TUGAS JURNAL READING

TUBERKULOSIS

Oleh :
PUTU PRADIPTA SHIVA DARRASHCYTHA
(H1A013052)

Pembimbing :
dr. Salim S Thalib, Sp.P (K)

DALAM RANGKA MENGIKUTI KEPANITERAAN KLINIK MADYA

SMF PARU RSUP NTB

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MATARAM

TAHUN 2017
TREATMENT OF TUBERCULOSIS

Tuberkulosis merupakan penyakit yang sudah ada sejak zaman dulu dan telah
mempengaruhi lebih dari 9 juta orang dan menyebabkan kematian 1,5 juta orang setiap
tahunnya. Pengobatan yang efektif telah tersedia selama 60 tahun, namun pengobatan
tersebut memerlukan waktu setidaknya 6 bulan dan terdapat adanya resistensi terhadap
obat anti-tuberkulosis yang semakin meningkat di seluruh dunia dan mengancam
efektifitas pengobatan. Tinjauan ini merangkum prinsip-prinsip teoritis pengobatan TB,
pendekatan terapi saat ini, ketidakpastian pengobatan, dan tantangan yang dihadapi.

PRINSIP PENATALAKSANAAN TUBERKULOSIS

Serangkaian uji klinis yang dilakukan oleh United Kingdom of Medical Research Council
dan United States of Public Health Services antara tahun 1948 dan 1986 menunjukkan bahwa
penyelesaian program multidrug selama 6 bulan dapat menyembuhkan pasien TB yang rentan
terhadap obat dengan kemungkinan 5-8% kekambuhan. Ketika terjadi kekambuhan dalam 12
bulan setelah selesainya terapi, menunjukkan bahwa penyakit tersebut tidak terobati secara
sempurna. Percobaan ini menunjukkan bahwa penggunaan rifampisin dan isoniazid
diperbolehkan diperpendek dari 18 bulan sampai 9 bulan, dan penambahan pirazinamid selama 2
bulan pertama memungkinkan pemendekan lebih lanjut selama 6 bulan. Dalam empat percobaan
klinis terbaru, upaya untuk memperpendek pengobatan sampai 4 bulan dengan menambahkan
fluorokuinolon tidak berhasil, dengan tingkat kambuh 13-20%. Dengan demikian, pengobatan
standar sekarang terdiri dari fase induksi 2 bulan dengan paling sedikit isoniazid, rifampisin, dan
pirazinamid, dilanjutkan dengan fase konsolidasi 4 bulan dengan paling sedikit isoniazid dan
rifampisin.

Selama 2 bulan pertama terapi efektif, bakteri yang dapat bertahan dalam sampel sputum
dari pasien menunjukkan karakteristik biphasikal (Gambar 1). Hal ini mengindikasikan bahwa
setidaknya ada dua subpopulasi bakteri yang berbeda dalam kerentanan obat intrinsiknya: satu
subpopulasi adalah cepat terbunuh, dan yang lainnya merespon lebih lambat. Bakteri dalam
subpopulasi kedua dan perlahan bereplikasi atau tidak bereplikasi ini telah diklasifikasikan
sebagai bakteri yang persisten (Gambar 2). Bakteri persisten diperkirakan berada dalam keadaan
metabolik yang membuat mereka rentan terhadap obat-obatan karena variasi dalam faktor
lingkungan (seperti kadar oksigen tinggi atau pH yang tinggi) atau generasi varian fenotipik di
bawah tekanan imun host. Efektivitas terapi kombinasi dengan agen antimikobakterial dalam
regimen short-course contemporer telah dikatakan sebagai hasil dari efektifitas diferensial
masing-masing agen terhadap subpopulasi bakteri. Paradigma ini paling jelas disebutkan oleh
Mitchison, yang mengidentifikasi beberapa obat memiliki aktivitas "bakterisidal" (yaitu,
kemampuan untuk membunuh bakteri yang berkembang dengan cepat) dan yang lainnya
memiliki aktivitas "mensterilkan" (yaitu, kemampuan untuk membunuh bakteri yang persisten
atau tidak bereplikasi).

