XII Curso de Atualizao em

Pediatria de Londrina -
Mdulo 03

Febre de origem indeterminada e

sndromes febris peridicas

Tony Tannous Tahan

Coordenador do Servio de Infectologia Peditrica
do Departamento de Pediatria HC-UFPR
 FOI e sndromes febris peridicas

Introduo

Febre uma das principais queixas no pronto-atendimento

peditrico

Febre: elevao da temperatura corprea para um valor

acima da variao normal de temperatura
Temperatura axilar > 37,8C (muito varivel na literatura)
 FOI e sndromes febris peridicas

Introduo

Febre de origem intederminada (FOI): temperatura axilar

maior do que 37,8C em pelo menos 2 ocasies, pelo
tempo mnimo de trs semanas, em pacientes a princpio
no imunocomprometidos, sem diagnstico firmado aps
avaliao inicial detalhada

Febre sem foco: febre com durao inferior a uma semana,

sem causa definida aps investigao inicial adequada

Mulders-Manders et al. Clin Med 2015;15(3):280-4

 FOI e sndromes febris peridicas

Introduo

Febre de origem intederminada (FOI): temperatura axilar

maior do que 37,8C *em pelo menos 2 ocasies, pelo
tempo mnimo de trs semanas, em pacientes a princpio
imunocompetentes, sem diagnstico firmado aps
avaliao inicial detalhada
* Na definio original, em 1961, constava 38,3oC de temperatura oral (equivalentes)

Febre sem foco: febre com durao inferior a uma semana,

sem causa definida aps investigao inicial adequada

Mulders-Manders et al. Clin Med 2015;15(3):280-4

 FOI e sndromes febris peridicas

Introduo
Houve febre de fato?
Como foi feita a aferio?
Algum alm do cuidador verificou a temperatura?

Durao da febre/idade de incio

Resposta a anti-trmicos e AINES
Sintomas precedentes ou associados
Intolerncia ao calor? Sudorese? Anidrose?
PONTOS IMPORTANTES Viagem/exposio/procedimento recente?
Etnia/histria familiar/background gentico
Status nutricional/DPE/DNPM
Fscies tpica/anormalidades anatmicas
Estigmas de atopia
Padro da febre
Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.
Etiologias da febre sem foco
Principal causa (80%):
Doenas virais e auto-limitadas
Fase prodrmica de doenas em geral benignas

Identificar doenas bacterianas (20%):

Infeco do trato urinrio
Bacteremia oculta
Pneumonia, otite
Meningite, artrite, osteomielite

Brook, 2003 ; Gilio,2009

 Febre Causas Virais
Vrus Respiratrios
Influenza, Parainfluenza, Adenovrus, Vrus Sincicial Respiratrio

Enterovrus - Echovirus, Coxsackie

HerpesVrus ( 1,2, 3, 4 (EBV), 5 (CMV), 6)

Flavivrus
Dengue, Febre amarela

Outros
 Etiologias Bacterianas

Diminuio de doenas bacteriana nas FSSL

Ps introduo de vacinas anti-pneumoccicas e anti-
meningococicas e HiB

S. pneumoniae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Staphylococcus aureus
Neisseria meningitides
Salmonella sp, Listeria sp
Streptococcus grupo B (neonatologia) Baraff, 2008
 Investigao
de Febre sem Foco
Hemograma leucocitose / bastonetose / granulao
Fita urinria / Parcial de Urina / Urocultura
Radiografia de Trax
Puno Liqurica

Culturas

Provas de fase aguda

VHS
Protena C Reativa
Procalcitonina - mais sensvel para doena bacteriana
Gomez B. Pediatrics. 2012 Nov;130(5):815-22
Luaces-Cubells C. Pediatr Infect Dis J. 2012 Jun;31(6):645-
 Fluxo de Febre sem Foco
Sem Toxemia
0 1 ms internar todas

1 3 meses investigar
Rochester todas

3 36 meses investigar
Baraff
o
se temperatura maior que 39

> 36 meses expectante

 FOI e sndromes febris peridicas

FOI

Padres de febre prolongada

Vrus
REMITENTE
Linfoma
Febre tifide Malria
Endocardite
Tifo
SUSTENTADA RECIDIVANTE
Borreliose
Brucelose Linfoma

Bactrias Disfuno SNC

Tuberculose Imunodeficincias
INTERMITENTE
Linfoma FEBRE RECORRENTE
Metablicas
AIJ* Autoinflamatrias

*Artrite idioptica juvenil

 FOI e sndromes febris peridicas

Introduo

Infeces Doenas auto

auto--
Neoplasias
imunes

Sndromes
Distrbios
febris Imunodeficincias
metablicos
peridicas

Disrbios do Anormalidades
Drogas
SNC anatmicas

Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.

