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gentica
mitocondrial
Bioinformtica
11-3-16
Elvira Mayordomo
Dos tipos de DNA
DNA mitocondrial (mtDNA):
Se obtiene por va materna
En los humanos es muy corto (16.569 bp)
Se conoce mucho mejor dnde est la informacin
(regiones codificantes, casi todo)
Muta mucho ms que el DNA cromosmico
Las mutaciones patgenas estn asociados a
enfermedades crnicas, progresivas y mortales
Es importante distinguir las mutaciones patgenas de
las inocuas
Hoy veremos
Qu es el DNA mitocondrial (mtDNA)?
Tasa de mutaciones del mtDNA
Herencia de mtDNA: segregacin replicativa,
homoplasmia y heteroplasmia
Enfermedades mitocondriales
Reconstruyendo la evolucin del mtDNA
Las 7 Evas, estudios poblacionales
Detectar si una mutacin es patgena

Retos bioinformticos
Genoma mitocondrial:

Este genoma consiste en un cromosoma circular,


16.5kb de tamao que se encuentra dentro del
orgnulo de la mitocondria, no en el ncleo.
La mayora de las clulas contienen al menos 1,000
molculas de mtDNA distribudas entre cientos de
mitocondrias.
No todo el RNA y protenas estn codificados en el
DNA nuclear.
El mtDNA contiene 37 genes, y codifica 2 tipos de
rRNA y 22 tRNA
Los genes codifican 13 protenas
DNA NUCLEAR vs DNA
Mitocondrial
99%
DNA

100%
90%
80%
70%
60%
50% 1%
40%
30%
20%
10%
0%
DNA nuclear vs. DNA mitocondrial
DNA nuclear DNA mitocondrial

en el ncleo de la clula en las mitocondrias de la


clula
2 juegos de 23 Un cromosoma, cada
cromosomas mitocondria puede tener
varias copias
materno y paterno
Slo materno
puede "discriminar entre
individuos del mismo linaje no puede "discriminar
materno entre individuos del
mismo linaje materno "
Circular
doble hlice
libre de una envoltura
encerrado por una
nuclear
envoltura nuclear
DNA no empaquetado
DNA empaquetado en
en cromatina
cromatina
Las interacciones entre los
genomas mitocondrial y nuclear
Los fenotipos asociados a mutaciones en los genes del
DNA nuclear son a menudo indistinguibles de aquellos
debidos a mutaciones de mtDNA
El genoma nuclear codifica aproximadamente 200
factores necesarios para:
el mantenimiento y la expresin de mtDNA
el ensamblaje de las mismas protenas

Las mutaciones en muchos de estos 200 genes


nucleares pueden conducir a trastornos con fenotipo
similar al de las enfermedades de mtDNA.
Hoy veremos
Qu es el DNA mitocondrial (mtDNA)?
Tasa de mutaciones del mtDNA
Herencia de mtDNA: segregacin replicativa,
homoplasmia y heteroplasmia
Enfermedades mitocondriales
Reconstruyendo la evolucin del mtDNA
Las 7 Evas, estudios poblacionales
Detectar si una mutacin es patgena

Retos bioinformticos
Por qu es la tasa de mutacin
mitocondrial es tan alta?
El mtDNA tiene una tasa alta de mutacin, de 10 a 17 veces mayor
que la observada en el DNA nuclear.
Aunque existen sistemas de mtDNA de reparacin, no son
suficientes para contrarrestar el dao oxidativo sufrido por el
genoma mitocondrial.
El mtDNA carece de la proteccin de las histonas
La tasa de mutacin del mtDNA se puede aumentar por factores
ambientales o por mutacin de genes nucleares involucrados en
el mantenimiento de mtDNA
mutaciones patgenas heredadas en mtDNA

~ 300 identificadas hasta


el momento

"comn"
supresin
Hoy veremos
Qu es el DNA mitocondrial (mtDNA)?
Tasa de mutaciones del mtDNA
Herencia de mtDNA: segregacin replicativa,
homoplasmia y heteroplasmia
Enfermedades mitocondriales
Reconstruyendo la evolucin del mtDNA
Las 7 Evas, estudios poblacionales
Detectar si una mutacin es patgena

Retos bioinformticos
Herencia y enfermedades
mitocondriales
Ms de 100 reordenamientos y 100 mutaciones puntuales
diferentes se han identificado en mtDNA que puede causar
enfermedades en humanos, a menudo que relacionadas con
el sistema nervioso central y el aparato motor
Las enfermedades que resultan de estas mutaciones
muestran patrones de herencia diferentes debido a 3
caractersticas inusuales de las mitocondrias.
1. La segregacin replicativa/deriva gentica
2. Homoplasmia y Heteroplasmia
3. La herencia materna

Entre las tres consiguen el efecto maternal bottleneck


Herencia: idea principal
Primero se seleccionan aleatoriamente unas pocas
copias de mtDNA
Despus se replican esas copias

