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Una divisin de los trastornos de ansiedad que resulta de utilidad y que puede ayudar a explicar
por qu diferentes tipos de ansiedad responden de manera diferente a frmacos distintos es
aquella que distingue entre:
El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.
- Otros frmacos p. ej. hidrato de cloral, meprobamato y metacualona. Hoy en da no se
recomienda su uso, aunque los hbitos teraputicos tardan en perderse y an se utilizan
de manera ocasional.
El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.
- Amnesia antergrada: Las benzodiacepinas impiden el recuerdo de acontecimientos
vividos mientras se estaba bajo sus efectos, esto permite la realizacin de procedimientos
invasivos o quirrgicos menores, sin que tales actuaciones dejen un recuerdo desagradable
en la memoria. Se considera que la amnesia se debe a que las benzodiacepinas se unen a
los receptores GABAA existentes en la subunidad a5.
ASPECTOS FARMACOCINTICOS
Las benzodiacepinas se absorben bien cuando se administran por va oral, dando lugar a una
concentracin plasmtica mxima aproximadamente en 1 h. Se unen intensamente a las protenas
plasmticas y su elevada liposolubilidad da lugar a que muchas de ellas se acumulen gradualmente
en el tejido adiposo, tambin pueden administrarse por va intravenosa). Las benzodiacepinas son
metabolizadas y posteriormente excretadas como conjugados glucurnidos en la orina. Su
duracin de accin vara mucho, pudiendo dividirse, someramente, en compuestos de accin
corta, media y prolongada La duracin de la accin influye en su uso, siendo los compuestos de
accin corta eficaces hipnticos, con un reducido efecto resaca al despertar; en cambio, los
compuestos de accin prolongada son ms tiles como ansiolticos y frmacos
anticonvulsionantes. Algunas benzodiacepinas se convierten en metabolitos activos, como el N-
desmetildiacepam (nordacepam), que tiene una vida media de aproximadamente 60 h y que es el
motivo de la tendencia de muchas benzodiacepinas a producir efectos acumulativos y resaca
prolongada cuando se administran de manera repetida. Los compuestos de accin breve son
aquellos que se metabolizan directamente por conjugacin con glucurnido.
EFECTOS ADVERSOS.
El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.
marcada tolerancia cuando las benzodiacepinas se utilizan de manera continuada para
tratar la epilepsia, mientras que se registra una menor tolerancia al efecto inductor del
sueo cuando el sujeto se mantiene relativamente libre de frmaco durante el da. En
seres humanos, la interrupcin brusca del tratamiento con benzodiacepinas despus de
semanas o meses provoca un aumento de la ansiedad por un efecto rebote, as como
temblor, mareo, acfenos, prdida de peso y trastornos del sueo debidos a la
potenciacin del sueo REM. Se recomienda retirar gradualmente las benzodiacepinas,
disminuyendo poco a poco la dosis.
BUSPIRONA
La buspirona es un agonista parcial de los receptores 5-HT1A y se une tambin a los receptores de
dopamina, aunque es probable que sus efectos relacionados con la 5-HT sean importantes en
relacin con la supresin de la ansiedad, ya que compuestos experimentales relacionados y con
una elevada especificidad por los receptores 5-HT1A, muestran una actividad ansioltica similar en
animales de experimentacin. No obstante, en humanos, la buspirona tarda das o semanas en
producir su efecto, lo cual sugiere un mecanismo de accin ms complejo que la simple activacin
de los receptores 5-HT1. Una teora sobre el modo en el que la buspirona y los ISRS producen su
efecto ansioltico retardado es que, con el tiempo, inducen desensibilizacin de los
autorreceptores 5-HT1A somatodendrticos, dando lugar a una excitacin incrementada de las
neuronas serotoninrgicas y a una liberacin aumentada de 5-HT. Esto podra tambin explicar por
qu, en una etapa temprana del tratamiento, la ansiedad puede empeorar con estos frmacos,
dada la activacin inicial de los autorreceptores 5-HT1A y la inhibicin de la liberacin de 5-HT. Esta
teora de desensibilizacin del receptor permitira predecir que un antagonista de la 5-HT1A que
bloqueara rpidamente la accin de la 5-HT en los autorreceptores 5-HT1A, aumentando as
rpidamente la liberacin de 5-HT, podra ser ansioltico sin retraso en la aparicin del efecto. Se
han desarrollado frmacos que combinan el antagonismo de la 5-HT1A y las propiedades de los
ISRS, pero no se ha encontrado que sean eficaces en el hombre, debido quiz a que bloquean los
autorreceptores 5HT1A y los receptores postsinpticos, efecto este que anula la accin beneficiosa
del primero.
La buspirona inhibe la actividad de las neuronas del locus coeruleus noradrenrgico y, en
consecuencia, interfiere en reacciones de despertar, no causa sedacin ni incoordinacin motora,
ni se han referido efectos de tolerancia o abstinencia. Sus principales efectos secundarios son
nuseas, mareo, cefalea e inquietud. La buspirona no suprime el sndrome de abstinencia de
benzodiacepinas, por consiguiente, cuando se pasa del tratamiento con benzodiacepinas al
tratamiento con buspirona, es necesario reducir gradualmente la dosis de benzodiacepinas
El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.
El trmino agonista inverso se aplica a los frmacos que se unen a los receptores de benzodiacepinas y
desarrollan el efecto contrario al de las benzodiacepinas convencionales, dando lugar a signos de aumento
de la ansiedad y convulsiones. Es posible explicar estas acciones en trminos del modelo de dos estados que
se expone en el captulo 2 y que presupone la existencia de dos conformaciones del receptor de
benzodiacepinas, de las cuales solo una (A) puede unir molculas de GABA y abrir el canal del cloruro. La otra
conformacin (B) no puede unir el GABA. Se supone que los agonistas de las benzodiacepinas se unen
preferentemente a la conformacin A, desplazando, as, el equilibrio a favor de A y aumentando la
sensibilidad al GABA. Los agonistas inversos se fijan de manera selectiva a B y tienen el efecto contrario. Los
antagonistas competitivos se fijaran en igual medida a A y a B y, en consecuencia, no alteraran el equilibrio
conformacional, pero se opondran al efecto tanto de agonistas como de agonistas inversos.