 SNDROMES SNDROMES
FEBRE DE ORIGEM
FEBRIS AUTO-
INDETERMINADA
PERIDICAS INFLAMATRIAS
 FOI e sndromes febris peridicas

Caso clnico

WSS, masculino, 14 anos

Quadros recorrentes de febre desde os 8 anos, que

duram de 1 a 3 dias, de periodicidade irregular

Exantema erisipela-like
Poliartrite
Sintomas associados
Dor abdominal + peritonite
Dor torcica

Todos os sintomas com resoluo espontnea

Caso acompanhado no ambulatrio de reumatologia peditrica do IPPMG da UFRJ

 FOI e sndromes febris peridicas

Caso clnico

LABORATRIO (ALTERAES) SOROLOGIAS Negativas

VHS elevado INFECO
HEMOCULTURA Negativa
INFLAMAO
PCR elevado
Leucocitose
Plaquetose DOENAS AUTO-IMUNES
AUTO-ANTICORPOS Negativos

SEROSITE
ECOCARDIOGRAMA Pericardite

LAPAROTOMIA BRANCA
DOENA INTRA-ABDOMINAL

Caso acompanhado no ambulatrio de reumatologia peditrica do IPPMG da UFRJ

 FOI e sndromes febris peridicas

Na prtica...
Diferentes
mdicos no
PA

Especialistas
Pediatra geral
peditricos

FOI
Febre sem foco
Sorologias
Hemograma Culturas
PCR/VHS LDH
PU/URC Auto-anticorpos
Rx trax Ig, complemento
LCR? Painel linfoctico
Eco, TC, RNM
 FOI e sndromes febris peridicas

Na realidade...
 FOI e sndromes febris peridicas

Diagnstico diferencial

INFECES Doenas auto

auto--
Neoplasias
imunes

Distrbios Sndromes
febris Imunodeficincias
metablicos
peridicas

Disrbios do Anormalidades
Drogas
SNC anatmicas

Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.

 FOI e sndromes febris peridicas

Diagnstico diferencial

Necessidade
Maior conhecimento
de diagnstico
das doenas? palpvel"?

Sndromes
Melhores recursos? febris Novas drogas?
peridicas

Avanos e maior
acessibilidade em
gentica?

Pasic S, Minic A, Djuric P, et al. Acta Paediatr 2006;95:463.

 FOI e sndromes febris peridicas

Definio

Grupo de doenas hereditrias da imunidade inata

Episdios de inflamao recorrentes no provocados

Acometimento de mltiplos rgos e sistemas

Amiloidose AA: complicao tardia temida

Glomrulo
(sndrome
nefrtica)

Cantarini et al. Frontiers in immunology 2013;(4)96

 FOI e sndromes febris peridicas

Suspeita clnica

Caractersticas clnicas:

Flares inflamatrios multissistmicos

Perodo intercrtico assintomtico + normalizao de

provas inflamatrias (maioria)

Ausncia de patgenos, de clones de linfcitos

autorreativos e de autoanticorpos

Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74

 FOI e sndromes febris peridicas

Suspeita clnica
Sinovites
Combinao de: Serosites
Mialgia VHS
Rash cutneoPCR
Dados clnicos Conjuntivite/uvete
SAA
Corticides
Complemento
AINES
Reagentes de fase aguda Imunossupressores

Resposta clnica a determinadas drogas

MEFV
TNFRSF1A
Identificao de mutaes genticas especficas MKV
NLRP3
Crescimento e desenvolvimento geralmente inalterados

Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74

 FOI e sndromes febris peridicas

Tipos de imunidade

Resposta imune inata Resposta imune adaptativa

Mediada por clulas fagocticas e Mediada por linfcitos e outras de
outras de linhagem mielide linhagem linfide
Rpido incio de ao Lento incio de ao
Usa receptores padro de Usa receptores de antgenos/
reconhecimento anticorpos muito especficos

Delves PJ, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37-49.Parkin J, Cohen B. Lancet. 2001;357:1777-1789.

