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Osteoporosis 81 (palabras copia 12/11/04 09:51 Pgina 1

MANUAL PRCTICO DE

Osteoporosis y
Enfermedades del
Metabolismo Mineral

Jos A. Riancho Moral


Jess Gonzlez Macas
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina I

MANUAL PRCTICO DE

Osteoporosis y
Enfermedades del
Metabolismo Mineral

Jos A. Riancho Moral


Jess Gonzlez Macas

Servicio de Medicina Interna


Hospital Universitario Marqus de Valdecilla
Universidad de Cantabria
Santander
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina II

Copyright 2004: de los autores

Coordinacin editorial:
Jarpyo Editores, S.A.,
Antonio Lpez Aguado, 4
telf. 913 14 43 38 913 14 44 58
e. mail: editorial@jarpyo.es
www.jarpyo.es
28029 Madrid

ISBN: 84-88992-91-2
Depsito Legal:

No est permitida la reproduccin total o parcial del presente libro, ni su tratamiento


informtico, ni su transmisin de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrni-
co, mecnico, por fotocopia, por registro u otros mtodos, sin el permiso preciso y por
escrito de los titulares del Copyright.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina III

Autores

University College London.


Miriam Almirall Bernab
Gower Street
Servicio de Reumatologa del IMAS.
London WC1E 6BT, Reino Unido.
Hospitales Universitarios del Mar
y la Esperanza. Barcelona.
Javier Bachiller Corral
Servicio de Reumatologa.
Guillermo Alonso Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
Servicio de Endocrinologa
y Nutricin (Unidad de Metabolismo
seo). Hospital Universitario Jos Ignacio Banzo Marraco
San Cecilio. Granada. Servicio de Medicina Nuclear.
Hospital Universitario Marqus
de Valdecilla.
M Angeles Alonso Aguirre Universidad de Cantabria.
Servicio Ciruga Ortopdica Santander.
y Traumatologa.
Hospital Universitario Marqus
Josep Blanch i Rubi
de Valdecilla. Santander.
Servicio de Reumatologa del IMAS.
Hospitales Universitarios del Mar
Luisa lvarez y la Esperanza. Barcelona.
Servicio de Bioqumica.
Hospital Clnic. Ricardo Blanco
Unidad de Patologa Metablica Servicio de Reumatologa
Osea. Institut dInvestigacions Hospital Universitario Marqus
Biomediques August Pi i Sunyer de Valdecilla.
(IDIBAPS). Barcelona. Santander

Jos A. Amado Sears Pilar Brieva


Seccin de Endocrinologa Servicio de Rehabilitacin
y Nutricin. Hospital Universitario Marqus
Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.
de Valdecilla.
Universidad de Cantabria. Jorge B. Cannata-Anda
Santander.
Servicio de Metabolismo seo
y Mineral.
Tim Arnett Instituto Reina Sofa de Investigacin.
Departamento de Anatoma Hospital Universitario Central de
y Biologa. Asturias, Oviedo.

III
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina IV

IV MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Jos Manuel Carril Carril Jos Luis Dueas Dez


Servicio de Medicina Nuclear. Servicio de Obstetricia y Ginecologa
Hospital Universitario Marqus Hospital Universitario Virgen
de Valdecilla. Macarena. Universidad de Sevilla.
Universidad de Cantabria. Sevilla.
Santander.
Erik F. Eriksen
Daniel Casanova Rituerto Medical Director. Osteoporosis
Servicio Ciruga General y Digestiva Platform Team. Eli Lilly and Co.
Hospital Universitario Marqus Indianpolis, EE.UU.
de Valdecilla.
Universidad de Cantabria.
Pedro Esbrit
Santander.
Metabolismo Mineral y seo,
Unidad de Investigacin,
A. Castro Prez de Castro Fundacin Jimnez Daz UTE,
Servicio de Ginecologa Madrid.
Hospital Universitario La Paz.
Madrid.
Jos Espinoza Pineda
Servicio de Medicina Interna/
Gregory A. Clines Enfermedades Metablicas seas.
Divisin de Endocrinologa Fundacin Jimnez Daz.
y Metabolismo. Universidad Autonoma.
Departamento de Medicina. Madrid.
Universidad de Virginia
Charlottesville, Virginia, EE.UU.
Jordi Farrerons
Unidad de Metabolismo Mineral.
Fidencio Cons Molina Departamento de Medicina Interna,
Coordinador de Difusin Cientfica Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
de la Asociacin Mexicana de Barcelona.
Metabolismo seo y Mineral A.C.
(AMMOM). Unidad de Diagnstico
de Osteoporosis. Mxico. Mara T. Garca Unzueta
Laboratorio de Endocrinologa.
Hospital Universitario Marqus
Manuel Daz-Curiel de Valdecilla. Santander.
Servicio de Medicina Interna/
Enfermedades Metablicas seas.
Fundacin Jimnez Daz. Joseph M. Gertner
Universidad Autonoma. Serono Inc., Rockland MA and
Madrid. Childrens Hospital, Boston MA.
EE.UU.
Adolfo Dez Prez
Hospital del Mar, Universidad Carlos Gmez Alonso
Autnoma de Barcelona. Servicio de Metabolismo seo
Medical Advisor Eli Lilly and Co. y Mineral.
Indianpolis, EE.UU. Instituto Reina Sofa
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina V

Autores V

de Investigacin.
Ailleen Heras-Herzig
Hospital Universitario Central
Departamento de Medicina Interna.
de Asturias, Oviedo.
University of Virginia Health System,
Charlottesville, VA, EE.UU.
Arturo Gmez Garca
Servicio de Rehabilitacin Jess Hernndez Elena
del Hospital de Gran Canaria Servicio de Ciruga Ortopdica y
Dr Negrin. Traumatologa. Hospital Universitario
Las Palmas de Gran Canaria. Marqus de Valdecilla. Santander.

Jess Gonzlez Macas Jos Luis Hernndez Hernndez


Servicio de Medicina Interna Departamento de Medicina Interna.
Hospital Universitario Marqus de Hospital Universitario Marqus
Valdecilla. de Valdecilla. Santander.
Universidad de Cantabria
Santander.
A. Hernndez Sanz
Servicio de Reumatologa
Andrs Gonzlez Mandly Hospital Universitario La Paz.
Seccin de Neurorradiologa. Madrid.
Hospital Universitario Marqus de
Valdecilla. Santander.
Jess Hurtado Santos
Servicio de Medicina Interna.
Nuria Guaabens Hospital Universitario de la Princesa.
Servicio de Reumatologa. Universidad Autnoma.
Hospital Clnic de Barcelona. Madrid.
Barcelona.
Esteban Jdar Gimeno
Theresa A. Guise Unidad de Metabolismo Mineral.
Divisin de Endocrinologa Servicio de Endocrinologa.
y Metabolismo. Departamento de Hospital Universitario 12 de Octubre.
Medicina. Universidad de Virginia. Universidad Complutense.
Charlottesville, Virginia, EE.UU. Madrid.

Ana M Laiz
Gloria Gutirrez
Unidad de Metabolismo Mineral.
Universidad de Texas Health Science
Departamento de Medicina Interna,
Center y OsteoScreen, Ltd,
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
San Antonio Texas,
Barcelona
EE.UU.

Carlos Lozano Tonkin


Federico Hawkins Carranza Servicio de Medicina Interna
Universidad Complutense de Madrid. Unidad de Osteopatas Metablicas.
Servicio de Endocrinologa, Hospital Clnico San Carlos.
Hospital 12 de Octubre, Madrid. Universidad Complutense de Madrid.
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VI MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

S. Enfermedades Autoinmunes
Jorge Malouf
Sistmicas y Reumatologa.
Instituto de Investigacin. Hospital Universitario de Salamanca.
Hopital de la Santa Creu i Sant Pau.
Barcelona.
M Jos Montoya Garca
Unidad de Osteoporosis (Servicio de
M Luisa Marioso Barba Medicina Interna).
Servicio de Patologa Hospital Universitario Virgen
Hospital Universitario del Mar Macarena. Sevilla.
Barcelona.

Antonio Morales Piga


Nieves Martn lamo Servicio de Reumatologa.
Servicio de Rehabilitacin Hospital Ramn y Cajal.
del Hospital de Gran Canaria Universidad de Alcal.
Dr Negrin. Madrid.
Las Palmas de Gran Canaria

Gregory R. Mundy
Angel Luis Martn de Francisco
Departamento de Biologa Celular y
Hernndez
Estructural.
Servicio de Nefrologa.
University of Texas Health Science
Hospital Universitario Marqus de
Center at San Antonio
Valdecilla.
San Antonio, TX,
Universidad de Cantabria.
EE.UU.
Santander.

Manuel Muoz-Torres
Carlos Mautalen
Servicio de Endocrinologa
Seccin Osteopatas Mdicas, y Nutricin (Unidad de Metabolismo
Hospital de Clnicas. seo). Hospital Universitario
Universidad de Buenos Aires. San Cecilio. Granada.
Buenos Aires, Argentina.

Xavier Nogus Soln


Pedro Mezquita Raya Unidad de Investigacin de
Servicio de Endocrinologa. Fisiopatologa sea y Articular
Hospital Torrecrdenas. (URFOA).
Almera. Institut Municipal dInvestigaci
Mdica. Universitat Autnoma de
Ana Monegal Barcelona. Hospital del Mar.
Servicio de Reumatologa Barcelona.
Hospital Clnic de Barcelona.
Barcelona.
Joan Miquel Nolla Sol
Servicio de Reumatologa.
Carlos Montilla Morales Hospital Universitari de Bellvitge.
Hospital Universitario de Salamanca. Barcelona.
Departamento de Medicina. Departamento de Medicina.
Universidad de Salamanca. Universidad de Barcelona.
Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina VII

Autores VII

Beatriz Oliveri M Isabel Prez Nez


Seccin Osteopatas Mdicas, Servicio Ciruga Ortopdica
Hospital de Clnicas, y Traumatologa. Hospital
Universidad de Buenos Aires. Universitario Marqus de Valdecilla.
Buenos Aires, Argentina. Santander.

Jos Manuel Olmos Martnez Pilar Peris


Departamento de Medicina Interna. Servicio de Reumatologa.
Hospital Universitario Marqus de Hospital Clnic.
Valdecilla. Universidad de Cantabria. Unidad de Patologa Metablica
Santander. Osea. Institut dInvestigacions
Biomediques August Pi i Sunyer
Babatunde O. Oyajobi (IDIBAPS). Barcelona.
Departmento de Biologa Celular y
Estructural. University of Texas Carlos Pesquera Gonzlez
Health Science Center at San Anto- Seccin de Endocrinologa
nio. San Antonio, TX, EE.UU. y Nutricin.
Hospital Universitario Marqus
Ascensin Pascual Carra de Valdecilla. Santander.
Servicio Ciruga Ortopdica
y Traumatologa. Hospital Javier del Pino Montes
Universitario Marqus de Valdecilla. Departamento de Medicina.
Santander. Universidad de Salamanca.
S. Enfermedades Autoinmunes
Fernando Pazos Sistmicas y Reumatologa.
Seccin de Endocrinologa Hospital Universitario de Salamanca.
y Nutricin. Hospital Universitario Salamanca.
Marqus de Valdecilla. Santander.
Celestino Piera Haces
Jos Luis Pea Servicio de Nefrologa.
Servicio de Reumatologa. Hospital Universitario Marqus
Universidad de Cantabria. de Valdecilla.
Hospital Universitario Marqus Universidad de Cantabria. Santander.
de Valdecilla. Santander.
Huibert A.P. Pols
Ramn Prez Cano Departmento de Medicina Interna.
Servicio de Medicina Interna Erasmus Medical Centre.
Hospital Universitario Virgen Macarena. Rotterdam, Holanda.
Sevilla.
Jos Manuel Quesada Gmez
Jos Luis Prez Castrilln Unidad de Metabolismo Mineral.
Servicio Medicina Interna. Servicio de Endocrinologa.
Hospital Universitario Ro Hortega. Hospital Universitario Reina Sofa.
Facultad de Medicina. Valladolid. Crdoba.
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VIII MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Fernando Quintana Sergio Serrano Figueras


Seccin de Neurorradiologa Servicio de Patologa.
Hospital Universitario Marqus Hospital Universitario del Mar.
de Valdecilla. Barcelona.
Santander.

Manuel Sosa Henrquez


Alfred A. Reszka Unidad Metablica sea. Universidad
Departamento de Endocrinologa
de Las Palmas de Gran Canaria.
Molecular y Biologa Osea, Merck
Departamento de Ciencias Mdicas y
Research Laboratories, West Point,
PA 19846, EE.UU. Quirrgicas.
Hospital Universitario Insular.
Las Palmas de Gran Canaria.
Jos A. Riancho Moral
Servicio de Medicina Interna
Hospital Universitario Marqus A. Torrijos Eslava
de Valdecilla Servicio de Reumatologa
Universidad de Cantabria Hospital Universitario La Paz.
Santander. Madrid.

Luis del Ro Andr G. Uitterlinden


Departamento de Densitometra sea Departmento de Medicina Interna.
CETIR. Grupo Mdico. Erasmus Medical Centre.
Institut Universitari Dexeus. Rotterdam,
Barcelona.
Holanda.

Minerva Rodrguez Garca


Carmen Valero Daz de Lamadrid
Servicio de Metabolismo seo Servicio de Medicina Interna.
y Mineral.
Hospital Universitario Marqus
Instituto Reina Sofa de Investigacin.
de Valdecilla.
Hospital Universitario Central
de Asturias, Oviedo. Santander.

Alicia Serraclara Pl M Angeles Vzquez Gmez


Unidad Mineral. Unidad de Osteoporosis (Servicio de
Servicio de Endocrinologa. Medicina Interna)
Hospital Universitario 12 de Octubre, Hospital Universitario Virgen Macarena.
Madrid. Sevilla.
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ndice

Presentacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIII

SECCION I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO


Captulo 1 Estructura y remodelado del hueso . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

Captulo 2 Metabolismo del calcio, fsforo y magnesio . . . . . . . . . . . . 7

Captulo 3 Regulacin paracrina del hueso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Captulo 4 Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos . . . . . 19

Captulo 5 Protena relacionada con la parathormona (PTHrP) . . . . . . 25

Captulo 6 Vitamina D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

Captulo 7 Calcitonina: acciones biolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35

Captulo 8 Hormonas sexuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Captulo 9 Otras hormonas:


hormonas tiroideas, GH, glucocorticoides . . . . . . . . . . . . 45

Captulo 10 Gentica de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

SECCION II: MTODOS DE ESTUDIO


Captulo 11 Anamnesis y exploracin del paciente
con enfermedades del metabolismo mineral u seo . . . . . . 55

Captulo 12 Determinaciones analticas: calcio, fosforo,


fosfatasa alcalina, parathormona, vitamina D . . . . . . . . . . 59

Captulo 13 Marcadores de remodelado seo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

Captulo 14 Biopsia sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

Captulo 15 Radiologa de las enfermedades metablicas seas . . . . . . 77

Captulo 16 Densitometra sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

Captulo 17 Mtodos de estudio del hueso. Los ultrasonidos


y la ultrasonografa cuantitativa (QUS) . . . . . . . . . . . . . . 89

Captulo 18 Gammagrafa sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

IX
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X MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

SECCION III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO

Captulo 19 Osteoporosis: definicion y etiologa . . . . . . . . . . . . . . . . 99

Captulo 20 Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico . . . . . 105

Captulo 21 El paciente con lumbalgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

Captulo 22 Aplastamiento vertebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

Captulo 23 El paciente con fracturas perifricas . . . . . . . . . . . . . . . 123

Captulo 24 El paciente con dolores mltiples . . . . . . . . . . . . . . . . 127

SECCION IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

Captulo 25 Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas . . . . . . . . 133

Captulo 26 Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida . . . . . 139

Captulo 27 Medidas generales en el tratamiento


de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145

Captulo 28 Aspectos traumatolgicos de las fracturas


osteoporticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

Captulo 29 Ortesis de columna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

Captulo 30 Osteoporosis y rehabilitacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161

Captulo 31 Vertebroplastia y cifoplastia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

Captulo 32 Tratamiento de la osteoporosis con calcio


y vitamina D y metabolitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

Captulo 33 Mecanismos de accin de los bisfosfonatos . . . . . . . . . . 175

Captulo 34 Bisfosfonatos orales en el tratamiento


de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

Captulo 35 Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis . . . . . . . . . . . 187

Captulo 36 Tratamiento hormonal sustitutivo:


riesgos y beneficios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

Captulo 37 Tratamiento hormonal sustitutivo:


aspectos prcticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

Captulo 38 Derivados hormonales: moduladores selectivos


de los receptores de estrgenos (SERMs) y tibolona . . . . . 205
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ndice XI

Captulo 39 Tratamiento de la osteoporosis con PTH . . . . . . . . . . . . 211

Captulo 40 Calcitonina: utilidad teraputica . . . . . . . . . . . . . . . . . 219

Captulo 41 Otros tratamientos: fluor, flavonoides, estroncio,


factores de crecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

Captulo 42 Anlisis crtico de los estudios sobre prevencin


y tratamiento de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . 231

Captulo 43 Seleccin de los pacientes a tratar . . . . . . . . . . . . . . . . 235

Captulo 44 Esquema global del tratamiento de la osteoporosis . . . . . 241

SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS


Captulo 45 Osteoporosis del varon: epidemiologa y patogenia . . . . . 249

Captulo 46 Tratamiento de la osteoporosis del varn . . . . . . . . . . . 255

Captulo 47 Seleccin de los pacientes a tratar . . . . . . . . . . . . . . . . 261