Terlepas dari kegunaan model konseptual ini, ada beberapa pengamatan penting yang
tidak dapat dijelaskan. Setelah 2 bulan pertama terapi kombinasi obat, kebanyakan pasien tidak
lagi memiliki basil dalam dahak mereka yang bisa dibiakkan, namun masih banyak yang harus
menjalani pengobatan 4 bulan tambahan untuk menghindari kekambuhan. Terapi standar selama
6 bulan untuk penyakit yang rentan terhadap obat jelas lebih lama daripada yang diperlukan
untuk beberapa pasien. Sayangnya, terbukti sangat susah untuk mengidentifikasi pasien mana
yang dapat diobati dengan sukses untuk waktu yang lebih singkat. Percobaan klinis untuk
pengobatan yang lebih pendek untuk pasien tanpa rongga pada gambaran rontgen thoraks dan
dengan kultur dahak negatif pada 2 bulan tidak berhasil. Ini merupakan salah satu masalah yang
kami terdapat dalam standar pengobatan TB: dosis berlebih pada banyak kasus untuk
memastikan penyembuhan keseluruhan populasi.

Studi terbaru menunjukkan bahwa pada banyak pasien, bakteri Mycobacterium

tuberculosis diserap dalam kompartemen yang tidak dapat diakses oleh tindakan antibiotik; Ini
bisa menjelaskan tanggapan pengobatan jangka panjang yang buruk pada beberapa pasien
meskipun bakteri dalam dahak telah habis. Kandidat utama untuk kompartemen yang diasingkan
ini adalah bagian dalam granuloma, abses, dan gigi berlubang. Pasien dengan penyakit yang luas
dan sudah lama sering memiliki basil dalam jumlah besar di kompartemen semacam itu (Gambar
1B dan 2). Studi tuberkulosis pada model vertebrata yang lebih tinggi (monyet dan kelinci) dan
pada pasien tuberkulosis menggunakan spektrometer massa pencitraan khusus yang memberikan
informasi spasial tentang seberapa baik obat tuberkulosis menembus lesi. Tingkat penetrasi
bervariasi antar agen.
 Sebagai contoh, rifampisin dan pirazinamida, dua obat yang paling banyak menyumbang
kemampuan kita untuk memperpendek perawatan, menembus dengan baik ke dalam fokus
caseous. Moxifloxacin memiliki distribusi heterogen melintasi granuloma, berkonsentrasi di
pinggiran seluler dan hanya sedikit menembus pusat caseous15-17; ini sebagian dapat
menjelaskan ketidakmampuan untuk memperpendek pengobatan dalam uji klinis rejimen yang
mengandung moksifloksasin. Dengan demikian, kurangnya sterilisasi dengan moxiflxacin dapat
disebabkan oleh karakteristik penyakit atau ketidakmampuan obat untuk membunuh bakteri
persisten, atau keduanya. Kemampuan obat untuk menembus lesi mungkin penting dalam
menentukan efek obat spesifik terhadap durasi pengobatan, terutama untuk pasien dengan
penyakit jangka panjang dan kerusakan jaringan substansial yang memiliki banyak fokus
jaringan perkaitan, vaskularisasi yang buruk, atau keduanya dapat menyebabkan mengurangi
pengiriman obat ke jaringan.

Penjelasan potensial lain untuk tanggapan klinis yang buruk pada beberapa pasien adalah
tingkat antimikroba serum serum yang tidak memadai, karena tingkat serum yang rendah lebih
jauh menghambat kemampuan obat untuk menembus fokus infeksi. Salah satu penyebab
rendahnya kadar serum bisa membuat penyerapan tidak adekuat. Tingkat isoniazid, rifampisin,
dan pirazinamida menurun saat obat dikonsumsi dengan makanan, sedangkan penyerapan
rifapentine meningkat dengan makanan tinggi lemak; penyerapan fluoroquinolon menurun oleh
antasida.18 Sebagai tambahan, produk gen transporter dapat mempengaruhi penyerapan obat;
variasi penyerapan rifampisin (dan ekskresi) telah dikaitkan dengan produk gen tersebut. Jalur
metabolisme yang ditentukan secara genetik juga dapat mempengaruhi tingkat obat serum. N-
acetyltransferase adalah enzim yang terlibat dalam pembersihan isoniazid; Variasi genetik
manusia dalam gen yang mengkodekan N-acetyltransferase (NAT2) dapat menyebabkan
underexposure (dalam "asetilator cepat") atau pada peningkatan risiko hepatotoksisitas (pada
"asetil asetat lambat) 20; Genotipe slow-acetylator ini hadir di lebih dari 50% orang kulit putih.
Respons klinis yang buruk terhadap terapi tuberkulosis dikaitkan dengan penurunan kadar serum
rifampisin dan pirazinamida.