 FOI e sndromes febris peridicas

Auto--inflamao x auto
Auto auto--imunidade

DOENAS AUTO-INFLAMATRIAS DOENAS AUTO-IMUNES

Tipo de
Inata Adaptativa
imunidade

Hiperativao da imunidade Falha na distino do

Defeito
inata na ausncia de antgenos prprio/no prprio

Auto-anticorpos Ausente Presente

Linfcitos T auto-
Ausente Presente
reativos
 FOI e sndromes febris peridicas

Sndromes febris peridicas

Herana polignica multifatorial: Sndrome de febre

peridica, estomatite aftosa, faringite e adenite (PFAPA)

Herana monognica familiar:

Febre familiar do Mediterrneo (FMF)

Sndrome peridica associada ao receptor do fator de

necrose tumoral (TRAPS)

Deficincia de mevalonato quinase (MKD)

Sndrome peridica associada criopirina (CAPS)

Rigante, et al. Autoimmunity Rev, 2014;13(2014):892-900 e Jesus, et al. Annu Rev Immunol, 2015;33:823-74
 Periodic
Fever
Aphtous stomatitis
Pharyngitis
Adenitis
 FOI e sndromes febris peridicas

PFAPA

Doena auto-inflamatria mais comum da infncia

Mutaes desconhecidas

Diagnstico clnico de excluso

Incio antes dos 5 anos

Resoluo espontnea at 10-12 anos

Terreri MTRA, Bernardo WM, Len CA et al. Diretrizes de conduta e tratamento de sndromes febris peridicas:
sndrome de febre peridica, estomatite aftosa, faringite e adenite. Rev Bras Reumatol 2016;56(1):52.
 FOI e sndromes febris peridicas

PFAPA
Mais de 3 picos febris
Critrios diagnsticos: com durao de 2-8
dias e recorrncia de 2-
12 semanas.
1. Episdios de febre regularmente recorrente de incio
precoce (< 5 anos)
2. Sintomas constitucionais na ausncia de infeco do
trato respiratrio superior associados a pelo menos um
dos seguintes:
a. Estomatite aftosa Neutropenia
b. Faringite EXSUDATIVA OU NO imediatamente antes
c. Linfadenite cervical MVEL E INDOLORou durante os surtos
3. Excluso de neutropenia cclica
4. Perodo intercrise assintomtico
5. Crescimento e desenvolvimento normais

Hernndez-Bou S et al. Allergologia e Immunopathologia 2003; 13(4):238

 FOI e sndromes febris peridicas

PFAPA

Afastam PFAPA

Tosse Rash

Coriza Sintomas
neuromusculares
Artrite
Provas inflamatrias
persistentemente
Dor abdominal
elevadas
importante

Resposta pobre ao
Diarria
corticide

Adachi M, Watanabe A, Nishiyama A, et al. J Pediatr 2011;158:155.

 FOI e sndromes febris peridicas

PFAPA

Fotos do ambulatrio de reumatologia peditrica da UFRJ (cedidas pelo dr. Flvio Sztajnbok)
 FOI e sndromes febris peridicas

PFAPA
Laboratrio: inespecfico Leucocitose
VHS e PCR
Plaquetose discreta
Normal no perodo intercrise

Tratamento:

Crise: corticide (resposta drstica)

Cimetidina? Colchicina?

Estudos experimentais com drogas anti-IL-1

Amigdalectomia

Adachi M, Watanabe A, Nishiyama A, et al. J Pediatr 2011;158:155.

 FOI e sndromes febris peridicas

Gengivoestomatite

Infeco comum na infncia

Autolimitada na grande maioria

Agentes:

Herpes, Cocksakie, Candida, Infeco bacteriana secundria

Tratamento : aciclovir em casos mais intensos, VO ou EV

Mtodos alternativos
 Familiar
Mediterranean
Fever
 FOI e sndromes febris peridicas

FMF
Herana autossmica recessiva: MEFV 16p13.3

Protena codificada: pirina

At 10 anos de idade, 60% tero sintomas; at 20 anos, 90%

Ascendncia mediterrnea

Geralmente assintomticos no perodo intercrise

Gatilhos: infeco viral, atividade fsica intensa, extremos de

temperatura, menstruao

Kucuk A, Gezer IA, Ucar R, Karahan AY. Acta Medica (Hradec Kralove) 2014;57:97.
 FOI e sndromes febris peridicas

FMF

Diagnstico clnico
1 a 3 dias
Resoluo espontnea
Febre
Periodicidade irregular

Serosite: MANIFESTAO CLNICA DOMINANTE =

PERITONITE

Artralgia/artrite

Leses cutneas erisipela-like PRINCIPALMENTE EM TORNOZELO

Pode haver edema escrotal em pr-escolares

Amiloidose AA em casos no tratados, refratrios ou com

baixa adeso

Cabral M, Conde M, Brito MJ. Acta Reumatol Port 2011;36:69.