Captulo 48 Osteoporosis transitoria idioptica . . . . . . . . . . . . . . . . 267

Captulo 49 Osteoporosis juvenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273

Captulo 50 Osteoporosis asociada al trasplante . . . . . . . . . . . . . . . 279

Captulo 51 Osteoporosis en las enfermedades endocrinas . . . . . . . . . 285

Captulo 52 Osteoporosis en las artropatas inflamatorias . . . . . . . . . 291

Captulo 53 Osteoporosis en las enfermedades digestivas . . . . . . . . . 297

Captulo 54 Osteoporosis del embarazo y la lactancia . . . . . . . . . . . . 303

SECCIN VI: OTRAS OSTEOPATAS


Captulo 55 Osteomalacia y raquitismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307

Captulo 56 Enfermedad de Paget: clnica y diagnstico . . . . . . . . . . 313

Captulo 57 Enfermedad de Paget: tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . 319

Captulo 58 Osteopata de la insuficiencia renal:


patogenia y formas clnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323

Captulo 59 Osteopata de la insuficiencia renal: Tratamiento . . . . . . 329

Captulo 60 Enfermedades seas osteosclerticas . . . . . . . . . . . . . . 335

Captulo 61 Enfermedades seas displsicas no osteosclerticas . . . . . 343


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XII MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

SECCIN VII: ALTERACIONES DEL CALCIO


Captulo 62 Aproximacin al paciente con hipercalcemia . . . . . . . . . 349

Captulo 63 Hiperparatiroidismo primario:


epidemiologa, clnica y diagnstico . . . . . . . . . . . . . . . 355

Captulo 64 Tratamiento quirrgico del hiperparatiroidismo primario . . 361

Captulo 65 Tratamiento farmacolgico


del hiperparatiroidismo primario . . . . . . . . . . . . . . . . . 367

Captulo 66 Otras hipercalcemias no tumorales . . . . . . . . . . . . . . . . 369

Captulo 67 Hipercalciuria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis . . . . . . . . . 375

Captulo 68 Aproximacin al paciente con hipocalcemia . . . . . . . . . . 383

Captulo 69 Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo . . . . . . . 389

SECCIN VIII: ALTERACIONES DEL MAGNESIO Y DEL FSFORO


Captulo 70 Hipomagnesemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395

Captulo 71 Hipermagnesemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401

Captulo 72 Hipofosfatemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405

Captulo 73 Hiperfosfatemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411

SECCIN IX: METABOLISMO MINERAL Y CNCER


Captulo 74 Mieloma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417

Captulo 75 Metstasis seas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423

Captulo 76 Hipercalcemia tumoral: etiopatogenia . . . . . . . . . . . . . . 429

Captulo 77 Hipercalcemia tumoral: tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . 435

Captulo 78 Osteoporosis y cncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441

SECCIN X: RECURSOS
Captulo 79 Guas de prctica clnica y documentos de consenso . . . . 447

Captulo 80 Recursos en Internet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

ndice alfabtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461


Osteoporosis 00 (primeras LIBR) 11/11/04 09:21 Pgina XIII

Presentacin

Este libro pretende ser til a los mdicos que atienden pacientes que presentan
osteoporosis y otros trastornos del metabolismo mineral. Tras una primera parte
en la que se revisan los aspectos fundamentales de la biologa sea, necesarios
para comprender esos procesos, los diferentes captulos tratan de manera breve
los principales problemas y cuestiones que plantea el cuidado de estos enfer-
mos. Dentro de esa brevedad, se ha procurado que cada captulo sea completo
en s mismo, de manera que de su lectura se obtenga una visin global del tema
considerado. Se hace hincapi sobre todo en los aspectos prcticos cotidianos,
y en particular en los relativos al diagnstico y el tratamiento. Por otra parte,
y de acuerdo con este carcter prctico, se exponen con ms detalle los proce-
sos ms frecuentes, aunque sin dejar de considerar otros que, por sus particula-
ridades, son atendidos por un nmero menor de mdicos.
Los diferentes captulos han sido escritos por expertos en el campo de las enfer-
medades metablicas seas, tanto en su faceta asistencial como de investiga-
cin. Son profesionales de Espaa y de otros pases europeos y americanos,
pertenecientes a diferentes especialidades mdicas. Ello no hace sino reflejar las
mltiples facetas de estas enfermedades y la necesidad de abordarlas con un cri-
terio multidisciplinar. Estamos seguros de que ello ha contribuido a enriquecer
el texto. Esperamos que, a su vez, la lectura del libro resulte de inters y utili-
dad para todos los mdicos que habitualmente se ven implicados en la atencin
de este tipo de pacientes (internistas, endocrinlogos, reumatlogos, trauma-
tlogos, gineclogos, nefrlogos, mdicos de atencin primaria, radilogos,
rehabilitadores, especialistas en medicina nuclear), as como para otros pro-
fesionales (investigadores bsicos) cuya actividad guarda tambin relacin con
el estudio de las alteraciones metablicas propias de estos procesos.
Creemos que, incluso en estos momentos de auge de la informacin a travs de
internet y otros soportes informticos, los textos escritos continan teniendo
un gran valor como soporte de la informacin sobre los aspectos bsicos y fun-
damentales de las diversas reas del conocimiento. Sin embargo, la velocidad
con la que se producen los avances en Medicina hace que algunos de ellos pue-
dan necesitar revisin poco tiempo despus de su publicacin. Por ello, invita-
mos a los lectores a visitar una pgina de actualizacin en la que procuraremos
ir incorporando los nuevos conocimientos relevantes para la prctica que vayan
surgiendo (http://departamentos.unican.es/med&psiq/MI/MPOMM.htm).
Finalmente, queremos agradecer a Jarpyo Editores, S.A., su esmero en la prepa-
racin del texto.

Jos A. Riancho Moral


Jess Gonzlez Macas

XIII
Osteoporosis 81 (palabras) 11/11/04 13:02 Pgina 461

ndice alfaftico

A Alto remodelado, 370


Aluminio, 307, 331
1,24,25(OH)3D, 30 Amenorrea, 139, 140
1,25(OH)2D, 62, 274, 307, 309, Amiloidosis, 323
357, 431, 433, 357 Aminobisfosfonatos, 242, 244,
1,25(OH)2vitamina D, 29 245, 246
1-hidroxivitamina D, 170, 172, Aminoglucsidos, 399
283 AMP cclico, 19, 37
1-hidroxilasa, 29, 309, 357 Analgesia, 39, 114, 115
24 Hidroxilasa, 30 Anlisis por intencin de tratar, 232
24,25(OH)2D, 30 Anlisis por protocolo, 232
25(OH)D, 62, 309, 310, 351, 357 Andrgenos, 259
25(OH)D-1 hidroxilasa, 30 Androstendiona, 41
25-hidroxivitamina D, 29, Anorexia nerviosa, 140, 304
142, 308 (ver Colecalciferol) Antebrazo, 86
5-reductasa, 41 Anticidos, 406
Absorciometra radiolgica de doble Antiandrgenos, 425
energa, 84 Antiepilpticos, 141, 308
cido rico, 377 Antirresortivos, 211
cido zoledrnico, 372 ApaI, 32
Acondrognesis, 345 Apoptosis, 43, 177, 179
Acondroplasia, 346 Aporte de calcio, 146
Acromegalia, 46 Aposicin sea subperistica,, 253
Adenil ciclasa, 20, 431 Aromatasa, 251, 425, 444
Adenoma, 363 Arteriosclerosis, 395
Adolescencia, 139, 140, 273 Arteritis de la temporal, 293
AGREE, 449 Artritis, 130
Albmina, 59 Artritis infecciosa, 97
Alcalosis respiratoria, 405 Artritis reumatoide, 292
Alcohol, 147, 304 Artrodesis, 153
Alcoholismo, 405 Artropata,
Alendronato, 175, 183, 214, 242, Artropata inflamatoria, 291
246,256, 259, 277, 283, 294, Artropata pagtica, 314, 321
299, 320, 367 Artrosis, 52, 98, 130
Alfacalcidiol, 172 Atenuacin ultrasnica
Alto recambio, 100 de banda ancha, 90

461
Osteoporosis 81 (palabras) 11/11/04 13:02 Pgina 462

462 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

ATP, 177 Calcitonina, 35, 219, 242, 244,


Atrofia de Sudeck, 96 246, 256, 259, 265, 283, 319,
352, 436
Calcitriol, 9, 29, 170, 171, 243,
B 244, 277, 283, 330, 351, 386,
392, 407
2-microglobulina, 326, 333 Clculos renales, 376
Balance del calcio, 9 Calidad sea, 90, 100
Balance negativo, 100, 252 Calmodulina, 30
Balance seo, 74 Cncer,
Beriliosis, 370 Cncer de colon, 31, 32, 195
Beta-endorfinas, 39 Cncer de endometrio, 195
Biodisponibilidad, 184 Cncer de mama, 32 195, 199,
Biopsia sea, 81, 119, 213, 311 244
Bisfosfonatos, 68, 175, 183, 187, Cncer de ovario, 196
271, 283, 319, 367, 420, 426 Cncer de prstata, 32
Bisfosfonatos intravenosos, Candidiasis, 370
243, 372 Carcinoma de endometrio, 202
Braquidactilia, 346 Carcinoma de mama, 207
BsmI, 32 Cardiopata isqumica, 196
Caspasas, 177
CaT1, 30
C Cataratas, 383
Catepsina, 2
Cadas, 105, 142, 146, 253 Causalgia, 96
Calbindinas, 30 Cbfa1, 263
Calcneo, 89 CDX-2, 32
Calcificaciones extraseas, 412 Ceguera, 335
Calcifilaxis, 413 Clulas beta pancreticas, 286
Calcinosis tumoral, 416 Clulas de revestimiento, 1
Calcio, 7, 19, 30, 169, 242, 244, Clulas tubulares renales, 29
245, 246, 255, 259, 283, 295 Cerebro-tendinosa, 32
Calcio inico, 7 Cetoacidosis, 412
Calcio ionizado, 349, 384 Cetoacidosis diabtica, 405
Calcio total, 59 c-fos, 20, 21
Ca total corregido, 59 Chvostek, 383
Calciomimticos, 331, 367 Citica, 111
Calcitonin gen-related peptide Ciclosfosfamida, 443
(CGRP), 35 Ciclosporina A, 279
Osteoporosis 81 (palabras) 11/11/04 13:02 Pgina 463

ndice alfabtico 463

Cifoplastia, 165 CYP1, 29, 31


Cirrosis biliar primaria, 300 CYP24, 30
Cisplatino, 399 CYP27, 29
Cistina, 377 CYP2C11, 29
Cistinosis, 408
Citocinas, 418
Citoesqueleto, 179 D
Citomegalovirus, 371
Citotxicos, 443 Dadzena, 226
Citrato de 67Ga, 93 DBP, 30
Citrato potsico, 378 Definicin de osteoporosis, 99
Claudicacin neurgena, 111 Deformidad de Madelung, 347
Climaterio, 194 Densidad mineral sea, 83, 107,
Clodronato, 175, 177, 183, 187, 135, 194, 213, 280
283, 320, 352, 372, 426, 435, Densitometra, 83, 107, 295
438 Desconexin trabecular, 252
Clortalidona, 371 Diabetes mellitus, 285
Coccidioidomicosis, 370 Diagnstico de osteoporosis, 107
Cochrane Collaboration, 447 Dilisis, 352, 403, 415, 438
Dieta, 146
Colgeno, 1, 31, 52, 101, 344
Diferencia crtica, 66
Colagenopatas, 345
Dihidrotestosterona, 41
Colecalciferol, 29
Dipiridamol, 409
(ver 25-hidroxivitamina D)
Discondrosteosis, 347
COLIA1, 53
Disostosis mltiple, 347
Columna lumbar, 85
Displasia,
Condrocalcinosis, 389
Displasia craneometafisaria, 335
Condrodisplasia puntctata
Displasia de Jansen, 343
rizomilica, 347
Displasia de Kenny-Caffey, 335
Condrodistrofia, 358 Displasia de Rain, 335
Conjuntivitis, 185 Displasia distrfica, 347
Cors, 163 Displasia ectodrmica, 336
Cors lumbar, 156 Displasia epifisaria tipo Schmid,
Corss, 156 345
Corticoides, 47, 141, 353, 372 Displasia fibrosa, 96, 358
Coxalgia, 267 Displasia metafisaria de Jansen,
CrossLaps, 316 346
CSF-1, 14, 16 Displasia sea esclerosante mixta,
Cuello del fmur, 85 335
CYP19-aromatasa, 41 Displasia tipo Stickler, 345
Osteoporosis 81 (palabras) 11/11/04 13:02 Pgina 464

464 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Distrofia simptico-refleja, 96, Enfermedad sea adinmica, 326


267, 310 Enfermedad vascular, 244
DMO estimada, 90 Enfermedades por depsito, 347
Dolor, 145 Ensayo clnico, 231
DXA, 84 Envejecimiento, 102
(ver Densitometra) Enzimas lisosomales, 347
Epidemiologa de la osteoporosis,
105
E Epidemiologa de las fracturas, 250
Epifisitis juvenil, 78
Ecografas, 89 Escleritis, 185
Edema medular, 267, 268 Espacio en remodelacin, 100
Ejercicio, 139, 141, 145, 161 Espondilitis anquilosante, 293
Elementos de respuesta Espondilodiscitis, 111
a vitamina D, 30 Estatinas, 178
Embarazo, 62, 64, 267, 303, 304 Esteatorrea, 406
Embolia pulmonar, 195 Estenosis de canal, 112, 115
Enfermedad, Estradiol, 41, 199
Enfermedad celaca, 140, 298 Estras angioides, 314
Enfermedad coronaria, 196 Estriol, 41
Enfermedad de Addison, 371 Estrgenos conjugados equinos, 199
Enfermedad de Camurati- Estrgenos, 15, 193, 199, 214, 257
Engelmann, 335 Estrona, 41
Enfermedad de Crohn, 298 Estroncio, 225, 227, 243, 425
Enfermedad de Erdheim-Chester, Estruvita, 377
339 Estudio Iniciativa para la Salud
Enfermedad de Gaucher, 371 de las Mujeres, 193
Enfermedad de Hodgkin, 443 Estudio HERS, 193
Enfermedad de Leri-Weil, 347 Etanercept, 292
Enfermedad de Paget, 58, 96, Etidronato, 175, 177, 183, 187,
128, 219, 313, 319, 370 242, 244, 246, 256, 259, 283,
Enfermedad de Scheuermann, 78, 294, 320,
118 Etiologa de la osteoporosis, 101
Enfermedad de Van Buchem, 335 Excrecin fraccional, 399
Enfermedad de Wegener, 370
Enfermedad gastroesofgica, 245
Enfermedad granulomatosa, 351, F
370, 371
Enfermedad inflamatoria Factor de crecimiento fibroblstico
intestinal, 298 23 (FGF-23), 23, 309, 406
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ndice alfabtico 465

Factor de crecimiento transformante Fractura de Colles, 150


(TGF), 15 Fracturas, 100, 101, 149, 194, 214
Factor de crecimiento-I similar Fracturas de cadera, 105, 107,
a la insulina tipo I (IGF-I), 46, 123, 195, 225, 250, 252
228 (ver IGF-I) Fracturas de estrs, 268, 270
Factor de necrosis tumoral, 418, Fracturas de mueca, 123
431 Fracturas del cuello del fmur,
Factores, 152
Factores ambientales, 49 Fracturas no vertebrales, 221
Factores espordicos, 102 Fracturas osteoporticas, 101,
Factores genticos, 49 109
Fajas de contencin, 155, 157 Fracturas vertebrales, 78, 106,
Farnesilacin, 177 107, 220, 225, 250
Farnesildifosfato (FPP)-sintasa, 175 FRACTURE, 137
Fatiga, 185 Fragilidad, 100
Fenmeno de llamarada, 97 Fucosidosis, 348
Fenotipo, 50 Furosemida, 437
Fibromialgia, 127, 131
Fibrosis qustica, 299
Fitoestrgenos, 226 G
Fitoterapia, 226
Flavonoides, 225, 226 Gammagrafa, 93, 113, 119, 268
Flor, 225, 243, 257 316, 361, 418
Fluorosis, 339 Gangliosidosis, 348
Fluoruro sdico, 225 Gastrectoma, 297
Foco hipercaptador, 97 Gen candidato, 51
Fokl, 32 Gen SHOX, 347
Fosfatasa cida, 2, 65 Gentica, 135
Fosfatasa alcalina inespecfica Genistena, 226
de tejido, 343 Genoma, 50
Fosfatasa alcalina sea, 316 Genmica, 50
Fosfatasa alcalina, 1, 31, 61, 65, Geranil-geranilacin, 175, 177
307, 310, 343, 420 Geranilgeranil-difosfato, 177
Fosfato, 10, 408 Gestgenos, 193, 199
Fosfatoninas, 309, 405, 407 GH, 228, 258, 259
Fosfoetanolamina, 343 Glucocorticoides, 279, 292, 436, 47,
Fosfolipasa, 20, 37 55, 261, 443
Fsforo, 7, 10, 19, 30, 61 Gluconato clcico, 386
Fractores de riesgo, 101 Gradiente de riesgo, 100
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466 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Gradiente norte-sur de fractura Hiperparatiroidismo


osteoportica, 106 secundario, 31, 323
Granulomatosis, 31, 351, 372 Hiperparatiroidismo terciario,
Guas clnicas, 447 352
Hipertiroidismo, 46, 96, 287, 351
Hipocalcemia, 57, 190, 364, 383,
H 389, 396, 402, 413
Hipocalciuria, 358
Hematopoyesis, 335 Hipocondrognesis, 345
Hemodilisis, 330
Hipofosfatasemia, 371
Heparina, 60, 304
Hipofosfatasia, 343, 344
Hepatitis C, 339
Hipofosfatemia,307, 385, 405
Hepatitis crnica, 300
Hipogonadismo, 55, 253, 288
Hepatopata, 67
Hipomagnesemia, 385, 395, 390
Heredabilidad, 49
Hipoparatiroidismo, 385, 389
Hernia discal, 112
Hipopotasemia, 398
Hidroclorotiazida, 371 , 376
Hipotiroidismo, 46, 346
Hidroxiapatita, 1, 7, 93
Hipovitaminosis D, 357
Hidroxiprolina, 66, 68
Histomorfometra, 72
HIP, 245
Histoplasmosis, 370
Hiperalciuria, 253, 255
Hormona de crecimiento (GH), 45,
Hiperalimentacin, 405
228, 258
Hipercalcemia, 216, 219, 244, 332,
Hormonas tiroideas, 45
346, 349, 352, 355, 358, 419,
369, 435, 437
Hipercalcemia familiar
benigna, 358 I
Hipercalcemia hipocalcirica
familiar, 357, 358, 372 Ibandronato, 175, 189, 321, 353,
Hipercalcemia tumoral, 25, 243
429 Ictus, 195, 196
Hipercalciuria, 31, 47, 321, 371, IGFBP-3, 286
375 IGF-I, 20, 43, 46, 47, 228, 251,
Hiperfosfatemia, 324, 412 258, 259, 263, 286
Hiperfosfaturia, 406, 408 IGF-II, 20
Hipermagnesemia, 401 IL-1, 15
Hiperparatiroidismo, 96, 331, 350, IL-11, 16
367, 406 IL-4, 16
Hiperparatiroidismo primario, IL-6, 15, 16
361, 370 Implantes de silicona, 370
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ndice alfabtico 467

