa y la
aclorhid ria gstrica que, probablemente, tenga que ver con la alta inci-
dencia de carcinomas gstricos en estos pacientes. Son tambin frecuen-
tes los linfomas.
EI pronstico, bien t ratada, es relativamente bueno, pud iendo llegar a la
octava dcada. Los hijos de enfermas nacen con niveles bajos de in m u-
noglobu li nas q ue progresivamente van aumentando hasta llega r a igua-
larse con los de nios nacidos de madres sanas.
Sndrome hiper-lgM
Clnica
Los pacientes presentan un cuadro cln ico de dficit de inmunidad hu-
moral (neumon as, sinusitis, otit is, etctera). Tambin son muy sensibles
a las infecciones por Cryptosporidium. Los niveles de lgM estn elevados,
mientras q ue los de lgG, lgA e lgE estn muy baj os.
Causa
Se debe a mutaciones en los genes de las molcu las que median el cam-
bio de clase de la inmunoglobulina: CD40 ligando y CD40. Las alteracio-
nes en el gen CD40L presentan un patrn de herencia ligada al cromoso-
ma X (reg la mnemotcnica "ligando-ligada"), mientras que CD40 t iene un
patrn de herencia autosmica recesiva.
Deficiencia de lgA
La produccin, niveles sanguneos y func ionalidad del resto de inmuno-
globulinas, as como la inmunidad celular, son normales. Segn las pu-
blicaciones al uso, la frecuencia es de 1/800 en individuos caucsicos e
inferior en japoneses y afroamericanos, y es la IDP ms frecuente. Dichos
estudios se suelen referir a EE.UU.
Clnica
La gran mayora de los pacientes estn asintomticos, pero algunos pre-
sentan infecciones respiratorias o d igestivas de repeticin, de origen ge-
nera lmente bacteriano.
En estos pacientes hay mayor incidencia de trastornos autoinmunitarios
(especialmente diabetes tipo 1), alergia y enfermedad celaca que en la
poblacin general (uno de cada 200 alrgicos es deficiente en lgA).
Se han descrito reacciones graves tras la administracin de hemoderivados.
Si cursa con cln ica infecc iosa, hay que sospechar e
investi gar otro dficit de anticuerpos asoc iado, como
el dficit de subc lases de lgG2 e lgG4. Si se confirma,
puede rec ibir tratam iento con ga mmaglobulinas.
08 lnmunodeficiencias
Pronstico
La enfermedad suele pasar desapercibida. Si los pacientes son sintomti-
cos, el pronsti co depende de las enfermedades asociadas.
Diagnstico diferencial
Debe tenerse en cuent a que algunos anticonvu lsivos como las hidanto-
nas suprimen la produccin de lgA.
Tratamiento
Las infecciones de repeticin se tratarn con antibiticos; no debe em-
plea rse gammag lobulina (puede ocasionar un shock anafilctico). Las va-
cunas cont ra Haemophilus s.p.p. y neumococos pueden ser de util idad en
pacientes con snd rome infeccioso de repet icin.
Deficiencia selectiva de subclases de lgG
Defi nicin
Se define como la existencia de va lores inferiores a los normales de una o
ms subclases de lgG, con normalidad de la cantidad total de lgG srica.
La ms frecuente es la inmunodeficiencia conjunta de subclases lgG2 e
lgG4 y en un importante nmero de casos asociado a dficit parciales o
totales de lgA.
Tratamiento
El tratamiento de la deficiencia debe efectuarse con gammaglobulina, si
existe una clnica infecciosa suficientemente grave.
Hipogammaglobulinemia transitoria
de la infancia
Durante los ltimos meses de la gestacin, la lgG materna pasa a tra-
vs de la p lacenta mediante un mecanismo activo y persiste en la san-
gre del recin nacido hasta los 6-8 meses de vida. La primera lg que
produce el nio es la lgM, seguida por lgG e lgA. La lgG adquirida
pasivamente se cataboliza, mientras que el lactante inicia su propia
produccin de lgG.
Como consecuencia, entre los 3y 6 meses de vida existe una hipogam-
maglobulinem ia fis iolg ica, con valores de lgG bajos, a menudo entre
200 y 400 mg/d l. En algunos nios, este dficit fisiolgico se prolonga
hasta los 3 o 4 aos, en cuyo caso se d ice que padecen una hipogam-
maglobu li nemia transitoria de la infancia (Figura 1 5). El origen de este
trastorno no est aclarado.
Se considera una varia nte de la no rma lidad.
La hipogammag lobul inemia transitoria produce sintomatologa muy
raras veces. No est indicado adm inistrar gammaglobu li na, excepto en
los casos extraordinarios en que se producen infecciones muy graves y
repetidas.
 Inmunologa 1 08
Patogenia
mg/dl

1.200 La patogenia de este sndrome es

mltiple (heterogeneidad gentica),
1.000 aunque recientemente se van identi-
ficando muchos de los genes respon-
800 sables y definiendo, por tanto, entida-
des clnicas concretas.
600
En la mayora de los casos, los linfoci-
400 tos T estn ausentes o muy disminui-
dos. El timo de estos pacientes suele
200 ser de pequeo tamao y no se visua-
liza en la radiografa de trax.

o 1 2 3 4 5 6 7 8 o 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 Diagnstico
Nacimiento Meses
Se establece ante una historia clnica
Figura 15. Enfermedades cutneas localizadas en la mucosa oral sugerente. Entre los datos de labora-
torio, destaca:
8.6. lnmunodeficiencias primarias Hipogammaglobulinemia intensa, afecta por lo general a todas las
IG (aunque, en algn caso, la lgM puede estar conservada).
combinadas Linfopenia, ms intensa a medida que se deteriora el estado general
del paciente.
Representan cerca del 25% de las IDP. Todas son hereditarias y estn cau- Ausencia de linfocitos func ionantes. Pueden carece r de linfocitos T o
sadas por la ausencia o por una alteracin funciona l grave de los linfoci- haberlos en bajo nmero. Cuando existen linfocitos T, estos presen-
tosTy B. Cuando se conoce el gen responsable, es posible su d iagnstico tan incapacidad, prcticamente tota l, de responder con proliferacin
prenatal estudiando el genotipo tras obtener clulas por amn iocentesis, a mitgenos como fitohemaglutinina o concanava li na.
y en algunos casos se ha realizado, incluso, el t ratam iento con trasplante
de mdula intratero. Tratamiento

La ausencia o la alteracin grave de la inmunidad mediada por las clulas
T, as como la escasa o nu la produccin de Ac, ocasiona cuad ros cln icos
de extrema gravedad, que, en ausencia de tratamiento correctivo, suelen
conducir al fallecimiento durante la infancia.
Aunque estos pacientes sufren todo tipo de infecciones, las ms frecuen -
tes suelen ser las de origen vrico, as como las producidas por hongos
por bacterias de crecimiento intracelular.
Los datos que permiten sospechar una ID combinada son:
Aparicin temprana de infecciones g raves repetidas y de difcil con-
tro l.
Anorex ia intensa con paro o retraso en el desarrollo ponderoestatu-
ral.
Candid iasis o ral resistente al t ratamiento tpico.
Neumonas intersticiales.
Historia familiar de fallecimientos tempranos.
Ante la sospecha (trada: candidiasis, diarreas, neumonas), debe evitarse
la vacunacin con grmenes vivos. En el caso de tener que transfundir-
los, y para evitar la enfermedad del injerto contra el husped, la sangre o
sus derivados deben ser frescos y previamente irradiados con objeto de
eliminar la funcional idad de los linfocitos T.
Trasplante de mdula sea:
lnmunodeficiencia combinada severa ligada al sexo. Es la ms fre-
cuente. Se debe a mutaciones en el gen de la cadena y comn del
receptor de la IL-2 (situado en el cromosoma X). Los linfocitos T de
sangre perifrica estn ausentes o en nmero muy bajo; los linfocitos
B suelen estar normales o elevados.
y lnmunodeficiencia combinada severa autosmica recesi va. Son un
grupo de enfermedades con heterogeneidad gentica. Los linfocitos
T estn muy bajos o ausentes; los linfocitos B pueden ser normales,
muy bajos o estar ausentes.
Deficiencia de adenosindesaminasa (ADA)
El cuadro clnico de esta enfermedad es el de la inmunodeficiencia com-
binada severa. La ausencia de esta enzima del metabolismo de las purinas
origina la acumulacin, en los linfocitos T y B, de metabolitos (dATP), por lo
que se bloquea la sntesis de ADN y los linfocitos pierden su capacidad de
proliferar. La entidad se asocia con frecuencia a anomalas en los cartlagos.
Se trata de una enfermedad autosmica recesiva que se debe a delecin, o
mutaciones puntuales, en el gen que codifica la enzima. Los homocigotos
slo presentan ID cuando la actividad de la enzima es inferior al S% de la nor-
mal. Los heterocigotos no presentan alteraciones de la respuesta inmunitaria.

