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Volumen Hindawi Publishing Corporation BioMed

Investigacin Internacional 2013, Nmero de artculo


603786, 8 pginas
http://dx.doi.org/10.1155/2013/603786

Artculo de revisin

Biomarcadores de Hipocroma: La evaluacin contempornea de Iron Estado y de


la eritropoyesis

Elosa Urrechaga, 1 Lus Borque, 2 y Jess F. Escanero 2


1 Laboratorio del Hospital Galdakao-Usansolo, 48960 Galdakao, Vizcaya, Espaa
2 Departamento de Farmacologa y Fisiologa de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zaragoza, 50009 Zaragoza, Espaa

La correspondencia debe dirigirse a Elo'sa Urrechaga; eloisa.urrechagaigartua@osakidetza.net Recibido el 4 de diciembre de 2012;

Aceptado 28 de de enero de 2013 Editor Acadmico: Antonio La Gioia

Copyright 2013 Elo'sa Urrechaga et al. Este es un artculo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso
ilimitado, distribucin y reproduccin en cualquier medio, siempre que la obra original est debidamente citados.

El nivel de hierro es el resultado del equilibrio entre la velocidad de la eritropoyesis y la cantidad de las reservas de hierro. consecuencia directa de un desequilibrio entre los requisitos de hierro eritroide sea y el

suministro real es una reduccin del contenido de hemoglobina de los glbulos rojos, lo que hace que las clulas rojas maduras hipocrmicos y reticulocitos. El diagnstico de la deficiencia de hierro es particularmente

difcil en pacientes con condiciones inflamatorias agudas o crnicas, porque la mayora de los marcadores bioqumicos de metabolismo del hierro (ferritina srica y transferrina) se ven afectados por reaccin de fase

aguda. Por estas razones, el inters se ha generado en el uso de eritrocitos y reticulocitos parmetros, disponible en los analizadores hematolgicos modernas. Inform durante el anlisis de sangre realizado

rutinariamente en el instrumento, estos parmetros pueden ayudar en la deteccin temprana de condiciones clnicas (deficiencia de hierro, absoluta o funcional; eritropoyesis ineficaz, incluyendo el hierro restringido o

talasemia), sin costo adicional. El progreso tecnolgico ha hecho que en los ltimos aos los analizadores modernos reportan nuevos parmetros que proporcionan ms informacin de la cuenta tradicional. Sin

embargo, estos nuevos parmetros son exclusivos de cada fabricante, y estn patentados. Esta es una actualizacin de estos nuevos biomarcadores de pruebas de laboratorio de hipocromia reportados por diferentes

fabricantes, su significado y utilidad clnica en la prctica diaria. El progreso tecnolgico ha hecho que en los ltimos aos los analizadores modernos reportan nuevos parmetros que proporcionan ms informacin de

la cuenta tradicional. Sin embargo, estos nuevos parmetros son exclusivos de cada fabricante, y estn patentados. Esta es una actualizacin de estos nuevos biomarcadores de pruebas de laboratorio de hipocromia

reportados por diferentes fabricantes, su significado y utilidad clnica en la prctica diaria. El progreso tecnolgico ha hecho que en los ltimos aos los analizadores modernos reportan nuevos parmetros que

proporcionan ms informacin de la cuenta tradicional. Sin embargo, estos nuevos parmetros son exclusivos de cada fabricante, y estn patentados. Esta es una actualizacin de estos nuevos biomarcadores de pruebas de laboratorio de hip

1. Los avances en las ciencias bsicas Los mismos factores que influyen en la absorcin diettica de hierro, es decir, los
depsitos de hierro, la actividad eritropoytica, hemoglobina, oxi- contenido gen, y la
El control de la homeostasis del hierro acta tanto a nivel celular y la sistmica e inflamacin, tambin regulan la expresin de hepcidina por los hepatocitos.
implica un sistema complejo de diferentes tipos de clulas, transportistas y seales.
Para mantener la homeostasis del hierro sistmica, la comunicacin entre las La hepcidina reduce la cantidad de hierro que circula por la limitacin de
clulas que absorben el hierro de la dieta (enterocitos duodenales), consumen la salida del metal de ambos clulas intestinales y macrfagos y es la clave
hierro (principalmente precursores eritroides), y almacenar hierro (hepatocitos y para la regulacin de hierro sistmica homeostasis [ 3 ].
macrfagos tisulares) deben ser estrictamente regulados [ 1 ].

En los ltimos 10 aos, la comprensin de la regulacin de la homeostasis del hierro


2. Estado del hierro
ha cambiado sustancialmente. Una pequea hormona peptdica, hepcidina, emergi
como el regulador central de la absorcin de hierro, los niveles de hierro en plasma, y la deficiencia de hierro absoluta se define como una disminucin del contenido total del
distribucin de hierro. La hormona controla la homeostasis del hierro y acta mediante la cuerpo de hierro. anemia ferropnica (IDA) occurswhen deficiencia de hierro es lo
inhibicin de hierro desemboca en frommacrophages plasmticas implicadas en el suficientemente severa para disminuir la eritropoyesis y hacer que el desarrollo de la
reciclado de los eritrocitos senescentes, enterocitos duodenales que participan en la anemia.
absorcin de hierro en la dieta, y los hepatocitos que almacenan hierro [ 2 ]. Distincin entre IDA y otras entidades en el diagnstico diferencial de
la anemia, especialmente anemia que acompaa a la infeccin, inflamacin
y cncer, comnmente
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anemia denomina de enfermedad crnica (ACD), para distinguishACD desde el La cuestin ms importante en relacin con la terapia de la anemia en estos
estado combinado IDA / ACD es un reto diario para los mdicos y los profesionales pacientes es que son los mejores parmetros para evaluar el hierro disponible para la
de laboratorio [ 4 ]. eritropoyesis, y la necesidad de predictores y los indicadores de eficacia no ha
Desde hace tiempo se sabe que la inflamacin puede imitar algunos aspectos de disminuido [ diecisis , 17 ].
la deficiencia de hierro, al afectar la utilizacin de las reservas de hierro existentes El inters ha sido generado en el uso de los eritrocitos y reticulocitos nuevos
para la produccin de glbulos rojos y de inducir un sndrome de hierro y el secuestro ndices disponibles en los analizadores modernos basados en la tecnologa de
de hierro srico bajo. Los mecanismos moleculares que subyacen a la redistribucin citometra de flujo.
de hierro durante el centro de la inflamacin en la sobreproduccin de citoquinas En 2004, Guas de Buenas Prcticas Europeas sugirieron una
estimulada de hepcidina. hemoglobina (Hb) blanco de 110 g / L [ 18 ]; la evaluacin de la anemia en
pacientes con ERC debe incluir la medicin de laboratorio de los siguientes
deficiencia de hierro funcional describe un estado en el que el contenido total de parmetros:
hierro del cuerpo es normal o incluso elevada, pero el hierro est bloqueado distancia
y no disponible para la produccin de clulas rojas de la sangre. Hierro vuelve limitante (I) la concentracin de Hb, para evaluar el grado de anemia; (Ii) los ndices de