Akhirnya, diakui pada awal uji klinis bahwa kemoterapi multidrug diperlukan untuk
mencegah munculnya penyakit drugresistant selama pengobatan tuberkulosis.2 Pemberian
bersamaan setidaknya dua dan lebih baik tiga obat secara nyata mengurangi proporsi kambuhan
yang disebabkan oleh kemunculan. resistensi obat. Karena M. tuberkulosis tampaknya tidak
memperoleh mutasi resistansi melalui transposisi atau konjugasi, resistensi dikaitkan dengan
mutasi genetik acak. Variasi genetik acak terutama disebabkan oleh kesalahan yang
diperkenalkan selama replikasi DNA, dan garis keturunan strain M. tuberculosis tampaknya
tidak berbeda secara substansial dalam kesetiaan intrinsik DNA polimerase. Namun, peran
antibiotik dalam mempromosikan M. tuberculosis mutasi selama pengobatan belum banyak
dieksplorasi. Fluoroquinolones telah terbukti dapat meningkatkan mutasi bakteri secara in vitro,
25 dan tingkat senyawa antimycobacterial subtherapeutik telah dikaitkan dengan munculnya
resistansi obat di vivo.26 Kecuali mutasi resistansi obat, faktor genetik M. tuberkulosis
tampaknya memiliki sedikit pengaruh. pada hasil pengobatan tuberkulosis Meskipun asosiasi
epidemiologis antara keluarga M. tuberkulosis dan sejumlah hasil klinis telah diamati, tidak ada
gen bakteri atau produk gen khusus yang memediasi kejadian semacam itu yang telah
diidentifikasi.

PENDEKATAN TERAPI SEKARANG

Diagnosis tuberkulosis telah mengalami evolusi yang cepat dalam dekade terakhir.
Meskipun budaya tetap menjadi standar untuk pengujian diagnosis dan uji kepekaan obat,
diagnostik berbasis DNA molekuler telah tersedia secara luas dan memungkinkan diagnosis
cepat dan penilaian pendahuluan kerentanan obat. Pendekatan ini memfasilitasi inisiasi cepat
rejimen pengobatan tuberkulosis yang diharapkan efektif untuk pasien individual. Idealnya,
isolat awal untuk setiap pasien harus diuji untuk menyingkirkan resistensi obat awal; Jika sumber
daya terbatas, pengujian semacam itu setidaknya harus dilakukan untuk semua pasien yang
memiliki riwayat pengobatan sebelumnya atau kontak dengan pasien dengan isolat yang resistan
terhadap obat.

Regimen pengobatan standar untuk tuberkulosis yang rentan terhadap obat meliputi fase
induksi yang terdiri dari rifampisin, isoniazid, dan pirazinamida, dimana etambutol ditambahkan
sebagai perlindungan terhadap resistensi yang tidak dikenali pada salah satu dari tiga obat inti.
Setelah rentan terhadap isoniazid, rifampisin, dan pirazinamida telah dikonfirmasi, etambutol
dapat dihentikan. Pada anak kecil, obat ini sering dihilangkan jika sumber penularan diketahui
memiliki TB yang rentan terhadap obat, karena mengenali efek toksik etambutol sangat
menantang pada anak-anak. Fase induksi dilanjutkan dengan fase konsolidasi yang terdiri dari
rifampisin dan isoniazid selama 4 bulan pengobatan tambahan.

Regimen pengobatan standar 6 bulan untuk tuberkulosis yang rentan terhadap obat
merupakan pengobatan yang sangat lama dibandingkan dengan lamanya pengobatan penyakit
menular bakteri lainnya.30,31 Regimen berkepanjangan menimbulkan dua tantangan utama
dalam kesuksesan: mengelola toksisitas obat dan memastikan bahwa pasien mematuhi
keseluruhan pengobatan. Toksisitas obat sangat besar; sebuah tinjauan terhadap studi retrospektif
dengan menggunakan perkiraan definisi yang serupa bahwa 3 sampai 13% pasien memiliki efek
hepatotoksik.32 Sebuah studi kohort prospektif baru-baru ini terhadap pasien dengan penyakit
yang rentan terhadap obat yang mendapat terapi tuberkulosis standar mendokumentasikan
insiden 15% dari reaksi obat yang merugikan yang mengakibatkan gangguan atau penghentian
satu atau lebih obat.33 Dari reaksi merugikan ini, 7,7% mengakibatkan rawat inap, cacat tubuh,
atau kematian. Berbagai reaksi dilaporkan; Yang paling umum adalah efek hepatotoksik,
gangguan gastrointestinal, reaksi alergi, dan artralgia.