lnmunodeficiencia combinada severa Disgenesia reticular

Es un sndrome que agrupa varias enfermedades congn itas con ausen- Es la ms infrecuente y grave de las ID combinadas. Estos pacientes pre-
cia virtual tanto de inmunidad mediada por c lu lasT como la subsiguien- sentan pancitopenia: carecen de linfocitos T y By de clulas mielomo-
te alteracin en una correcta respuesta humoral. nocticas, lo que provoca infecciones extraordinariamente graves desde
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
los primeros das de vida. Sin trasplante de mdula sea, fa llecen en el
primer trimestre.
Sndrome de Di George
Es una embriopata causada por microdeleciones en el brazo la rgo del
cromosoma 22, que afecta a los rganos derivados del tercer y cuarto
arcos farngeos. Suele ser espord ica. Los pacientes presentan una amplia
gama de anoma las en su fenotipo: ausencia tota l o parcial de la g lndu-
la tmica, ausencia tota l o parcial de paratiroides, facies con micrognatia,
hipertelorismo e implantacin baja de pabel lones auriculares. La mani-
festacin cln ica ms temprana es la tetania, debida a la hipocalcemia por
ausencia de paratiroides. Otras malformaciones frecuentes son las card a-
cas, en particular en la sa lida de los grandes vasos.
Es frecuente que el nmero de linfocitos Test disminuido y que estos pre-
senten ca ractersticas de inmadurez. Las cifras de IG sri cas suelen ser nor-
males o discretamente disminuidas; en general, la produccin de anticuer-
pos no est abolida, pero s alterada. El espectro de infecciones depende del
grado de afeccin del sistema inmunitario de cada paciente, habiendo casos
sin sintomatologa infecciosa. El pronstico es diferente para cada paciente.
8.7. Defectos primarios
de la funcin fagoctica
Constituyen un g rupo de enfermedades en las que se alteran uno o va-
rios de los pasos secuencia les de la fagocitosis. Las anoma las del funcio-
nalismo leucocitario pueden afectar a la quimiotaxis, la fagocitosis o a la
capacidad bactericida; existen tambin trastornos de carcter mixto:
Trastornos de la quimiotaxis: es la deficiencia de adhesin leucocitaria.
Trastornos de la fagocitosis: variantes poli mrficas en los genes de
los receptores para el Fe de las in munog lobu linas presentes en los
macrfagos cond icionan una diferente respuesta fagoctica.
Trastornos de la capacidad bactericida: destaca n la deficiencia de
glucosa 6-fosfato-desh idrogenasa, la deficiencia de mieloperoxidasa
y la enferm edad granulomatosa crn ica.
Enfermedad granulomatosa crnica
Se caracteriza por falta de capacidad bactericida de los granulocitos y por
falta de produccin de radicales libres de oxgeno. La clnica infecciosa sue-
le comenzar du rante el primer ao y las loca lizaciones ms frecuentes son
las pulmonares, hepticas, genitourinarias, en gang lios linfticos y seas.
Los grmenes ms frecuentes son los que habitua lmente no son pat-
genos para personas sa nas como estafi lococos coag ulasa (+)y (-),E. co/i,
Serratia marcescens y hongos. Son tpicas las infecciones por bacterias cata-
lasa-positivas. Paradjicamente, las bacterias como el neumococo y el es-
treptococo 3-hemoltico rara vez infectan a estos pacientes, ya que produ-
cen su propio perxido de hidrgeno, que acabar siendo leta l para ellos.
Fisiopatologa
A escala molecu lar, existe un fa llo en la activacin del co mplejo NADPH-
oxidasa, enzima formada por cuatro cadenas peptdicas: el citocromo
b558 (heterodmero: p91 y p22) y otras dos protenas. Su func in normal
es catabo lizar el paso de un electrn al oxgeno para formar el anin su-
perxido; con posterioridad se forma perxido de hidrgeno.
08 lnmunodeficiencias
La mieloperoxidasa de la clu la utiliza el Hp2 para formar el anin hipo-
cloroso, que es tremendamente oxidante y m icrobicida. En el transcurso
del metabolismo microbiano, las bacterias producen perxido de hidr-
geno, y aquellas que son cata lasa-posit ivas lo degradan inmed iatamente.
Sin embargo, las cata lasa-negativas no lo degradan y aportan a la c lu la
enferma el perxido de hidrgeno que necesitaba para poder activa r la
maqu inaria de destruccin microbiana. Por tanto, no suele haber proble-
mas para eliminar bacterias cata lasa-negativas.
Gentica
Es una enfermedad con heterogeneidad gentica. El 70% de los casos se
debe a alteraciones en el gen de la p91 del citocromo b588, situado en
el cromosoma X y, por tanto, con herencia ligada al sexo. Los otros genes
del comp lejo NADPH-oxidasa tienen herencia autosm ica recesiva.
Diagnstico
Negatividad repetida de la prueba de reducc in del nitro-azul de tetra-
zolio (NBT)
Tratamiento
Sintomtico. En algunos casos se ha log rado la cor recci n del defecto
mediante trasp lante alogn ico de md ula sea.
Sndrome de Chediak-Higashi
La s c lulas fagocticas presentan grnulos gigantes debido a la fusin
anma la de lisosomas. El cuadro clnico se ca ract eriza por infecciones
pigenas, nistagmo, fotofobia y albinismo parcial.
Sndrome hiper-lgE
Suelen ser casos espord icos, au nque existe una forma autosm ica do-
minante (snd rom e de Job) con penetrancia incompleta . Se caracteriza
por dermatitis crnica prurig inosa e infecciones bacterianas sinopu lmo-
nares y cutneas, acompaadas de cifras elevadas de lgE y eosinofilia.
La manifestacin clnica ms tpica es la aparicin de abscesos cutneos
recidivantes por Staphylococcus aureus.
El sndrome de Job presenta adems unos rasgos fenotpicos fa ciales y
corporales caractersticos (h ipertelorismo, ensanchamiento del puente
nasal, retencin de piezas de la dentadura primaria, hiperlaxitud ligamen-
tosa, esco liosis, etctera.
8.8. Evaluacin de la inmunidad
Un diag nstico correcto de una inmunodeficiencia (ID) com ienza con una
historia cl nica y una serie de analticas bsicas; encabezadas por frmula,
recuento y velocidad de sed imentacin y cuantificacin de inmunoglobu-
linas. Deben seguir pru ebas ms especficas, seg n la clnica del paciente.
Valoracin de la inmunidad celular
Cuantificac i n de las poblacio nes de linfocitos T CD4, T CD8 y NK y el
coc iente CD4/CD8, mediante citometra de flujo. Puede orientar hacia
un diagnstico de dficit de inmunidad celu lar, pero la normalidad en

el nmero y proporcin de las clulas no descarta la existencia de una
alteracin funcional.
Pruebas funcionales
Las pruebas ms empleadas en la cln ica son:
Pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada a antgenos como
PPD, candidina estreptocinasa y estreptodornasa (ADNasa). Al ser re-
conocida la sustancia como extraa, los monocitos-macrfagos se-
cretan citocinas que atraen a otras clulas y desencadena n la tpica
reaccin inflamatoria con induracin del rea afectada .
Un individuo sano, mayor de 3 aos, debe responder al menos a
uno de estos antg enos, puesto que a lo largo de su vida ha debi-
do sufrir algu na infecc in por estreptococos o Candida y debe te -
ner memoria inmunitaria de los citados antgenos. La tuberculina
(PPD) contiene, entre otros, muram ildi pptidos que activan a los
macrfagos y c lula s de Langerhans.
Respuesta prol iferativa . Consiste en estimular in vitro los linfocitos
del paciente con mitgenos tipo lectinas (como fitohemaglutinina
o concanavalina A) o estimulando directamente el RCT con un an-
ticuerpo anti-CD3 . La proliferacin obtenida en los linfocitos del pa-
ciente se compa ra con la de las clulas de personas sanas.
Valoracin de la inmunidad humoral
Se deben estudia r los anticuerpos y el complemento, puesto que hay
dficit de complemento que tienen sintomatologa parecida a algunos
dficit de anticuerpos.
Ideas clave ~ lular (infecciones por virus hongos, parsitos unicelulares y
" Las inmunodeficiencias (ID) son enfermedades que aparecen
como consecuencia de una descoordinacin de la respuesta
inmunitaria. Se las divide en dos grandes grupos: primarias
(fal lo en el propio sistema inmunitario) y secundarias a otras
patologas, que son las ms frecuentes.
" Las inmunodeficiencias primarias suelen ser de origen con -
gnito y las secundarias suelen ser adquiridas.
" La clnica que ms destaca en las inmunodeficiencias es el
aumento en el nmero de infecciones.
" Adems de las infecciones, en las ID aparecen autoinmuni-
dad (a veces es el cuadro predominante), anafi laxia y tumo-
res (sobre todo, ellinfoma no Hodgkin).
" A las ID primarias se las subdivide en cuatro grupos bsicos:
anticuerpos, complemento, combinadas y fagocitosis.
" Las ID de anticuerpos se caracterizan po r infecciones de re-
peticin por bacterias de crecimiento extrace lul ar que afec-
tan a aparato respiratorio (neumonas, otitis, etctera) y di-
gestivo (diarreas).
Inmunologa 1 08
Anticuerpos. Las concentraciones de las diferentes clases de lg se alte-
ran no slo en los dficit de funcin humoral, sino tambin en los de
funcin celular: las inmunodeficiencias prima ri as de funcin celu la r casi
siempre se acompaan de alteraciones de las lg, y en el SIDA existe hiper-
gammaglobulinemia policlona l. Ante un caso de sospecha de dficit de
inmunidad humoral con niveles de lg normales, se debe cuantificar las
subclases de lgG y rea lizar pruebas funcionales para eva luar la respuesta
de anticuerpos tras vacunacin con toxoide tetnico o viru s gripal.
Complemento. Para determinar si existe dficit de complemento, se rea-
liza la prueba CHSOy la cuantificacin de C3 y C4. El CHSO es un test que
consiste en utilizar el complemento del suero del paciente en un ensayo
de hemlisis. Se enfrentan hemates de carnero y un anticuerpo dirigido
contra ellos (slo pueden lisarse en presencia de complemento), y luego
se aaden diluciones del suero del paciente, aportando complemento en
concentraciones decrecientes. La CHSO es la dil ucin del suero en la que
se consig ue el SOo/o de hemlisis. En las fa ses agudas de enfermed ades
infecc iosas o autoinmunitari as, puede haber cifras bajas de CHSO por el
consumo de factores de complemento. Si la sospecha clnica persiste a
pesar de un CHSO normal, se debe testa r med iante estudios funcionales
las vas alternativa y MBL.
Valoracin de la funcin fagoctica
Las dos pruebas ms empleadas son el test de reduccin de azul de te-
trazolio (NBT es una prueba funcional que indica la capacidad de estas
clulas de experimentar la "explosin metablica") y el test de inhibicin
de la migracin (MIT).
" En las ID combinadas destaca el fallo en la inmunidad ce-
micobacterias) que conlleva una deficiencia de la inmunidad
humoral (de ah el nombre de combinadas) .
" La ID primaria ms frecuente es de anticuerpos: el dficit ais-
lado de lgA, enfermedad que no sue le presentar sntomas y
que no precisa tratamiento; la nica precaucin a tomar es
evitar administrar sangre o hemoderivados.
" La ID combinada m s frecuente es la ID combinada grave li-
gada al X.
" El tratamiento de las deficiencias de anticuerpos es adminis-
trar gammaglobulina parenteral (excepto en dficit delgA).
" El tratamiento de las ID combinadas es el trasplante de m-
dula sea.
" El sndrome de Bruton es una deficiencia de anticuerpos
(agam maglobulinemia ligada al X) que se caracteriza por la
ausencia de linfocitos B en la sangre perifrica.
" El dficit de factores del complemento origina infecciones
de repeticin por bacterias encapsuladas.
Manual CTO de Medicina y Ciruga , 2.a edicin

Un nio de 20 meses, con antecedentes de un hermano y un pri-

Casos clnicos mo materno muertos por neumona en la infancia, ha presenta-
do, desde los 1O meses de vida dos neumonas y 5 episodios de
Nio de 11 meses que, a los 2 meses de vida, empieza a tener otitis media. Se encuentra marcada hipogamma-glob ulinemia
muguet de repeticin, diarrea e incapacidad para ganar peso. A con recuento y frmula leucocitarios normales. Cul de los si-
los 1O meses tuvo una neumona por Pneumocystis carinii. En la guientes estudios solicitara, en primer lugar, en el proceso diag-
analtica, hipogammaglob ulinemia, linfopenia grave con ausen- nstico del paciente?
cia de linfocitos T y de clulas NK y elevados linfocitos B. De qu
diagnstico se trata? 1) Gammagrafa con captacin de Ga.
2) Biopsia del tejido linfoide amigdalina/aden oideo.
1) Sndrome de hiper lgM ligado al cromosoma X. 3) Cuantificacin de linfocitos circulantes T, By NK.
2) Infeccin porVIH. 4) Biopsia de timo.
3) lnmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X.
4) Sndrome de Wiscott-Aidrich . RC: 3

RC: 3

08 lnmunodeficiencias
 1nmUn O1Og a 1 Bi blio grafa

Bibliografa
Inmunologa

]]1 Abbas. Inmunologa celular y molecular, 7. ed. Madrid. Elsevier, ]]1 Rich. Cfinic lmmunology. Principies and practice, 3rd ed. Philadel-
2012. phia. Mosby Elsevier, 2009.

]]1 Grupo CTO. Manual ao de Inmunologa. Gentica. 9. ed. CTO Edi- ]]1 Roitt. Real/y Essential Medicaflmmunology, 2nd ed. Boston. Wiley-
torial, Madrid, 2014. Biackwell, 2004.

ji lUlS. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin lm- ]]1 Shoenfeld. Diagnostic criterio in autoimmune diseases. Totowa.
munol2009; 124: 1161-1178. Humana Press, 2008.
 Manual CTO
de Medicina y Ciruga

2. 8 edicin

Gentica

Revisor
Luis Cabeza Osario

Autora
Sara Calleja Antoln

Grupo CTO
Editorial
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigacin y la experiencia
clnica amplan nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar informacin completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicacin. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias mdicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparacin o la publicacin de esta obra garantizan que la informacin contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha informacin. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
informacin con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaa a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la informacin
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administracin. Esta recomendacin resulta de particular importancia
en relacin con frmacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores tambin deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los valores normales.