para la eritropoyesis, pero en general la anemia resultante no es grave [ 2 ]. glbulos rojos (media MCV volumen celular, significa
MCH hemoglobina celular), para evaluar el tipo de anemia; (Iii) recuento de
El diagnstico de laboratorio de deficiencia absoluta de hierro se ha basado en
reticulocitos absoluto, para evaluar eritropoytica
hierro srico bajo, bajo porcentaje de saturacin de transferrina (TSAT), y bajo la
actividad;
ferritina [ 5 ]. Las limitaciones del uso de la saturacin de transferrina reflejan aquellos de
hierro en suero, es decir, la variacin diurna de ancho y baja especificidad. Tambin se (Iv) la concentracin de ferritina en suero, para evaluar las reservas de hierro; (V) de
reduce en la enfermedad inflamatoria [ 6 , 7 ].
hierro funcional disponible para la eritropoyesis:

Por otra parte, como la ferritina es un reactante de fase aguda, sus niveles
(A) el porcentaje de glbulos rojos hipocrmicos (Siemens); (B) la saturacin
sricos pueden ser elevados en presencia de inflamacin crnica, infeccin,
malignidad, y la enfermedad heptica, MAK- ferritina ing algo menos que una prueba de transferrina; (C) el contenido de reticulocitos de hemoglobina (Siemens); (Vi) la
ideal para la determinacin de la deficiencia de hierro [ 8 ].
protena plasmtica C-reactiva, para evaluar la inflamacin. Dos parmetros son

Serum receptor de transferrina (sTfR) no se ve afectada por la inflamacin [ 9 ] exclusivos de los contadores de un solo fabricante.

Lo que hara RsTf una prueba ms fiable que la ferritina srica cuando la
inflamacin est presente. sTfR y la sTfR derivado / ferritina log (ndice de
ferritina) son marcadores fiables de la deficiencia de hierro en situaciones mixtas [ 10
]. consecuencia directa de un desequilibrio entre los requisitos de hierro sea

Un caso particular de ACD est representado por anemia de enfermedad renal Throid ery- y el suministro real es una reduccin del contenido de hemoglobina de

crnica (ERC). La anemia es una de las manifestaciones ms caractersticos de ERC. los glbulos rojos, lo que hace que las clulas rojas maduras hipocrmicos y

La causa ms conocida es la produccin inadecuada de la eritropoyetina, pero tambin reticulocitos. Los parmetros hematolgicos modernas contribuyen al estudio

hay otras causas que conducen a la eritropoyesis deteriorado (reduccin de la actividad avanzado de la anemia y dependen de la tecnologa empleada; el debate acerca

proliferativa de los precursores eritroides en la mdula sea, reduccin de la de otros parmetros con el mismo significado clnico y utilidad potencial como

supervivencia de los glbulos rojos, y la disminucin de la disponibilidad de hierro), lo contenido de reticulocitos de hemoglobina y el porcentaje de glbulos rojos

que contribuye a la anemia [ 11 , 12 ]. hipocrmicos reportados por analizadores Siemens est abierta.

3. Necesidad del mdico para las pruebas de 4. El avance de la tecnologa


laboratorio fiables
El hemograma es una de las pruebas ms requeridas por los clnicos, el anlisis
La eritropoyetina humana recombinante (rHuEPO) para el trata- miento de la ERC y los hoy en da est totalmente automatizado, y la correcta interpretacin de los
pacientes con anemia relacionada con el cncer ha estado disponible desde 1989. Sin resultados requiere para reunir el conocimiento acerca de las caractersticas del
embargo, rHuEpo terapia resultados en deficiencia funcional de hierro debido a las equipo y el significado clnico de los resultados. Los proveedores contribuyen
reservas de hierro suficientes para la eritropoyesis acelerada [ 13 ]. innovaciones, proporcionando nuevos parmetros que pueden ayudar a los
mdicos a realizar un diagnstico de una manera rpida, barata y til [ 19 ].
La deficiencia de hierro es la causa principal de la respuesta subptima a la eritropoyetina

en pacientes en dilisis. Se requiere plementation hierro mantenimiento SUP- con xito para

tratar la anemia. terapia de hierro administrado por va oral a largo plazo est limitado por Los profesionales del laboratorio clnico deben obtener el mximo rendimiento
pliance no transmisibles, los efectos secundarios gastrointestinales, absorcin insuficiente, y la de las nuevas tecnologas de obtencin de la mayor cantidad de informacin
interaccin de drogas; compuestos de hierro por va intravenosa se utilizan para tratar a los posible.
pacientes de dilisis que se convierten deficiencia de hierro [ 14 ]. contadores de clulas sanguneas automatizado han cambiado sustan- cialmente
durante los ltimos 20 aos. El progreso tecnolgico ha hecho que en los analizadores
Supervisar el estado de hierro tratado de eritropoyetina de los pacientes es importante yearsmodern recientes, totalmente automatizado, han estado disponibles. Estos
detectar la deficiencia de hierro y evitar los efectos adversos de la medicacin de hierro [ 15 ]. analizadores reportan nuevos parmetros que proporcionan ms informacin de la
cuenta tradicional;
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Tabla 1: Los nuevos biomarcadores de hipocromia ahora reportados por los analizadores de poblacin, por lo que la contribucin de subconjuntos de marginales dimensionado para el valor

diferentes fabricantes. Parmetro medio calculado se puede evaluar.