Secara keseluruhan, 16 sampai 49% pasien tidak menyelesaikan rejimen.34 Alasan

kegagalan untuk menyelesaikan pengobatan beragam dan mencakup reaksi obat yang merugikan,
biaya pengobatan, stigma, dan kepercayaan pasien bahwa penyembuhan telah tercapai bila gejala
telah sembuh dan bakteri tidak dapat lagi dipulihkan dari sputum.35 Dukungan pengobatan dan
program pengamatan langsung berguna dalam meningkatkan kepatuhan namun belum
sepenuhnya mengatasi faktor-faktor ini.

Ada sedikit bukti untuk mendukung rekomendasi pengobatan penyakit resistan terhadap
obat dibandingkan dengan mendukung rekomendasi pengobatan untuk penyakit yang rentan
terhadap obat. Obat dengan potensi yang terbukti atau potensial melawan M. tuberkulosis yang
dapat dipertimbangkan untuk pengobatan penyakit drugresistant ditunjukkan pada Tabel 1, dan
pada Tabel S1 pada Lampiran Tambahan dan dalam grafik interaktif, keduanya tersedia dengan
teks lengkap artikel ini di NEJM .org. Dalam kasus resistensi terhadap isoniazid (atau efek toksik
yang tidak dapat diterima terkait dengan isoniazid) karena tidak adanya resistansi rifampisin,
rejimen 6 bulan standar dimana isoniazid digantikan oleh fluoroquinolone latergenerasi
(levofloksasin atau moksifloksasin) cenderung mengarah pada yang serupa. hasil pengobatan,
dan rejimen 6 bulan yang mengandung rifampisin, moksifloksasin, pirazinamida, dan etambutol
selama 2 bulan, diikuti rifapentin dan moksifloksasin selama 4 bulan, baru-baru ini terbukti
efektif.

TB yang resisten terhadap multidrug (MDR), yang didefinisikan sebagai penyakit yang
disebabkan oleh M. tuberkulosis yang resisten terhadap rifampisin dan isoniazid (dan seringkali
obat lain), rumit, dan pengobatan harus selalu dipandu oleh dokter berpengalaman.36 Bila
memungkinkan, rejimen pengobatan awal harus disesuaikan secara individual sesuai dengan
hasil uji kepekaan obat terhadap isolat M. tuberkulosis dari pasien, dengan pengujian yang
dilakukan baik oleh kultur atau dengan penggunaan metode berbasis DNA. Dengan tidak adanya
informasi ini, regimen empiris dapat digunakan, namun begitu hasil uji coba antibiotika tersedia,
rejimen pengobatan harus disesuaikan.

Berdasarkan metaanalisis retrospektif yang besar, Organisasi Kesehatan Dunia (WHO)

merekomendasikan bahwa rejimen awal untuk pengobatan tuberkulosis MDR mencakup empat
obat yang isolat pasiennya rentan (plus pyrazinamide, yang mana hasil kerentanannya tidak
tersedia) dalam fase induksi, yang seharusnya berlangsung 6 sampai 8 bulan.38 Beberapa
penelitian observasional telah menyarankan bahwa fase induksi dengan lebih banyak obat yang
diisolasi isolat pasien dikaitkan dengan hasil yang lebih baik.39-41 Kebutuhan untuk
menggunakan lebih banyak obat mungkin mencerminkan Aktivitas antimycobacterial yang lebih
buruk dari obat ini dibandingkan dengan isoniazid, rifampisin, dan pirazinamida. Selain itu, obat
ini secara substansial lebih beracun daripada yang digunakan untuk mengobati TB yang rentan
terhadap obat (Tabel 1, Tabel S1 pada Lampiran Tambahan, dan grafik interaktif). Durasi
pengobatan TB MDR yang tepat juga harus ditetapkan.