No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro, su tratamiento informtico, la transmisin
de ningn otro formato o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico, por fotocopia, por registro
y otros medios, sin el permiso previo de los titulares del copyright.

CTO EDITORIAL, S.L. 2016

Diseo y maquetacin: CTO Editorial

C/ Francisco Silvela, 106; 28002 Madrid

Tfno.: (0034) 91 782 43 30- Fax: (0034) 91 782 43 43
E-mail: ctoeditorial@ctomedicina.com
Pgina Web: www.grupocto.es

ISBN Gentica: 978-84-16527-24-3

ISBN Obra completa: 978-84-16527-11-3
Depsito legal: M-26880-2015
 ,.
Genet1ca

Manual CTO
de Medicina y Ciruga

2.a edicin

Grupo CTO
Editorial
 Q)
(.)
-
-e
,_e
04. Mecanismos mutacionales ... u.. ..... 12
C'C
(..)
+-'
... Q)
e:: 05. Tecnologa gentica 13
Q)
5.1. Citogentica ...................................................................... ......................................................... 13
C!J 5.2. Biologa molecular . . .. m 13

06. Gentica del cncer ou oo nn 15

01. Introduccin a la gentica 1
6.1. El cnce r como enfermedad gentica ................................. 1S
1.1. Clula ... 6.2. Caractersticas de las clulas
1.2. cidos nucleicos ..... 4 de los tumores malignos ........... 1S m

6.3. Oncogenes y transformacin celular ...... 16

6.4. Herencia del cncer ... .. .. .. ........ 16 m.

02. Regulacin y expresin

de los genes . 5
07. Glosario . ... 18
2.1. Factores que afectan a la transcripcin .... S
2.2. Regulacin postranscripcional (el ARNm) . S
2.3. Traduccin ..... 6
Bibliografa ... 20

03. Herencia y enfermedad ... 7

3.1. Herencia autosmica ...... 7
3.2. Herencia ligada al sexo ...... 8
3.3 . Herencia autosmica influida por el sexo ..... 8
3.4. Herencia mitocondriaL.. 8
3.5. Anomalas cromosmicas .. . 9
_lientic_a.__
Introduccin a la gentica
ORIENTACIN Se tratan conceptos que s son relevantes para discriminar. Es conveniente que este captulo
(y otros que ya se indicarn) se lean despacio, entendiendo las cosas, recordando conceptos.
ENARM Si se asimilan estos captulos, llamados "conceptuales': no ser necesario volver a estudiarlos.
La gentica surge como la ciencia que estudia la herencia y la expresin de los
caracteres hereditarios. Desde ese concepto clsico, cu lminado con los expe-
rimentos de Mendel hasta nuestros das, los conocimientos de la gentica se
han extendido a todos los campos de la biologa y, por supuesto tambin, a
la medicina. En este Manual se pretende, de una manera concisa y con claro
carcter prctico, facilitar el acceso a los conceptos bsicos de la asignatura.
1.1. Clula
La clula define a la unidad bsica morfolgica y fu ncional de vida. En
funcin de la ma nera en que organiza su material gentico, se divide en
dos tipos fundamentales: clu la eucariota y clula procariota.
La clula eucariota: se caracteriza por tener una estructura llamada n-
cleo, delimitada por una membrana (membrana nuclear) que contiene
el material gentico en forma de ADN asociado a diversas protenas for-
mando la cromatina que durante los procesos de divisin celular se con-
densa dando lugar a los cromosomas.
Tipos de cromosomas segn la situacin del centrmero:
Metacntricos, centra l.
Submetacntricos, ligeramente desplazado del centro.
Subtelocntricos o acrocntricos, cercano a uno de los extrem os
del cromosoma (los brazos son desiguales).
Telocntricos, en un extremo cromosmico.
La clula procariota: no t iene ncleo. El ADN se almacena como una
molcula circular.
Estructura de la clula eucariota
Membrana plasmtica (Figura 1): delimita a la clula. Fundamen-
talmente es una bicapa li pdica, en la que aparecen mltiples mol-
culas insertadas (protenas, glicolpidos, etc.), que permiten a la clu-
la rela cionarse con el medio externo.
Citoplasma: es el med io coloidal que se encuentra entre la mem-
brana plasmtica y la membrana nuclear. Contiene unas estructuras
membranosas llamadas orgn ulos y el citoesqueleto, compuesto
por diversas estructuras (actina y tubulina, fundamentalmente) im-
plicadas en la forma y movi lidad de los componentes celulares.
Retculo endoplasmtico liso (REL): se sintetizan cidos grasos y
molculas fosfolipdicas.
Retculo endoplasmtico rugoso (RER): contiene los ribosomas
en los que se produce el proceso de la traduccin (sntesis de prote-
nas desde el ARN mensajero).
Mitocondrias: son las fbricas de energa de la clu la, en ellas tienen
lugar los procesos oxidativos de la respiracin celular. Contienen su
propio ADN, de caractersticas similares al de las clulas procariotas.
Procesos de divisin de la clula eucariota
Todas las clulas somticas de un individuo contienen el mismo nmero de
cromosomas. En la especie humana los cromosomas estn duplicados, por
ello somos individuos diploides (2n) (Figuras 2 y 3). Los cromosomas de cada
par se denominan homlogos y contienen los mismos genes, pero difiriendo
su procedencia (materna o paterna). Cada cromosoma visualizado en meta-
fase contiene dos cromtidas exactas, llamadas cromtidas hermanas (ambas
del mismo origen). Es importante nombrar a la pareja de cromosomas sexua-
les, que en el caso de los individuos mascul inos no son homlogos (XY).
Mitosis
Es el proceso de divisin celular por el que, a partir de una clula 2n, se
originan dos idnticas (cada una de ellas 2n). Requiere la duplicacin previa
del ADN (fase S del ciclo celular) y la divisin en dos ncleos y, por tanto,
dos clulas (cariocinesis y citocinesis). Las fases de la mitosis son (Figura 4):
l . Profase: migracin de los centrolos (polarizacin de la clula), forma-
cin del huso mittico, desaparicin de la membra na nuclear y con-
densacin de la cromatina formando los cromosomas.
2. Prometafase: desplazamiento de los cromosomas.
3. Metafase: mxima visua lizacin de los cromosomas en la placa
metafsica.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

4. Anafase: sepa racin de cromti-

das hermanas y m igracin hacia Membrana citopla smtica

los polos celulares.

Retcul o endoplasmtico
S. Telofase: divisin del citoplasma rugoso (co n ribosomas) Mitocond rias
(citocinesis) y formacin de dos
Vescula picntica
clulas independientes.

M eiosis Ri bosomas Nuclolo

Obtencin de cuatro clulas haploides

(n) a partir de una diploide (2n). Es el Ncleo
proceso fundamenta l para la forma- Vacuo las

cin de los gametos o clu las de la re-

produccin sexual. Fases de la meiosis:
Retcul o endoplasmtico liso
1. divisin meitica (Figura 5): Liposomas
Profase 1:
Leptoteno, condensacin Aparato de Golgi
de cromatina, formacin
de cromosomas. Figura 1. Componentes de la clula eucariota
Zigoteno, bsqueda del
cromosoma homlogo
y formacin del comple- Anafase GO-G1 G2 Metafase
jo sinaptinm ico. Telmero

Paquiteno, sinapsis entre

Brazo P
cromosomas homlo-
gos y recombinacin ge- Centr mero
ntica entre cromtidas
homlogas (Figura 5).
Diploteno, visua lizacin
Brazo Q
de las zonas de sobre-
cruzamiento o quiasmas
entre las cromtidas ho-
Telmero
mlogas.
Diacinesis, desaparicin
de la membrana nuclear y Figura 2. Cromosoma en distintos momentos del ciclo celular
separacin de los cromo-
somas, que permanecen
unidos por los quiasmas.

Metafase 1: mxima visua-

lizacin de los cromosomas
M (mitosis)
en la placa metafsica. S
Anafase 1: disyuncin o se-
paracin de los cromosomas
En una clula en divisin cont inua
(uno a cada polo celular). Erro-
res en esta fase dan lugar a las
aneuploidas.
Telofase 1: formacin de
membrana nuclear y separa-
cin celular.

2. divisin meit ica: consta de S

profase 11, metafase 11, anafase 11y
telofase 11, y es fundamenta l pa ra
la separacin de cada cromtida
en una cl ula que ser, por tanto, En una clula que se detiene
en GO y podra reentrar en ciclo
haploide. con Jos estmulos adecuados

Finalmente, se debe sealar que exis-

ten diferencias fundamentales entre la Figura 3. Ciclo celular

01 Introduccin a la gentica
 Gentica 1 01

Cromatina

Nuclolo

condensndose con dos cromtidas

Citop lasma

Clula normal Interfase Profase temprana

Microtbu los
cin etocricos Cromosomas
Microtbu los
del huso
Centr mero

Migracin
de centro los
del ster hacia los polos

polares
Acortamiento
Profase tarda Metafase Anafase
de microtbulos

Cromosomas
en la proximidad del polo Agrupamiento
de cromosomas

citocinesis

Reconstruccin
Desaparicin de envo ltura nuclear
de microtbulos y steres

Telofase Citocinesis Dos clulas hijas

(Divisin del citoplasma)

Figura 4 . Distintas fases de la mitosis

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

2 3 4 1 2 3 4 2 3 4 d iferentes tipos de nucletidos, as como

la estructura, estabilidad y organ izacin
dan lugar a d iferentes tipos de cidos nu-
cleicos. Los nucletidos estn formados
por: una pentosa (azca r), una base nitro-
genada y un grupo fosfato.

Segn la pentosa se define:

2-desoxirribosa: ADN (cido desoxirri-
2 3 4 1 2 3 4 2 3 4 bonucleico).
Ribosa: ARN (cido ribon ucleico).

Segn la base nitrogenada se diferencia n:

Purinas: guanina (G) y adenina (A), co-
munes para ADN y AR N.
Pirimidinas: uracilo (U), exclusivo para
ARN; ti m ina (T), exc lusivo del ADN, y cito-
sina (C) comn a ADN y ARN.
La pareja superior real iza una recombinacin sencilla, slo afecta a dos cromtidas
En la pareja inferior, el proceso es ms complej o y eng lo ba a todas las cromtidas
ADN
Figura 5. Recombinacin de dos parejas de cromosomas
Los conceptos clave sobre la estru ctura
meiosis de los gametos masculinos (espermatognesis) y la de los gametos del ADN son:
femeninos (oognesis): en la oognesis las dos clulas formadas tras la prime- Doble cadena.
ra divisin meitica no reciben la misma cantidad de citoplasma, siendo la Complementariedad de bases (A-T, G-C).
mayor el oocito secundario y la menor el primer corpsculo polar; en la mujer Estabilidad, es la forma de almacenar y transmitir la informacin gentica.
la meiosis se interrumpe en la Profase 1, no reinicindose hasta el momento de
la ovulacin y finalizando slo tras la fecundacin. ARN
En cuanto a las claves del ARN:
1.2. cidos nucleicos Mayoritariamente se encuentra en forma de cadena sencilla.
Existen tres formas principales, ARN mensajero (ARNm), ribosomal
(ARNr) y de transferencia (ARNt).
Los cidos nucleicos son polmeros formados por la unin de su estructu- Inestable, de vida media co rta, est im plicado en los procesos de
ra fundamental, el nucletido, med iante en laces de tipo fosfodister. Los expresin y regulacin de los genes.

" Las uniones intercelu lares: desmosomas, hemidesmosomas y

Ideas clave ~ uniones GAP.

" Los orgnulos celulares. " Diferencias entre las molculas de ADN y de ARN

" Diferencias entre clulas eucariotas (con ncleo y ribosomas

80S) y procariotas (sin ncleo y con ribosomas 70S).