Incidencia de la fractura de cadera, L


106
Incidencia de la fractura vertebral, Lactancia, 303, 304
106 Lepra, 370
ndice cuantitativo ultrasnico, 90 Lesiones de fatiga, 101
ndice de Genant, 78 Lesiones esofgicas, 184
ndice de masa corporal, 147 Leucemia, 442
ndice de Singh, 78 Ligamento, 50
ndice T, 85, 90 Ligando de la osteoprotegerina
ndice Z, 85 (RANKL), 291
Infarto agudo de miocardio, 193 Lneas de Looser-Milkman, 57, 311
Infiltraciones epidurales, 114 Linfocitos T, 291
Infiltraciones facetarias, 114 Linfocitos, 31
Inflamacin, 291 Linfomas, 31, 370, 371, 430
Infliximab, 292 Linfotoxina, 418
Ingesta de calcio, 140 Litiasis renal, 356, 358, 375, 376,
Inmovilizacin, 141, 352, 370 377, 407
Litio, 55, 371
Inmunosupresores, 292
Litotricia, 378
Insuficiencia pancretica, 299
Lumbalgia, 111
Insuficiencia renal, 67, 307, 323,
Lumbostato, 157
385, 412
Lumisterol, 29
Insuficiencia suprarrenal, 352
Lupus eritematoso sistmico, 293
Insuficiencia suprarrenal crnica,
371
Interfern , 30, 31
M
Interleucina 1, 432
Intoxicacin alumnica, 325, 331
Macrfagos, 31
Intoxicacin por aluminio, 371 Magnesio, 7, 11, 358
Intoxicacin por vitamina D, 351 Malabsorcin, 310, 406
Invaginacin basilar, 315 Mama, 32
IRMA, 63 Manosidosis, 348
Irradiacin UV, 29 Marcadores bioqumicos, 136
Isoflavonas, 226 Marcadores de remodelacin, 213
Masa sea, 219, 226
Masa sea baja, 99
K Masa sea pico, 139
Mastocitosis, 441, 442
Ketoconazol, 372 Medroxiprogesterona, 200
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468 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Menopausia, 102 Neridronato, 189


Meta-anlisis, 231 Neuropata diabtica, 287
Metstasis, 119, 423, 432 NIH, 99, 100
Metstasis seas, 56, 97, 129, 351 Niez, 139
Metstasis vertebrales, 253 NNT, 233, 236
Metotrexato, 292, 443 Ndulos de Schmorl, 78, 117
Mevalonato, 175 Nutricin, 146
Micofenolato mofetil, 279 Nutricin parenteral, 307
Micro RM tridimensional, 80
Micro TAC, 80
Microarquitectura, 99 O
Microrresonancia magntica, 77
Microsatlites, 50 Olpadronato, 321
Microtomografa computarizada, 77 ORAI, 137
Mielofibrosis, 340 Organizacin Mundial de la Salud,
Mieloma mltiple, 408, 417 86
Mieloma, 56, 119, 130, 351, 351,
Ortesis, 155
441
Osificacin endocondral, 2
Mielorreostosis, 335
OSIRIS, 137
Mineralizacin, 9, 31, 72, 101,
Ostetis fibrosa qustica, 57, 323,
244, 307
356
Mnimo cambio significativo, 87
Osteoblastos, 1, 9, 14, 20, 21, 31,
Mitramicina, 436
38, 45, 48, 72, 147, 307, 325
Moduladores selectivos
Osteocalcina, 26, 31, 65, 68, 286,
de los receptores de estrgenos,
420
205
Osteocitos, 1, 101
Monitorizacin, 86
Osteoclastos, 2, 9, 20, 21, 25, 37,
Monofluorfosfato, 225
45, 72, 176, 313, 325, 336, 356,
Morbilidad y mortalidad
370, 418, 423, 431
de la fractura osteoportica, 107
Osteodistrofia hereditaria
mTOR, 179
Mucolipidosis, 348 de Albright, 343, 346, 391
Mucopolisacaridosis, 347 Osteoesclerosis, 356
Mutaciones, 51 Osteognesis imperfecta, 56, 57,
276, 304, 343
Osteoide, 72, 75, 101, 311
N Osteolisis expansiva familiar, 314
Osteomalacia, 31, 56, 75, 78, 96,
Necrosis asptica, 265 119, 129, 185, 298, 307, 325,
Nefrocalcinosis, 356, 375, 379 407
Osteoporosis 81 (palabras) 11/11/04 13:02 Pgina 469

ndice alfabtico 469

Osteomalacia oncognica, 310, Osteoporosis transitoria


405, 407, 408 idioptica, 267
Osteomielitis, 97 Osteoprotegerina, 14, 20, 27, 43,
Osteonas, 74 263, 325, 420, 424
Osteonecrosis, 98, 267, 269, 332 Osteosclerosis, 335
Osteopata striata con esclerosis Osteosntesis, 152
craneal, 335 Osteostatina, 25, 26
Osteopenia, 78, 86, 108, 268 Oxalato clcico, 377
Osteopetrosis, 14, 335 Oxalosis primaria, 371
Osteopoiquilosis, 335 xido ntrico, 16
Osteoporosis, 31, 50, 74, 78, 86,
90, 96, 161, 199, 249, 279, 285,
376 P
Osteoporosis asintomtica, 252
Osteoporosis asociada Pamidronato, 175, 188, 243, 271,
al trasplante, 279 283, 320, 345, 352, 372, 426,
Osteoporosis circunscrita, 316 435, 438, 444
Osteoporosis de alto recambio, Parathormona (PTH), 1, 19
251 Paratiroidectoma, 362
Osteoporosis del varn, 255 Pautas de administracin hormonal,
Osteoporosis establecida, 86, 108 200
Osteoporosis esteroidea, 214 Pptido relacionado con la PTH, 351
Osteoporosis idioptica juvenil, Peroxinas, 347
303 Peroxisomas, 347
Osteoporosis idioptica, 103, 251 Peso, 135
Osteoporosis involutiva, 103 PHEX, 309
Osteoporosis juvenil primaria, 273 Picnodisostosis, 335
Osteoporosis masculina, 249 Pico de masa sea, 305
Osteoporosis postmenopusica, Piridinolina, 66
103, 219, 251 Piridoxalfosfato, 343
Osteoporosis primaria, 102 Pirofosfato, 175, 343
Osteoporosis regional migratoria, Placa de crecimiento, 2
267 Plasmocitomas, 417
Osteoporosis regional transitoria, Plicamicina, 436
96 Plomo, 339
Osteoporosis secundaria, 102, 251 POEMS, 418
Osteoporosis senil, 103 Polimialgia reumtica, 130, 293
Osteoporosis transitoria de la Polimiositis, 130
cadera, 267, 303 Polimorfismos, 51
Osteoporosis 81 (palabras) 11/11/04 13:02 Pgina 470

470 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Polimorfismo del VDR, 32 R


Polimorfismos funcionales, 51
Prevalencia de la fractura de cadera, Rab GTPasas, 179
106 Rabdomilisis, 385, 407, 412
Prevalencia de la fractura vertebral,
Rac, 179
106
Radiologa, 77
Prevalencia de la osteoporosis, 105
Radioterapia, 425, 442
PREVOS, 226
Radiotrazadores, 93
Procalcitonina, 40
Progesterona, 199 Raloxifeno, 186, 205, 214, 244,
PROOF, 221, 222 245, 246, 264, 445
Prostaglandinas, 437 Ranelato de estroncio, 226
Prstata, 32 RANK, 13, 14, 263, 325
Protectores de cadera, 142, 246 Rapamicina, 279
Protena G, 20, 346 Raquitismo hereditario resistente
Protena ligadora de vitamina D, 29 al calcitriol, 309
Protena sea morfogentica-2, 286 Raquitismo hipofosfatmico
Protena relacionada con el receptor autosmico dominante, 406
de LDL, 53
Raquitismo hipofosfatmico ligado
Protena relacionada con
al cromosoma X, 406
la parathormona (PTHrP), 25, 431
Raquitismo hipofosfatmico, 309,
Protenas morfogenticas seas
405, 408
(BMP), 15
Pseudoacondroplasia, 345 Raquitismo vitamina D resistente,
Pseudofracturas, 57, 311 406
Pseudohipoparatiroidismo, 346, 391 Raquitismo, 31, 58, 307, 345, 407
Pseudoxantoma elstico, 314 Raquitismo-osteomalacia
PTH, 9, 11, 12, 26, 30, 63, 211, dependiente de vitamina D tipo 1,
244, 246, 257, 264, 310, 325, 32
352, 364, 370, 384, 385, 406 Raquitismo-osteomalacia
PTHrP, 13, 20, 25, 305, 351, 370, dependiente de vitamina D tipo 2,
423 32
Puntuacin T, 85
Raquitismos dependientes
Puntuacin Z, 85
de la vitamina D, 308
Rayos-X, 83
Q Reabsorcin tubular de fosfatos, 11
Reaccin de fase aguda, 190
Quelantes del fsforo, 329, 415 Realimentacin, 405
Quimioluminiscencia, 63 Recambio (turnover), 74, 101, 175
Osteoporosis 81 (palabras) 11/11/04 13:02 Pgina 471

ndice alfabtico 471

Receptor, 20, 21 Sarcoidosis, 31, 353, 370, 371, 372


Receptor de calcio, 19 SCORE, 137
Receptor de la PTH, 20 Sensor del calcio, 358
Receptor de la vitamina D, 30 Sepsis, 40
Receptor PTH/PTHRP, 346 SERM, 205, 257
Receptores de calcitonina, 38 Sesgos, 231
Receptores de la vitamina D, 52 Sevelamer, 329, 415
Receptores estrognicos, 42 Sialidosis, 348
Reduccin absoluta de riesgo, 232, Signo de Chvostek, 57
236 Signo de Trousseau, 57
Rehabilitacin, 161 Silicona, 370
Remodelacin sea, 13, 22, 45, 65, Sndrome,
71, 100, 209 Sndrome de aplastamiento
Reproducibilidad, 60 vertebral, 250
Resistencia a PTH, 391 Sndrome de Bartter, 397
Resonancia magntica, 118, 166 Sndrome de Burnett, 352
Resonancia magntica Sndrome de cola de caballo, 111
de alta resolucin, 81 Sndrome de DiGeorge, 391
Resorcin endocavitaria, 253 Sndrome de edema transitorio
Respuesta de fase aguda, 321 de la mdula sea, 269
Rho, 179 Sndrome de Fanconi, 407, 408
rhPTH[1-34] , 213, 243, 257 Sndrome de fatiga crnica, 131
rhPTH[1-81], 213 Sndrome de Gitelman, 397
Riesgo de fractua, 86, 135, 245 Sndrome de la lisis tumoral, 402,
Riesgo de fractura en el resto 412, 415
de la vida, 106 Sndrome de Laron, 47
Riesgo relativo, 232 Sndrome de leche y alcalinos,
Rinitis, 244 369
Risedronato, 175, 183, 242, 245, Sndrome de McCune-Albright, 57,
246, 257, 259, 294, 321 347
RNM, 268, 271 Sndrome de Schnitzler, 340
Runx2/Cbfa1, 21 Sndrome de Turner, 347
Sndrome de Wilson, 408
Sndrome de Williams, 352
S
Sndrome de Zellweger, 347
Sacroiletis, 97 Sndrome del hueso hambriento,
Samario, 425 364, 405
Osteoporosis 81 (palabras) 11/11/04 13:02 Pgina 472

472 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Sndrome lacto-alcalino, 416 Testosterona, 41, 258, 264, 288


Sndrome poliglandular Tetania, 383, 398
autoinmune, 390 Tetraciclinas, 72, 311
Sndrome pseudogripal, 190 TGF, 431
Sndrome SAPHO, 340 TGF-, 20
Sndrome velocardiofacial, 391 Tiazidas, 244, 255, 259, 371, 376,
Sntomas neurovegetativos, 194 437
Sistema OPG-RANK-RANKL, 38 Tibolona, 200, 208, 243
Sistema RANKL/RANK, 20 Tiludronato, 321
Tirotoxicosis, 371
Sobrepeso, 147
Tiroxina, 371
Sociedad Espaola de Investigacin
TNF, 15, 16, 30
sea y Metabolismo Mineral
(ver Factor de necrosis tumoral)
(SEIOMM), 448
Tomografa computarizada, 77, 79
SOF, 136
Trabculas, 99
Sofocos, 244
Transgnico, 51
Soja, 226 Trasplante, 279
Sonda isotpica, 364 Trasplante renal, 332
Sordera, 315, 335 Tringulo de Ward, 85
SOTI, 226 Trocnter, 85
Sp1, 53 Tromboembolismo, 196
SPET seo, 95 Trombosis venosa, 245
Stiffness, 90 Trombosis venosa profunda, 244
STRATOS, 226 TROPOS, 226
Superscan, 96, 97 Trousseau, 383
Suplementos de fosfato, 408 T-score, 85, 90
TSH, 244, 246
Tuberculosis, 370 , 371
T Tumores mesenquimales, 408
Turnover, 5, 45, 74, 209, 420
Tabaco, 147, 304
Tacrolimus, 279
Tamoxifeno, 205, 445
U
Taquisterol, 29
Tecnecio-99m, 93 Ultrasonidos, 83, 89
Telopptido, 66 Ultrasonografa cuantitativa, 89
Terapia hormonal sustitutiva, 193, Unidad multicelular bsica, 74
199, 242, 367 Unidades de remodelacin, 100, 252
Teriparatida, 215, 259 Uvetis, 185
Osteoporosis 81 (palabras) 11/11/04 13:02 Pgina 473

ndice alfabtico 473

V W

Valores de normalidad WHI, 242


de ultrasonidos, 91 Wnt, 53
VDR, 30 Women Health Initiative, 193
VDRE, 30
Velocidad del sonido, 90
X
VERT, 245
Vertebroplastia, 165
Xantomatosis, 32
Vas de administracin hormonal,
200
Virus del sarampin, 313 Z
Vitamina A, 371
Vitamina D, 29, 62, 142, 146, 170,
242, 244, 245, 246, 255, 259, Zoledronato, 175, 190, 243, 283,
283, 295, 307, 406 321, 352, 372, 426, 435, 438,
Vitamina D2, 29 444
Vitamina D3, 29 Z-score, 85
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SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 1
Estructura y remodelado del hueso
Tim Arnett

El esqueleto, oculto a la vista y a menudo a la mente, es una masa formidable de tejido


que supone alrededor del 9% del volumen del cuerpo y el 17% de su peso. La estabilidad y
la inalterabilidad de los huesos secos y su persistencia durante cientos o incluso millones
de aos, despus de que los tejidos blandos se hayan convertido en polvo, nos ofrecen una
imagen falsa de lo que es el hueso en vida. Su fijeza tras la muerte est en franco contras-
te con su incesante actividad durante la vida (Cooke, 1955).

COMPOSICIN DEL HUESO


El hueso es un tejido conectivo que consiste esencialmente en una matriz extra-
celular mineralizada y clulas especializadas: osteoblastos, osteocitos y osteo-
clastos. El principal componente orgnico de la matriz es el colgeno tipo I, que
supone alrededor del 90%; el 10% restante lo componen una serie de protenas
no estructurales de menor tamao, entre las que se encuentran la osteocalcina,
la osteonectina, algunas fosfoprotenas, sialoprotenas, factores de crecimiento
y protenas sricas. La fase inorgnica est compuesta por minsculos cristales
de un mineral de carcter alcalino, la hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]. Estos
cristales se incrustan entre las fibras de colgeno para formar un material que
rene las caractersticas adecuadas de rigidez, flexibilidad y resistencia.