WHO merekomendasikan minimal 20 bulan (termasuk fase induksi), namun rekomendasi

ini didasarkan pada database yang mencakup beberapa pasien yang dirawat dalam periode yang
lebih singkat. Studi kohort pengamatan terhadap rejimen tujuh tujuh tahun yang sangat intensif
untuk pengobatan TB MDR di Bangladesh menunjukkan proporsi hasil keberhasilan yang tinggi,
dan rejimen saat ini menjalani evaluasi dalam uji coba klinis prospektif acak secara prospektif.41,
Regimen Bangladesh ini dan rejimen serupa telah digunakan untuk pengobatan pasien terpilih
selama 9 sampai 12 bulan, dengan tingkat kesembuhan 85 sampai 89% dan beberapa kambuh,
40,41 namun sampai percobaan acak tersedia, Tidak jelas apakah hasil ini dapat digeneralisasi.
 Pasien dengan infeksi human immunodeficiency (HIV) yang memiliki TB yang resistan
terhadap obat atau resistan terhadap obat harus menerima terapi antiretroviral (ART) saat mereka
menerima pengobatan untuk tuberkulosis. Jika mereka belum menerima ART saat didiagnosis
TB, ART harus dimulai dalam 2 minggu setelah memulai pengobatan antituberkulosis untuk
orang dengan jumlah CD4 + T-sel kurang dari atau sama dengan 50 per milimeter kubik dan
dalam 8 minggu untuk orang-orang dengan hitung diatas 50 per milimeter kubik. 43,44 Interaksi
antara obat tuberkulosis dan obat antiretroviral umum terjadi dan mungkin memerlukan
penyesuaian dosis atau penggantian agen lain.45 Pasien yang menerima pengobatan ART dan
TBC beresiko tinggi terhadap sindrom inflamasi kekebalan (IRIS), peradangan sistemik dan
sitokin yang tiba-tiba sindrom badai akibat aktivasi sel CD4 + T yang pulih, seringkali dari
infeksi oportunistik yang tidak diketahui; Pasien tersebut harus diobservasi dengan seksama
untuk kondisi ini.

KETIDAKPASTIAN

Ada pendapat yang bertentangan tentang banyak aspek pengobatan tuberkulosis, terutama
karena kurangnya bukti kuat. Pedoman pengobatan telah disiapkan oleh WHO, Persatuan
Internasional untuk Penyakit Tuberkulosis dan Paru (Persatuan), dan sejumlah negara, dan
berbagai panduan ini mencerminkan keragaman ini (lihat Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan).
Pada bagian ini, kita membahas beberapa area di mana konsensus umum kurang.

Pengobatan Tuberkulosis yang Rentan dengan Obat

Semua pedoman merekomendasikan penggunaan rejimen yang sama untuk pengobatan

TB yang rentan terhadap obat, namun dengan beberapa variasi durasi. Panduan India, 57
misalnya, merekomendasikan kelanjutan etambutol untuk kursus 6 bulan penuh. Meskipun
pengobatan secara keseluruhan selama 6 bulan adalah standar dan WHO tidak
merekomendasikan perluasan pengobatan untuk setiap pasien, 30 perpanjangan dianjurkan dalam
berbagai keadaan melalui sejumlah pedoman. Sebagai contoh, pedoman A.S. menyarankan
bahwa orang-orang dengan rongga pada film dada dasar dan budaya dahak positif pada 2 bulan
harus menerima terapi konsolidasi 3 bulan tambahan53; Pedoman Jerman54 menyarankan untuk
memperluas terapi jika bakteri bertahan dalam penyakit apusan atau luas, dan pedoman
Kanada50 menyarankan untuk memperpanjang perawatan jika kultur tetap positif atau gigi
berlubang tetap ada. Sebagian besar pedoman juga mendukung pemberian dosis intermiten, dua
kali atau tiga kali seminggu, selama fase konsolidasi pengobatan untuk TB yang rentan terhadap
obat, dan beberapa merekomendasikan pemberian rifapentin dan isoniazid sekali seminggu
dalam fase konsolidasi untuk pasien terpilih. Namun, pedoman A.S. merekomendasikan
administrasi harian pada fase konsolidasi untuk pasien yang terinfeksi HIV karena kekhawatiran
bahwa dosis dua kali dapat menyebabkan munculnya resistensi terhadap rifampisin.