01 Introduccin a la gentica
_Gentic_a _ _ _ __

Regulacin y expresi n
de los genes

ORIENTACIN Se deben recordar y manejar los conceptos con soltura para abordar los captulos posteriores,
que s son importantes. No es un captulo para repasar; slo es aconsejable leerlo y asimilarlo
ENARM la primera vez que se enfrente con la asignatura.

Todas las cl ulas somticas de nuestro orga nismo conti enen la misma infor-
macin genti ca (genotipo), sin embargo, el conju nto de los genes q ue ex-
presan (fenotipo) son diferentes entre ellas, dando luga r a c lulas de extirpes
y funciones totalmente distintas. Incluso una misma clula puede expresar
genes diferentes en funcin de mltiples factores; un ejemplo clsico son
los linfocitos T que, en funcin de su estado de activacin y de las vas por las
que se ha activado, expresarn genes distintos (activacin de la expresin
del gen), que posteriormente pueden volver a no expresa r (represin).
Bsicamente el paso de la informacin gentica a su producto proteico,
se resume en dos conceptos clave:
Transcripcin: paso de ADN a ARN m (sucede en el ncleo).
Traduccin: paso de ARNm a protena (sucede en el citoplasma a
nivel del RER).
2.1. Factores que afectan
a la transcripcin
Organizacin del ADN: la cromatina debe estar descondensada para
poder ser transcr ita.
lntensiflcador: al que se unen protenas denominadas factores de
transcripcin y otras protenas regu ladoras. Controlan la tasa de
transcripcin.
Silenciador: reprimen la transcripcin.
2.2. Regulacin postranscripcional
(el ARNm)
En la transcripcin se ha formado el ARNm, por la accin de la ARN polimerasa
11 a partir de una cadena molde de ADN. Este ARNm slo contiene la informa-
cin correspondiente a los exones del gen, no siendo transcrita la secuencia
de los intrones (vanse las definiciones en el Captulo 7, Glosario). Una vez for-
mado el transcrito (ARNm) diversos factores pueden modificar la expresin:
Splicing alternativo: un mismo gen (ADN) puede dar luga r a dife-
rentes ARN m omitiendo unos u otros exones. Para algunos genes
este fenmeno es fisiolgico, mientras q ue en otros casos se produ-
ce por mutaciones en las secuencias adyacentes a los lmites entre
exn e intrn, confundiendo a la maquinaria de co rte (splicing) que
reconoce d nde comienza y termina el exn.

Metilacin de ADN: ocurre en los do- Factor de Protena de unin

Hormona s transcripcin a TATA
bletes CG ("islas" CG), a mayor metila-
cin, menor expresin .
Secuencia del en
Regiones de los genes: los genes co n-
tienen tres tipos de regiones que inter-
vienen en su transcripcin (Figura 6):
Promotor: sobre su secuenc ia
se unen la ARN polimerasa y los
factores de transcripcin, co n- Transcripcin
tienen secuencias tpicas (TATA, Receptores hormonales
CAAT y GC). Inician la transcrip-
cin basal. Figura 6. Pro moto r de un gen
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2 .a edicin

Vida media del ARNm : viene cond icionada por su secuencia, por el ADN
nivel de traduccin y por unas molculas de ARN denominadas ARN
Transcripcin
corto de interferencia (ARNsi).

ARN -
Los principales mecan ismos de regu lac in de la ex-
presin de los genes suceden a nivel pretranscripc io- Maduracin
(splicing)
nal, transcripcional y postranscripciona l. Recuerda

Pptido
Traduccin

2.3. Traduccin

Es el proceso por el que, a partir de una molcula de ARN m, se sintetiza una

Plegamiento
protena (Figura 7). Tien e luga r en los ribosomas del RE R. El ribosoma de las Cadena a Cadena p
clulas eucariotas est formado por dos subunidades (una 60S y otra 40S).

La lectura de la secuencia de nucletidos del ARNm se realiza siempre

siguiendo unas mismas reg las, el cdigo gentico, que cu mple estas ca-
ractersticas bsicas:
Es universa l, para viru s, procariotas y eucariot as.
Se organ iza en codones o triplet es, ca da t res nucletidos se escribe
la secuencia necesaria para codificar un aminocido (aa).
Las combinaciones de los cuatro nucletidos que existen organ iza-
dos en distintas com binaciones de tripletes W = 64) es superior al
nmero de aminocidos que existen (20). De este modo, cada ami-
nocido puede ser codificado por ms de un tripl ete, esto se deno-
mina cdigo degenerado.
Cada triplete slo codifica un am inocido, por ello el cd igo no t iene
ambigedades.
Existen codones que se alizan el comienzo y el fina l de la traduccin.
/
Proten a (heterodmero)
Figura 7. Sntesis de una protena compuesta por dos pptidos
codificados por genes distintos (heterod mero)
El t ransporte de los aminocidos hacia el ribosoma y su un in en un
orden determinado establecido por la secuencia del ARNm, se produ-
ce gracias a la molcula del ARNt. Esta m olcula contie ne un triplete
de nucletidos denominado anticodn, que es complementario a los
codones del cdigo gentico y su aa co rrespondi ente. El ARNt se une
al ARNm en fu nci n de la complem entariedad de las bases del anti-
codn/codn.

segmentos de ADN no codifi cante (i ntrones). Los genes p roca-

Ideas clave _.@5 riotas no contienen intrones.

" Los genes contienen secuencias promotoras e intensificadoras
que regu lan su expresin.
" Concepto de gen: secuencia de ADN q ue codifica una mo lcula
compleja. Los genes no slo codifican protenas, tambin co-
difican cadenas peptdicas de protenas polimricas, ARN de
t ransferencia y ARN ribosm icos.
" El ADN se transcribe a ARN primario (cop ia del gen) y debe
ser procesado para eliminar los intrones (splicing) y obtener el
ARNm, que ser trad ucido a pptido en los ribosomas.
" En ocasiones, un n ico gen puede dar lugar a distintas cadenas
peptdicas por maduracin alternativa del ARN (splicing alter-
nat ivo).

" La secuencia de los genes eucariotas no es continua, consiste en

segmentos de ADN codificante (exones) que llevan intercalados

02 Regulacin y expresin de los genes

 Heren cia y enferm edad

Dentro de las enfermedades La ms frecuente de todas las enferm edades que si -

genticas, las monognicas guen la herencia autosmica dominante es la hiper-
co lesterolemia fam iliar.
(las que siguen las leyes Recuerda
de Mendel) son de las ms
importantes. Es aconsejable
estudiar y repasar este captulo. Patrn hereditario. Los alelas dominantes (patolgicos o no) sig uen un
patrn caracterstico:
Transm isin vert ica l. Todo ind ivid uo afectado t iene un progenitor
afectado. No hay portadores sanos (aunq ue s mod ificaciones de la
La herencia es la transmis i n de unas determ inadas caractersticas en- expresin).
tre individuos, de una ge nerac i n a otra. Este captulo se ce ntrar en Afecta a ambos sexos por igual, el individ uo sa no es genotpicamen-
los meca nism os bsicos de la herencia imp licados en las enfermedades te homocigoto reces ivo.
genticas humanas. Se debe reco rdar q ue los individuos de la especie Un enfermo tendr un 50% de hijos afectados y un 50% de hijos
humana son d ip loides, es d eci r, q ue para cada gen , han heredado dos sa nos.
copias o ale las, uno de procedencia patern a y otro de procedenc ia ma- Los hijos sa nos de un afectado slo tend rn hijos sa nos.
terna. Se va a util iza r la si g uiente nom enclatu ra: A (alelo "enfermo") y a Cierta proporcin de afectados se deben a una m utac in de novo
(alelo "sano") . o espontnea, en la que el gen sa no pasa a defectuoso, este co n
pat r n de herencia do minante.
Ejem plos de enfe rmedades con cada ti po de herencia se muestran en las
ta blas de este ca pt ulo.
Corea de Huntington
Distrofia miotnica
3.1. Herencia autosmica Enfermedad de Alzheimer
Escl erosis tube rosa
Esferocitos is hereditaria
Es la herencia que se trans mite en genes q ue se encuentran en los auto- Hipercolesterolem ia fa mi liar
somas o cromosomas no sexua les. Neurofibromatosis tipo 1 y ti po 2
Osteognesis imperfecta
Autosmica dominante Otosclerosis
Poli posis coln ica fam iliar
Pa ra que se transm ita la en fermedad, slo se requiere un alelo enfermo. Poliquistosis rena l del adulto
Pa ra estas enfermedades existir n dos genotipos y dos fenotipos bsicos: Sndrome de Marfan
Aa o aA: enfermo.
aa: sano. Tabla 1. Enfermedades con herencia autosmica dominante

La mayora de las enfermedades dom inantes suelen mostrar dos caracte- Autosmica recesiva
rsticas que no aparecen en sndromes recesivos: edad tarda de apa ricin
y expresin clnica variable. Esta lti ma caractersti ca est en fu ncin de la Un individuo slo puede ser enfermo si ha heredado dos alelos enfermos.
penetrancia y expresividad del gen afectado. Los genotipos/ fenot ipos posibles son:
aa: sano.
Se conocen ms de 1.500 enfermedades que siguen esta herencia (Tabla aA o Aa: sa no portador.
1). La ms frecuente es la hipercolesterolem ia familiar. AA: enfermo.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

Los varones y las mujeres t ienen la misma probabilidad de padecer y
transmitir la enfermedad.
Patrn de herencia:
Transm isin horizontal, en la que padres sanos pueden tener hijos
enfermos.
Un progenitor enfermo t iene hijos sanos, a no ser que el otro proge-
nitor tambin sea portador.
Se pueden dar los siguientes casos:
Los dos progenitores enfermos: todos los hijos enfermos.
Un progenitor enfermo y otro portador: 50% de los hijos enfermos y
50% portadores.
Ambos progenitores son portadores: el 25% de los hijos sern enfer-
mos, otro 25% sanos y el 50% restantes portadores.
Slo un progen itor portador: 50% de los hijos portadores y 50% sa-
nos.
La consanguinidad favorece la reun in en un individuo de genes reces i-
vos poco frecuentes de tal forma que en poblaciones endogmicas son
ms frecuentes las enfermedades de base gentica transmitidas con he-
rencia recesiva.
X recesiva : todas las hijas de un varn enfermo sern portadoras sanas.
No se transm ite nunca de padre enfermo a hijo varn enfermo (ya que el
padre slo transm ite su cromosoma Y a los hijos varones).
X dominante: pueden existir mujeres afectadas, aunque la gravedad de
la afectacin suele ser menor que en los varones afectados. Esto se expli-
ca debido al fenmeno de Lyon o inactivacin de un cromosoma X en las
mujeres. En cada clula XX uno de los dos cromosomas X est inactivado,
esta inactivacin es independiente para cada clula y clsicamente se ha
definido como aleatoria.
Actualmente los conceptos de herencia ligada al X recesiva y dominan-
te son muy discutidos, decantndose la mayora de los autores por los
trm inos herencia ligada al X con expresividad variable y penetrancia in-
completa.
Herencia ligada al cromosoma Y
Slo se pueden transm it ir de va rn a varn. En el cromosoma Y se en-
cuentran genes determinantes pa ra una correcta definicin del sexo fe -
notpico (gen SRY, relacionado con sndrome del testcu lo femine izante)
y para el desarrollo de la espermiognesis.