OSTEOBLASTOS Y OSTEOCITOS
Los osteoblastos, las clulas formadoras de hueso, trabajan en grupos para
segregar, y despus mineralizar, paquetes de matriz sea. Al microscopio los
osteoblastos activos aparecen como clulas cuboidales, con un retculo endo-
plsmico prominente, caracterstico de las clulas secretoras de protenas,
situadas sobre las superficies seas (figura 1). Estas clulas expresan abundan-
temente fosfatasa alcalina, enzima que probablemente contribuye a la minera-
lizacin de la matriz liberando fosfato inorgnico. Las superficies seas
quiescentes estn recubiertas por una monocapa de osteoblastos aplanados
inactivos que a menudo se denominan clulas de revestimiento. Los osteo-
blastos derivan de progenitores mesenquimales presentes en la mdula sea, los
cuales son capaces de diferenciarse hacia otras estirpes celulares, como los adi-
pocitos y los fibroblastos. Los osteoblastos, o sus precursores, expresan receptores
para muchas hormonas, incluyendo la parathormona (PTH), la 1,25-dihidroxivitami-
na D, las hormonas sexuales y los glucocorticoides. Tambin sintetizan una amplia
variedad de factores de crecimiento y citocinas, al tiempo que son influidos por ellos
(tabla I). Durante la formacin sea, algunos osteoblastos quedan englobados en la
matriz, que se va depositando a su alrededor y se diferencian a osteocitos, forman-

1
Osteoporosis 01 corr 11/11/04 09:26 Pgina 2

2 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Figura 1. Hueso en rpido remodelado.


Hay osteoblastos activos formando
hueso(OB), osteocitos enterrados en la
matriz (OY) y osteoclastos multinucleados
formando lagunas de resorcin (OC).
Barra = 50 m.

do una red de clulas dispersas interconectadas (figura 1). Se piensa que los osteo-
citos intervienen en la respuesta del hueso a los estmulos mecnicos, actuando como
mecano-receptores que se comunican con los osteoblastos y osteoclastos presentes
en las superficies seas (Ehrlich & Lanyon, 2002).

OSTEOCLASTOS
Los osteoclastos son los encargados de la destruccin del hueso. Son clulas gran-
des, mviles, multinucleadas, que reabsorben las superficies seas formando unas
lagunas y surcos de bordes festoneados (figuras 1-3). Los osteoclastos derivan de
la fusin de precursores mononucleares de la serie promonoctica, presentes en la
mdula y en la sangre circulante. Una vez adheridos firmemente a la superficie del
hueso, segregan hidrogenoiones que disuelven la fase mineral de la matriz y enzi-
mas proteolticas, como la catepsina K, que degradan el colgeno. En el polo pr-
ximo a la superficie sea la membrana celular de los osteoclastos forma una serie
de pliegues (borde en cepillo) que aumentan la superficie activa para la secre-
cin. El espacio de resorcin adyacente puede considerarse como un lisosoma
extracelular especializado. Estas clulas expresan gran cantidad de fosfatasa cida
resistente al tartrato, enzima de funcin incierta. Los osteoclastos inmaduros
expresan receptores para calcitonina y prostaglandinas.

FORMACIN SEA Y TIPOS DE HUESO


La formacin de los huesos largos tiene lugar a partir de las clulas mesenqui-
males de los esbozos embrionarios de las extremidades, que se diferencian y for-
man un cartlago avascular rudimentario (Olsen, 1999). Esos rudimentos son
despus invadidos por vasos sanguneos, se erosiona la zona central del cartla-
go y aparecen osteoblastos, que comienzan a depositar hueso. Al ir avanzando
este proceso, en las proximidades de los extremos del hueso se va formando una
zona de cartlago proliferante, la placa de crecimiento. Se forman bandas de
tejido cartilaginoso que sirven como molde temporal para el depsito de hueso
y facilitan el crecimiento longitudinal de manera rpida y controlada. Este pro-
ceso es conocido como osificacin endocondral.
Los huesos planos de la mandbula y el crneo se forman directamente por la
diferenciacin del mesnquima embrionario hacia la lnea osteoblstica, sin apa-
ricin intermedia de cartlago. A este proceso se le conoce con el trmino un
tanto confuso de osificacin intramembranosa. Otros huesos se forman por una
combinacin de ambos procesos de osificacin endocondral e intramembranosa.
Osteoporosis 01 corr 11/11/04 09:26 Pgina 3

Estructura y remodelado del hueso 3

Tabla I. Regulacin de la actividad de las clulas seas

1. Hormonas
Hormona paratiroidea (PTH):
formacin y actividad OC; proliferacin y actividad OB turnover
PTH intermitente: formacin sea in vivo
PTH altas dosis continuadas: resorcin sea prdida de hueso
1,25(OH)2-vitamina D:
formacin y actividad OC; proliferacin OB; diferenciacin OB
Necesaria para la mineralizacin de la matriz: deficiencia osteomalacia, raquitismo
Calcitonina:
formacin y actividad OC
Glucocorticoides:
Necesarios para el desarrollo y funcin normales del hueso
Exceso prdida de hueso/osteoporosis
Hormona del crecimiento:
Necesaria para el crecimiento normal del esqueleto
Hormonas sexuales (oestrgenos y andrgenos):
formacin y actividad OC ; actividad OB (posible)
Deficiencia turnover, osteoporosis
2. Factores locales (paracrinos y autocrinos)
Factores de crecimiento y citocinas:
Efectos variables sobre la formacin y actividad de los OC y OB (ver cap. 3)
Otras molculas:
Prostaglandinas: reclutamiento OC, actividad OC
Leucotrienos: formacin y actividad OC
ATP extracelular: formacin y actividad OC, actividad OB
Bradiquinina: formacin y actividad OC
CGRP (pptido relacionado con el gen de la calcitonina): formacin y actividad OC
3. Agentes inorgnicos (locales y sistmicos)
H+ extracelulares (pH <7,2): actividad OC, actividad OB
PO43-: formacin y actividad OC
Ca2+: formacin y actividad OC (efecto limitado)
Sr2+: formacin sea
F - : formacin sea
Hipoxia: formacin OC, funcin OB
xido ntrico: formacin y actividad OC, actividad OB; necesario para el remode-
lado normal, interviene en la respuesta a las cargas mecnicas
4. Efectos mecnicos
Cargas regulares cclicas: actividad OB, formacin sea, remodelado adaptativo
Ausencia de carga (encamamiento, ingravidez): formacin y actividad de OC
Grandes cambios en presin hidrosttica: muerte de osteocitos

( = aumento; = disminucin; OB = osteoblastos; OC = osteoclastos)

El hueso que se forma rpidamente durante el crecimiento, o en los lugares de


reparacin de las fracturas, est constituido por fibras de colgeno de orienta-
cin errtica, una matriz rpidamente mineralizada y osteocitos distribuidos
irregularmente. Es el llamado hueso fibroso (woven bone). Es un tejido tem-
Osteoporosis 01 corr 11/11/04 09:26 Pgina 4

4 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Resorcin (1)
Inversin (2)

Reposo (4) Formacin (3)

Resorcin Inversin Formacin Reposo


(cono (cono
de corte) de cierre)

Figura 2. A: esquema del remodelado en el hueso trabecular. Comienza la resorcin (1)


con el reclutamiento y activacin de los osteoclastos. En la fase de inversin (2), stos
mueren por apoptosis o migran a otros sitios y la laguna de resorcin es invadida tem-
poralmente por clulas mononucleares. Despus llegan osteoblastos que comienzan a
formar hueso (3). Cuando cesa la formacin, los osteoblastos adquieren una forma apla-
nada y la superficie sea queda quiescente (4).
B: Remodelado en el hueso cortical compacto. Los osteoclastos (originados de precurso-
res que migran desde los vasos adyacentes) reabsorben tneles de ~0,1 mm de dimetro
y ~2 mm de largo, orientados en la direccin del eje longitudinal del hueso. Tras la fase
de inversin, los osteoblastos depositan laminillas concntricas de hueso que van relle-
nando el tnel. El canal central de las osteonas maduras est recubierto por osteoblas-
tos en reposo y contiene un vaso sanguneo.

poral, que despus se reabsorbe rpidamente y es sustituido por hueso lami-


nar. ste est formado por capas dispuestas concntricamente, en cada una de
las cuales las fibrillas de colgeno se alinean de manera uniforme, lo que le con-
fiere resistencia a la fractura. La formacin y renovacin del hueso laminar son
relativamente lentas, la mineralizacin de la matriz se produce con un cierto
retraso tras el depsito de colgeno y los osteocitos se distribuyen en l de
manera regular en pequeas lagunas ovoides.
Osteoporosis 01 corr 11/11/04 09:26 Pgina 5

Estructura y remodelado del hueso 5

Figura 3. Fotografas de microscopia de barrido. A, B: secciones del cuerpo vertebral de


L3 (despus de eliminar las clulas seas y los tejidos blandos) de mujeres sanas de 30
y 71 aos, respectivamente. Se observan cambios osteoporticos marcados con trabcu-
las muy adelgazadas en B (barra = 500 m). C: detalle de la seccin B a mayor aumen-
to. Se observan lagunas de resorcin osteoclstica en la trabcula vertical, que adems
presenta un posible callo de microfractura en su parte alta (barra = 100 m). D: trab-
cula perforada como consecuencia de la actividad de los osteoclastos. La superficie fes-
toneada corresponde a lagunas de resorcin (barra = 100 m).

REMODELADO DEL HUESO


Durante la vida adulta, el esqueleto experimenta un proceso continuo de repa-
racin y renovacin. Ese remodelado del hueso se lleva a cabo en las superficies
del mismo. De hecho, el turnover del hueso trabecular puede ser hasta 10 veces
ms rpido que el del hueso cortical, dado que la superficie expuesta del pri-
mero es mucho mayor (figura 2). La matriz mineralizada es reabsorbida por los
osteoclastos y despus sustituida por capas concntricas o laminillas de hueso
nuevo formadas por la accin de grupos de osteoblastos. Esta secuencia de
fenmenos est estrechamente coordinada, en el tiempo y el espacio. En cir-
cunstancias normales, en los individuos jvenes el remodelado mantiene la masa
esqueltica total prcticamente invariable. Sin embargo, con el envejecimiento,
la menopausia o algunas enfermedades, se altera el balance de manera que la
resorcin predomina sobre la formacin y se produce una prdida neta de hueso
que conduce a la osteoporosis (figura 3. Ver tambin : http://courses.washing-
ton.edu/bonephys/). Ello puede deberse a una actividad osteoclstica aumen-
tada o a una disminucin de la actividad osteoblstica. El hueso trabecular,
como el de los cuerpos vertebrales, es especialmente sensible a las alteraciones
del balance seo, dado su rpido turnover (aproximadamente un 25% es reno-
vado cada ao).
Osteoporosis 01 corr 11/11/04 09:26 Pgina 6

6 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

El crecimiento del hueso, su renovacin y reparacin, implican una elevada


actividad celular y requieren un adecuado aporte sanguneo. Ello contrasta
con la situacin del cartlago adulto, un tejido avascular, con pocas clulas y
lento turnover. La alteracin del aporte sanguneo al hueso, como puede ocu-
rrir en el seno de procesos infecciosos, inflamatorios, tumorales o de las frac-
turas, puede provocar hipoxia, y acidosis y tener importantes consecuencias
negativas.

REGULACIN DE LA FUNCIN
DE LAS CLULAS SEAS Y EL TURNOVER SEO
En la tabla I se sealan algunos de los principales reguladores de la actividad
de las clulas seas. Los mecanismos implicados son complejos. Por ejemplo,
algunas hormonas actan modulando la produccin local de factores del creci-
miento y citocinas cuyos efectos, a su vez, pueden ser mediados por otros agen-
tes, como las prostaglandinas (ver cap. 3). Tambin algunas molculas simples,
como los hidrogenoiones, el oxgeno, el fosfato o el xido ntrico, parecen ser
importantes a nivel local (Arnett, 2003; Yates, 1991; Ehrlich, 2002).
Las tensiones que resultan de las cargas mecnicas son un regulador importan-
te del remodelado en algunas partes del esqueleto. De hecho, parece que los
huesos largos y los cuerpos vertebrales necesitan cargas pequeas, pero fre-
cuentes, para mantener su masa. En ltimo trmino, la masa y la resistencia del
esqueleto vienen determinadas por la necesidad de resistir las cargas y las defor-
maciones impuestas por las actividades extremas de la vida diaria (por ejemplo,
saltar desde una altura de 1-2 m). sta es la llamada hiptesis de la tensin
errnea (Ehrlich, 2002).

BIBLIOGRAFA
Arnett TR, Gibbons DC, Utting JC, et al. M, Meghji S. Hypoxia is a major stimulator
of osteoclast formation and bone resorption. J Cel Physiol 2003; 196: 2-8.
Cooke AM. Osteoporosis. Lancet 1955; i: 878-882 & 929-937.
Ehrlich PJ, Lanyon LE. Mechanical strain and bone cell function: a review. Osteoporo-
sis Int 2002; 13: 688-700.
http://courses.washington.edu/bonephys/ - animaciones del remodelado seo.
Olsen BR. Bone morphogenesis and embryologic development. En: Favus MJ et al,
eds. American Society for Bone and Mineral Research Primer on the Metabolic Bone
Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Edition 4, 1999. Lippincott, Williams
& Wilkins, Philadephia, pp11-14.
Yates AJ, Oreffo RO, Mayor K, Mundy GR. Inhibition of bone resorption by inorganic
phosphate is mediated by both reduced osteoclast formation and decreased activity
of mature osteoclasts. J Bone Miner Res 1991; 6: 473-478.
Osteoporosis 02 corr 11/11/04 09:28 Pgina 7

SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 2
Metabolismo del calcio, del fsforo
y del magnesio

Carlos Gmez Alonso, Minerva Rodrguez Garca, Jorge B Cannata

INTRODUCCIN
El calcio, el fsforo y el magnesio participan en numerosos procesos biolgicos
de tal importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulacin
homeosttica para mantener sus concentraciones sricas en unos lmites muy
estrechos.
El calcio interviene en la conduccin nerviosa, la contractilidad muscular, el
mecanismo de secrecin y accin de diversas hormonas y enzimas citoslicas, la
permeabilidad de membranas, el proceso de coagulacin de la sangre y la mine-
ralizacin del hueso.
El fsforo forma parte de los fosfolpidos de membrana, de los nucletidos que
conforman el ARN y el ADN, y tambin de los enlaces de alta energa de mol-
culas como ATP y GTP y segundos mensajeros (AMPc, GMPc); adems, puede
actuar como regulador de diversas enzimas. Su mayor depsito es el esqueleto,
donde junto al calcio es el mineral ms abundante.
El magnesio participa como cofactor en numerosas reacciones enzimticas, entre
ellas aquellas en que participa el ATP y en los procesos de replicacin, trans-
cripcin y traduccin de la informacin gentica.
Aunque en la regulacin de la homeostasis mineral intervienen numerosos rga-
nos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el rin y el hueso,
sobre los que actan las hormonas calciotropas, PTH, vitamina D y calcitonina,
modulando la absorcin, eliminacin y depsito de manera que se mantengan
unos niveles sricos constantes (figuras 1 y 2). La interrelacin entre el siste-
ma hormonal y los niveles sricos de calcio, fsforo y magnesio son tan estre-
chas que, con frecuencia, la interpretacin de los cambios debe ser realizada en
conjunto para que tenga sentido fisiopatolgico.

METABOLISMO DEL CALCIO


El calcio es el catin ms abundante del organismo. El 99% del calcio corporal
total, unos 1.000 g en un adulto, se encuentra en la fase mineral del hueso en
forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma se encuentra en un 50% como
calcio inico libre, en un 10% ligado a aniones (citrato, bicarbonato) y en un 40%
ligado a protenas (fundamentalmente albmina). El calcio inico es la fraccin
biolgicamente activa y puede sufrir variaciones importantes con cambios en el
pH: en situaciones de acidosis diminuye su unin a protenas y en alcalosis
aumenta. Los cambios en la concentracin de protenas pueden inducir a errores
en la valoracin del calcio plasmtico, siendo necesario corregir su concentracin

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Osteoporosis 02 corr 11/11/04 09:28 Pgina 7

SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 2
Metabolismo del calcio, del fsforo
y del magnesio

Carlos Gmez Alonso, Minerva Rodrguez Garca, Jorge B Cannata

INTRODUCCIN
El calcio, el fsforo y el magnesio participan en numerosos procesos biolgicos
de tal importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulacin
homeosttica para mantener sus concentraciones sricas en unos lmites muy
estrechos.
El calcio interviene en la conduccin nerviosa, la contractilidad muscular, el
mecanismo de secrecin y accin de diversas hormonas y enzimas citoslicas, la
permeabilidad de membranas, el proceso de coagulacin de la sangre y la mine-
ralizacin del hueso.
El fsforo forma parte de los fosfolpidos de membrana, de los nucletidos que
conforman el ARN y el ADN, y tambin de los enlaces de alta energa de mol-
culas como ATP y GTP y segundos mensajeros (AMPc, GMPc); adems, puede
actuar como regulador de diversas enzimas. Su mayor depsito es el esqueleto,
donde junto al calcio es el mineral ms abundante.
El magnesio participa como cofactor en numerosas reacciones enzimticas, entre
ellas aquellas en que participa el ATP y en los procesos de replicacin, trans-
cripcin y traduccin de la informacin gentica.
Aunque en la regulacin de la homeostasis mineral intervienen numerosos rga-
nos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el rin y el hueso,
sobre los que actan las hormonas calciotropas, PTH, vitamina D y calcitonina,
modulando la absorcin, eliminacin y depsito de manera que se mantengan
unos niveles sricos constantes (figuras 1 y 2). La interrelacin entre el siste-
ma hormonal y los niveles sricos de calcio, fsforo y magnesio son tan estre-
chas que, con frecuencia, la interpretacin de los cambios debe ser realizada en
conjunto para que tenga sentido fisiopatolgico.