 FOI e sndromes febris peridicas

FMF
Laboratrio: inespecfico PCR e VHS
Protena amilide A (SSA)
Fibrinognio
Haptoglobulina
C3 e C4 (complemento)
Tratamento:

Colchicina gravidade e frequncia das crises

Previne amiloidose secundria

Experimentais: anti-IL-1 e anti-TNF

Kucuk A, Gezer IA, Ucar R, Karahan AY. Acta Medica (Hradec Kralove) 2014;57:97.
Outras sndromes febris peridicas:

TRAPS

MKD

CAPS
 FOI e sndromes febris peridicas

CAPS

3 tipos: FCAS (Sd. auto-inflamatria familiar associada ao frio)

MWS (Sd. Muckle-Wells)

CINCA/NOMID Sd. Neurolgica cutnea e articular crnica infantil/

Doena inflamatria multissistmica de incio neonatal

Herana autossmica dominante: NLRP3 1q44

Protena codificada: criopirina

Manifestaes gerais: leses urticariformes + acometimento ocular

Cuisset L et al. Ann Rheum Dis 2011;70:495.

 FOI e sndromes febris peridicas

CAPS
FCAS:

www.nomidalliance.org
 FOI e sndromes febris peridicas

CAPS

MWS:

www.nomidalliance.org
 FOI e sndromes febris peridicas

CAPS

CINCA/NOMID:

Fentipo grave da CAPS

Incio: Perodo neonatal

Grave retardo do crescimento

Risco de amiloidose: < 2% (poucos sobrevivem)

Cuisset L et al. Ann Rheum Dis 2011;70:495. www.nomidalliance.org

 FOI e sndromes febris peridicas

CAPS

CINCA/NOMID:

Fotos do ambulatrio de Reumatologia da UFRJ cedidas pelo dr. Flvio Sztajnbok.

 FOI e sndromes febris peridicas

Caso clnico

WSS, masculino, 14 anos

Febre recorrente + dor abdominal + pericardite + inflamao sistmica +

Quadros recorrentes de febre desde os 8 anos, que
leso cutnea erisipela-like + sintomas articulares + ausncia de
duram deinfeco
1 a 3 dias, sem periodicidade
ou neoplasia ou auto-anticorposregular

Todos os sintomas recorrentes e de resoluo espontnea

Exantema erisipela-like
FEBRE
Sintomas FAMILIAR
associados DOPoliartrite
MEDITERRNEO
Dor abdominal + peritonite
Dor torcica

Caso acompanhado no ambulatrio de reumatologia peditrica do IPPMG da UFRJ

 FOI e sndromes febris peridicas

Consideraes finais

A investigao da febre de origem indeterminada pode

trazer grande angstia tanto para os familiares do paciente

quanto para o mdico assistente

importante buscar conhecer todos os diagnsticos

diferenciais possveis, para melhor conduo do paciente

 FOI e sndromes febris peridicas

Consideraes finais

O pediatra geral deve saber suspeitar das sndromes

auto-inflamatrias para encaminhamento precoce ao

especialista para tratamento oportuno e preveno de

amiloidose secundria

nico medicamento anti-IL-1 disponvel no Brasil o

canaquinumabe; o melhor reconhecimento dessas

doenas aumenta o nmero de diagnsticos e pode

estimular a entrada de novas drogas no pas

 FOI e sndromes febris peridicas

Consideraes finais

As sndromes febris perodicas podem ser, inicialmente,

indistinguveis. O tratamento, felizmente, semelhante para a

maioria delas

Apesar de o diagnstico ser clnico, apenas os testes

genticos so capazes de especificar qual a sndrome de

febre peridica em questo

 Kayla

OBRIGADO!
Agradecimento:
Dra. Gabriela Balbi e Dr. Flavio Stajbok

www.nomidalliance.org