La ventaja selectiva del heterocigoto hace que a veces aparezca cierta

enfermedad en mayor porcentaje de lo esperado. Un ejemplo se tiene 3.3. Herencia autosmica influida
en los individuos heterocigotos para el gen de la anem ia falc iforme, ms
resistente al paludismo que los homocigotos sanos (con dos copias no por el sexo
alteradas del gen de la anemia falciforme) .
Muchas enfermedades, cuyos loci se sitan en autosomas, se expresan en
La enfermedad monognica autosmica recesiva ms frecuente es la ambos sexos, pero con frecuencias distintas: la hemocromatosis es una
anemia drepanoctica (Tabla 2). enfermedad autosmica recesiva que tiene una incidencia diez veces in-
ferior en mujeres. Se piensa que este hecho es debido a factores ajenos a
la enfermedad, como la prd ida de hierro menstrual o la ingesta de hierro
Dficit de a,-antitripsina Poliquistosis rena l infantil ms reducida en mujeres.
Enfermedad de Tay-Sachs Talasemia a
Enfermedad de Wilson Ta lasemia ~ Otro ejemplo es la ca lvicie: los heterocigotos para un par de alelas au-
Fibrosis qustica Xeroderma pigmentosum tosm icos son ca lvos si son varones, y t ienen pelo norma l si son muje-
Hemocromatosis res. Por tanto, el gen responsable del fenotipo de la calvicie se manifiesta
como dominante en los hombres y recesivo en las mujeres.
Tabla 2. Enfermedades con herencia autosmica recesiva

3.4. Herencia mitocondrial

La enfermedad monogn ica autosm ica reces iva ms
frecuente es la anemia drepanoctica.
Como se expuso en el primer captulo, las mitocondrias son unas estruc-
Recuerda turas membranosas contenidas en el citoplasma de las clulas eucariotas.
Recuerdan a organismos procariotas especialmente por el hecho de que
contienen su propio material gentico (ADN) con la organizacin tpica
3.2. Herencia ligada al sexo de estos organismos.

El ADN mitocondrial se transmite de manera casi exclusiva por va mater-

Es la herencia que se transmite en genes que se localizan en los cromo-
somas sexuales (X o Y) .
Herencia ligada al cromosoma X
Existe he renc ia ligada al X dom inante y reces iva. Co m o los ind i-
viduos masculinos s lo portan un cromosoma X (XY) en el caso
de heredar e l alelo enfermo, siempre sern fe notpicamente en-
fermos.
na (tanto a hijos varones, como a mujeres), ya que slo el ovocito aporta
m itocondrias durante la fecundac in al cigoto. El ADN mitocondrial sufre
una alta tasa de mutaciones, por lo que en un mismo individuo y clula
pueden existir diferentes ADN mitocondriales (heteroplasm ia). Esta ca-
racterstica confiere una gran variabilidad a la expresin de las enferme-
dades con herencia m itocond ria l.
Algunos cuadros de encefalopata y m iopatas se transmiten caractersti-
camente por herencia m itocondrial.

03 Herencia y enfermedad

Algunos ejemplos de enfermedades que se transm iten con este tipo de
herencia son la neuropata ptica de Leber, el sndrome MELAS (del ingls
myoencephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodies) y el sndrome
MERRF (epilepsia mioclnica asociada a fibras rojas rotas).
3.5. Anomalas cromosmicas
Las alteraciones cromosmicas que pueden originar patologas son
de dos tipos: estructurales y numricas. Cua lquier anomala cromo-
smica puede p resentarse de modo congnito en la totalidad de las
clulas del organismo (el cigoto ya presentaba la alte racin), o bien
en clulas aisladas (mosaicismo). Se conside ra que del 65o/o al 80o/o
de las alteraciones cromosmicas del cigoto se asocian con abortos
espontneos.
La mayora de los casos son espordicos y no existe una histori a familiar;
el riesgo de recurrencia en mad res que tienen ya un hijo con una altera-
cin cromosmica es del 1o/o. Existen ano malas cromosmicas adquiri-
das (slo afectan a alg unas clulas y tej idos del o rga ni smo) en patolog as
como el cncer, la exposicin a mutgenos qum icos y radiac iones ioni-
zantes. En los casos adqu iridos suele haber una g ran heteroge neidad en
las alteraciones cromosmicas, mientras q ue en los congnitos la altera-
cin es la misma para todas las clu las afectadas.
Anomalas cromosmicas estructurales
Consisten en una reordenacin lineal de los genes sobre los cromosomas
(Figura 8). La incidencia es de uno cada 2.000 nacimientos, siendo las
ms frecuentes las deleciones y traslocaciones.
Delecin. Prdida de un segmento cromosmico y, por tanto, de la
informacin contenida en l. Una delecin se nombra con el nme-
ro del cromosoma y el brazo afectados, seguida del signo menos.
Microdelecin. Son deleciones no observables por tcn icas cito-
genticas habituales (pero s por
tcnicas de biologa molecular).
Tienen inters clnico las delecio-
nes:
13q 14- brazo largo del cro-
mosoma 13, asociada al reti-
noblastoma.
22q 11- brazo largo de l cro-
mosoma 22, asociada al sn-
drome de Di George.
5p 15- brazo corto del cro-
mosoma 5, que orig ina el Delecin
sndrome del ma ull ido de
gato.
Gentica 1 03
en otro cromosoma; el contenido gentico de la clula es el mismo,
por lo que no suele afectar al individuo donde se presenta (reordena-
miento balanceado o equilibrado) pero, al separarse los cromosomas
en la meiosis, unos gametos lleva n el cromosoma delecionado y otros
el que tiene el fragmento aadido, lo que originar que, en la descen-
dencia, aparezcan monosomas o trisomas parciales.
Traslocacin. Se produce una delecin en dos cromosomas y, en la
reparacin , se intercambian los segmentos. Se denomina tambin
traslocacin balanceada o recp roca. La nomenclatura de las traslo-
caciones consiste en: la letra t y, entre parntesis, los cromosomas
implicados por orden numrico, separados por punto y coma. Por
ejemplo, la traslocacin 8-14 del linfoma de Burkitt se indicara as
t(8;14).
Cromosomas dicntricos. Es una t raslocacin o t ransposicin en
la que el segmento traslocado lleva centrmero; por tanto, el nuevo
cromosoma tendr dos centrmeros.
Cromosomas en anillo. Se produce una delecin en los dos polos
de un cromosoma y en la reparacin se empalman ambos extremos.
lsocromosomas. Delecin de un brazo y duplicacin del otro, dan-
do lugar a cromosomas con ambos brazos idnticos.
Roturas cromosmicas. Hay cuad ros cln icos, de herencia autos-
m ica recesiva, en los q ue se o bserva n abundantes rotu ras cromo-
smicas, como el sndrome de Bloom, la ataxia-telang iectasia y el
xeroderma pigmentosum, q ue, como se vio anteriormente, se deben
a una reparac in defectuosa de las lesiones en el ADN.
Traslocacin robe rtsoniana (Figura 9). Es una situacin interme-
dia entre las anomalas numricas y estructura les. Se produce por
la fusin de cromosomas acrocntricos. Los brazos largos de ambos
cromosomas quedan preservados. Los gametos que producen los
portadores de esta traslocacin dan lugar a trisomas o monosomas
de un cromosoma completo. El individuo con fenot ipo normal por-
tador de la traslocacin posee 45 cromosomas (uno de ellos en rea-
lidad es doble). Algunos casos de sndrome de Down o de Patau se
producen por este mecan ismo. Los enfermos presentan 46 cromo-
somas, uno de el los doble.
Transposicin Traslocacin Inversin

Duplicacin. Repeticin de un
segmento cromosm ico.
Inversin. Cambio de sentido de
un segmento cromosmico.
Transposicin. Un segmento
delecionado de un cromosoma
se traslada a otra posicin, bien
dentro del propio cromosoma o a
otro distinto. En el 15o/o de las de- Dicntri cos En anillo lsocromosomas
leciones, el fragmento se traspone Figura 8. Anoma las cro mos micas est ruct ura les
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin

por fa lta de disyu ncin (sepa racin

de cromosomas o cromtidas) en la
meiosis. Un 1% son mosa icos: coexis-
Cromosomas ten clulas 46 y 47,+2 1, y se originaron
14 14 recombinados por falta de disyu ncin en una de las
primeras mitosis de la vida embriona-
ri a. El 3-4% tienen un reordenam ien-

/
las seis posibles combinaciones afectadas por una t raslocacin robertsoniana t (1 4;21) en las c lulas geminales son:
to bala nceado (traslocacin robert-
son iana), siendo la ms frecuente
t(l4q;21 q). Los genes responsables de
la patologa t pica del sndrome estn
en la reg in 21q22.1 del cromosoma.
En esta zo na se sitan cinco genes,
siendo los ms interesa ntes la supe-
rxido d ismut asa-1(SODl) y GART
SODl es una enzima q ue cat aboliza el
paso de ra d ica les de oxgeno a perxi-
Resultados tras la fusin con un gameto normal do de hid rgeno. La sobreexpresin
t pod ra t ener q ue ver con el envejeci-

. El gen GART cod ifica tres enzimas b-
. sicas en la sntesis de purinas, cuyos
Figura 9. Traslocacin robert soniana, un portador asintomtico puede tener hijos con tri soma
Anomalas cromosmicas numricas
El nmero euploide de cromosomas es 46 (d iploide); existe una anomala
numrica cuando hay una va riacin (ga nancia o prdid a) del nmero eu-
plo ide. Polip lo ida: la clu la t iene un nmero de cromosomas distinto de
46, pero m lt iplo de 23 (triploide, 69; tetraploide, 92; etc.), el 1,7% de las
concepcio nes son de em briones poliploides, pero todos acaban como
abortos espo nt neos. Aneup lo ida: situaci n en la q ue una clula t iene
un n mero de cromosomas d istinto del euplo ide y que no es mlti plo de
23. Las t risomas so n las aneuplo idas ms frecuentemente observadas en
la especie humana.
Las aneuplo id as distintas de las t risomas y el sndrom e de Turner que
afecta n a todas las clu las del orga nismo no son com patibles con la vida,
pero s se pueden observa r en materi al de abortos y en grupos celulares
aislados en pato logas genticas adqu iridas (cncer y exposicin a mut-
genos qum icos y rad iaciones).
Anomalas cromosmicas ms frecuentes
Trisomas
El paciente tiene 47 cromosomas, existiendo, por ta nto, uno de ms. Ms
de la mitad de los abortos espontneos presentan aneuploid a, habin-
dose detectado trisomas de todos los pares, excepto del l. La trisom a
ms frecuente en la especie humana es la del par 16, pero slo se ve en
abortos espontneos.
Slo se ven en la prcti ca md ica enfermos con t risom as de los ganoso-
mas y de los pares 21, 13 y 18. A la edad ad ulta s lo llegan los pacientes
de sndro me de Down y los portado res de triso mas de gonosomas.
Trisoma del 21 . Sndrome de Down. Es la trisom a ms frecuente
en clnica: 1/700 nacidos vivos, a pesar de esto, el 78% de los fetos
con esta tri som a no llegan a nacer (abortos espont neos).
El 95% de los enfermos t ienen ca ri ot ipo 47,+2 1 y se han originado
m iento prematuro de los pacientes.
niveles est n aumentados permanen-
tem ente en los pacientes. Esto pod ra
explicar las anomalas neuropsquicas
del sndrome. El ri esgo de recurrencia es de 1-2% segn dos factores:
edad de la madre y posibilidad de que los progenitores sean porta-
dores de una t raslocacin.
Tri soma d el 18. Sndrome de Edwards. Predom ina en mujeres.
El 95% de los fetos afectados acaba como abort os espontneos, y
de los que llegan a nacer, el 90% m uere en el primer ao de vida.
Origen: no d isyu ncin cromosmica en la meiosis. El riesgo de recu-
rrencia es del 1%.
Trisom a del 1 3. Sn drome de Pata u . El 90% muere en el primer
ao de vida.
Origen: en el 80% de los casos, una no d isyuncin meiti ca; en el res-
ta nte 20%, uno de los pad res es po rtador de una traslocaci n ent re
los cromosomas 13 y 14: t( 13; 14q).
Alteraciones de los cromosomas sexuales
Son menos g raves que las alteraciones en autosomas. Producen como
ra sgo principa l infertilidad, m ientras que las autosm icas o rig inan malfor-
maciones graves y ret raso mental. Las ms frecuentes son:
Sndrome de Turner (4 S,X). Es la nica monosom a compatible con
la vida . Frecuencia: 1/5.000 mujeres. Au nque es la aneuploid a m s
habit ual en embriones humanos, la mayor pa rte no llega a nacer,
siendo la frecuencia de abortos espont neos de los fetos 45, X del
99%.
Un 50% son monosomas puras (45, X): todas sus clulas tien en 45
cromosomas, un 33% presentan mosaicismo y el resto presenta un
ca riotipo 46, XX, pero uno de los cromosomas X es anorma l, existien-
do deleciones en su brazo corto.
La pa to loga del sndrome se debe a la no expresi n de algunos ge-
nes, sit uados en el seg mento ho m logo del cromosoma X, que de-
ben estar d up licados para un metabol ismo celular no rm al. Se debe
record ar que estos genes no se inact ivan por efecto Lyo n.
Sndrome de la "su perhembra" o triple X (4 7, XXX). Ori gen : no
disyuncin meitica. Es un snd rome mal defini do. La mayor parte
de las ocasiones no apa rece patologa . Se ha asociado con retraso

