Embarazo

CONCEPCION Y FERTILIZACION

Esta fase se inicia con el reconocimiento y fusin de dos clulas haploides que darn origen a
un organismo heterocigoto. En el proceso de reconocimiento y fusin intervienen varias
protenas, desde aquellas que participan en los procesos de quimiotaxis hasta las que
participan propiamente en el reconocimiento; tales protenas en conjunto permiten la
adhesin celular y la fusin del espermatozoide y el huevo; se ha reportado que las molculas
de clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC-CII) son necesarias para tal
adhesin y fusin celular; estas molculas estn localizadas en la parte posterior de la cabeza
del espermatozoide y sus ligandos (CD4/p56Lck) son expresadas en la membrana plasmtica
del vulo; tanto las molculas MHC como las CD4 son protenas involucradas en procesos
fundamentales de reconocimiento en clulas de estirpe inmunolgica; especficamente,
molculas del MHC expresadas por clulas presentadoras de antgeno son elementos
fundamentales para el reconocimiento inmune; es interesante que molculas del MHC hayan
sido identificadas en clulas del trofoblasto durante la fertilizacin y la implantacin.
Especficamente, MHCCIb es expresado en los oocitos secundarios y embriones en los estadios
de preimplantacin y desarrollo temprano de la placenta; sin embargo, hasta el momento se
desconoce la funcin que cumplen en estas clulas.

IMPLATACION

La implantacin comienza a partir de la activacin del cigoto, seguida de divisiones mitticas

que ocurren en la trompa de Falopio; en algunas especies la activacin es dependiente de
xido ntrico; estudios recientes han sugerido que la implantacin del cigoto se debe a factores
de crecimiento como el de tipo insulina (IGF), apoyando el desarrollo del blastocisto y del
embrin; como tales factores de crecimiento son tambin reguladores de la activacin de
clulas de estirpe inmunolgica se propone que en la implantacin el sistema inmune regula el
proceso de manera hasta ahora no completamente entendida. Por otro lado, se sabe que el
lquido del blastocele posee propiedades bactericidas. La implantacin es el momento cuando
el blastocisto invade el endometrio y el trofoblasto se agranda fagocitando por completo la
capa epitelial que colinda con l y desarrollndose el sincitio; como se recordar, la fagocitosis
es una funcin bsica expresada por muchas de las clulas constituyentes de la respuesta
innata inmunolgica; la fagocitosis en este momento de la implantacin debe estar
estrechamente regulada para evitar el dao pero ser suficiente para la integracin del tejido
semialognico. La implantacin no parece ser la nica funcin dependiente de fagocitosis; la
nutricin del embrin se lleva a cabo a travs de la fagocitosis de clulas del epitelio y clulas
deciduales adyacentes (nutricin histiotrofa); posteriormente, cuando la sangre materna
invade los espacios lacunares de las clulas del trofoblasto, stas fagocitan activamente
grandes cantidades de clulas sanguneas (nutricin hematotrofa); estas observaciones
permiten sugerir que la funcin de naturaleza inmunolgica innata que primero participa en la
relacin materno-embrionaria es la fagocitosis y que debe estar estrechamente regulada para
lograr las condiciones de implantacin y nutricin suficientes que mantengan el embarazo, sin
daar al sistema hospedero (esto es la madre que apoyar la presencia, crecimiento y
desarrollo del implante semialognico).
INTERFAZ MATERNO FETAL

La placentacin en mamferos constituye el rea principal para la interfase materno-fetal. La