METABOLISMO DEL CALCIO


El calcio es el catin ms abundante del organismo. El 99% del calcio corporal
total, unos 1.000 g en un adulto, se encuentra en la fase mineral del hueso en
forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma se encuentra en un 50% como
calcio inico libre, en un 10% ligado a aniones (citrato, bicarbonato) y en un 40%
ligado a protenas (fundamentalmente albmina). El calcio inico es la fraccin
biolgicamente activa y puede sufrir variaciones importantes con cambios en el
pH: en situaciones de acidosis diminuye su unin a protenas y en alcalosis
aumenta. Los cambios en la concentracin de protenas pueden inducir a errores
en la valoracin del calcio plasmtico, siendo necesario corregir su concentracin

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8 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

PTH Calcitriol

Rin

Hueso

Intestino
Calcitonina

Calcio
Fsforo
Magnesio

Figura 1. Esquema general de regulacin del metabolismo mineral. Las hormonas calcio-
tropas actan sobre los rganos diana y regulan tanto los niveles de calcio srico como
fsforo y magnesio.

en funcin de los valores de protenas o albmina (restar 0,8 mg/dl por cada
gramo de albmina que exceda de 4 g/dl y sumar la misma cantidad por cada
gramo de albmina por debajo de dicho nivel). La concentracin de calcio cito-
slico es del orden de 10-6M, frente a 10-3M en el lquido extracelular.

Absorcin intestinal del calcio


El calcio se absorbe fundamentalmente en el duodeno y el yeyuno. La capacidad de
absorcin viene condicionada por la biodisponibilidad del calcio diettico (reduci-
da en presencia de fitatos y oxalatos) y por la propia cantidad de calcio ingerido.
Un escaso porcentaje se absorbe por difusin simple, paracelular y no saturable, y
la mayor parte mediante un proceso de absorcin transcelular fisiolgicamente
regulado por la vitamina D, que estimula su paso tanto mediante acciones gen-
micas (sntesis de protenas transportadoras) como no genmicas. En circunstan-
cias normales se absorbe aproximadamente un 30% del calcio diettico. Las dietas
pobres en calcio, el dficit de vitamina D y la falta de respuesta intestinal a la
misma (exceso de glucocorticoides o de hormona tiroidea, sndromes de malabsor-
cin) son las causas ms frecuentes del dficit de absorcin del calcio.

Manejo renal del calcio


Slo el calcio plasmtico no ligado a protenas (60%) es filtrado a nivel glome-
rular. El 70% del calcio ultrafiltrado se reabsorbe en el tbulo proximal, a nivel
intercelular, condicionado por diferencias de concentracin y de potencial, y
mediante transporte celular activo (ATPasa magnesio dependiente e intercambio
Na/Ca). El 20% del calcio filtrado es reabsorbido en el asa de Henle por dife-
rencias de potencial subsecuentes a la accin de la bomba Na/K e intercambio
Ca/Na. Los diurticos de asa disminuyen la reabsorcin de calcio al disminuir el
potencial positivo intraluminal. En el tbulo contorneado distal se reabsorbe
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Metabolismo del calcio, del fsforo y del magnesio 9

Dieta

Espacio
vascular Hueso
Intestino

Heces

Orina

Figura 2. Esquema global del balance del calcio, del fsforo y del magnesio
Las flechas naranja indican flujo unidireccional de minerales; las negras, flujo neto.

aproximadamente un 8% del calcio filtrado de forma activa, siendo el segmen-


to donde se produce la mayor regulacin de la excrecin de calcio.
El principal regulador de la excrecin de calcio es la PTH, que disminuye la fil-
tracin y aumenta la reabsorcin tubular, aunque por sus efectos a otros nive-
les la PTH puede aumentar la calciuria.
El calcitriol, por su accin en el tbulo distal, promueve un aumento en la reab-
sorcin de calcio, aunque, nuevamente por sus efectos en otros rganos, puede
aumentar la calciuria. La calcitonina fisolgicamente estimula la reabsorcin
tubular del calcio y a dosis suprafisiolgicas la inhibe.

Calcio seo
El calcio, junto con el fsforo, son constituyentes de la fase mineral del hueso
que, depositados sobre las protenas de la matriz sea, dan rigidez al tejido y le
confieren sus propiedades mecnicas de proteccin y sostn. Desde el perodo
fetal se produce la formacin y mineralizacin del tejido seo, precisando del
concurso de los osteoblastos tanto para la sntesis de la matriz proteica como
para su posterior mineralizacin. Adems, el hueso precisa ser renovado a lo
largo de toda la vida para mantener sus propiedades biomecnicas. En este pro-
ceso de renovacin, los osteoclastos digieren el tejido seo, producindose una
salida de la fase mineral al torrente circulatorio. Posteriormente y merced a los
osteoblastos, se forma el nuevo tejido, que requiere la entrada de calcio y fsfo-
ro para su mineralizacin.

Balance general del calcio


Normalmente existe un equilibrio entre la absorcin intestinal neta y las prdi-
das urinarias de calcio, permaneciendo constante el calcio extracelular e inter-
cambindose, con balance cero, calcio extracelular y calcio seo. As, con una
Osteoporosis 02 corr 11/11/04 09:28 Pgina 10

10 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

dieta de unos 1.000 mg de calcio, se absorberan unos 300 mg, se segregaran


con jugos intestinales unos 125 mg, se eliminaran por heces unos 825 mg,
resultando una absorcin neta de 175 mg. El hueso, en su proceso de remode-
lacin constante, vierte al torrente circulatorio unos 500 mg pero requiere del
mismo otros 500 mg. El rin filtrara unos 10.000 mg, reabsorbera 9.825 mg
y eliminara 175 mg.
En el caso de que disminuya el calcio ingerido con la dieta, descendera la
absorcin de calcio y bajara la concentracin de calcio srico. Ello estimulara
la secrecin de PTH, que aumentara la resorcin sea, la reabsorcin renal de
calcio y la produccin renal de calcitriol. ste aumentara la absorcin intesti-
nal y reabsorcin renal de calcio y, en el hueso, favorecera la accin resortiva
de la PTH. El balance entre entradas y salidas del organismo tendera a ser neu-
tro, con estabilidad en los valores plasmticos, pero a expensas de un balance
negativo del hueso.
Fisiolgicamente, hay circunstancias que tienden a un balance general positivo,
como ocurre con la formacin de tejido seo, de ah la necesidad de un incre-
mento en el aporte diettico del calcio. En otras circunstancias hay tendencia a
un balance negativo como en el embarazo (por los requerimientos fetales) o en
la senectud, en que disminuye la capacidad absortiva intestinal, disminuye la
capacidad de formar vitamina D, etc, y se mantiene la estabilidad a expensas de
perder masa sea.

METABOLISMO DEL FSFORO


La mayor parte del fsforo del organismo (unos 600 g) se encuentra como fos-
fato inorgnico. El 70% del fosfato en plasma y la mayora del celular se encuen-
tra como fosfato orgnico. Constituye, junto con el calcio, la fase mineral del
hueso, representando ste el 85% del total del fsforo del organismo. Un 10%
del fosfato en plasma circula unido a protenas, siendo por tanto la mayora
ultrafiltrable. La diferencia de concentracin entre el fosfato intracelular y
extracelular es de unas dos veces, por ello no es necesario un mecanismo de
regulacin tan fino como en el caso del calcio.

Absorcin intestinal del fosfato


Es similar a la reseada para el calcio, siendo estimulada por la vitamina D, si
bien en condiciones fisiolgicas la absorcin neta de fosfato es ms lineal con
el contenido diettico de fsforo. Su absorcin se ve dificultada cuando se for-
man quelatos con cationes, como el calcio o el aluminio.

Manejo renal del fosfato


La mayora del fosfato es ultrafiltrable pero se reabsorbe ms del 85% del fos-
fato ultrafiltrado, fundamentalmente en el tbulo proximal vinculado al trans-
porte Na/K y a un cotransporte Na/P. La PTH es el principal regulador de la
eliminacin final de fosfatos, inhibiendo la reabsorcin tubular; la vitamina D
tiene un efecto similar, pero menos marcado. Adems, la fosfaturia depende de
forma directa del contenido diettico en fosfatos. Junto al valor absoluto del
fosfato en orina es til evaluar la reabsorcin tubular de fosfatos: 1- (P en orina
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Metabolismo del calcio, del fsforo y del magnesio 11

x Cr en suero/P srico x Cr en orina), que ofrece una medida del efecto de la


PTH sobre el manejo tubular de fosfatos; el valor normal es 0,88. Cuando la fun-
cin renal disminuye por debajo de 25 ml/min, el mecanismo compensador de
incrementos de PTH no es suficiente, la eliminacin de fosfatos es incompleta y
se produce hiperfosforemia.

Fosfato seo
El hueso es el principal depsito de fosfato del organismo aunque, por la gran bio-
disponibilidad del fsforo diettico, no juega el papel de reserva biolgicamente
indispensable que tiene en el caso del calcio. Las entradas y salidas del fosfato en
el tejido seo van en paralelo con las comentadas para el calcio, siendo necesa-
ria una adecuada concentracin de fosfato srico para que se produzca una acer-
tada mineralizacin. Cuando los niveles de fosfato descienden por debajo de 1,5-2
mg/dl se producen trastornos de mineralizacin (raquitismos hipofosfatmicos).

Balance general de fosfatos


Si bien el esquema general es similar al referido para el calcio, con el fosfato la
principal regulacin se establece entre la ingesta y las prdidas renales.
Niveles elevados de fosfato en sangre estimulan la secrecin de PTH (promove-
ra su eliminacin renal) e inhiben la 1-alfa-hidroxilasa renal (disminuiran la
sntesis de calcitriol y, por tanto, su absorcin intestinal y su reabsorcin renal).
Por sus mecanismos hormonales de regulacin, la calcemia y la fosfatemia tien-
den a moverse en sentido opuesto, manteniendo un producto constante, excep-
to cuando existe un dficit en el sistema de la vitamina D o destruccin sea
masiva, en los cuales pueden observarse hipocalcemia con hipofosforemia e
hipercalcemia con hiperfosforemia, respectivamente.

METABOLISMO DEL MAGNESIO


El magnesio es un ion fundamentalmente intracelular. En el plasma circula el 1%
del magnesio corporal total (55% en forma inica, 20% unido a protenas y el
resto formando complejos con aniones). En el tejido seo mineralizado se
encuentra un 70%.

Absorcin intestinal del magnesio


Al ser un componente celular, la ingesta de magnesio es proporcional al conte-
nido calrico de la dieta. Se absorbe en proporcin variable, por poder formar
quelatos con aniones de la dieta (fosfatos). Su absorcin no est regulada por
la vitamina D.

Magnesio seo
El hueso es el principal depsito de magnesio, aunque su contenido total, unos
18 g, est muy alejado del contenido en calcio y fsforo. Sin embargo, el lquido
intersticial del tejido seo, muy rico en minerales, puede tener un papel en la
reposicin del magnesio, como en la respuesta rpida frente a la acidosis, sin pre-
cisar mediacin celular.
Osteoporosis 02 corr 11/11/04 09:28 Pgina 12

12 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Manejo renal del magnesio


Pese a que la mayor parte del magnesio circulante es ultrafiltrable, el 95% del
mismo es reabsorbido a nivel del tbulo renal, siendo el rin el principal res-
ponsable de la regulacin de los niveles de magnesio en el estrecho margen de
sus valores de normalidad (1,8-2,2 mg/dl). La hipercalcemia, la deplecin de
fosfatos y la expansin de volumen disminuyen la capacidad de reabsorcin. La
aldosterona y la PTH tambin modulan la excrecin renal de magnesio

Balance general del magnesio


Aunque el esquema es similar al del calcio y el fsforo, en este caso el reservo-
rio tambin est constituido por tejidos blandos. Aunque la regulacin de la
cintica del magnesio no est tan clara como en el caso del calcio y el fsforo,
circunstancias que aumentan los niveles de calcio y fsforo promoveran una
prdida renal de magnesio. El magnesio se ha involucrado en el mecanismo de
sensor del calcio de la PTH y, a travs de la misma, participara de la regulacin
del calcio, siendo la hipomagnesemia una de las causas de hipocalcemia.

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Osteoporosis 03 11/11/04 09:29 Pgina 13

SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 3
Regulacin paracrina del hueso
Gloria Gutirrez

Durante dcadas se ha estudiado en forma extensa el papel que desempea la


regulacin hormonal en el tejido seo. Sin embargo, cada vez existe ms eviden-
cia de que los factores producidos localmente, tanto en el hueso como en los teji-
dos que lo rodean, tienen un papel preponderante en el crecimiento seo y su
remodelacin constante. Estos factores pueden actuar en forma autocrina o para-
crina, o bien modular los efectos de factores endocrinos. Son producidos por las
mismas clulas seas, o bien son segregados por clulas del estroma o clulas per-
tenecientes a los sistemas inmune y hematolgico. Se encuentran presentes en el
microambiente seo, donde ejercen mltiples funciones, a su vez moduladas por
cambios en la produccin, activacin, unin a receptores y protenas de unin.
El proceso de remodelacin y los factores que intervienen en ste varan de
acuerdo con el sitio donde se est llevando a cabo el remodelado. Las clulas
remodeladoras en el hueso trabecular estn en ntimo contacto con clulas pre-
sentes en la mdula sea, las cuales producen mltiples factores paracrinos,
mientras que la conducta de las clulas en el hueso cortical, ms distantes de
la produccin de estos factores, parece ser modulada ms acusadamente por fac-
tores endocrinos como la vitamina D y la PTH.
Tambin es importante mencionar las seales paracrinas que modulan la placa de
crecimiento, el rea de tejido especializado en los extremos de los huesos largos
que permite el crecimiento longitudinal. Los huesos largos de los bebs crecen a
gran velocidad, con un incremento de ms del 50% en el primer ao de vida. A
los tres aos de edad, este incremento ha disminuido al 7%. La PTHrP y el Indian
hedgehog se han implicado en este proceso. El FGF tambin es determinante en
el desarrollo crneo-facial y de las extremidades en el embrin. Las mutaciones en
sus receptores provocan displasias seas, enanismo y craneosinostosis.

RANKL Y SUS RECEPTORES RANK Y OSTEOPROTEGERINA


Entre los factores recientemente descubiertos que tienen un papel importante
en la regulacin del remodelado seo se encuentra el RANKL (ligando del recep-
tor activador del factor nuclear kappa-B), perteneciente a la superfamilia de
ligandos del TNF. Es una protena transmembrana expresada en los osteoblastos
y las clulas del estroma y del sistema inmune. Su produccin vara dependien-
do del grado de madurez y diferenciacin de las clulas. La produccin es mxi-
ma por las clulas indiferenciadas del estroma y va disminuyendo segn madura
el fenotipo osteoblstico.