03 Herencia y enfermedad

mental leve y psicosis. En pacientes que poseen ms de tres cromo-
somas X (48, XXXX, 49, XXXXX, etc.) apa rece retraso menta l y cuadros
psicticos, que son ms intensos cuanto mayor sea el nmero de
cromosomas X.
Sndrome de Klinefelter (47, XXV). Apa rece en hombres. Origen:
no disyuncin meitica. En el 60% de los casos, el cromosoma X ex-
tra es de origen materno. A veces aparece el mosaico 46,XY/47,XXY.
En sus clulas tienen un corpscu lo de Barr, caracterstica propia de
las clu las "femen inas".
Sintomatolog a: microrquidia, azoospermi a y ginecomastia . En algu-
nos casos aparece ret raso mental y conducta antisocial.
Sndrome del "supermacho" (47,XYY). En estudios de cribado rea-
lizados sobre recin nacidos que luego fue ron controlados, se evi-
denci que son ms altos que la media, suelen tener inteligencia
normal o algo dism inu ida, generalmente no son estriles (pueden
tener hijos sanos) y tienen un riesgo elevado de padecer problemas
conductuales.
Sndrome del cromosoma X frgil o de Martin-Bell. Es, en fre-
cuencia, la segu nda causa de retraso menta l tras el sndrome de
Down y la pri mera ligada al sexo. Se trata de un sndrome recesivo li-
gado a la frag ilidad de la reg in Xq27.3 (telmero del brazo largo del
cromosoma X). El mecanismo de la enfermedad es, como en la corea
de Huntington, la expansin de secuencias de tripletes. El sndrome
se denomina as porque el telmero presenta un aspecto deshila-
Ideas clave ~ que el nmero de cromosomas no es el eup loide (46) y no es
" Concepto de fenotipo y genotipo: el patrimonio gentico de un
individuo recibe el nombre de genotipo. El fenotipo es la expre-
sin observable fruto de la expresin gnica.
" Concepto de locus gentico: el lugar concreto que ocupa un
gen en el genoma humano (localizacin en un determinado
segmento de un cromosoma concreto) .
" Alelas: son las distintas formas que puede adoptar la secuencia
de un gen polimrfico. Si las dos copias de un gen son iguales,
el individuo es homocigoto para ese gen; si son distintas (dos
alelas diferentes), el individuo es heterocigoto.
" Alelo dominante: se expresa con estar presente en un cromoso-
ma (heterocigosis).
" Alelo recesivo: slo se puede expresar si ambos alelos son igua-
les (homocigosis).
" Alelos codominantes: se expresan independientemente de cul
sea el otro alelo del cromosoma homlogo.
" Penetrancia de un alelo es la probabilidad de que se presente
un determinado fenotipo (enfermedad) entre las personas que
poseen ese alelo.
" Expresividad es la fuerza con que se manifiesta un determinado
alelo penetrante.
" Existen casos de traslocacin robertsoniana con fenotipo nor-
mal y genotipo de 45 cromosomas (uno de ellos doble), cuya
descendencia puede dar origen a trisomas (Down). Por ell o se
realizan estudios de cariotipo paterno y materno.
Gentica 1 03
chado, como si se hubiese roto por mnimas manipulaciones (frgil).
Sintomatologa: retraso mental y genitales, orejas y nariz de mayor
tamao del normal. El 30% de las mujeres portadoras t ienen retraso
menta l moderado.
Otras anomalas en cromosomas sexuales. Son anomalas fre-
cuentes entre los cromosomas X e Y la formacin de isocromo-
somas (delecin de un brazo y duplicacin de l otro) o la delecin
de un brazo o de todo el cromosoma, dando lugar a cuadros
clnicos no puros por aparecer en el mismo individuo varios ca-
riotipos.
Molas hidatiformes. Constituyen un caso excepcional de alteracio-
nes num ricas en embri ones. Conviene record ar que las molas se
origi nan a partir de un embarazo anorma l, las vellosidades corin i-
cas crecen de modo anormal y constituyen un tu mor invasivo (vase
Seccin de Ginecologa, para ms informacin). Las molas son de dos
tipos:
Completa. No contiene feto. Las clulas t ienen un cariotipo 46,
XX, siendo todos los cromosomas de origen paterno. Todos los
marcadores son homocigotos, es decir, los dos cromosomas de
cada pareja son idnticos entre s. Se piensa que se origina por
fecundac in de un ovocito sin ncleo.
Parcial. Contiene restos de pl acenta y/o un feto atrfico. Son tri-
ploides, el contenido haploide adicional puede ser paterno o
materno.
" Las aneuploidas son anomalas cromosmicas numricas en las
mltiplo de 23 . Si son anomalas mltiplo de 23, se denomina-
ran poliploida . Las trisomas son las aneup loidas ms frecuen-
tes de la especie humana.
" La ms frecuente es la trisoma del 16, slo vista en abortos es-
pontneos.
" La ms frecuente en la clnica es el sndrome de Down, trisom a
del 21, nica trisoma que alcanza la etapa adulta.
" Otras trisomas, aparte del Down, vistas en la clnica seran la
trisoma del 13 (sndrome de Patau) y del 18 (sndrome de Ed-
wards), que no sue len llegar al ao de vida; y las de los cromo-
somas sexuales.
" El sndrome de Down como primera causa de retraso mental y
la segunda, el sndrome de X frgil (primera causa de retraso
ligado al sexo).
" El sndrome de X frgil es una enfermedad por expansin de
tripletes, como el corea de Huntington, distrofia miotnica de
Steinert y sndrome de Kennedy.
" La herencia polign ica se implica en las enfermedades crni-
cas ms comunes del hombre: diabetes, enfermedad coronaria,
artrosis, esquizofrenia, psicosis maniacodepresiva, epilepsia ...
Participan distintos alelos en distintos loci de forma aditiva e
independiente.
" La herencia mitocondrial o materna son los genes contenidos
en el ADN mitocondrial. Se hereda siempre desde la madre y
se transmite a todos sus hijos/as. Esto es porque, en la fecun-
dacin, es el ovocito quien aporta las organelas del nuevo ser.
Ejemplo de enfermedad: neuropata ptica de leber.
 Genti_c_a_

Mecanismos mutacionales

Se debe estudiar este apartado con detenimiento. Las cuestiones de enfermedades genticas
ORIENTACIN suelen ser bastante generales y se pueden abordar con los principios generales que se vern
ENARM en este captulo, aunque tambin es aconsejable estudiar las peculiaridades de algunas de ellas
en la asignatura correspondiente, cuando sea indicado.

Mutacin es la alteracin en la secuencia del ADN . El concepto
cls ico de q ue m utacin era ig ual a enfe rm edad est en desuso
en la actua li dad. No se debe co nfund ir mecan ismo mutacional
con tipo de herencia. Las mutaciones se clasifican de diferentes
maneras en funcin de cmo se originan y de qu cambios produ-
cen.
Mutaciones espontneas: se producen de manera natural general-
mente durante la replicacin del ADN en el ciclo celular.
Mutaciones inducidas: se prod ucen por la accin de agentes exter-
nos (radiaciones, agentes qumicos ...).
Mutaciones somticas: afectan a cua lquier clulas menos a los ga-
metos, por ello no se transmiten a la descendencia.
Mutaciones germinales: afectan a los gametos, se transmiten a la
descendencia.
Mutacin puntual: afecta a un nico nuc leti do. Se asimila al
trmino SNP (Single Nucleotide Polymorphism). Si no prod uce
cambio de ami noc ido (aa), se denomina m utacin silente. Si se
produce camb io de aa, se denom in a mutacin de cambio de
sentid o. Si prod uce un codn de para da (codn stop) prematu-
ro, se de nomi na mutacin sin sen tid o. As imi smo, in se rcion es o
deleciones de un nucletido pueden alterar la pauta de lectura
del gen.
Otros tipos de mutaciones son las gana ncias (inserciones) o prd idas (de-
leciones) de ms de un nucletido y el cambio en el sen ti do de orienta-
cin del ADN (inversin).
Mutacin por expans in de tripletes; algunos genes contienen una
zo na de repeti cin de un triplete de nucletidos determinados. Estas
regiones son inestables. pud iendo en el proceso de replicacin de
ADN aumentar el nmero de repeticiones por encima del de los alelos
normales y dando lugar a enfermedades.
Ejemplos de enfermedades cuyo mecanismo mutacional es la expansin de
tripletes son el sndrome del X frgil (triplete CGG), la corea de Hu ntington
(CAG), la ataxia de Friedrich (GAA) y la distrofia miotnica de Steinert (CTG).
Mutaciones de Splicing; afect an a nucletidos situados en las regiones
flanqueantes entre exones e intrones.
La ataxia de Friedrich, la corea de Huntington, la dis-
trofi a miotnica de Steinert y el sndrome del X frgil
se producen por expa ns in de tripl etes.