Este no es el caso para el contenido de Hb. MCH se calcula a partir del recuento
Abreviatura (unidad) Empresa
de glbulos rojos y Hb y representa el promedio; el porcentaje de los subconjuntos de
hipocrmica RBC Hypo (%) Siemens
glbulos rojos puede dar informacin complementaria de la contribucin de las clulas
contenido de Hb de reticulocitos CHR (pg) Siemens con valores extremos de Hb (clulas hipocrmicos y hipercrmicas) a los valores
hipocrmica RBC % HPO (%) Abbott medios, lo que refleja las fluctuaciones de la disponibilidad del hierro a la eritrn en
contenido de Hb de reticulocitos MCHR (pg) Abbott las semanas anteriores.
hipocrmica RBC El hipo (%) Sysmex

Reticulocitos equivalente Hb l ret (pg) Sysmex La evaluacin de los subconjuntos de eritrocitos es una informacin aadida

La baja densidad de Hb LHD (%) Beckman Coulter puede ser til, ya que refleja la situacin de la totalidad de RBC.

RBC: clulas rojas de la sangre; Hb: hemoglobina.

5. Siemens (Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield, IL,


esta informacin debe ser evaluado para demostrar la utilidad clnica potencial en EE.UU.)
diferentes situaciones clnicas.
Cada empresa aplica la tecnologa de una manera diferente en los La aplicacin de la tecnologa de citometra de flujo, la deteccin de dos seales de
analizadores, y por esta razn estos nuevos parmetros son exclusivos de dispersin de luz permite que las mediciones independientes de las caractersticas de la
eachmanufacturer, y ellos estn patentados. tabla 1 clula-a-clula de volumen y la hemoglobina concentra- cin; en el canal de reticulocitos
resume el RBC extendi parmetros ahora reportados por los diferentes de analizadores ADVIA inmaduros glbulos rojos se tien en funcin de su contenido de
analizadores. ARN usando la mancha oxazina 750.
La citometra de flujo proporciona informacin sobre caractersticas de las clulas
individuales. Esto est en contraste con las mediciones anteriores de MCV, MCH, Los glbulos rojos hipocrmica (referidos como Hypo%) y Chr (contenido de
andMCHCwhich slo valores calculatemean para la poblacin total de glbulos rojos. hemoglobina de reticulocitos) son reportados por el analizador de hematologa
ADVIA 120 de Siemens (Siemens Medical Solutions Diagnostics, Tarrytown, NY,
contadores modernos pueden proporcionar informacin sobre los recuentos de EE.UU.). Reticulocitos contenido Hb (CHR) y el porcentaje de los glbulos rojos
reticulocitos, sino tambin sobre las caractersticas de estas clulas (de tamao o de hipocrmicos (% Hypo) reflejan la disponibilidad de hierro y son marcadores fiables
contenido Hb), relacionados con la calidad de la thropoiesis ery-, dando informacin de de deficiencia funcional de hierro [ 21 , 22 ].
la actividad eritropoytica actual de la mdula sea.
La medicin de la CDH es una evaluacin directa de la incorporacin de
Los reticulocitos son de color rojo sangre inmadura cellswith una vida til de hierro en la Hb y por lo tanto una estimacin de la disponibilidad funcional
slo el 1 a 2 das. Cuando estos se liberan primero de la mdula sea, la medicin reciente de hierro para eritrn; debido a la vida til de los reticulocitos CHr es
de su contenido de hemoglobina o el volumen puede reflejar la cantidad de hierro un indicador sensible de hierro eritropoyesis deficiente, de corte 28-29 pg [ 23 , 24
disponible de inmediato para la eritropoyesis. ].
la rHuEpo es eficaz para estimular la produccin de clulas rojas de la sangre,
glbulos rojos (GR) se producen continuamente en la mdula sea; cuando un pero sin un suministro adecuado de hierro para unirse al grupo hemo, y las clulas
estado de deficiencia de hierro producto y las reservas de hierro disminuyen rojas de la sangre ser hipocrmica concentracin, bajo INHB. Por lo tanto, en estados
progresivamente, el volumen medio de clulas (MCV), hemoglobina corpuscular de deficiencia de hierro, un porcentaje significativo de los glbulos rojos que salen de la
media (MCH), y recuento de glbulos rojos (RBC) tienden a disminuir. En el hierro mdula sea tendr una baja concentracin de Hb. Al medir el porcentaje de glbulos
eritropoyesis deficiente, la sntesis de molculas de Hb se deteriora severamente rojos con la concentracin de Hb <280 g / L, la deficiencia de hierro puede ser
conduce a la produccin de eritrocitos con baja concentracin de Hb (clulas detectado. Hipocromicas porcentajes glbulos rojos se han correlacionado con la
hipocrmicos). Debido a su ciclo de larga duracin de aproximadamente 3 meses, deficiencia de hierro. % Hypo es reportado por Siemens Advia analizador 120
varias cohortes de glbulos rojos normocrmica y cada vez ms hipocromicas hematologa basado en la medicin de hemoglobina ptico celda por celda.
coexistir en la sangre perifricamente eral que lleva a anisocitosis; amplitud de la
distribucin de glbulos rojos (RDW) refleja la variacin de tamao de las clulas
rojas. La medicin de% Hypo (definida como el porcentaje de clulas rojas de la
sangre con la concentracin de Hb de menos de 280 g / L) es un mtodo sensible
Anisocitosis y anisochromia son conceptos relacionados pero no idnticos; para la cuantificacin de la hemoglobinizacin de los glbulos rojos maduros. Debido
Los glbulos rojos se someten a una rpida reduccin de volumen y de la a la larga vida til de circulacin de los eritrocitos maduros% Hypo valores estn
hemoglobina en los pocos das despus de la liberacin de la mdula sea; en relacionados con el nivel de hierro en los ltimos 2-3 meses y han sido reconocidos
individuos sanos (y pacientes con enfermedad leve) las caractersticas de la como un indicador de la deficiencia de hierro [ 25 - 27 ]. % Hypo <5% se considera
poblacin pueden ser estables. Pero en mbito clnico como AIF aparece la normal. Dos criterios diferentes, ms especficamente, Hypo%> 5% y> 10% se han
produccin de reticulocitos tambin resultar en retraso en el aclaramiento de las utilizado. % Hypo> 10%, se ha usado ms comnmente para la definicin de la
clulas viejas, y se altera la evolucin natural de las clulas rojas [ 20 ]. deficiencia de hierro absoluta y deficiencia de hierro funcional [ 18 ].