13
Osteoporosis 03 11/11/04 09:29 Pgina 14

14 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Los efectos de RANKL son mediados por RANK, un receptor de membrana alta-
mente especfico, expresado por osteoclastos, clulas B y T. Una vez unido a su
receptor, el RANKL estimula la diferenciacin y fusin de clulas precursoras de
osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida al inhibir la
apoptosis. Junto al CSF-1, esta protena es la seal ms poderosa en la induc-
cin de la cascada de eventos intracelulares involucrados en la osteoclastogne-
sis. El contacto clula-clula entre osteoblastos y osteoclastos permite que el
RANKL se una al RANK y desencadene estos eventos. As, el sistema RANKL/RANK
es crucial para la induccin de la formacin y activacin osteoclsticas, siempre
y cuando haya cantidades suficientes de CSF-1 en el microambiente seo.
Los ratones transgnicos sin el gen de RANKL presentan osteopetrosis, ausencia
de osteoclastos y ganglios linfticos, alteraciones en la erupcin dentaria y defi-
ciencias de linfocitos T y B. La administracin parenteral de RANKL recombi-
nante en ratones causa hipercalcemia y prdida de masa sea, en relacin con
un aumento de la actividad osteoclstica.
Adems del RANK, existe otro receptor soluble, segregado por los osteoblastos y
muchas otras clulas, y conocido como osteoprotegerina (OPG). La OPG se inter-
pone entre RANKL y RANK e inhibe as la diferenciacin y activacin de los osteo-
clastos. La produccin de RANKL/OPG est modulada por diversos agentes (tabla
I). La expresin diferencial de estas protenas, RANKL y OPG, parece desempear
un papel preponderante en la regulacin del remodelado seo. La mayora de los
factores que modulan el RANKL afectan inversamente a la sntesis de OPG.
En ratones, el aumento de la expresin de OPG produce un fenotipo osteope-
trtico debido a la inhibicin de la resorcin sea. La OPG reduce la capacidad
de los OC para adherirse a la superficie sea, paso clave en el inicio de la resor-
cin. Contrariamente, la eliminacin del gen de OPG en ratones transgnicos

Tabla I. Efectos de diferentes factores sobre la expresin de OPG y RANKL


FACTOR OPG RANKL

TNF
IL-1
IL-6
IL-4
IL-11
bFGF
TGF
BMP
Estrgenos
Glucocorticoides
Prostaglandina E2
PTH
PTHrP
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Regulacin paracrina del hueso 15

provoca osteoporosis severa con destruccin de las placas de crecimiento, as


como calcificaciones arteriales, lo que revela tambin el papel protector de la
OPG en el sistema vascular.
La administracin parenteral de OPG causa un aumento en la densidad y el volu-
men seos, con disminucin en el nmero de osteoclastos activos, y reduce
rpidamente el calcio srico en ratas tratadas con PTH.
As pues, la OPG previene la prdida sea cuando se administra a ratas ooforec-
tomizadas, induce osteoporosis cuando su produccin es bloqueada o, contra-
riamente, osteopetrosis cuando aumenta su expresin. Es del conocimiento
general que la deficiencia estrognica provoca una prdida del tejido seo en
mujeres postmenopusicas. Se ha demostrado que los estrgenos, adems de
inhibir la secrecin de varias citocinas que promueven la resorcin sea, como
TNF-, IL-1 e IL-6, tambin aumentan la secrecin de OPG. La deficiencia de
estrgenos da como resultado una disminucin en la expresin de OPG, mien-
tras que la terapia estrognica previene esta disminucin. Por tanto, es muy
posible que la OPG desempee un papel preponderante en la accin anti-resor-
tiva de los estrgenos.
Ya que la OPG ha demostrado tener efectos opuestos a factores sistmicos o
locales que potencian la resorcin sea y son los principales mediadores de la
enfermedad sea relacionada con el cncer, se estn llevando a cabo mltiples
estudios experimentales y clnicos que permitirn dilucidar su funcin en esa
situacin, as como el desarrollo de nuevos enfoques en el manejo de otros tras-
tornos asociados con una resorcin sea excesiva.
Experimentalmente la OPG ha sido capaz de bloquear la destruccin sea y
revertir la hipercalcemia asociada a metstasis de cncer mamario. En humanos,
se ha demostrado su efecto anti-resortivo en mujeres posmenopusicas. Actual-
mente se estn efectuando ensayos clnicos con un preparado de OPG que pare-
ce conseguir disminuir la tasa de resorcin y el dolor asociados a las metstasis
seas.
La OPG podra tambin ser til en el tratamiento de la artritis reumatoide, pues
parece preservar la densidad sea y reducir las erosiones subperisticas.

OTROS FACTORES PARACRINOS


Entre los mltiples factores reguladores de la remodelacin se encuentra el TGF
(factor de crecimiento transformante ), muy abundante en el hueso y las plaque-
tas. Modula tanto la maduracin de los osteoclastos, como de las clulas del estro-
ma precursoras de osteoblastos. Estimula la sntesis de OPG, considerndose una
seal crucial en el enlace entre las clulas que mantienen el remodelado seo.
Desempea un papel importante en el proceso de reparacin de fracturas. El TGF
es sintetizado por varios tumores y participa en la ostelisis asociada a neoplasias.
Existen otros pptidos, como las BMP (protenas morfogenticas seas), que se
consideran miembros de la misma familia que el TGF. Tienen receptores espe-
cficos, estimulan la diferenciacin osteoblstica e inducen la formacin sea y
de cartlago durante el desarrollo esqueltico. Como caracterstica nica, indu-
cen la diferenciacin de las clulas del tejido conectivo hacia clulas osteopro-
Osteoporosis 03 11/11/04 09:29 Pgina 16

16 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

genitoras. Son capaces de inducir ectpicamente la formacin de cartlago y


hueso, y estn siendo evaluadas para el tratamiento de mltiples defectos seos
y fracturas.
Las citocinas IL-1, IL-4, IL-6, IL-11, CSF-1 y TNF tambin tienen un papel muy
importante en la remodelacin sea al modular una o varias de las fases de for-
macin y activacin osteoclsticas. Sus efectos parecen depender del sistema
RANK/RANKL. La IL-1 parece responsable de la hipercalcemia humoral asociada
a algunas neoplasias y la resorcin sea en algunos modelos de osteoporosis. La
IL-6 es producida por mltiples clulas y su produccin es estimulada por la IL-
1. Los estrgenos disminuyen la sntesis de IL-1 y IL-6. En la osteoporosis pos-
menopusica, estas dos citocinas parecen desempear un papel importante en
el aumento de la resorcin sea, debido a que su produccin aumenta al dismi-
nuir los niveles estrognicos. La IL-6 tambin ha sido implicada en la prdida
sea asociada con el cncer mamario metastsico.
La IL-4 inhibe la resorcin y estimula la proliferacin, diferenciacin y activa-
cin, de varios tipos celulares. Tiene efecto antiinflamatorio, pues disminuye la
sntesis de citocinas como IL-1, IL-6 y TNF. La IL-4, sola o en combinacin con
OPG, ha demostrado tener un efecto protector en las articulaciones de modelos
animales con artritis reumatoide.
La IL-11 estimula la formacin de osteoblastos y la formacin sea, posible-
mente a travs de BMP, y parece tener efecto preventivo en la prdida sea aso-
ciada con la edad avanzada, por lo que podra ser de utilidad en el tratamiento
de la osteoporosis.
Junto con el RANKL, el CSF-1 (expresado en clulas del estroma y osteoblastos)
es esencial para la formacin de osteoclastos, pues estimula la proliferacin de
precursores hematopoyticos.
El TNF estimula la resorcin sea directa o indirectamente, a travs del aumen-
to en la expresin de RANKL, y se considera un factor importante en el desa-
rrollo de mltiples alteraciones seas. En modelos experimentales de cncer
mamario, la expresin de TNF-, aumenta paralelamente al crecimiento del
tumor y la aparicin de metstasis osteolticas. Los efectos de estos factores se
esquematizan en la figura 1.
En los ltimos aos ha emergido tambin como regulador de la remodelacin
sea el xido ntrico (NO), producido a partir de la L-arginina por enzimas
especficas NO-sintasas (NOS). Su produccin est modulada por varias citoci-
nas (TNF, IL-1). El efecto protector de los estrgenos en ratas ooforectomiza-
das puede ser suprimido por inhibidores de NOS y los metabolitos de NO se
elevan en mujeres posmenopusicas bajo terapia estrognica. Las estatinas,
adems de disminuir el colesterol, han aparecido recientemente como drogas
con efecto anablico sobre el hueso y esta accin parece tambin ser media-
da por el NO.
Otros muchos factores afectan a la remodelacin sea en situaciones fisiolgi-
cas o patolgicas, pero su funcin no est del todo aclarada. Entre ellos se
encuentran las prostaglandinas, TGF-, IGF I y II, PDGF y los retinoides.
Osteoporosis 03 11/11/04 09:29 Pgina 17

Regulacin paracrina del hueso 17

IL-11 Precursores OC
PTH
PTHrP RANK
Vit D3 -
TNF OPG
CSF-1
Il-1 + + IL-6 - E2
TGF +
Estroma/OB IL-1
- - IL-4 PGE
2

E2
+ CSF-1 TGF
Diferenciacin y
- activacin OC
TNF RANKL
IL-1,11 +
PTH Resorcin
PTHrP + TGF OB
Vit D3
OC OPG
-
Apoptosis OC
Hueso

Figura 1. Efectos e interacciones de los factores paracrinos con clulas en el microam-


biente seo.

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SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 4
Acciones de la PTH sobre el hueso:
aspectos bsicos
Adolfo Dez Prez, Erik F. Eriksen

ACCIONES FISIOLGICAS DE LA HORMONA PARATIROIDEA


La concentracin de calcio plasmtico, y especficamente del calcio ionizado
(Ca++), est bajo estricto control hormonal dado que es crtico en la regulacin
de la seal intracelular de numerosas hormonas, de la coagulacin o de la fun-
cin muscular. La parathormona (PTH) y la vitamina D son las hormonas clave
en este control. La parathormona es un polipptido de 84 aminocidos que se
forma a partir de la pre-proPTH (110 aminocidos) y la pro-PTH (90 aminoci-
dos). Su accin biolgica radica en el extremo amino-terminal.
Las variaciones de Ca++ plasmtico actan sobre el receptor localizado en las
clulas paratiroideas y regulan la sntesis, secrecin y degradacin de la PTH.
Mnimos descensos inducen las acciones de la PTH en forma de: 1) movilizacin
del calcio esqueltico hacia el plasma estimulando la resorcin sea (el mayor
depsito de calcio del organismo es la hidroxiapatita); 2) aumento de la resor-
cin tubular de calcio y; 3) incremento de la absorcin intestinal por estmulo
de la hidroxilacin de 25(OH)D3 a calcitriol en el tbulo renal. Con todo ello se
eleva de nuevo la calcemia. Cuando este receptor de calcio presenta polimorfis-
mos anmalos se producen disregulaciones del calcio plasmtico, como en la
hipercalcemia hipocalcirica familiar.
La respuesta de la PTH al descenso de Ca++ plasmtico se produce por acciones
inmediatas (secrecin de hormona, reduccin de su degradacin) o ms tardas
(aumento en la expresin gnica, proliferacin de las clulas paratiroideas). La PTH
tambin regula el fsforo plasmtico aumentando su aporte desde el hueso e intes-
tino pero en el rin aumenta la fosfaturia, en parte a travs del sistema AMC ccli-
co, en mayor magnitud. El efecto dominante es este ltimo, por lo que la PTH es
una hormona hipofosfatemiante. Ello contribuye al efecto hipercalcemiante de la
hormona, ya que la hipofosfatemia tiende a aumentar el calcio plasmtico. Adems,
contribuye al equilibrio cido-bsico compensando las acidosis metablicas.
La PTH parece ejercer acciones en otros tejidos como el adiposo o el heptico, el
aparato cardiovascular o la funcin neuromuscular. En el hiperparatiroidismo se ha
descrito intolerancia a la glucosa, hipertensin e hipertrofia ventricular izquierda.
La PTH circulante que medimos en el laboratorio est compuesta fundamental-
mente por fragmentos C-terminales (70-95%), un 5-30% de hormona intacta (1-
84) y rastros de fragmentos N-terminales. Los ensayos para medir la PTH son de
dos grupos: 1) medicin de la hormona intacta, por IRMA (immunoradiometric
assay) o ICMA (immunochemiluminometric assay); 2) medicin de la porcin
media que, por lo tanto, incluye fragmentos inactivos.

19
Osteoporosis 04 corr 11/11/04 09:30 Pgina 20

20 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Los ensayos de PTH son muy especficos y es preferible medir la hormona intac-
ta, especialmente en pacientes con funcin renal disminuida. Sus valores
normales son de 10 a 65 pg/ml (1 a 6,8 pmol/L). Estos valores aumentan lige-
ramente en la poblacin anciana.

MECANISMO DE ACCIN DE LA PTH EN EL HUESO


Durante dcadas los clnicos han contemplado con hostilidad las acciones seas
de la parathormona (PTH) debido a la osteopata asociada al hiperparatiroidis-
mo primario. Aun reconociendo el papel fundamental de la hormona en el man-
tenimiento de la homeostasis del calcio, este equilibrio pasaba por expoliar de
mineral al hueso y, ms especficamente, al hueso cortical.
Sin embargo, ya en 1929, Bauer, Aub y Albright observan que la PTH incrementa
el nmero de trabculas, observacin confirmada por Selye tres aos despus al
comprobar histolgicamente el estmulo de la formacin sea. Han de pasar otros
40 aos hasta que Kalu describe de nuevo que en ratas se induce un aumento de
la densidad sea y otra dcada hasta que Reeve lleva a cabo el primer estudio cl-
nico. Posiblemente la clave del largo periplo de la hormona hasta su aceptacin
como agente teraputico se halle en el anlisis de su mecanismo de accin.
Tanto la PTH como el pptido relacionado (PTHrP) actan sobre un receptor
transmembrana formado por un crculo de hlices que rodean un centro polari-
zado y de las que parten dos cadenas, una extracelular, aminoterminal, y un
dominio carboxiterminal, intracitoplasmtico. De este receptor se han descrito
dos subtipos y se ha hipotetizado que la activacin selectiva de uno u otro
podra explicar los efectos dispares, anablicos y catablicos. El ligamiento de
la hormona al receptor tipo I parece muy influido por el residuo en posicin 19
mientras que el dominio de activacin estara situado en el fragmento 1-7. La
activacin del receptor induce la activacin de las protenas G. La activacin de
protena Gs activa la produccin de adenil ciclasa y la de la protena Gq activa,
la fosfolipasa. El receptor activado tambin induce la expresin de genes como
c-fos. Asimismo, se inducen factores de crecimiento IGF-1, IGF-II y TGF-. En la
figura 1 se sintetizan los mecanismos de transduccin del receptor.
La accin reabsortiva y movilizadora de calcio de la PTH se produce fundamen-
talmente a travs del sistema RANKL/RANK cuando la hormona se ofrece al
receptor de forma sostenida. Durante aos se ha pensado que los osteoclastos
no posean receptores PTH/PTHrP ya que, para su estmulo por la PTH, se requie-
re la presencia de osteoblastos (Jilka, 1986) que s expresan el receptor. Ms
recientemente se ha descrito la presencia de RNAm del receptor tipo 1 en oste-
oclastos de pacientes sometidos a intenso estmulo paratiroideo por hiperpara-
tiroidismo secundario (Langub et al, 2001). Experimentalmente se aumenta la
expresin de RANKL y se inhibe la de osteoprotegerina (OPG), incrementando su
cociente (Lee et al, 1999) y la adicin de OPG bloquea la accin hipercalce-
miante de la hormona (Simonet et al, 1997).
EFECTOS SEOS DE LA EXPOSICIN CONTINUA
O DIARIA INTERMITENTE A LA PTH
La PTH, cuando acta de forma continuada sobre el hueso, induce efectos catabli-
cos. Por el contrario, es anablica cuando se administra intermitentemente, en con-
Osteoporosis 04 corr 11/11/04 09:30 Pgina 21

Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos 21

AC PL-C
cAMP Gs Gq

PK-A PK-C Cai+2

Fosforilacin de: ?
Factores de transcripcin
Canales inicos/transportadores
Respuesta biolgica
Otros elementos?

Figura 1. Representacin esquemtica del sistema de transduccin de seal del receptor


PTH/PTHrP. El ligando se une al dominio extracelular, lo que produce una transformacin
en la configuracin del receptor y la activacin del sistema de seal intracelular al in-
teraccionar el receptor con las protenas Gs y Gq, lo que activa las vas de respuesta de
la seal intracelular. La va adenil-ciclasa parece primordial en la induccin de los efec-
tos biolgicos mientras que la fosfolipasa jugara un papel modulador (Nisseson RA.
Parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein. En: Marcus R [Edit]
Osteoporosis. Academic Press, Philadelphia, 2001: 221-46.)

creto una dosis al da. El mecanismo ntimo mediante el cual el mismo ligando es
capaz de inducir respuestas opuestas en el mismo receptor no est completamente
aclarado. Numerosos modelos animales han demostrado que la PTH intermitente
estimula la diferenciacin y actividad de los osteoblastos. La activacin selectiva de
uno u otro subtipo del receptor PTH/PTHrP se ha invocado para explicar este efec-
to dual. La activacin del sistema RANK/RANKL es transitoria o inapreciable cuan-
do se expone el receptor a la hormona intermitentemente. Este tipo de
administracin inhibe, asimismo, la apoptosis del osteoblasto y estimula su reclu-
tamiento y diferenciacin, lo que se traduce en una accin formativa importante.
Para la accin osteoblstica la va cAMP-kinasa es la predominante. El factor trans-
cripcional Runx2/Cbfa1 es imprescindible para la accin formativa del osteoblasto y
es activado por la PTH intermitente. El efecto anablico, por el contrario, se anula
mediante el tratamiento simultneo con oligos antisentido contra el Runx2/Cbfa1.
Las vas genmicas activadas son diferentes dependiendo de que se administre PTH
continua o intermitentemente y las conocemos an muy parcialmente. La expresin
de c-fos disminuye por la administracin continua de PTH 1-34 mientras que la
inyeccin diaria incrementa su expresin en ratones, influyendo probablemente en
la diferenciacin de clulas progenitoras a osteoblasto en lugar de fibroblasto.
En definitiva, sin embargo, est claramente demostrado que la hormona conti-
nua estimula muy predominantemente los osteoclastos mientras que con la
administracin intermitente son los osteoblastos las clulas ms activadas.