" Existen seis mecan ismos bsicos en el origen de las enfermeda-

Ideas clave ~ des genticas:
Gen mutante nico (monognicas)
" Una enfermedad gentica es aquel la que aparece como con- Polignicas (las ms frecuentes)
secuencia de una informacin gentica incorrecta, ya sea una Anomalas cromosmicas
mutacin o una alteracin en secuencias reguladoras que pro- Expansin de secuencias
duzca una variacin en los niveles de expresin gnica. Mecanismos deficientes de reparacin del ADN
Defectos del ADN mitocondrial
_Gentic______
Tecnologa gentica
ORIENTACIN Es aconsejable este tema haciendo un esfuerzo por y hacer el funcionamiento de las diferentes
tcnicas. Los conceptos de biotecnologa se encuentra en un nivel bsico de conocimiento
ENARM de las bases de la tcnicas y sus aplicaciones.
De manera simple se podran dividir las tcnicas de estud io gentico en
dos grandes grupos: la citogenti ca y la biolog a molecular.
5.1. Citogentica
La citogentica engloba el estudio de los cromosomas. Esta tecno-
loga ha evolucionado desde el clsico cariotipo (visua lizacin de los
cromosomas en metafase a travs de un microscopio), hasta las mo-
dernas tcnicas de FISH (F!uorescence In Situ Hybridization). Estas tc-
nicas se han util izado para el estudio de aneuploidas (monosomas y
trisomas) y para la determinacin de t ras locaciones cromosmicas,
fundamentalmente.
5.2. Biologa molecular
Cuando se requeriere una aproximacin mayor al estudio de los genes
(determinacin de la secuencia gentica, an lisis de mutaciones ...), las
tcnicas de la citogentica no aportan el grado de resolucin necesario.
Se entra entonces en el mbito de la biologa molecular.
Reaccin en cadena de la polimerasa
La reacc in en cadena de la poli merasa (PCR) es la tcn ica bsica de la
biolog a molecular. Si el objetivo es el estud io de un determinado gen de
un individuo, se necesita ampl ificar de manera especfica el fragmento
concreto del genoma que interesa. Por medio de la PCR se obtienen mi-
llones de copias de ese fragmento. Sin entrar en detalle, se debe conocer
los elementos bsicos de una PCR:
ADN problema (el ADN del individuo a estudio).
Taq polimerasa, es la enzima encargada de unir nucletidos para
sintetizar las molculas de ADN a partir del molde del ADN del pa-
ciente.
Primers u oligonucletidos, son secuencias, de aproximadamente
25 nucletidos, diseadas para ser especficas de las zonas iniciales
(primer 5 ') y fina les (primer 3 ') del fragmento de ADN que se quiere
amplificar. Son necesa rios, ya que dan la "sea l" a la Taq poli merasa
para comenzar a func ionar.
Cloru ro magnsico (Mg Cl2), cofactor necesario para la Taq poli me-
rasa.
La PCR consiste en ciclos de temperatura repetidos en un nmero de-
term inado de veces en una mqu ina llamada termociclador. Cada ciclo
consta de tres fases :
Desnaturalizacin, se produce a 95 oc, el ADN pasa a estar en forma
de cadena sencilla.
Anil lamiento, generalmente entre 54 oc y 64 oc, la temperatura
se baja para permitir que los primers se unan especficamente a su
secuencia complementaria sobre el ADN desnatu ral izado del ind i-
viduo. La temperatura de anilla miento viene determinada por la se-
cuencia de nucletidos del primer.
Elongacin, la Taq pol imerasa se une al ADN del paciente en las re-
giones donde han hibridado los primers y comienza a generar una
cadena de nucletidos complementaria al ADN molde. La tempera-
tura ptima son 72 oc.
El producto de amplificacin obtenido tras realizar la PCR (a mplicn)
puede ser posteriormente ana lizado por diferentes tcnicas. A continua-
cin, se describen muy brevemente algunas de ellas.
Secuenciacin directa: consiste en la obtencin de la secuencia nucle-
tido a nucletido.
RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism):tras someter al amplicn
a una digestin enzimtica, se obtienen fragmentos de ADN de diferente
tama o. Se utilizan las denominadas enzimas de restriccin; existen mi-
tiples enzimas de restriccin, siendo su accin especfica de secuencia.
En funcin de si esa secuencia se encuentra o no en nuestro amplicn, la
enzima cortar o no el ADN.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
Otras tcnicas
8/ot: las tcnicas de blot consisten en depositar sobre un soporte
fsico (generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una
molcula para su posterior estudio. En funcin de qu molcula se
trate, se habla de Southern 8/ot (ADN), Northern 8/ot (ARN), Western
8/ot (protena s).
Arrays: sobre una superficie denominada chip, se colocan fragmen-
tos de ADN complementarios a los genes que interesa estud iar y se
enfrentan con los del paciente. Su mayor apl icabilidad se da en el
estud io de expresin de genes.
Espectrometra de masas: explicado de forma senci lla, un espec-
trmetro de masas es un equipo en el que se convierten las pro-
tena s en iones en estado gaseoso, para luego acelerarlas en un
Ideas clave PS
" Sondas gnicas: fragmento de cido nucleico monocatenario
complementario de otro que se quiere localizar, al que se une
por complementariedad de bases.
" La reacccin en cadena de la polimerasa (PCR) es una tcnica
que permite amplificar secuencias especficas de ADN, lo que
posibilita obtener millones de copias de un ADN en unas pocas
horas.
05 Tecnologa gentica
gradiente de potencial elctrico y, a continuacin, hacerlas pasar a
travs de un tubo de vaco de gran longitud en "vuelo libre", ya sin
campo elctri co.
El tiempo que tarda en llegar la protena ionizada desde donde se
produjo hasta el detector situado al final del tubo de vaco es propor-
cional a su masa. La sensibilidad de estos sistemas permite calcular
la masa con una resolucin inferior al Dalton (la masa del protn), y
esto es suficiente para distingu ir no slo entre varias protenas, sino
tambin entre diferentes modificaciones postraduccionales como
fosforilacin, acetilacin, glicosilacin, etctera.
Citometra de flujo: principalmente dirigida al estudio de molcu-
las presentes en las membranas celulares, mediante su identificacin
con anticuerpos monoclonales marcados con molculas capaces de
em itir fluorescencia al ser excitadas con una luz lser.
" Animales transgnicos son aquellos a los que se les ha transfec-
tado en sus clulas un gen (humano o de otra especie) y se les
obliga a expresarlo.
" Los arrays de DNA son matrices de fragmentos de ADN que
permiten valorar de modo simultneo la expresin de miles de
genes.
" La citometra de flujo es una tcnica que permite estudiar indi-
vidualmente miles de clulas marcadas con anticuerpos fluores-
centes en pocos minutos y, de ese modo, valorar la expresin de
marcadores fenotpicos como CD4 y/o CD8.
_G_entic. . .a.,______ _____

Gentica del cancer

ORIENTACIN Alteracin de membrana. Los gang lisidos de la membrana celular

El tema ms importante
ENARM de la asignatura. son de cadena ms corta que los de las clulas norma les.
La re lacin nc leo-citoplasma est desplazada a favor del ncleo.
Otras alteraciones bioqu m icas son: citoesqueleto desagregado, sn-
tesis de colgeno anorma l y resurg imiento del fenotipo fetal (desdi-
6.1. El cncer como enfermedad ferenc iacin).
Como consecuencia de la desdiferenciacin, aparece la expresin de
gentica molculas tpicas de clulas embrionarias que pueden ser utilizadas
como marcadores tumora les (Tabla 3). Su presencia no significa que
La tota lidad de las clulas ma lignas presentan algn tipo de alteracin exista un t umor, aunque ayuda mucho para orientar el diagnstico
gentica que transm iten a sus clu las hijas y que es la responsable del y juegan un papel en el segu imiento (por ej., detectar precozmente
fenotipo maligno. una rec idiva).

Esta alteracin puede ser tan sutil como una simple mutacin en una
Marcador Tumores en los que aparece
base en un nico gen (e-ras, por ejemplo), o ser tan evidente como una
poliploida (clulas con hasta 90 cromosomas). a-fetoprotena Testculo y carcinoma heptico
Ca 125 Ovario y endometrio
Ca 19.9 Pncreas
6.2. Caractersticas de las clulas Antgeno carcinoembrionari o Gastrointestinales
(CEA) Prstata
de los tumores malignos Antgeno prosttico especfico Ovario y testculo
(PSA)

Las caractersticas biolg icas de estas clulas que la s diferencian de las ~-hCG

clulas normales son : Tabla 3. Principales marcadores tumorales

Crecimiento exagerado Alteraciones genticas

Estas clulas no envejecen, por lo que proliferan continuamente. La au-
sencia de envejecimiento es debida, entre otras causas, a la sobreexpre-
sin de la enzima telomerasa, lo que impide que se acorten los telmeros
de los cromosomas.
Alteraciones celulares
Prdida de la inhibicin por contacto. Si se pone en cultivo clulas
diploides, segn va aumentando su nmero confluyen unas sobre
otras, y llega un momento en el que cubren toda la superficie y cesa
la reproduccin celular.
A ese proceso se le llama inhibicin por contacto. Las clulas trans-
formadas continan creciendo porque son incapaces de inh ibir su
crecimiento, aunque cubran toda la superficie.
La gran mayora de las veces, la alteracin gentica es tan grande que
puede evidenciarse por t cnicas citogenticas y pueden observarse al-
teraciones tanto en el nmero como en la form a de los cromosomas. En
otros casos donde la alteracin es menos evidente (m utaciones puntua-
les) es necesario rec urrir a tcn icas de biologa mo lecu lar.
Angiognesis
Las clulas tumorales y las transformadas son capaces de producir el TAF
(factor de ang iognesis tumoral), que algunos autores consideran como
miembro de la fam ilia de los FGF (del ingls flbroblast growth factor). Di-
cho factor induce a la formacin de vasos sang uneos, lo que perm ite que
el tumor est bien vascu larizado y sus clulas no se necrosen por falta de
nutrientes.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
lnvasividad
Metstasis
Hace referencia a la capacidad que adquieren las clulas tumorales, para
desprenderse del tumor primario y m igrar a travs de la ci rculacin san-
gunea y/o linftica, dando lugar a tumores secundarios. En el desarrollo
de las metstasis estn implicados mecanismos de alteracin en genes
de enzimas proteolticas y de molculas de adhesin celular. En los tu-
mores con alta capacidad invasiva se han detectado niveles elevados de
meta loproteinasas (enzimas proteo lt icas), siendo estas, adems, in sensi-
bles al control por sus molculas regu ladoras: los in hi bidores t isu lares de
las metaloprotenasas (TIMP). Asimismo se ha observado que las uniones
entre clu las estn d isminu idas, presentando los tumores niveles dism i-
nuidos de la molcu la E-caderina.
6.3. Oncogenes y transformacin
celular
Se denomina oncogn a un gen que, como consecuencia de una altera-
cin en su cdigo o en su regulacin, codifica una protena capaz de des-
encadenar la transformacin maligna en la clula portadora de ese gen.
Una clula normal no tiene oncogenes, tiene genes de control del ciclo
celular; cuando uno de estos genes se altera o se desregula, es cuando
pasa a denom inarse oncogn.
Atendiendo al mecanismo de accin de las protenas por ellos cod ifica-
das, se puede clasificar a estos genes en cuatro grupos:
Control de la entrada en el ciclo celular. La ex istencia de una
protena codificada po r un oncog n hara que la c lul a entra-
se en ciclo (y, por tanto, se d ividiese), sin que nadie le hubiese
dado la orden para ello, y una vez orig inadas dos clulas hijas,
volveran ambas a entrar en ciclo. Es el mecan ismo por el que
actuaban los primeros oncoge nes descritos, como por ejemplo:
SRC, RAS, HER2 y MYC.
Control de la salida del ciclo celular. A los genes normales (no al-
terados) que codifican molculas encargadas de desmontar la ma-
quinaria de divisin celular, cuando se descubrieron, se les llam
antioncogenes (u oncogenes reces ivos). Las protenas que cod ifican
son los factores supresores, por ejemplo, Rb y p-53. Las formas pato-
lgicas de los factores supresores son incapaces de inducir la sa lida
del ciclo celular, manteniendose por ello activa la maqu inaria de di-
visin celular.
Control de la muerte celular programada (apoptosis). Al alterar-
se el gen en cuestin la clula se negara a suicidarse, cuando fuera
instada a ello, por haberse detect ado cualqu ier mutacin en la m is-
ma. Son genes de este t ipo BCL-2 y FAS.
Sistema de reparacin de lesiones en el ADN. Si se alteran los me-
can ismos de reparac in, es fc il que surj an m utaciones en cualq uie-
ra de los genes de los tres grupos estudiados anteriormente que, al
no ser reparadas, llevan a la enfermedad de modo rpido.
Los oncogenes pueden comportarse de modo dominante o recesivo:
Oncogenes dominantes. Producen t ransformacin, aunque la otra
copia del gen est sana. Suelen codificar formas anma las (hiperfun-
cionantes) de protenas que inician el ciclo celular.
Factores supresores (oncogenes reces ivos). Para que induzcan la
transformacin celular, es preciso que las dos copias del gen estn
06 Gentica del cncer
alteradas. Si existe una copia sana, se comporta como dom inante y la
enfermedad no se desarrolla . Suelen codificar protenas cuya misin
es sacar a la clula del ciclo celular y pasarla a GO.
Genes de factores supresores. Son genes implicados en el control de
salida del ciclo celular. Se debe recordar que tambin se les conoce como
antioncogenes.
Cuando no se expresan o lo hacen de forma ineficiente, dejan de ejer-
cer el control sobre dicho ciclo, impid iendo que la clu la dej e el ciclo de
divisin y vue lva a GO. Ent o nces, el ciclo ce lular se vue lve incontrolado.
Cua ndo existen lesio nes en el ADN, p53 detiene la maquina ria del ciclo
celular el tiempo necesario pa ra que el sistema de repa racin del ADN
repare los defectos. Si el dao de las molcu las es tan intenso que el siste-
ma es incapaz de repara rlo, p53 se encarga de en lazar con la maquinaria
de autodestruccin celular (apoptosis). La prd ida de funci n de p53 im-
pedir que una clula pueda reparar su ADN, con lo que ir acumulando
mutaciones, es decir, se ir haciendo ms anaplsica y agresiva; adems,
ser incapaz de autodestruirse.
6.4. Herencia del cncer
El cncer no se hereda segn los postu lados clsicos de la herencia men-
deliana. La patolog a oncolg ica que se va a encontrar en la prctica m-
dica es de origen adquirido, aunque pueden existir situaciones con una
predisposicin gentica. El caso mejor estud iado de herencia de cncer
es el del cncer de colon, donde se ha comprobado que, adems del gen
predisponente, es necesa ri a una serie de mutaciones en otros genes que
t ienen lugar a lo largo de la vida, sig uiendo las leyes del azar. La nica di-
ferenc ia entre un sujeto q ue hereda el gen predisponente y otro sano es
que, en el primero, el camino que t iene que realizar una clu la para llegar
a ser maligna es ms corto.
La prdida de funcin de los factores supresores precisa la alteracin de
los dos genes situados en ambos cromosomas homlogos. Existen suje-
tos heterocigotos que heredan de sus progenitores un cromosoma con
una copia alterada (oncogn recesi vo) y otro con una copia sana. Este
ltimo se comporta de modo dominante, por lo que no manifestarn la
enfermedad. En estos sujetos es probable que, segn avanzan los aos,
alguna de sus clulas pierda o mute la copia del gen sano y pase a tener,
por tanto, dos oncogenes. Este t ipo de mecanismo de oncognesis apa-
rece, generalmente, en personas de ms de 50 aos, siendo el mecanis-
mo de gnesis ms frecuente del cncer hereditario.
La situacin de heterocigoto se prod ucir en las familias portadoras de
mutaciones en estos genes y en ellas habr una alta incidencia de tu-
mores. El mecanismo de herencia, aunque aparentemente dominante,
en realidad es recesivo, pero mod ificado por la influencia del ambiente
(mutgenos qum icos, rad iacio nes, etctera).
El sndrome de Li Fraumeni es el sndrome de cncer familiar mejor co-
nocido y se debe a la herencia, en heterocigosis, de una copia alterada
del gen de p53 (el ms frecuentemente alterado en patologa tumoral
humana) situado en el brazo corto del cromosoma 17 (Cr17p). Se trata de
familias donde son muy frecuentes los tumores (siendo el tumor ms tpi-
co el sarcoma de partes blandas), pudiendo padecer un mismo individuo
va rios tumores diferentes a lo largo de la vida. Los tumores que padecen
con mayor frecuencia son los de colon, mama y piel.