MCV es la media de los volmenes de todos los eritrocitos; RDW se refiere a CHr y% Hypo se han utilizado como una herramienta de diagnstico, junto
la variedad de volmenes presente en la clula roja con marcadores bioqumicos, para distinguir IDA de
4 BioMed Investigacin Internacional

ACD, y se incorporan a las directrices para la ing Monitor-de la terapia de la estos parmetros se pueden calcular especficamente para reticulocitos, tambin
rHuEpo eritropoyetina humana recombinante [ 18 , 28 - 31 ]. Estos ndices de significa volumen celular de reticulocitos (MCVR) y la media de contenido de Hb
glbulos rojos y reticulocitos tambin han sido reconocidos como marcadores celular de reticulocitos (MCHR).
fiables de la deficiencia de hierro en condiciones fisiolgicas, donde la ThewholeRBCpopulation canbe clasificar teniendo en cuenta la concentracin de
demanda de hierro aumenta (nios, mujeres en edad frtil, embarazo) [ 27 , 32 , Hb:
33 ].
% HPO es el porcentaje de hipocrmica RBC con CHC <280 g /

La transicin desde el estado normal de hierro-repleta al desarrollo de anemia por


L,

deficiencia de hierro es un proceso secuencial: el agotamiento del compartimiento de % HPR el porcentaje el porcentaje de hiper RBC crmico, CHC> 410
almacenamiento de hierro, seguido de su agotamiento y el consiguiente inicio de g / L. Se ha publicado los nuevos parmetros ampliados RBC como se mide
agotamiento del compartimiento de hierro funcional. nivel de Hb normal no excluye la
en CELL-DYN Sapphire mostrar un alto grado de correlacin con los de los
falta de almacenamiento de hierro, porque los individuos con corporal normal
analizadores ADVIA, aunque los valores absolutos pueden diferir [ 42 , 43 ].
storesmust hierro pierden una gran cantidad de hierro en el cuerpo durante un largo
Esto hace necesario establecer intervalos de referencia especficos de los
perodo antes de la Hb cae [ 34 ].
instrumentos y los valores de decisin clnica [ 44 , 45 ].

deficiencia de hierro no anmicos se denomina a veces deficiencia de


hierro latente o depsitos de hierro agotados. Reticulocyte- parmetros
derivados pueden ser tiles en este contexto, ya que dan informacin sobre el Se han establecido los intervalos de referencia de% HPO y MCHR,
suministro de hierro real y la calidad de la eritropoyesis en 2 das. 0-4,8% y 28,5 a 34,5 pg, respectivamente [ 44 ], Y la mediana en pacientes
sin anemia (2,7% para% HPO y
CHr podra ser un marcador sensible para detectar temprano el saldo negativo entre 29,9 pg por MCHR), ya estn publicado [ 43 ].
el contenido de hierro en el cuerpo y la demanda de la eritropoyesis, antes de que los Aunque los valores numricos difieren de los parmetros ADVIA debido
ndices de clulas maduras o incluso mover Hb por debajo de los intervalos de referencia, a las diferencias en la tecnologa, su utilidad clnica parece ser bastante
la mejora de los algoritmos de diagnstico [ 35 - 38 ]. comparables [ 43 ].

El tamao de las reservas de hierro en donantes de sangre puede ser tambin


7. Sysmex (Sysmex Corporation, Kobe, Japn)
evaluada con confianza por medio de CHr [ 39 - 41 ].
analizadores de Sysmex XE (Sysmex Corporation, Kobe, Japn) emplean la
tecnologa de citometra de flujo. En el reticulocitos glbulos ca- nal se tien por un
6. Abbott (Abbott Diagnostics, Santa tinte de polimetina, especfico para ARN / ADN. Una distribucin bi-dimensional de

Clara, CA, EE.UU.) la luz dispersada hacia adelante y la fluorescencia se presenta como un diagrama
de dispersin, indicatingmature glbulos rojos y reticulocitos. dispersin frontal se
La tecnologa ptica de citometra de flujo para RBC medicin parmetros se correlaciona con los eritrocitos y reticulocitos contenido de Hb, la llamada
hizo primero a disposicin por la Technicon Company en su H * serie de equivalente RBC Hb (RBC l), lo que equivale Hb reticulocitos (Ret l).
instrumentos, ms tarde seguido de los analizadores de hematologa ADVIA
(Bayer Diagnostics, actualmente Siemens Healthcare Diagnostics, Deerfield,
IL, EE.UU.). Como consecuencia, muchos de los datos reportados en la Las mediciones de Ret Se proporcionan informacin til en el diagnstico de
literatura se han generado utilizando estos analizadores. En 2010, Abbott la anemia, la eritropoyesis de restriccin de hierro, y la deficiencia funcional de
Diagnostics introdujeron parmetros de RBC extendidos en el analizador hierro y la respuesta al tratamiento con hierro durante la terapia con rHuEpo [ 46 - 49
CELL-DYN Sapphire. La tecnologa utilizada en este instrumento es ]; Ret l, generada por todos los analizadores SysmexXE (SysmexCorporation,
multingulo dispersin de luz lser de una sola clula, Sphered RBC, y se Kobe, Japn), ha sido reconocida como una evaluacin directa de la incorporacin
basa en la teora de Mie, al igual que lo hacen los analizadores ADVIA. Por lo de hierro en eritrocitos Hb y una estimacin directa de la disponibilidad funcional
tanto, se anticip que existira un alto nivel de acuerdo entre los reciente de hierro, por lo tanto proporciona la misma informacin que CHr [ 50 - 52 ].
extendedRBCparameters de ambos tipos de analizador. Aunque los Veintinueve pg es el valor de corte que define la eritropoyesis deficiente. Ret Se
parametersmeasured son idnticos, themanufacturers utilizan ligeramente correlaciona con CHr con el mismo significado clnico [ 53 - 55 ].
diferente nomenclatura ( tabla 1 ).