Pengobatan Tuberkulosis Tahan Obat

Rekomendasi untuk pengobatan tuberkulosis yang resisten hanya terhadap isoniazid

bervariasi tapi serupa. Semua pedoman merekomendasikan rejimen yang terdiri dari rifamycin,
etambutol, dan pyrazinamide, dengan atau tanpa fluoroquinolone, selama 6 sampai 12 bulan.
Resistansi rifampis jarang terjadi dengan tidak adanya resistansi isoniazid, namun rejimen
isoniazid, pirazinamida, dan streptomisin 9 bulan terbukti efektif60; Namun, sulit bagi pasien
untuk menyelesaikan 9 bulan pengobatan dengan agen suntik. Regimen delapan belas bulan yang
terdiri dari isoniazid, pirazinamida, dan etambutol, dengan atau tanpa fluoroquinolon, juga
direkomendasikan, berdasarkan pengalaman klinis. WHO dan beberapa negara47
merekomendasikan rejimen untuk tuberkulosis MDR bahkan pada kasus tuberkulosis
monoristatif (yaitu TB rifampisin), karena berdasarkan pengujian dengan GeneXpert (Cepheid),
banyak kasus tuberkulosis bersifat rifampisid dan kerentanan persendian tidak diketahui. Jika
isolat tersebut rentan terhadap isoniazid dan pirazinamida, rejimen yang lebih pendek dan tidak
beracun dapat digunakan. Untuk tuberkulosis MDR, semua pedoman nasional yang disurvei
merekomendasikan rejimen yang bersifat individual berdasarkan hasil uji kepekaan obat.
WHO47 dan Union52 merekomendasikan penggunaan rejimen empiris (berdasarkan profil obat-
obatan terlarang nasional yang berlaku) saat uji kerentanan tidak tersedia.

Pengobatan Meningitis Tuberkulosis

Sebagian besar pedoman merekomendasikan memperpanjang terapi sampai 9 sampai 12

bulan dan menambahkan terapi glukokortikoid untuk pasien dengan meningitis tuberkulosis.
Kurangnya kesepakatan tentang perlunya memastikan pemberian obat yang memadai di tempat
infeksi dengan meningkatkan dosis rifampisin atau termasuk dalam agen rejimen yang memiliki
penetrasi lebih baik ke cairan serebrospinal.
Pemantauan Pengobatan

Semua panduan merekomendasikan pertimbangan terapi yang diamati secara langsung

namun memungkinkan fleksibilitas dalam penerapan strategi ini. Hal ini sesuai dengan
kurangnya data percobaan klinis yang mendukung penggunaan terapi yang diamati secara
langsung dan kurangnya metode standar untuk implementasi. 62 Jadwal tindak lanjut yang
disarankan untuk penilaian respons pengobatan dan pemantauan toksisitas obat bervariasi,
namun sebagian besar pedoman merekomendasikan setidaknya kunjungan tindak lanjut pada 2
bulan dan kunjungan di atau menjelang akhir pengobatan untuk menilai respons klinis dan
mikrobiologi.

TANTANGAN PERSISTEN

Identifikasi Pasien yang Membutuhkan Pengobatan yang Berkepanjangan

Algoritma klinis atau laboratorium yang dapat memprediksi pasien mana yang akan
mendapat respons terhadap pengobatan yang lebih singkat dan pasien mana yang memerlukan
kursus yang lebih lama akan memungkinkan penargetan sumber daya yang lebih tepat dan dalam
banyak kasus akan mengurangi toksisitas obat dan mengurangi efek ketidakpatuhan terhadap
rejimen. . Meskipun faktor klinis tidak memadai untuk memprediksi tanggapan pada pasien
individual, teknik molekuler baru telah mengidentifikasi beberapa biomarker potensial yang
menjanjikan.

Penggunaan Data Farmakokinetik untuk Meningkatkan Komposisi Regimen

Kita perlu lebih memahami tidak hanya di mana obat-obatan menembus tetapi juga
strategi dosis yang akan mencapai tingkat obat yang diinginkan dalam jaringan. Jelas bahwa
dosis rifampisin dan levofloksasin saat ini kurang optimal, dan penelitian sedang berlangsung
untuk mengidentifikasi dosis yang mencapai efek klinis maksimal dengan tingkat kejadian buruk
yang dapat diterima.64-66 Pemahaman yang lebih jelas tentang penetrasi ke rongga paru-paru
dan keseluruhan Profil farmakokinetik obat baru dan agen secondline akan memfasilitasi
perancangan rejimen pengobatan yang lebih rasional. Pemantauan obat berpotensi meningkatkan
kemampuan untuk menyesuaikan rejimen dengan pasien secara individual sehingga rasio toksik
terhadap efek toksik terbaik dicapai untuk setiap obat dalam rejimen.67 Di rangkaian terbatas
sumber daya, pendekatan tradisional "satu ukuran sesuai untuk semua" mungkin Masih perlu
dilakukan, namun dengan informasi dan alat baru yang lebih baik, individualisasi kombinasi obat,
dosis, dan lama pengobatan bisa merevolusi lapangan.