placenta tiene dos reas que corresponden a componentes principalmente fetales o maternos;
la porcin fetal est representada por el corion frondoso y la materna por la decidua basal,
adems de que una estrecha interaccin materno-fetal se da en el rbol velloso placentario ya
que es ah donde la sangre materna (proveniente de las arterias espirales) tiene contacto
directo con las clulas fetales; de hecho, tales clulas del trofoblasto estn situadas en los
pices de las vellosidades contiguas a la decidua, donde tambin se encuentran varios tipos de
clulas de origen materno potencialmente reactivas al feto; este espacio es en efecto la parte
ms ntima de la interfase maternofetal. Por las disposiciones anatmicas arriba mencionadas,
se considera al trofoblasto y al citotrofoblasto (capa de Langhans) como el tejido fetal
placentario que establece un contacto ms estrecho con la madre; el citotrofoblasto ancla el
corion embrionario al endometrio materno y erosiona los capilares del endometrio materno
para el desarrollo de la circulacin placentaria; estudios recientes han sugerido que las
extravellosidades corinicas del trofoblasto expresan el ligando de Fas (FasL, CD95L), miembro
de la familia TNF que tambin est altamente expresado en linfocitos activados, CD95L,
promueve la muerte celular por apoptosis de los linfocitos activados entonces generando la
tolerancia inmunolgica. Se han elaborado hipotesis de que la actividad fagoctica,
complemento y la funcin de NKs, entre otras, garantiza la proteccin local en la interfase
materno-fetal, mientras que las respuestas del sistema inmune adaptativo (activacin de
clulas T y B) generan la condicin de tolerancia sistmica para evitar el rechazo del feto.
Placenta

Est formada por el trofoectodermo que es la masa celular externa que se origina en el
embrin y que la implantacin del blastocito, da lugar a la formacin del citotrofoblasto que
tiene tres tipos de clulas diferentes:

1). Citotrofoblasto velloso que le sirve al embrin para anclarse a la decidua;

2) citotroflobasto extravelloso que pierde la molcula de caderina y secreta metaloproteinasas

para penetrar la decidua; y

3) el trofoblasto endovascular que penetra a los vasos de la decidua para obtener los
nutrientes del torrente circulatorio de la madre.

Expresin de MHC en las clulas trofoblsticas

Las clulas trofoblsticas que estn en contacto directo con las clulas inmunocompetentes de
la decidua no expresan los genes del MHC de clase II, an despus de la estimulacin con IFN-
. Tampoco expresan dos de los principales genes polimrficos del MHC de clase I, HLA-A y
HLAB. Sin embargo, las clulas trofoblsticas expresan HLA-G, un gen MHC de clase I conocido
como no-clsico. Varias caractersticas de la protena HLA-G sugieren que su funcin est
relacionada con la tolerancia maternofetal. Primero, esta protena se encuentra casi
exclusivamente en el citotrofoblasto extravellosidades y en la membrana corinica. Adems
del timo, no existe evidencia concluyente de que esta protena se exprese en otros tejidos.
Segundo, a diferencia de MHC-I clsico, el gen HLA-G casi no presenta polimorfismo, es decir,
tiene muy pocas variantes allicas. Esto implica que durante la preez, la protena trofoblstica
heredada de los genes paternos ser idntica o levemente diferente a la protena materna y
por lo tanto, estas molculas no inducirn respuesta alogeneica de rechazo. Tercero, una
caracterstica propia del gen HLAG es que el mRNA sufre splicing alternativo y se genera una
forma soluble que tambin podra tener funciones reguladoras sobre el sistema inmune
materno.
Las clulas trofoblsticas expresan otros dos genes MHC de clase I, HLA-E y HLA-C. El gen HLA-E
codifica tambin para una protena de clase I no clsico, que une un grupo de pptidos muy
restringido. Se postula que su funcin sera inhibir el ataque al trofoblasto por parte de las
clulas NK. HLA-C es un gen MHC de clase I clsico pero se expresa en niveles mucho ms bajos
que HLA-A y HLA-B en tejidos normales y su funcin es desconocida.

Decidua

Es la estructura conformada por clulas derivadas de los fibroblastos del endometrio de la

madre que rodea al feto. Es rica en vasos en forma de espiral, que son invadidos por los
trofoblastos endovasculares de la placenta. En la decidua abundan dos tipos de clulas, las NKs
y los Ms, pero con fenotipos y funciones diferentes a las que se encuentran en la circulacin
sangunea. Adems hay DCs y Ls.