La inflamacin papel menoscabo de la utilizacin de las reservas de hierro


la teora de Mie describe la matemtica de la difraccin de la luz por objetos tentes ING ha sido descrita con anterioridad; artculos recientes se centran en los
esfricos; en este caso las clulas rojas se transforman en esferas pacientes crticamente enfermos y los intentos de introducir Ret l en el mbito de
isovolumtrica. Cuando se utiliza luz monocromtica (lser), difraccin es slo la transfusin mejorar la gestin de pacientes anmicos en condiciones crticas [ 56 , 57
una funcin del tamao y el ndice de refraccin del objeto (en relacin con su ]. El secuestro de hierro en los macrfagos podra ser un mecanismo evolutivo de
estructura interna). defensa contra determinados agentes patgenos de alta virulencia [ 1 ]; deterioro de
CELL-DYN Sapphire extendi parmetros RBC son pro- ducido la recogida reticulocitos contenido Hb puede ser considerado como una consecuencia de la
de datos de la luz en 3 ngulos diferentes y en el canal de reticulocitos de la infeccin y la activacin de mecanismos de inmunidad [ 58 ].
seal de fluorescencia.
Los modelos matemticos en el software utilizan estas seales de dispersin
para calcular, para cada clula individual, las estimaciones del volumen celular ( ) y Derivado de RBC Hb equivalente (RBC He), el analizador Sysmex XE
la concentracin celular Hb (CHC); 5000 informa de los porcentajes de rojo hipocrmica
BioMed Investigacin Internacional 5

Clulas; % HypoHe indica el porcentaje de los glbulos rojos hipocrmicos con un (1) proporcionar Hb informacin de contenido en las clulas rojas; (2) controlar
contenido de Hb de menos de 17 pg. Intervalos de referencia ya se publican [ 59 ].
los cambios en la incorporacin Hb en eritrn; (3) son ms sensibles que los

medi- bioqumica indirecto


Estudios recientes confirman la fiabilidad clnica de Hypo% l como
surements. Eficiencia
marcador de hierro disponibilidad [ 60 ] Y la evaluacin de la deficiencia funcional
de hierro en pacientes de hemodilisis [ 61 ]; operacional:
2,7% es el valor de corte que define la deficiencia de hierro en los pacientes [ 62 ].
(I) la rpida y automatizada; (Ii) informacin rpida para los mdicos de

estado del hierro; (Iii) una respuesta ms rpida a los cambios de la terapia;

8. Beckman Coulter (Beckman Coulter Inc. Miami, FL, (Iv) la justificacin financiera. clnicos de SIDA en

EE.UU.)

Beckman Coulter (Beckman Coulter Inc. Miami, FL, EE.UU.) se aplica la tecnologa de
conductividad de dispersin de volumen para este campo y los nuevos parmetros estn
(I) evaluar verdadero estado de hierro; (Ii) detectar la deficiencia funcional de
ahora disponibles en los analizadores de la serie LH.
hierro, los pacientes que
pueden beneficiarse de la terapia; (Iii)
La baja densidad de la hemoglobina (LHD%) se deriva de la concentracin
media de hemoglobina celular tradi- cional (MCHC), utilizando la siguiente el diagnstico diferencial.

transformacin sigmoide matemtica:

10. Conclusiones
1
LHD% = 100 * 1 - ( ) . (1)
Varios hallazgos en el campo del metabolismo del hierro y de la poiesis eritro- estn
1 + 1,8 (30- MCHC)
modificando los conceptos tradicionales sobre la anemia. Estos hallazgos sealan la

MCHC es una medida incluido tanto de la disponibilidad de hierro sobre el 90-120 necesidad de pruebas de diagnstico fiables que son capaces de permitir la mejor

das precedentes y de la introduccin adecuada de hierro en intracelular Hb. De la evaluacin de las causas subyacentes condiciones clnicas aparentemente similares, lo

misma manera LHD% est relacionado con la disponibilidad de hierro y el que implica una mayor colaboracin entre los profesionales de laboratorio y clnicos

contenido de Hb de los glbulos rojos maduros. con el fin de optimizar el tratamiento del paciente.

En esta ecuacin que define LHD%, adems de la funcin sigmoidal La anemia se define como una concentracin de disminucin de la Hb en la sangre,

estndar, se aplica una raz cuadrada para mejorar adems la resolucin de corte dependiendo de la edad y el sexo, pero aislado medicin de Hb tiene tanto baja

numrica en la regin de extremo inferior, para mejorar la diferenciacin entre especificidad y baja sensibilidad. Este ltimo se puede mejorar mediante la inclusin de

lo normal y lo anormal entre las muestras de sangre que tienen valores medidas de la eritropoyesis deficiente en hierro.

relativamente bajos de LHD%.


Los biomarcadores de hipocromia proporcionan informacin sobre el

El rango de referencia y los valores de LHD% en poblacin normal se han suministro de hierro y son marcadores fiables de hierro eritropoyesis restringida

establecido, 1,0-4,0%, y los tionwith correlacin valores de% de Hypo y su en situaciones clnicas complejas.

utilidad clnica en el estudio de los niveles de hierro se han evaluado [ 63 ]. Una combinacin apropiada de las pruebas de laboratorio da evidencia de
deplecin de hierro, hierro refleja restringido la produccin de glbulos rojos, y as

LHD% es un parmetro fiable para la deteccin de deficiencia de ayudar a establecer una correcta evaluacin del estado del hierro y por lo tanto el

hierro en pacientes con anemia en presencia de macin infla- [ 64 ], tratamiento adecuado.

Reconoce subgrupos de pacientes, y por lo tanto mejora la ygestin


diagnstico de la anemia; LHD%> Revelacin
6,0% sugiere deficiencia de hierro [ sesenta y cinco , 66 ].

Los autores son los nicos responsables del contenido del documento. Ninguno de los
autores ha aceptado ninguna organizacin Froman financiacin o apoyo thatmay de
9. Resumen
ninguna manera ganar o perder financieramente a partir de la informacin que este
documento contribuye.
Los Institutos Nacionales de la Salud de la definicin oficial de un biomarcador es
una caracterstica que se mide y se evala objetivamente como un indicador de
procesos biolgicos normales, procesos patognicos o respuesta farmacolgica a Conflicto de intereses
una intervencin apeutic ter- [ 67 ]. Ms en general, un biomarcador es una
medicin de laboratorio que puede utilizarse para medir el progreso de la Los autores informan de ningn conflicto de intereses.