EFECTOS DE LA HORMONA INTACTA O DE SUS FRAGMENTOS


La hormona intacta consta de una cadena de 84 aminocidos. Se han ensayado
diversos pptidos truncados y en esquema sabemos que los residuos amino-termi-
Osteoporosis 04 corr 11/11/04 09:30 Pgina 22

22 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

nales median bsicamente la estimulacin del sistema adenil-ciclasa (AC-PKA)


mientras que los carboxi-terminales estn implicados en la activacin del sistema
PLC-PCK. Como ya hemos indicado, el sistema cAMP kinasa es esencial para la acti-
vacin osteoblstica y el fragmento 1-7 es el dominio de activacin. Los pptidos
3-34, y 7-34 se ligan al receptor PTH/PTHrP tipo I pero son agonistas parciales o
antagonistas del sistema cAMP. Por tanto se precisa la integridad de los primeros
aminocidos de la cadena polipeptdica para preservar el efecto estimulatorio oste-
oblstico. Numerosos ensayos han analizado cadenas ms cortas (1-14, 1-20), dife-
rentes (2-38) o tras reemplazar residuos, tratando de mantener las acciones
efectoras relacionadas con la afinidad por el receptor y la evocacin de la respuesta
formativa, pero limitando la induccin de hipercalcemia. Tambin la hormona
intacta se est ensayando tratando de obtener el perfil ms favorable. Sin embar-
go, la cadena 1-34 de la secuencia de la PTH humana es en estos momentos la que
ofrece un mejor perfil de afinidad con el receptor, potencia anablica y limitada o
inapreciable induccin de hipercalcemia tras la administracin intermitente diaria.

EFECTOS HISTOLGICOS DE LA PTH INTERMITENTE


Los efectos de la hormona intacta y del fragmento 1-34 han sido ampliamente
estudiados en numerosos modelos animales y en series clnicas.
Efecto sobre modelado y el remodelado. Se activan primariamente superficies
seas quiescentes (no previamente reabsorbidas), posiblemente induciendo la
transformacin de las clulas epiteliales de revestimiento en osteoblastos, lo
que produce un modelado con balance positivo neto. Ms adelante, cuando se
activa la resorcin sea (al cabo de unos 3 meses de administracin en huma-
nos), se produce una formacin que supera la reabsorcin, induciendo de nuevo
balance positivo, que se acenta al expandirse el nuevo paquete seo ms all
de los lmites de la laguna resortiva previa.
Produccin de hueso fresco. El hueso tan rpidamente formado no ha completa-
do an su mineralizacin secundaria. Ello mejora su mdulo de elasticidad, asi-
milando su textura a la del hueso joven que, adems, esta libre de las
micro-grietas (microcracks) propios del hueso envejecido hipermineralizado e
induce mayor heterogeneidad entre las distintas unidades bsicas de modelado,
elemento que contiene la propagacin de dichas micro-grietas. En este aspecto
es muy diferente a los antireabsortivos (que aumentan el mineral por unidad de
volumen sin aumentar el volumen seo) o al estroncio (que introduce un mine-
ral de mayor peso atmico) en los aumentos que induce de densidad sea.
Microarquitectura trabecular. La administracin intermitente de PTH tiene un
potente efecto anablico que se manifiesta en un aumento neto del volumen
seo trabecular. Las trabculas se engruesan y padecen una diseccin que
aumenta su nmero. Ambos elementos incrementan la conectividad con un
beneficio neto en la microarquitectura. Adems, las estructuras horizontales de
forma cilndrica que se han generado durante la prdida sea se reconstruyen en
una morfologa de plataforma (plate-like) propia del hueso adulto sano.
Hueso cortical. En este compartimiento se produce una aposicin subperistica
combinada con una resorcin endstica en unas reas y una formacin endstica
en otras. La porosidad en la superficie adyacente al endostio aumenta. Como con-
secuencia se produce una expansin neta del cilindro formado por el hueso corti-
cal, lo que induce un mejor momento de inercia y mayor resistencia mecnica.
Osteoporosis 04 corr 11/11/04 09:30 Pgina 23

Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos 23

Adems se incrementa el grosor cortical. La densitometra radiolgica (por DEXA),


cuando mide este hueso de mayor rea, arroja valores de densidad bidimensional
ms bajos. Cuando esta misma medicin se realiza con tomografa computarizada
se aprecia un aumento de la densidad mineral real (tridimensional). Por tanto se
debe interpretar con conocimiento la densitometra con DEXA en hueso cortical
para evitar una lectura falseada de aumento limitado, o incluso descenso de den-
sidad. En la figura 2 se muestran dos biopsias seas de un caso tratado con PTH
1-34 de forma intermitente, antes y despus del tratamiento.
Mineralizacin. La mineralizacin del hueso se puede medir mediante anlisis
espectroscpico (FTIRIS) o con micro-radiografa. Los cristales minerales son
heterogneos y de distribucin similar a la observada en hueso adulto sano. Las
osteonas aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e impermeabili-
dad a la propagacin de las microgrietas.
Remodelado seo. Hay un aumento en la frecuencia de activacin que va aso-
ciado a la reduccin del nmero y densidad de las microgrietas.
Propiedades del colgeno. La PTH intermitente genera hueso fresco al aumentar
la proporcin de puentes de colgeno bivalentes/trivalentes, variable que va
asociado a mejor competencia mecnica.
Por ltimo, las osteonas aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e
impermeabilidad a la propagacin de las microgrietas. El aumento en la frecuen-
cia de activacin, adems, reduce el nmero y densidad de las microgrietas.
Resistencia mecnica. El efecto neto de todos estos cambios es un aumento
importante en la resistencia mecnica a la compresin, torsin y arqueo.

CONCLUSIONES
La parathormona es una hormona central en la regulacin del calcio y la fisiolo-
ga sea. Ejerce acciones reguladoras complejas a travs de sus acciones en el
hueso, rin e, indirectamente, intestino. Administrada de forma intermitente
induce un potente efecto anablico por mecanismos ntimos conocidos parcial-
mente. Con ello se recupera la masa sea perdida, restaura la microarquitectura y
mejoran los parmetros geomtricos. El hueso generado es, adems, de mejor cali-
dad en su matriz y estructura cristalina.

Basal Post-tratamiento

Figura 2. Biopsias seas transilacas de una paciente de 70 aos tras la administracin


diaria de 20 microgramos de PTH humana recombinante 1-34 durante 22 meses. Se apre-
cia el aumento del grosor cortical y del grosor y estructura trabeculares (microtomogra-
fa computarizada tridimensional).
Osteoporosis 04 corr 11/11/04 09:30 Pgina 24

24 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

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Osteoporosis 05 corr 11/11/04 10:49 Pgina 25

SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 5
Protena relacionada con la parathormona
(PTHrP)
Pedro Esbrit

La protena relacionada con la parathormona (PTHrP) se aisl inicialmente de


tumores asociados a hipercalcemia tumoral de origen humoral (HHM). La para-
thormona (PTH) y la PTHrP interaccionan a travs de su extremo homlogo
N-terminal con el receptor comn para PTH/PTHrP denominado tipo 1 (PTH1R)
en clulas de estirpe osteoblstica. De modo similar a la PTH, la PTHrP estimu-
la la actividad osteoclstica y la resorcin sea, as como la reabsorcin tubu-
lar de calcio, acciones que conducen a la aparicin de hipercalcemia. De hecho,
la PTHrP es el principal agente responsable del sndrome de HHM (ver cap. 76).
Sin embargo, actualmente se sabe que la PTHrP es un factor presente en la
mayora de los tejidos normales en el feto y en el adulto, donde ejerce princi-
palmente efectos auto/paracrinos. Algunas de las posibles acciones fisiolgicas
de la PTHrP incluyen: la relajacin del msculo liso vascular, la modulacin del
transporte transepitelial de calcio (en la placenta y en el tbulo renal) y la regu-
lacin de la proliferacin, la apoptosis y la diferenciacin de varios tipos celu-
lares (condrocitos y clulas mamarias, entre otros).
En humanos, el gen de la PTHrP contiene mltiples exones y se localiza en el
cromosoma 12, en posicin anloga a la del gen de la PTH en el cromosoma 11,
y ambos parecen compartir un origen ancestral comn. Mediante procesamien-
to alternativo, el gen de la PTHrP da lugar a tres isoformas proteicas de 139,
141 y 173 aminocidos que difieren en su extremo C-terminal. Adems, al menos
en ciertos tipos celulares, la PTHrP puede generar diversos fragmentos median-
te rotura proteoltica. El fragmento N-terminal 1-36 es responsable de las accio-
nes de la PTHrP similares a la PTH a travs de su interaccin con el PTH1R, que
induce la formacin de AMPc y la activacin de fosfolipasa C/Cai2+ en los oste-
oblastos. Otro posible fragmento, comprende la regin C-terminal de la PTHrP
no homloga con la PTH, comenzando en la secuencia 107-111 (osteostatina),
el cual interacciona con las clulas seas a travs de un receptor an no carac-
terizado, distinto del PTH1R. Esta regin tiene un inters potencial en la fisio-
patologa sea ya que, al menos en roedores, parece interaccionar directamente
con los osteoclastos e inhibe su actividad (ver ms adelante).

ACCIONES ANABLICAS DE LA PTHrP


Mientras la exposicin continua a la PTH induce una prdida de masa sea a
nivel del hueso cortical, la administracin intermitente aumenta la masa sea
trabecular. Este efecto dual de la PTH, que podra explicar la conservacin rela-
tiva del acoplamiento entre la resorcin y la formacin seas en pacientes con

25
Osteoporosis 05 corr 11/11/04 10:49 Pgina 26

26 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

hiperparatiroidismo primario, se trata en otro captulo de esta monografa. En


el presente contexto conviene mencionar que la accin osteognica de la PTH
mediada por el factor similar a la insulina tipo 1 y por una accin antiapopt-
tica sobre los osteoblastos depende de la interaccin con el PTH1R en estas
clulas.
De acuerdo con tales consideraciones, recientemente se han evaluado los posi-
bles efectos anablicos de la PTHrP (1-36) sobre el esqueleto en cuanto al
remodelado seo y la biomecnica en un modelo de ratas ovariectomizadas y
en mujeres postmenopusicas. En el modelo animal, su administracin intermi-
tente result eficaz aunque menos que la PTH (1-34) en aumentar la densi-
dad mineral sea y los parmetros histomorfomtricos de formacin sea, as
como las propiedades biomecnicas, a nivel del hueso cortical y del trabecular
(Stewart, 2000). La menor eficacia de la PTHrP (1-36) respecto a la PTH (1-34)
se interpret como consecuencia de la distinta farmacocintica de ambos pp-
tidos. Una observacin interesante del otro estudio citado en humanos es que
una dosis de aproximadamente 400 g/d de PTHrP (1-36) durante 2 semanas
indujo un aumento significativo de la osteocalcina, un marcador de formacin
sea, y una disminucin de varios derivados peptdicos del colgeno tipo 1,
marcadores de resorcin sea. Ello refleja un desacoplamiento seo a favor de
la formacin sea (Plotkin, 1998). Este hallazgo ha sido ratificado en un estu-
dio reciente del mismo grupo en un nmero reducido de mujeres postmenopu-
sicas a las que se administr la misma dosis citada de PTHrP (1-36) durante tres
meses (Horwitz, 2003). Esta pauta de tratamiento condujo a un aumento de
aproximadamente 5% en la DMO de la columna lumbar, sin que se observaran
efectos adversos (p. ej., hipercalcemia o alteraciones en la funcin renal).
As pues, los datos actuales, aunque limitados, indican que el fragmento N-ter-
minal de la PTHrP podra ser considerado como un posible agente anablico
seo en la osteoporosis postmenopusica. Es de esperar que, en el futuro pr-
ximo, el diseo de nuevos pptidos basados en la secuencia N-terminal de la
PTH/PTHrP permita aumentar la eficacia de otras terapias antirresortivas (bis-
fosfonatos, estrgenos) y mejorar las propiedades biomecnicas del hueso en
esta enfermedad.
Segn se ha mencionado anteriormente, la regin C-terminal de la PTHrP que
contiene la secuencia osteostatina, que posee una potente actividad anti-resor-
tiva en roedores. Por otra parte, es probable que esta regin C-terminal, no
homloga con la PTH, tambin posea propiedades osteognicas. En un estudio
realizado en ratas ovariectomizadas, la administracin diaria intermitente de
este pptido durante 13 das restaur la masa sea y el contenido de calcio del
fmur, aparentemente a expensas de su posible efecto anablico sobre el hueso
cortical (Rouffet, 1994). Estudios ms recientes han demostrado un efecto esti-
mulador de la PTHrP (107-139) sobre el crecimiento de clulas osteoblsticas de
calotas fetales de rata (Cornish, 1999); y sobre la expresin del factor vascular
del endotelio, un importante factor angiognico, en clulas humanas de fenoti-
po osteoblstico (Esbrit, 2000). Este hallazgo es particularmente interesante,
teniendo en cuenta que la vascularizacin es un proceso ntimamente asociado
a la formacin sea. Adems, un estudio preliminar reciente in vitro ha demos-
trado que la exposicin de clulas de osteosarcoma humano de fenotipo osteo-
blstico a la PTHrP (107-139) induce, de modo anlogo a la PTHrP (1-36), la
Osteoporosis 05 corr 11/11/04 10:49 Pgina 27

Protena relacionada con la paratohormona (PTHrP) 27

expresin de osteoprotegerina, un importante regulador del remodelado seo


(de Gortazar, 2003). En conjunto, la bioactividad de esta secuencia C-terminal
de la PTHrP en las clulas seas despierta inters por su potencial osteognico.
Obviamente, se requieren nuevos estudios in vivo administrando el pptido oste-
ostatina slo o acoplado a otros agentes antirresortivos en molculas quim-
ricas a fin de establecer su posible eficacia en las enfermedades seas.

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SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 6
Vitamina D

Jos Manuel Quesada

INTRODUCCIN
La vitamina D3 o colecalciferol se sintetiza en la piel y es la forma fisiolgica
de la vitamina en los seres humanos. Si la exposicin a la luz solar es ptima
no se necesitan suplementos de vitamina D.
La denominada vitamina D y su metabolito heptico, el 25 hidroxivitamina D,
son precursores de la sntesis de la 1,25(OH)2vitamina D o calcitriol, que es el
metabolito activo. Por ello, ms que de vitamina D, debera hablarse de sis-
tema endocrino de la vitamina D, y considerar el calcitriol como una hormona.
Adems de las clsicas acciones del calcitriol sobre la homeostasis calcio fsfo-
ro y el hueso, se han descrito otras relacionadas con la regulacin del creci-
miento, maduracin y diferenciacin celular, de la secrecin hormonal, as como
de la funcin inmune.

SISTEMA ENDOCRINO DE LA VITAMINA D


La vitamina D3 se produce en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol por irra-
diacin ultravioleta (UV) de longitud de onda entre 290 y 315 nm, que rompe
el anillo B para formar pro-vitamina D3. La pro-vitamina D3 se isomeriza a vita-
mina D3, pero si persiste la irradiacin UV lo hace a taquisterol o lumisterol en
un mecanismo protector del exceso de formacin de vitamina D3. La vitamina D3
sale de la piel unida a la protena ligadora de vitamina D (DBP).
La vitamina D2 se produce artificialmente por irradiacin del ergosterol, y
puede utilizarse como suplemento vitamnico. La vitamina D3 tiene una accin
biolgica varias veces mayor que la vitamina D2, aunque en guas y farmaco-
peas las citan como equipotentes. A partir de aqu nos referiremos a ambas
como vitamina D.
La vitamina D en el hgado (y tambin otros tejidos) se metaboliza a 25 hidro-
xivitamina D (25OHD), por accin sobre todo de la enzima mitocondrial (CYP27)
y menos de la microsomal (CYP2C11). Es el metabolito circulante ms abundan-
te y tiene una prolongada vida media, por lo que se le considera el ndice del
status nutricional en vitamina D.
A partir de la 25OHD se forma 1,25(OH)2D por accin de la 25OHD-1 hidroxi-
lasa (CYP1), en las clulas tubulares renales principalmente, aunque tambin
en otras. La enzima 1--hidroxilasa tiene una Km mucho ms grande que la con-
centracin de sustrato, con lo que su capacidad de formar calcitriol depende del
aporte del mismo. Este hecho tiene una gran trascendencia, puesto que el cal-
citriol es la forma ms activa.