Clulas natural killer

Constituyen el 80% de las clulas tipo linfoide de la decidua materna. Son CD56+ CD16-
(receptores Fc tipo III). Por accin del TGF- y la IL-15, producidas por los Ms de la decidua se
hacen CD16+ y pasan a conocerse como NKs deciduales, dNKs, cuya principal funcin es la
remodelacin de los capilares espirales del endometrio a los que convierten, por medio del
IFN en vasos de baja resistencia y alto flujo sanguneo. Estas NKs estn siempre en relacin
estrecha con el trofoblasto invasor. Expresan cantidades importantes de citoquinas,
quimioquinas y factores angiognicos como el factor de crecimiento endotelial vascular C
(VEGFC) angiopoyetina 2 (ANG-2) y el factor de crecimiento de la placenta (PIGF).

Participan en la defensa del feto contra cualquier respuesta inmune de la madre. La

permanente interaccin dNKstrofoblastos es esencial para el xito del embarazo.

Macrfagos

Esta poblacin celular representa el 20% de las clulas inmunes de la decidua. Estos Ms son
CD14+ y expresan una lectina tipo C, la CD209. Tanto el endometrio como el miometrio son
ricos en Ms, clulas que contribuyen activamente en la remodelacin de la decidua. Producen
IL-10 en cantidades importantes para contribuir a una inmunosupresin local y de IL-15 que
influye en el cambio de fenotipo de las dNKs. Adems producen factores de crecimiento
pleiotrpicos y multifuncionales, lpidos bioactivos y radicales intermediarios de oxgeno.

Durante el embarazo esta poblacin celular se localiza en la decidua, produciendo citocinas

con perfil TH2 (IL-10, TNF-a, IL-1B), prostaglandinas, factores de crecimiento y estimuladores
de colonias adems de tener un papel importante contra las infecciones durante el proceso de
implantacin de la placenta. Se han identificado dos poblaciones de macrfagos deciduales,
CD14+ CD68+ y CD14- CD68+, los macrfagos CD14- tienen una menor actividad fagoctica y no
producen citocinas como TGF- y TNF- las cuales funcionan como reguladoras durante la
invasin trofoblstica.

Los macrfagos persisten durante toda la gestacin, sus funciones son inciertas pero podran
estar asociados con la presentacin de antgenos a linfocitos T, fagocitosis de bacterias y restos
celulares que se producen durante la implantacin, entre otras. Heikkien y otros demostraron
que al trmino del embarazo los macrfagos tienen bajos niveles de molculas
coestimuladoras de clulas T (CD80/CD86) y expresan indolamina 2,3-dioxigensas, por lo que
se les ha atribuido un papel en la prevencin de las clulas T maternas.

Linfocitos T

Los linfocitos T CD4+ son los responsables de coordinar la respuesta inmune celular mientras
que clulas T CD8+ expresan actividad citotxica; los mecanismos que regulan la actividad de
estas clulas son fundamentales para generar la condicin de tolerancia inmunolgica en el
embarazo; especficamente se ha observado que clulas T con un perfil Th2 (productora de IL-
4) o con un fenotipo CD3+CD4+CD25+foxp3+ contribuyen a la progresin normal y/o
mantenimiento de la preez en modelos animales.

Los linfocitos Th pueden sintetizar y liberar citosinas de tipo 1 (IFN- ) o 2 (IL-4). Se sabe que en
ciertas etapas las citocinas de tipo 1 pueden ser perjudiciales para el embarazo; se ha
observado que en la decidua las citocinas de tipo 1 inhiben la invasin del trofoblasto; estudios
recientes han demostrado que el factor de necrosis tumoral (TNF- ) estimula la apoptosis de
las clulas del trofoblasto humano junto con el IFN- .Se ha reportado que durante el
embarazo hay una disminucin de citocinas tipo 1, as como un incremento en la sntesis de
citosinas tipo 2. Varios son los factores que promueven una mayor sntesis de citocinas tipo 2,
por ejemplo: el aumento en la produccin de progesterona y estrgeno durante el embarazo,
lo que provoca la sntesis preferencial de IL-4 en linfocitos Th.