enfermedad o los efectos de tratamiento, como el newRBC extendi parmetros


pueden hacer y se demuestra en los estudios publicados seleccionados en la Reconocimiento
seccin de referencia.
El autor desea poner de relieve la contribucin del Grupo de Investigacin
El porcentaje de eritrocitos hipocrmica y el contenido de Hb de Consolidado, Bioqumica Clnica y Deportes, Gobierno de Aragn a la
reticulocitos, reportado por los analizadores modernos, amplan la edicin de papel.
informacin a nivel celular:
6 BioMed Investigacin Internacional

referencias [20] JM Higgins y L. Mahadevan, fisiolgica y pathologi-


dinmica de la poblacin Cal circulantes de clulas rojas de la sangre humanas,
[1] DW Swinkels, MCH Janssen, J. Bergmans, y JJM Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de Amrica, vol.
Marx, La hemocromatosis hereditaria: complejidad gentica y los nuevos 107, pp. 20.587-20.592, 2010. [21] P. Cullen, J. S
enfoques de diagnstico Qumica clnica, vol. 52, no. 6, pp. 950-968, 2006. offker, M. H opfl et al., clulas rojas hipocrmica y
contenido haemglobin de reticulocitos como marcadores de la eritropoyesis deficiente en
[2] T. Ganz y E. Nemeth, secuestro de hierro y anemia de hierro en pacientes sometidos a hemodilisis crnica,
inflamacin," Seminars in Hematology, vol. 46, no. 4, pp. 387- Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 14, no. 3, pp. 659-665,
393, 2009. 1999.
[3] RE Fleming y BR Bacon, orquestacin de casa-hierro [22] C. Thomas y L. Thomas, marcadores bioqumicos y hematoxilina
ostasis El diario Nueva Inglaterra de medicina, vol. 352, no. 17, pp. 1741-1744, ndices tologic en el diagnstico de la deficiencia funcional de hierro
2005. Qumica clnica, vol. 48, no. 7, pp. 1066-1076, 2002. [23] AE Mast, MA Blinder,
[4] G.Weiss y LT Goodnough, anemia de enfermedad crnica, los Q. Lu, S. Flax, y DJ Dietzen,
New England Journal of Medicine, vol. 352, no. 10, pp. 1011-1023, Utilidad clnica del contenido de hemoglobina de reticulocitos en el diagnstico de la
2005. deficiencia de hierro Sangre, vol. 99, no. 4, pp. 1489-1491,
[5] LT Goodnough, B. Skikne, y C. Brugnara , eritropoyetina, 2002.
hierro y eritropoyesis, Sangre, vol. 96, no. 3, pp. 823-833, [24] C. Brugnara, deficiencia de hierro y eritropoyesis: nuevo nstico
2000. enfoques de tics Qumica clnica, vol. 49, no. 10, pp. 1573-1578,
[6] A. Mast, La utilidad clnica de anlisis de sangre perifricas en el 2003.
diagnstico de la anemia por deficiencia de hierro lnea de sangre, vol. 1, pp. 7-9, [25] IC Macdougall, Logros de glbulos rojos hipocrmicos porcentuales
2001. como marcador de la deficiencia funcional de hierro Nephrology Dialysis
[7] D. Coyne, ndices de hierro: qu es lo que realmente quieren decir? Rin Transplantation, vol. 13, no. 4, pp. 847-849, 1998. [26] C. Bovy, A. Gothot, JM
Suplementos Internacional, no. 101, pp. S4-S8, 2006. [8] K. Kalantar-Zadeh, RA Krzesinski, y Y. Beguin, maduro
Rodriguez, y MH Humphreys, ndices de eritrocitos: nuevos marcadores de la disponibilidad de hierro tologica
Asociacin entre andmeasures serumferritin de inflama- cin, la nutricin y el Haema-, vol. 90, no. 4, pp. 549-551, 2005. [27] C. Bovy, A. Gothot, P. Delanaye, X.
hierro en pacientes de hemodilisis, Nephrology Dialysis Transplantation, vol. Warling, JM Krzesinski,
19, no. 1, pp. 141-149, 2004. [9] C. Beerenhout, O. Bekers, JP Kooman, FM van y Y. Beguin, parmetros de eritrocitos maduros como newmarkers de la deficiencia
der Sande, de hierro funcional en hemodilisis: sensibilidad y especificidad, Nephrology Dialysis
y KML Leunissen, Una comparacin entre el receptor soluble de la transferrina, la Transplantation, vol. 22, no. 4, pp. 1156-1162, 2007. [28] S. Kotisaari, J. Romppanen,
saturacin de transferrina y ferritina en suero como marcadores de estado de hierro en I. Penttil
pacientes de hemodilisis, nefrona, vol. a, y K. Punnonen, The
92, no. 1, pp. 32-35, 2002. Advia 120 ndices de clulas sanguneas y de reticulocitos rojos son tiles en el
[10] BS Skikne, receptor Serumtransferrin, American Journal diagnstico de la anemia por deficiencia de hierro, Revista Europea de Hematologa, vol. 68,
de Hematologa, vol. 83, no. 11, pp. 872-875, 2008. [11] G. Weiss, metabolismo del no. 3, pp. 150-156, calidad 2002. [29] National Kidney Foundation, resultados de la
hierro en la anemia de enfermedad crnica, enfermedad renal
Biochimica et BiophysicaActa, vol. 1790, no. 7, pp 682-693, 2009. [12] CE iniciativa NKF-K / DOQI gua de prctica clnica y recomendaciones de prctica
Lankhorst y JB Wish, anemia en la enfermedad renal.: clnica para la anemia en enferme- dad renal crnica American Journal of
diagnstico y tratamiento Los comentarios de sangre, vol. 24, no. 1, pp. 39-47, 2010. Kidney Disease, vol. 47, no. 5, suplemento 3, pp. S11-S145, 2006. [30] F.
Locatelli, A. Covic, KU Eckardt, A. Wiecek, y R.
[13] I. Cavill y IC Macdougall, deficiencia de hierro funcional
Sangre, vol. 82, no. 4, artculo 1377, 1993. Vanholder, tratamiento de la anemia en pacientes con enfermedad renal crnica:
[14] IC Macdougall, mala respuesta a la eritropoyetina: prctico una declaracin de posicin por el grupo de trabajo de la anemia de las mejores
directrices sobre ygestin investigacin Nefrologa Dial Ysis Trasplante, vol. 10, prcticas europeas renal (ERBP), Nephrology Dialysis Transplantation, vol. 24, no. 2,
no. 5, pp. 607-614, 1995. [15] RA Zager, ACM Johnson, SY Hanson, y H. Wasse, pp. 348-354, 2009. [31] LT Goodnough, E. Nemeth, y T. Ganz, Deteccin, evalua-