Penilaian Lebih Cepat dan Akurat terhadap Resistansi Narkoba

Kemajuan pesat sedang dilakukan dalam diagnostik molekuler untuk resistensi obat.
Dengan akurasi yang lebih baik dan uji coba antibiotika molekular yang lebih luas, penundaan 6
sampai 8 minggu saat ini dalam menerapkan rejimen pengobatan yang sesuai untuk pasien
dengan resistensi obat dapat menyusut menjadi 24 jam. Hal ini akan mengurangi waktu yang
dihabiskan untuk administrasi regimen yang tidak memadai.

Pengembangan Agen Antimycobacterial Baru

Beberapa kelas baru obat antimikobakteri telah dikembangkan dalam 15 tahun terakhir70
(Gambar 3). Dua dari agen ini, diarylquinoline bedaquiline dan delatid nitroimidazooksazol,
mendapat persetujuan peraturan yang dipercepat dan saat ini dikonfirmasi dalam uji coba klinis
fase 3.42,71 Kami berharap agen tersebut akan menghasilkan rejimen yang lebih pendek dan
lebih efektif untuk pengobatan MDR. tuberkulosis dan akan memungkinkan dokter untuk
menghindari penggunaan agen suntik, yang memiliki tingkat toksisitas dan toksisitas ginjal yang
tidak dapat diterima secara wajar. Pada saat ini, peran agen baru dalam pengobatan TB yang
rentan terhadap obat tampaknya terbatas. Kelas obat baru lainnya (benzothiazinones dan
imidazopiridin) menunjukkan janji pada studi praklinis namun belum berkembang dalam uji
klinis.72,73 Sumber daya untuk mendukung penelitian translasi semacam itu sangat dibutuhkan.

Pengembangan Regimen Pengobatan untuk Tuberkulosis Pediatrik

Pengetahuan kita tentang bagaimana mendiagnosis dan mengobati tuberkulosis pada

anak-anak tidak memadai. Manifestasi patofisiologis tuberkulosis pada anak kecil berbeda
dengan orang dewasa, seperti juga respons imun; penyerapan, metabolisme, dan ekskresi obat;
dan kepekaan terhadap toksisitas obat. Semua faktor ini bergabung untuk membuat generalisasi
dari perawatan orang dewasa sampai pediatrik dengan usaha yang sangat spekulatif. Upaya
untuk menentukan pendekatan pengobatan yang paling efektif, termasuk individualisasi rejimen,
dosis, dan durasi pengobatan, harus diperluas ke kelompok pasien yang penting ini.

PROSPEK MASA DEPAN UNTUK PENGOBATAN TUBERKULOSIS

Pengobatan tuberkulosis dimulai pada pertengahan tahun 1950 dengan rejimen kombinasi
kuratif pertama dari isoniazid, streptomisin, dan asam aminosalisilat, diberikan sampai 2 tahun.
Perkembangan obat baru, pirazinamida pertama dan kemudian rifampisin, diikuti oleh
serangkaian uji klinis, menyebabkan rejimen 6 bulan saat ini. Sebuah kebangkitan minat
terhadap obat-obatan tuberkulosis, yang dirangsang oleh Deklarasi Cape Town pada tahun 2000,
telah melahirkan harapan bahwa rejimen penyembuhan kuratif yang tidak beracun dan lebih
ringan dapat ditemukan. Ini akan memerlukan pengembangan pemahaman yang lebih baik
tentang cara efektif untuk menggunakan obat-obatan yang kita miliki dan memindahkan
sejumlah senyawa baru yang menjanjikan dari bangku cadangan ke studi klinis. Model
pengembangan obat farmasi diterjemahkan dengan buruk untuk pengembangan obat-obatan
tuberkulosis, sehingga bebannya jatuh pada yayasan dan jaringan percobaan yang didanai publik.
Untungnya, responnya kuat, dan banyak penelitian baru sedang direncanakan atau sedang
berlangsung. Dekade berikutnya dalam pengobatan tuberkulosis seharusnya sangat
mengasyikkan.