Por tanto puede cambiar mucho el porcentaje de


mutaciones en madre e hijos

A continuacin explicacin ms tcnica


La segregacin replicativa
En la divisin celular, varias copias de mtDNA en cada
una de las mitocondrias de una clula se replican y
reparten aleatoriamente entre las mitocondrias
recin sintetizadas.
Las mitocondrias a su vez se distribuyen al azar entre
las dos clulas hijas. Esto se conoce como la
segregacin replicativa.
Esta deriva gentica es una caracterstica nica de la
mitocondria, ausencia del estrecho control de
segregacin que ocurre en la replicacin de los 46
cromosomas nucleares.
La segregacin replicativa puede conducir a deriva gentica

divisin celular durante la gametognesis, la embriognesis o


en divisin de clulas adultas

la respiracin normal / asintomtica

efecto umbral
Algunos tipos de clulas / tejidos pueden derivar hacia homoplasmia
Homoplasmia y Heteroplasmia
Una clula hija puede recibir
por casualidad mitocondrias
que contienen slo una
poblacin pura de mtDNA
normal o una poblacin pura
de mtDNA mutante
(homoplasmia)
Tambin puede recibir una
mezcla de mitocondrias,
unas con y otras sin
mutacin (heteroplasmia)
La herencia materna de mtDNA
Las mitocondrias de esperma generalmente se eliminan
del embrin por lo que el mtDNA se hereda de la madre.
Todos los hijos de una mujer que es homoplsmica
para una mutacin de mtDNA heredarn la mutacin
Ninguno de los descendientes de un varn que lleva la
misma mutacin heredar el DNA defectuoso
Se sabe que la herencia materna de una homoplsmica
de una mutacin de mtDNA causa Leber, neuropata
ptica hereditaria.
Cuello de botella materno
El nmero de molculas de mtDNA dentro del ovocito se
reduce antes de ser amplificada a la enorme cantidad de
los ovocitos maduros. en madura oocytes.This
restriccin y posterior amplificacin de mtDNA durante la
ovognesis se denomina Cuello de botella gentico
mitocondrial.
El cambio del porcentaje de mtDNA mutante presente
en la descendencia de una madre con heteroplasmia
surge de la seleccin de slo un subconjunto de mtDNA
durante la ovognesis.
Cuello de botella materno

Yabuuchi et al. 2011 BBA 1820: 637


Hoy veremos
Qu es el DNA mitocondrial (mtDNA)?
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Retos bioinformticos
mutaciones de mtDNA homoplsmico
en los tumores

23
Algunas enfermedades asociadas
con mtDNA
MERRF (Epilepsia mioclnica con fibras rojas
desiguales)
MELAS (Miopata, la epilepsia, la acidosis lctica,
episodios tipo ictus)
NOHL (Atrofia ptica hereditaria de Leber)
Kearn-Sayre (Problemas en los ojos, bloqueo cardaco,
ataxia y prdida de la coordinacin)
sndrome de Leigh (Enfermedad cerebral grave poco
frecuente en la infancia, tambin los problemas del
corazn)
1 de cada 4.000 nios en EE.UU. desarrollan una
enfermedad mitocondrial antes de los 10 aos
Mtodos de Diagnstico

Los patrones de herencia complejos y la heterogeneidad clnica de las enfermedades


mitocondriales a menudo resultan en un diagnstico incorrecto o tardo de las personas
afectadas.
Una historia clnica detallada y un examen junto con la interpretacin experimentada de
una batera de anlisis de laboratorio complejos son necesarios para hacer un
diagnstico preciso.
Una historia detallada de la familia es esencial en la deteccin de una lnea materna de
la herencia.
pleiotropa y expresividad variable es comn en los diferentes miembros de la familia afectados
(debido a heteroplasmia).
pleiotropa mltiples efectos fenotpicos de un solo alelo o par de alelos.
Hoy veremos
Qu es el DNA mitocondrial (mtDNA)?
Tasa de mutaciones del mtDNA
Herencia de mtDNA: segregacin replicativa,
homoplasmia y heteroplasmia
Enfermedades mitocondriales
Reconstruyendo la evolucin del mtDNA
Las 7 Evas, estudios poblacionales
Detectar si una mutacin es patgena

Retos bioinformticos
algunos haplotipos se han relacionado con alteraciones metablicas
y predisposicin a enfermedades
Haplogrupos
La Eva mitocndrial
Filogenia mitocondrial
Tenemos las secuencias de mtDNA de algunos
individuos y queremos reconstruir su historia
evolutiva
Se trata de construir el rbol filogentico que
nos dice qu individuos tienen un antepasado
comn y a qu profundidad
Si tenemos un nuevo individuo con una
mutacin, situarlo en el rbol nos dice si se
trata de una mutacin patgena
Se conocen 30000 secuencias de DNA
mitocondrial humano
Hoy veremos
Qu es el DNA mitocondrial (mtDNA)?
Tasa de mutaciones del mtDNA
Herencia de mtDNA: segregacin replicativa,
homoplasmia y heteroplasmia
Enfermedades mitocondriales
Reconstruyendo la evolucin del mtDNA
Las 7 Evas, estudios poblacionales
Detectar si una mutacin es patgena

Retos bioinformticos
Retos en bioinformtica
Evolucin
Estudios poblacionales: definicin
haplogrupos
Construccin de grandes filogenias
Visualizacin de grandes filogenias
Prediccin de patogenicidad

Bases de Datos: hetereoplasmia


Gentica forense

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