Formulaciones parenterales de hierro: un toxicolgico comparativo anal- Ysis y cin, ygestin de la eritropoyesis de restriccin de hierro, Sangre,
mecanismos de lesin celular, American Journal of Kidney Diseases, vol. 40, no. 1, pp vol. 116, no. 23, pp. 4754 hasta 4761, 2010. [32] M. Ervasti, S. Kotisaari, S.
90-103, 2002. [16] JB Wish, Evaluacin de estado de hierro:. Ms all de ferritina Heinonen, y K. Punnonen, El uso de
srica y avanzada de glbulos rojos y los ndices de reticulocitos mejora la precisin en el
saturacin de transferrina, Diario clnica de la Sociedad Americana de Nefrologa, vol. diagnstico de la deficiencia de hierro en las mujeres embarazadas a trmino, Revista
1, pp. S4-S8, 2006. Europea de Hematologa, vol. 79, no. 6, pp. 539-
[17] E. Katodritou, K. Zervas, E. Terpos, y C. Brugnara, Uso 545, 2007.
de la eritropoyesis agentes y hierro intravenoso para el cncer y la anemia relacionada [33] M. Ervasti, S. Kotisaari, U. Sankilampi, S. Heinonen, y
con el tratamiento estimulante: la necesidad de predictores y los indicadores de eficacia K. Punnonen, La relacin entre ndices de glbulos y de reticulocitos rojas de la sangre
no ha disminuido, British Journal de Hematologa, vol. 142, no. 1, pp. 3-10, 2008. [18] F. y los marcadores sricos de niveles de hierro en la sangre del cordn umbilical de recin
Locatelli, P. Aljama, P. B' nacidos, Qumica Clnica y Medicina de Laboratorio, vol. 45, no. 8, pp. 1000-1003, 2007.
cualquier europeo et al., Revised mejor
Arkansas [34] P. Suominen, K. Punnonen, A. Rajam
Las guas de prctica para el tratamiento de la anemia en pacientes con insuficiencia aki, y K. Irjala , Serum
renal crnica, Nephrology Dialysis Transplantation, receptor de transferrina y el ndice de receptor-ferritina transferrina identificar
vol. 19, suplemento 2, pp. II1-II47, 2004. sujetos sanos con dficit de hierro subclnicas, Sangre,
[19] M. Buttarello y M. Plebani , los recuentos de clulas de sangre automatizados: vol. 92, no. 8, pp. 2934-2939, 1998. [35] N. Stoffman, C. Brugnara, y ER
lo ltimo," La revista American Journal of Clinical Pathology, vol. Woods, Un algoritmo
130, no. 1, pp. 104-116, 2008. el uso de contenido de reticulocitos de hemoglobina (CHR) medicin en
BioMed Investigacin Internacional 7

cribado de adolescentes para la deficiencia de hierro Journal of Adolescent Health, vol. [50] L. Thomas, S. Franck, M. Messinger, J. Linssen, M. Thom' mi,

36, no. 6, pp. 529-533, 2005. y C. Thomas, reticulocitos hemoglobina comparacin Medicin- de los dos
[36] C. Ullrich, A. Wu, C. Armsby et al., Screening lactantes sanos mtodos en el diagnstico de la eritropoyesis de restriccin de hierro, Qumica
por deficiencia de hierro usando contenido de hemoglobina de reticulocitos, El Diario de la Clnica y Medicina de Laboratorio,
Asociacin Mdica de Estados Unidos, vol. 294, no. 8, pp. 924-930, 2005. vol. 43, no. 11, pp. 1193-1202, 2005. [51] O. David, A. Grillo, B. Ceoloni et al.,
Anlisis de glbulos rojos

[37] M. Shaker, P. Jenkins, C. Ullrich, C. Brugnara, BT Nghiem, parmetros en la XE Sysmex 2100 andADVIA 120 en deficiencia de hierro y en la

y H. Bernstein, Un anlisis econmico de la prevencin de la anemia durante la enfermedad crnica urmico, Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory

infancia Journal of Pediatrics, vol. 154, no. 1, pp. 44-49, Investigation, vol. 66, no. 2, pp. 113-120,

2009. 2006.

[38] C. Ramakers, DAA van der Woude, JM Verzijl, JMA [52] M. Garzia, A. Di Mario, E. Ferraro et al., Reticulocitos
hemoglobina equivalente: un indicador de la reduccin de la disponibilidad de hierro en
Pijnenborg, y EM van Wijk, Un valor aadido para la CDH y MCV en el
enfermedades crnicas del rin durante la eritropoyetina terapia
diagnstico de deficency hierro en las mujeres con anemia postparto, International
Journal of Laboratory Hematology, vol. Laboratorio de Hematologa, vol. 13, no. 1, pp. 6-11, 2007. [53] AE Mast, MA

34, no. 5, pp. 510-516, 2012. Blinder, y DJ Dietzen, reticulocitos


contenido de hemoglobina, El Diario Americana de Hematologa, vol.
[39] H. Radtke, T. Meyer, U. Kalus et al., La identificacin rpida de hierro
83, no. 4, pp. 307-310, 2008.
deficiencia en los donantes de sangre con ndices de glbulos rojos proporcionadas por
[54] M. MacOni, L. Cavalca, P. Danise, F. Cardarelli, y M. Brini,
Advia 120, Transfusin, vol. 45, no. 1, pp. 5-10, 2005. [40] V. Nadarajan, P. Sthaneshwar, y GI
ndices de eritrocitos y reticulocitos en la deficiencia de hierro en la enfermedad
eow, El uso de sangre roja
renal crnica: Comparacin de dos mtodos, Scandi- navian Journal of Clinical
ndices de clulas para la identificacin de la deficiencia de hierro entre los donantes de
and Laboratory Investigation, vol. 69, no. 3, pp. 365-370, 2009.
sangre, Transfusion Medicine, vol. 18, no. 3, pp. 184-189, 2008. [41] MJ Semmelrock, RB
Raggam, K. Amrein et al., Reticulocitos
[55] N. Miwa, T. Akiba, N. Kimata et al., Utilidad de mensurables
contenido de hemoglobina permite la deteccin precoz y fiable de la deficiencia
ing reticulocitos hemoglobina equivalente en el tratamiento de los pacientes
funcional de hierro en donantes de sangre Clinica Chimica Acta, vol. 413, no. 7-8, pp.
sometidos a hemodilisis con deficiencia de hierro International Journal of
678-682, 2012.
Laboratory Hematology, vol. 32, no. 2, pp. 248-255,
[42] SH Kang, HK Kim, CK Ham, DS Lee, y HI
2010.
Cho, Comparacin de cuatro analizadores de hematologa, CELL-DYN Sapphire,
[56] G. Pr' efontaine, M. Darveau, C. Ahnadi et al., contenido de hemoglobina de
ADVIA 120, Coulter LH 750, y Sysmex XE-2100, en trminos de utilidad clnica, International
reticulocitos en 13 pacientes crticamente enfermos: un estudio preliminar, Las alternativas
Journal of Laboratory Hematology, vol. 30, no. 6, pp. 480-486, 2008.
de transfusin en medicina de transfusin, vol. 10, no. 4, pp. 182-188, 2008. [57] R. Fern'