Se ha reportado que la placenta (clulas del trofoblasto) expresa molculas que inhiben la
actividad citotxica de los linfocitos T; por ejemplo, CD95L, el cual es capaz de inducir
apoptosis de clulas T, adems de participar en los procesos de renovacin celular y
eliminacin de clulas tumorales. CD95L limita la proliferacin del trofoblasto a travs de vas
citolticas por clulas NK, Th1 y T citotxicos. De manera interesante, CD95L es expresado por
clulas que delimitan sitios de inmunoprivilegio como el ojo o testculos.

Las clulas T CD4+CD25+ (Treg) son linfocitos T involucrados en la prevencin de la

autoinmunidad y se ha observado que durante el embarazo expresan actividad
inmunosupresora, manteniendo as la homeostasis del sistema, favoreciendo la
tolerancia.Durante el embarazo 20% de los linfocitos en el tero son clulas T maternas y
alrededor de un 1% son T reguladoras; estudios recientes han demostrado que la deficiencia
de clulas Treg en la gestacin induce el aborto, adems se ha identificado una poblacin Treg
en decidua humana y en sangre perifrica de mujeres embarazadas, las cuales van en aumento
durante el primer y segundo trimestre de gestacin, en comparacin con lo observado en
mujeres no embarazadas. El inters sobre el potencial regulador de los linfocitos Treg ha
aumentado gracias a modelos experimentales en ratones que demuestran que el potencial
inmunosupresor de estas clulas podra aprovecharse para mejorar la tolerancia a trasplantes,
en tratamientos contra enfermedades autoinmunes o al eliminarlas para potenciar
inmunoterapias contra el cncer.
Citoquinas

Las citoquinas tienen una funcin importante durante la preez y son producidas en tejidos
fetales y la decidua. En estos tejidos se sintetizan citoquinas inflamatorias tales como IL-1,
TNF, IL-6 e IL-8; linfoquinas tales como IFN-, IL-2 e IFN-; factores de crecimiento tales como
el Factor estimulador de colonias de granulocitos (GCSF), Factor estimulador de colonias de
granulocitos y macrfagos (GM-CSF), Factor estimulador de colonias de macrfagos (M-CSF) y
factores inmunosupresores como TGF1, TGF2 e IL-10. Algunas citoquinas producidas por los
tejidos embrionarios o maternos, tienen efectos regulatorios sobre la implantacin, el
desarrollo del embrin y de la placenta. Su efecto se produce a travs de los receptores que se
encuentran en los tejidos blancos. Por ejemplo, IL-11 se produce en las clulas del endometrio
e induce diferenciacin de las clulas del estroma a clulas deciduales favoreciendo de esta
manera la implantacin. Otras citoquinas como CSF-1, que se produce en el citotrofoblasto,
promueven la invasin y diferenciacin del trofoblasto. Otras como IGF-1, TNF-, IL-6 y CFS-1
promueven la sntesis y secrecin de hormonas placentarias.

Varias de las citoquinas producidas en estos tejidos tienen adems funciones

inmunorregulatorias, as por ejemplo, IFN- estimula la respuesta inmune Th1 (inmunidad
celular), IL-10 inhibe la respuesta inmune tipo Th1 y TGF presenta actividad
inmunosupresora. El equilibrio entre los niveles de tales citoquinas en el tracto reproductor,
puede estar relacionado con la capacidad de discriminacin del sistema inmune local, entre
clulas inmunolgicamente extraas pero normales al individuo (tales como los
espermatozoides y el embrin) y una variedad de microorganismos patgenos que infectan el
tracto reproductor. De esta manera, el sistema inmune local puede ser capaz de iniciar una
respuesta inmune de carcter y extensin apropiados al estmulo, es decir, una respuesta de
tolerancia a los espermatozoides y al embrin y de rechazo a los microorganismos patgenos.
Este es un campo de la inmunologa de la reproduccin de activa investigacin.