Ideas clave ~ torna imposible, p53 media la apoptosis celular.
" Las clulas malignas surgen de alteraciones genticas.
" Se denomina oncogn al gen que, alterado o desregulado, co-
difica una protena capaz de malig nizar la clula. Puede haber
oncogenes dominantes (malignizan, aunque la copia de su ale-
lo sea normal) y recesivos o factores supresores (no malignizan,
funcionan con una copia sana).
" La base gentica de la mayora de sndromes de cncer familiar
es la mutacin en la lnea germinal de un alelo de un gen supre-
sor de tumores e inactivacin somtica del segundo alelo por
agentes ambientales.
" El gen diana que ms frecuentemente se altera en las neoplasias
humanas es el p53 (el sndrome de cncer familiar que origina
se denomina Li Fraumeni) . La protena p53 es un sistema de re-
Gentica 1 06
paracin de defectos en el genoma celular. Si la reparacin se
" Rb y p53 son genes que codifican, por ello, la salida del ciclo
celular (oncogenes recesivos).
" Src, Ras, Her2 y Myc son genes que codifican la entrada al ciclo
celular.
" El Her2 es diana de diversos frmacos utilizados para el trata-
miento del cncer de mama.
" Bcl-2, Fas son genes que controlan la apoptosis; su alteracin
tambin acaba en cncer.
" Las clulas malignas tienen un fenotipo especial: no se inhiben
por contacto, poseen una relacin ncleo-citoplasma a favor
del ncleo, no envejecen, se desdiferencian y expresan sustan-
cias que sirven para seguimiento clnico.
 Glosario
Se debe prestar atencin
a este captulo para dominar
los conceptos fundamentales
y as poder entender
la asignatura en su totalidad.
Alelos: formas altern ativas de un gen .
Aneuploida: alteracin en el nmero de cromosomas de un ind ividuo
o clu la, por la que su nmero de cromosomas no es mltiplo exacto del
contenido haploide.
Anticodn: secuencia de tres nucletidos perteneciente a la molcula
de ARNt y que es complementaria a los codones del ARNm segn las
normas del cdigo gentico.
Autosoma : cromosoma que no interviene en la determinacin del sexo.
Cariotipo: disposicin ordenada de mayor a menor tamao de los cro-
mosomas de un individuo, visua lizados a partir de clu las en metafase.
Codn: secuencia de tres nucletidos que codifica para un aminocido o
para una seal de parada (codn stop) en la transcripcin del ARNm.
Cromatina: complejo formado por ADN y protenas. Es la forma organi-
zativa que adopta el ADN en las clulas eucariotas. Su unidad fundamen-
tal es el nucleosoma (histona + 200 pares de bases de ADN).
Cromosoma: molcula de ADN, protenas y ARN que contiene la infor-
macin gentica de una manera linea l. Es posible visualizarlo durante la
mitosis y la meiosis.
Epigentica: ciencia que estudia la secuencia de metilacin de los ge-
nes, implicada en los procesos de expresin de los mismos.
Exn: segmento de ADN de un gen que se transcribe a ARNm y se tra-
duce a protena .
Expresividad: grado en que se expresa un fenotipo para un genotipo
determinado.
Fenocopia: rasgo fenotp ico originado por causas no genticas, pero
que puede ser igua l a un fenotipo de origen gentico. La fenocopia no
es heredable. Por ejemplo, la catarata congnita en un tercio de los casos
es de causa gentica, pero tambin pueden existir fenocopias por causa
infecciosa, como el virus de la rubola.
Fenotipo: las ca ra ctersticas observables de un organ ismo.
Gen: secuencia de ADN que codifica un pol ipptido. Unidad fsica funda-
menta l de la herencia.
Genoma: dotacin gentica caracterstica de una especie o individuo.
Genotipo: conjunto de los alelas (variante concreta de cada gen) que
contiene un individuo.
Haplotipo: grupo de genes q ue se heredan juntos.
Heterogeneidad gentica: una misma enfermedad puede tener dife-
rentes ca usas genticas (Tabla 4). Se divide en:
Heterogeneidad gentica de locus, mutaciones en diferentes ge-
nes producen la m isma enfermedad.
Heterogeneidad gentica de alelo, mutaciones diferentes en un
mismo gen.
Albin ismo
Ataxia telangiectasia
Atrofia medular espinal del adu lto
Enfermedad granulomatosa crnica
lnmunodeficiencia combinada grave
Retinitis pigmentaria
Sndrome de Ehlers-Danlos
Sordera
Tabla 4. Enfermedades con heterogeneidad gentica
Heterocigoto: individuo que para un determinado gen contiene dos
alelos (o variantes) d istintas.
Homocigoto: individuo que para un determinado gen contiene dos ale-
los idnticos.
 Gentica 1 07
lmprinting: situacin en que la expresin de un gen es diferente si el gen lntrn: secuencia de ADN de los genes que es eli minada en el ARNm
se hereda del padre o de la madre (Tabla 5). Estn implicados procesos maduro y no se traduce a protena.
de metilacin.
Ligamiento o desequilibrio de ligamiento: situacin en la que dos
Existen enfermedades de imprinting paterno (corea de Huntington) y de genes tienden a heredarse juntos. A mayor cercana entre genes, mayor
imprinting materno (distrofia miotnica de Stei nert) . Asim ismo, mutacio- posibilidad de ligamiento.
nes en un mismo gen originan dos cuadros cln icos totalmente distintos
si se heredan del padre o de la madre (sndrome Prader-Willi/ sndrome Locus: lugar que ocupa un gen en el cromosoma.
de Angelman).
Mosaicismo: coexistencia en un individ uo de dos cargas genticas dife-
rentes procedentes de un mi smo cigoto.
Enfermedades con imprinting
Paterno Materno Penetrancia: proporcin de individuos que, teniendo un determinado
genotipo, lo expresan.
Ataxia espinocerebelosa Distrofia miotnica
Corea de Huntington Neurofibromatosis tipo 2
Pleiotropa: una mutacin afecta en un mismo individuo a diferentes
Neurofibromatosis tipo 1 Sndrome de Angelman
caracteres.
Sndrome de Prader-Will i

Tabla S. Enfermedades con imprinting
El intrn es muy " intron vertido " y no dice nada.
SNP: siglas provenientes del ingls Single Nucleotide Polymorphism o po-
limorfismo de un n ico nucletido. Define variantes genticas presentes
en la poblacin que implican una nica base nitrogenada. Se han descri-
to SNP en algunos genes que aparecen en mayor proporcin en pobla-
ciones de individuos afectos de una determ inada enfermedad que en
poblacin sana. Un ejemplo seran los SNP descritos en el gen NOD2/
CARD15 asociados a enfermedad inflamatoria intestinal.

" Comprensin del concepto de imprinting como conse-

Ideas clave RS cuencia de fenmenos modificadores de la expresin
de los genes.
" Diferencias entre heterogeneidad gentica de /ocus y de ale-
lo.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. a edicin

Bibliografa
Gentica

OP Grupo CTO. Manual CTO de Inmunologa. Gentica. 9. ed. CTO Edi- LJ Oliva R, Ballesta F, Oliva J, Clria J. Gentica Mdica. 1. ed. Madrid.
torial, madrid, 2014. Daz de Santos Ediciones, 2009.

LJ Klug WS, Cummings MR, Spencer CA. Conceptos de gentica. B. OP Read. Nueva gentica clnica. Barcelona. Omega, 2009.
ed. Madrid. Pearson Educacin, S.A., 2006.
LJ Tagu D, Moussard C. Fundamentos de las tcnicas de biologa mole-
OP Novo FJ. Gentica Humana. Madrid. Prentice-Hall, 2007. cular. Zaragoza. Acribia Editorial, 2006.

Bibliografa


.........
. . . lll=l=-=-~~~~~~~~~~





~

ISBN : 978-84-1652 7-23-6 ISBN: 978-84-1 6527-24-3 ISBN: 978-84- 16527- 11 -3

9 788416 527236 9 788416 527243 9 788416 527113

1