[43] AAM Ermens, JJML Hoffmann, M. Krockenberger, y


Andez, I. Tubau, J. Masip, L. Mu~ noz, I. Roig, y A.
EM van Wijk, Nuevos parmetros de eritrocitos y reticulocitos en CELL-DYN
Artigas, Bajo contenido de hemoglobina de los reticulocitos se asocia con una tasa de
Sapphire; aspectos analticos y preanalticas,
transfusin sangunea ms alta en los pacientes crticamente enfermos: un estudio de
International Journal of Laboratory Hematology, vol. 34, no. 3, pp. 274-282,
cohorte, Anestesiologa, vol. 112, no. 5, pp. 1211-1215, 2010. [58] M. Schoorl, D. Snijders, M.
2012.
Schoorl, WG Boersma, y PC
[44] JJML Hoffmann, NMA van den Broek, y J. Curvers, M. Bartels, deterioro temporal del contenido de hemoglobina de reticulocitos
intervalos de referencia de los parmetros de eritrocitos y reticulocitos en sujetos con neumona Adquirida comunidad
extendidas, Qumica Clnica y Medicina de Laboratorio, vol. International Journal of Laboratory Hematology, vol. 34, no. 4, pp. 390-395,
50, no. 5, pp. 941-948, 2012. 2012.
[45] O. Costa, G. vanMoer, K. Jochmans, J. Jonckheer, S. Damiaens, [59] E. Urrechaga, L. Borque, y JF Escanero, utilidad potencial de
y M. de Waele, Valores de referencia para los nuevos parmetros de la celda y de el Sysmex nuevo XE 5000 de glbulos rojos extendi parmetros en el estudio de
plaquetas de sangre roja en el Abbott Diagnostics Cell-Dyn Sapphire, Qumica los trastornos del metabolismo del hierro, Qumica Clnica y Medicina de Laboratorio, vol.
Clnica y Medicina de Laboratorio, vol. 50, no. 5, pp. 967-969, 2012. 47, no. 11, pp. 1411-1416, 2009. [60] E. Urrechaga, L. Borque, y JF Escanero,
Porcentaje de
[46] M. Buttarello, V. Temporin, R. Ceravolo, G. Farina, y P. eritrocitos hipocromicas como potencial marcador de la disponibili- dad de hierro Qumica
Bulian, El nuevo parmetro de reticulocitos (RET-Y) de la XE Sysmex 2100: su Clnica y Medicina de Laboratorio, vol. 50, no. 4, pp. 685-687, 2012.
uso en el diagnstico y seguimiento de la anemia ferropnica ment posttreat-, La
revista American Journal of Clinical Pathology, vol. 121, no. 4, pp. 489-495, 2004. [61] E. Urrechaga, L. Borque, y JF Escanero , eritrocitos y
[47] C. Canals, AF Remacha, MP Sard' ndices de reticulocitos en la evaluacin de la actividad de la eritropoyesis y la
a, JM Piazuelo, MT Royo, disponibilidad de hierro International Journal of Laboratory HEMA loga.
y M. ngeles Romero, Utilidad clnica de la nueva XE 2100 Sysmex parmetro
de reticulocitos hemoglobina equivalente en el diagnstico de anemia Haematologica,
[62] M. Buttarello, R. Pajola, E. Novello et al., Diagnstico de hierro
vol. 90, no. 8, pp. 1133- La deficiencia en pacientes sometidos a hemodilisis, La revista American Journal of
1134, 2005. Clinical Pathology, vol. 133, no. 6, pp. 949-954, 2010. El nuevo parmetro de glbulos
[48] C. Brugnara, B. Schiller, y J. Moran, reticulocitos rojos maduros [63] E. Urrechaga, baja
equivalente hemoglobina (Ret He) y la evaluacin de los estados deficientes de densidad de la hemoglobina de la Beckman-Coulter LH750: utilidad clnica en el
hierro- Clnicos y de Laboratorio Hematologa, vol. 28, no. 5, pp. 303-308, 2006. diagnstico de la deficiencia de hierro, International Journal of Laboratory
Hematology, vol. 32, no. 1, pp. E144-E150, 2010. [64] E. Urrechaga, L. Borque, y JF
[49] C. Thomas, A. Kirschbaum, D. Boehm, y L. Thomas, The Escanero , eritrocitos y
grfico de diagnstico: un concepto para la identificacin de los diferentes estados de deficiencia de ndices de reticulocitos en la LH 750 como potenciales marcadores de ferropnica
hierro y la monitorizacin de la respuesta al tratamiento con epoetina, funcional , Anemia, vol. 2010, el artculo ID625919, 7 pginas, 2010.
Oncologia medica, vol. 23, no. 1, pp. 23-36, 2006.
8 BioMed Investigacin Internacional

[65] E. Urrechaga, L. Borque, y JF Escanero, bajo de hemoglobina


Densidad (LHD%) potencial marcador de la disponibilidad de hierro Inter- nacional
Journal of LaboratoryHematology, vol. 34, no. 1, pp. 47-51,
2012.
[66] E. Urrechaga, L. Borque, y JF Escanero, hierro Evaluando
estado CKDpatients: nuevos parmetros de laboratorio,en La enfermedad renal
crnica, M. g oz, Ed., pp. 225-250, InTech, Zagreb,
Croacia, 1 edicin, 2012.
[67] AS Tolomeo y N. Rifai, Qu es un biomarcador? Investigacin
las inversiones y la falta de integracin clnica requieren una revisin de la terminologa
de biomarcadores y el esquema de validacin Escandinavia vian Journal of Clinical and
Laboratory Investigation, vol. 70, no. S242, pp. 6-14, 2010.

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