Desactivacin de l maternos por el sistema inmune del feto

El ingreso espordico de L de la madre a la circulacin fetal permite el reconocimiento de Ag

de origen paterno, pero estos L no son atacados porque hay una rpida produccin de TGF que
los desactiva. Por otra parte , el trofoblasto expresa un ligando para las molculas FAS
presentes en algunas subpoblaciones de LT, que al interactuar inducen la apoptosis de estas
celulas. Parece que los LT reguladores, CD4+ y CD25+, cumplen un papel importante para
frenar la respuesta inmune de la madre contra loa Ag fetales de origen paterno que pueden
expresarse en los trofoblasto. Adems, se produce un mediador liberado por los trofoblastos,
no totalmente caracterizado y que inhibe el crecimiento de M y la respuesta de los LT a
estmulos antignicos

Inmunosupresin materna

Durante el embarazo parece existir una disminucin moderada de la capacidad inmunolgica

de la madre para reaccionar no solo contra Ag fetales, sino tambin contra otros los cuales ha
estado previamente en contacto.
La activina A es un inductor temprano de la decidualizacin y estimula la expresin del gen de
la IL-11. Como la decidua juega un papel importante en permitir y regular la implantacin y
mantener el embarazo , la activina A tiene implicaciones en la regulacin de la fertilidad y el
mantenimiento del embarazo.

El embrin expresa antgenos de la clase I del padre, aloantgenos que son formados y
expresados por las clulas presentadoras de Ag de la decidua y presentados a los LT maternos
que liberan varias citoquinas, el fenmeno del rechazo del embrin puede resultar de una
activacin coordinada de las clulas presentadoras de Ag y los LT.

Las citoquinas tipo Th 1 producidas por los LTCD4 de la decidua promueven el rechazo del
embrin , mientras que las tipo th2 inhiben la respuesta Th1 y promueven la tolerancia del
embrin.

En la interfase materno-fetal el feto es reconocido como extrao sin embargo la madre no lo

rechaza por diferentes mecanismos.

Las hormonas producidas por la madre durante el embarazo como corticoesteroides ,

estrgenos, gonadotropina corinica y progesterona juegan un papel importante porque
deprimen su respuesta inmune local. Los estrgenos cuando se encuentran en
concentraciones altas producen supresin de la respuesta inflamatoria y disminucin de la
blastognesis inducida por la produccin de estmulos antignicos.

La gonadotropina corinica suprime la actividad de varias poblaciones de LT. Su empleo

experimental logra prolongar la supervivencia de un transplante.

Mecanismos de defensa del feto contra la respuesta inmune de la madre

La interfase madre-feto la constituyen el trofoblasto por el lado del feto y la decidua por el de
la madre. El trofoblasto y los eritrocitos son las nicas clulas que no expresan Ag HLA-I-A y
HLA-I-B por lo cual no pueden presentar al sistema inmune de la madre Ag del feto. Como los
NK atacan las clulas que carecen de estos Ag HLA-I, el trofoblasto expresa Ag HLA-G y HLA-E
que permiten su contacto con los NK, impiden la accin citotxica de estos e inducen en l la
produccin de factores estimuladores del crecimiento de la placenta. La falta o pobre
expresin de estos antgenos HLA-G y HLA-e se acompaa de aborto.

Trofoblasto y respuesta inmune:

El trofoblasto forma una barrera fsica a la mayora de efectores inmunes excepto los
anticuerpos de la clase IgG. Esto hace que la placenta sea un rgano de cierta manera
privilegiado, resistente al dao inmune por linfocitos, anticuerpos citotxicos y complejos
antgeno-anticuerpo.

El HLA-G modula la inmunidad natural. Una de las caractersticas principales de la decidua

humana es el reclutamiento abundante de NK maternas en el sitio de la implantacin. Estos NK
uterinas tienen un fenotipo (CD56bright, CD16, CD3) que difiere del de las clulas NK de la
sangre perifrica (CD56dim, el CD16+, CD3-). Estn en contacto cercano con el citotrofoblasto
extravelloso que expresa HLA-G, tanto unido a la membrana como soluble, as como tambin
HLA-E y HLA-c. El HLA-G puede bloquear la actividad citotxica de las clulas NK, estimula la
produccin de TNF- y de interfern-, mientras que reduce la secrecin de IL-3. As, entonces,
el HLA-G puede modular la secrecin de citoquinas producidas por las clulas T, Th1/th2.

Durante el embarazo los LT- aumentan tanto en la decidua como en la circulacin materna,
pero sin tener efecto sobre el trofoblasto por expresar estos Ag HLA-E.