29
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30 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

La actividad de la CYP1 renal es estimulada por la hormona paratiroidea (PTH),


y se inhibe por el calcio y el fsforo altos. La produccin extrarrenal se estimu-
la por citoquinas (interfern y TNF preferentemente), ms que por la PTH, y
resulta poco inhibida por el calcio y el fsforo. La 1,25(OH)2D reduce sus pro-
pios niveles, disminuyendo su produccin y aumentando su catabolismo.
La enzima 24 hidroxilasa (CYP24) es responsable de la hidroxilacin en posicin
24 de la 25OHD y la 1,25(OH)2D para formar 24,25(OH)2D y 1,24,25(OH)3D, res-
pectivamente. Se expresa fundamentalmente en el tbulo renal, pero su distri-
bucin tisular es mucho ms amplia (en general, donde existen receptores del
calcitriol). La afinidad por la 1,25(OH)2D es ms alta que por la 25OHD, por lo
que se ha considerado que esta enzima constituye un eficiente mecanismo para
eliminar el exceso y toxicidad de la 1,25(OH)2D. No obstante, la 24,25(OH)2D y
la 1,24,25(OH)3D tienen acciones biolgicas especficas, sobre todo en el hueso.
La vitamina D y todos sus metabolitos se transportan en sangre ligados a la DBP
(85%) y a la albmina (15%). Las acciones biolgicas se llevan a cabo por
medio del receptor de la vitamina D (VDR), miembro de una amplia familia que
incluye adems glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales, tiroi-
deas y retinoides, entre otros. Los VDR se distribuyen ampliamente y no se
encuentran restringidos en tejidos diana clsicos de la vitamina D, lo que justi-
fica la variedad de acciones del calcitriol en el organismo.
El VDR, despus de unirse a la 1,25(OH)2D, se heterodimeriza con otros recep-
tores hormonales, en particular con la familia de los receptores retinoides X.
Este complejo se liga a secuencias de DNA, llamadas elementos de respuesta a
vitamina D (VDRE), en las regiones promotoras de los genes que regula. Los
heterodmeros VDR/RXR activados forman complejos con unas protenas adicio-
nales llamadas coactivadoras, para formar un puente con el complejo VDR/RXR
que une los VDRE a las protenas responsables de la transcripcin, como la RNA
polimerasa II en el lugar de comienzo de la transcripcin.
El calcitriol, adems de regular la expresin gentica, tambin tiene acciones no
genmicas que incluyen la capacidad de estimular el paso de calcio a travs de
la membrana plasmtica, aunque los mecanismos implicados no estn suficien-
temente claros.
El calcitriol regula el transporte transcelular de calcio en el duodeno proximal,
promoviendo el paso a travs del borde en cepillo al interior de la clula y su
salida a travs de la membrana basocelular. La entrada de calcio ocurre en con-
tra del gradiente, estando controlada por canales especficos de calcio llamados
CaT1 y calmodulina, unidos a una miosina especfica. El transporte de calcio en
la clula est regulado por protenas ligadoras de calcio llamadas calbindinas.
Una gran parte del transporte se produce dentro de las vesculas. La salida de
calcio de la clula a travs de la membrana basocelular precisa energa, y est
mediada por ATP, que precisa una bomba de calcio o CaATPasa. El calcitriol indu-
ce tanto las calbindinas como la CaATPasa, pero la regulacin de entrada de cal-
cio no depende tanto de la sntesis proteica. Mecanismos similares modulan la
reabsorcin de calcio en el tbulo distal del rin, con protenas involucradas
homlogas aunque no idnticas.
La accin del calcitriol sobre hueso es menos conocida. Los VDR se encuentran
en los osteoblastos, donde la 1,25(OH)2D promueve su diferenciacin y regula
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Vitamina D 31

la produccin de protenas tales como el colgeno, la fosfatasa alcalina y la


osteocalcina. Tambin induce en las membranas celulares el RANKL. De esa
manera, el calcitriol regula tanto la formacin como la resorcin seas.
En ratones knock out para VDR, o en pacientes con VDR mutado, la formacin de
hueso se restaura normalizando los niveles de calcio y fsforo mediante medidas
dietticas, lo que indica que las acciones genmicas directas sobre hueso pue-
den no ser esenciales en la regulacin del recambio seo, y que los defectos
intestinales en el transporte de calcio pueden eludirse con dietas altas de calcio.
En situaciones carenciales de calcio, el calcitriol es esencial para la mineraliza-
cin del hueso. Una deficiencia severa y prolongada de vitamina D (niveles de
25OHD menores de 10 ng/ml) conduce a la inhibicin de la mineralizacin pri-
maria de la matiz sea y raquitismo u osteomalacia.
Una reduccin menos severa de aporte de vitamina D (niveles de 25OHD meno-
res de 15 ng/ml) representa una insuficiencia en vitamina D, que induce hiper-
paratiroidismo secundario, el cual acelera la prdida de hueso, contribuyendo a
la osteoporosis. La prevalencia de insuficiencia en vitamina D es alta en grupos
de ancianos, nios y emigrantes de color (debido a falta de exposicin ultra-
violeta solar y baja ingesta diettica) y en diversas enfermedades. Tambin es
alta en pacientes tratados con corticoides, barbitricos, etc.
Las acciones no clsicas del calcitriol, ligadas a la presencia de VDR en todo el
organismo, incluyen la regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular, as
como la regulacin de la secrecin hormonal y la regulacin de la funcin inmune.
Los macrfagos y linfocitos, adems de poseer VDR, contienen CYP1, por lo que
tienen la capacidad de producir calcitriol en determinadas circunstancias. Como
consecuencia de la mnima capacidad reguladora de la actividad CYP1 en esas
clulas estimulada por interfern , se produce la hipercalcemia e hipercalciuria
de la sarcoidosis y otras granulomatosis. Los linfomas (tanto de Hodgkin como
de no Hodgkin) tambin presentan aumento en la produccin de 1,25(OH)2D.
Las implicaciones funcionales de esas acciones inmunomoduladoras del calcitriol
se han evidenciado en estudios epidemiolgicos, y demostrado en modelos ani-
males de enfermedades autoinmunes como en la encefalomielitis autoinmune
experimental del ratn, modelo de esclerosis mltiple que ha demostrado una
mejora sustancial cuando se trata con 1,25(OH)2D. El desarrollo de diabetes
mellitus en ratones NOD se reduce marcadamente con tratamiento de 1,25(OH)2D.
Otros ejemplos incluyen artritis, tiroiditis autoinmune y nefritis lpica.
Sin embargo, ni el ratn VDR knock out ni los pacientes con VDR mutado mues-
tran alteraciones inmunes importantes, sugiriendo que el papel del calcitriol en
la funcin inmunolgica es ms regulador que crtico.
Adems, estudios ecolgicos y epidemiolgicos han demostrado que la disponi-
bilidad de vitamina D disminuye marcadamente el riesgo de cnceres de colon,
mama y prstata, y se ha demostrado in vitro y ex vivo que el tratamiento con
calcitriol y anlogos tiene acciones diferenciadoras y de inhibicin del creci-
miento en el cncer. La capacidad de la 1,25(OH)2D para inhibir la proliferacin
y estimular la diferenciacin celular, ha llevado a producir anlogos que no
incrementan el calcio srico para el tratamiento los de trastornos proliferativos,
como la psoriasis y el cncer. Adems, la 1,25(OH)2D inhibe la secrecin de
hormona paratiroidea, y tambin estimula la secrecin de insulina.
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32 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Adems de las alteraciones del sustrato, las de las enzimas que integran el sis-
tema endocrino de la vitamina D tambin dificultan el funcionamiento del
mismo. As, mutaciones en la 25 hidroxilasa (CYP27) produce una xantomatosis
cerebro-tendinosa y un metabolismo anmalo de calcio y vitamina D en esos
pacientes, aunque no est claro que las mutaciones, e incluso la ausencia, de
dicha enzima conduzcan necesariamente a la desaparicin de la actividad 25-
hidroxilasa
Mutaciones en el gen responsable de la enzima 1-alfahidroxilasa (CYP) produ-
cen raquitismo-osteomalacia dependiente de vitamina D tipo 1, autosmico
dominante, con niveles indetectables de 1,25(OH)2D, hiperparatiroidismo
secundario, alteraciones seas e hipocalcemia severa.
Mutaciones inactivadoras en el gen receptor de la vitamina D producen el raqui-
tismo-osteomalacia dependiente de vitamina D tipo 2, con niveles muy eleva-
dos de 1,25(OH)2D, hiperparatiroidismo secundario, alteraciones seas y clnica
de raquitismo, a veces con alopecia.
Se han identificado diversas variantes allicas comunes en el gen VDR. As, la
presencia de un polimorfismo de transicin T/C (ATG a ACG) en el primero de los
dos lugares de iniciacin en el exn II produce un pptido VDR, tres aminoci-
dos ms corto (424 vs 427). Esta mutacin se ha caracterizado empleando la
endonucleasa de restriccin FokI.
Las enzimas de restriccin BsmI y ApaI identifican polimorfismos referidos a
modificaciones localizadas en el intrn que separa los exones VIII y IX. La enzi-
ma de restriccin TaqI localiza en el exn IX una transicin T/C (ATT a ATC) que
produce un cambio sinnimo en el codn 352 (isoleucina). Los alelos BsmI y
FokI parece que no estn en desequilibrio del ligamiento, mientras que se da
una fuerte concordancia entre la ausencia de BsmI (alelo B) y la presencia de
sitios TaqI (alelo t). Tales loci muestran un desequilibrio del ligamiento con el
polimorfismo ApaI.
Recientemente se ha descrito que una variante del promotor del gen de la vita-
mina D, el polimorfismo CDX-2 (transicin G/A), se relaciona con una menor
masa sea en cadera y columna, y un mayor riesgo de fractura.
Las consecuencias funcionales de estas variaciones no estn claramente esta-
blecidas, pero parece que existe asociacin entre estas variantes allicas y una
menor masa sea, as como una mayor tendencia a la prdida de la misma.
En Espaa y otras partes del mundo, ms de la mitad de los ancianos, vivan en
residencias o en casa, tienen niveles sricos de vitamina D claramente insufi-
cientes (por debajo de 15 ng/ml), e incluso claramente deficientes (por debajo
de 10-12 ng/ml), con un empeoramiento estacional al final del invierno y
comienzo de la primavera.
La concentracin srica de 25OHD por debajo del cual la PTH se eleva (lmite de
suficiencia en vitamina D) es mucho ms alta que la estimada clsicamente en
12 ng/ml, tendiendo a situarse entre los 15 y 20 ng/ml. Con este nuevo umbral,
la prevalencia de la insuficiencia en vitamina D es muy alta en ancianos, e inclu-
so en adultos.
La insuficiencia en vitamina D se combina a menudo con una ingesta de calcio
por debajo de la recomendada. La combinacin de insuficiencia/deficiencia en
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Vitamina D 33

vitamina D y baja ingesta de calcio amplifica la respuesta paratiroidea, y justi-


fica el uso teraputico de suplementos de vitamina D combinados con calcio.

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SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 7
Calcitonina: acciones biolgicas
Ramn Prez Cano, M Jos Montoya

INTRODUCCIN
En 1962, Copp et al. descubrieron una hormona hipocalcemiante a la que deno-
minaron calcitonina (CT), creyendo que era de origen paratiroideo. En 1964 el
grupo de McIntyre confirm la existencia de esta hormona y mostr claramente
su procedencia tiroidea. Estudios posteriores de inmunohistoqumica, localiza-
ron su origen en las clulas parafoliculares (clulas C) del tiroides.
Todo ello culmin con la extraccin de las clulas C del tiroides de un pptido
con potente accin hipocalcemiante, de efecto contrario a la PTH, y la demos-
tracin de su mecanismo de accin. Se conoci la secuencia de aminocidos de
las CTs de cerdo y salmn, y finalmente se extrajo, purific y secuenci la cal-
citonina humana de tejido procedente de un carcinoma medular de tiroides .
En 1982 se demostr el efecto directo de la CT sobre la funcin osteoclstica.
(Chambers, 1982). Los genes que codifican la CT y otros pptidos afines se loca-
lizan en el brazo corto del cromosoma 11, cerca del gen de la PTH.

SNTESIS Y ESTRUCTURA
El complejo gentico que codifica la CT est compuesto por dos genes conoci-
dos (alfa y beta). El gen alfa tiene 6 exones y de l derivan tanto la calcitoni-
na como un neuropptido con potente accin vasodilatadora, que recibe el
nombre de pptido relacionado con el gen de la calcitonina (calcitonin gen-
related peptide CGRP). El gen beta slo codifica al beta-CGRP.
Mientras que la produccin de CT se realiza fundamentalmente en las clulas C
del tiroides, el alfa-CGRP se produce casi exclusivamente en clulas del sistema
nervioso central y del perifrico.
Estos pptidos se sintetizan inicialmente como grandes precursores (procalcito-
ninas) que posteriormente se transforman en la propia clula, y por accin enzi-
mtica, en pptidos ms pequeos (calcitoninas).
La calcitonina es un polipptido compuesto de 32 aminocidos en todas las
especies conocidas, con un puente disulfuro entre los residuos de cistena exis-
tentes en las posiciones 1 y 7 del extremo N-terminal de la molcula y un resi-
duo de prolinamida en posicin 32. La secuencia de aminocidos vara en las
distintas especies, con mayor o menor similitud entre ellas; as, por ejemplo, las
CT humanas y de rata se diferencian slo en 2 aminocidos, mientras que la
ovina y la humana se diferencian en 19. Existen, sin embargo, 8 aminocidos
(en las posiciones 1, 4, 5, 6, 7, 9, 28 y 32) que permanecen idnticos en todas
las calcitoninas conocidas (figura 1).

35
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36 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Las CT con ms actividad biolgica son las de peces (salmn y anguila), muy
similar entre ellas y al menos 20 veces ms potentes que la CT humana, lo que
parece debido a la mayor resistencia a la degradacin enzimtica, inferior tasa
de aclaracin metablica y mayor afinidad por los receptores. Las distintas
molculas de CT presentan mayor actividad biolgica cuanto ms homologa
tengan con la molcula de CT de salmn (Zaidi et al, 2002).

RECEPTORES DE CALCITONINA
La CT ejerce su accin unindose a receptores especficos de membrana.
Todos los receptores de CT pertenecen a una super familia de receptores, con siete
dominios transmembrana y una larga secuencia extracelular, en que existen seis

H
|
1 Cys
2 Gly Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ser Ser
3 Asn Ser
4 Leu
5 Ser
6 Thr
7 Cys
8 Met Val Val Val Val Val Val Val
9 Leu
10 Gly Ser Ser Ser
11 Thr Lys Lys Lys Lys Lys Ala Ala Ala
12 Tyr Leu Leu Leu Leu Leu
13 Thr Ser Ser Ser Ser Ser Trp Trp Trp
14 Gln Arg Lys Lys
15 Asp Glu Glu Glu Asn
16 Phe Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu
17 Asn His His His His His
18 Lys Asn Asn Asn
19 Phe Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Tyr
20 His Gln Gln Gln Gln Gln
21 Thr Arg Arg Arg
22 Phe Tyr Tyr Tyr Tyr
23 Pro Ser Ser Ser
24 Gln Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly
25 Thr Met Met Met
26 Ala Ser Asn Asn Asn Asp Asp Gly Gly Gly
27 Ile Thr Thr Thr Val Val Phe Phe Phe
28 Gly
29 Val Ala Ala Ser Ala Ala Pro Pro Pro
30 Gly Glu Glu Glu Glu
31 Ala Val Val Thr Thr Thr Thr Thr Thr
32 Pro
|
NH2

Figura 1. Secuencia de aminocidos de las distintas calcitoninas.


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Calcitonina: acciones biolgicas 37

residuos de cistena y dos puntos de glicosilacin. Estas estructuras estn muy con-
servadas y parecen muy importantes para la unin de la molcula de calcitonina.
El osteoclasto es la clula ms rica en receptores de calcitonina (RCT), habin-
dose estudiado su nmero en ratas, calculndose la existencia de un milln de
RCT en la superficie de cada osteoclasto.
Una vez que la CT se une a su receptor, ejerce su accin sobre la clula a travs
de la protena G-adenilciclasa-AMPc y de fosfolipasa C-trifosfato de inositol.
La gran riqueza de receptores en el osteoclasto explica que se configure en esta
clula la accin biolgica fundamental de la CT, actuando como un potente
inhibidor de la actividad osteoclstica y, por tanto, del remodelado seo; por
ello se utiliza en la clnica como frmaco antirresortivo.
Existe evidencia de que la CT inhibe la expresin del receptor a nivel transcrip-
cional, mientras que los glucocorticoides la estimulan. Recientemente, se ha
sugerido que el factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF) y el factor
nuclear kappa B (NFkB) tambin regulan la expresin y funcin del receptor.
Adems del osteoclasto, se han detectado receptores de CT en el rin, sistema
nervioso central, determinadas poblaciones de linfocitos B, espermatozoides,
clulas tumorales y condrocitos. Tambin se han inducido en tejido mamario
durante el embarazo, sin que se conozca bien su significado fisiolgico.
Recientemente se han estudiado algunos polimorfismos del RCT, con distinta
prevalencia en diferentes poblaciones estudiadas, pero sin relevancia funcional
(Inzerillo et al, 2002).

ACCIN CELULAR Y MOLECULAR


La CT produce una inhibicin de la actividad del osteoclasto maduro y del reclu-
tamiento de sus precursores, lo que lleva a una disminucin de la resorcin sea.
La CT causa rpidamente una prdida del borde en cepillo del osteoclasto, redu-
ciendo tambin el nmero de clulas (figura 2). A muy pequeas concentraciones
(fentomolares) paraliza la movilidad citoplsmica y produce una retraccin gradual
del aparato citoesqueltico de la clula, disminuyendo su rea de contacto con la
superficie sea y, consecuentemente, la resorcin sea. El efecto sobre la movili-
dad es rpido, evidencindose a los 10-15 minutos, completndose posteriormen-
te la retraccin, en un tiempo medio cercano a los 30 minutos.
La CT inhibe, tambin, la sntesis y secrecin de la fosfatasa cida tartrato-resistente
(TRAP), la actividad de la Na+-K+-ATPasa y de la anhidrasa carbnica, reduciendo la
secrecin cida de H+, fenmenos todos necesarios para la accin resortiva. Tambin
inhibe la fijacin del osteoclasto actuando sobre las integrinas y molculas de adhesin.
Estos experimentos nos han enseado que las acciones a nivel celular de la CT
son reversibles, objetivndose que la mayor actividad corresponde a la CT de
salmn, unas 20-40 veces ms potente que la CT humana, diferencia semejante
a la observada con su uso in vivo.
La CT tambin ejerce su accin en otros tejidos, como el rin, donde se sabe que
aumenta la expresin de mRNA de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, que cataliza el paso
de 25-OH-D3 a 1-25(OH)2D3 en el tbulo prximal, aumentando los niveles de este
ltimo metabolito activo e, indirectamente, la absorcin intestinal de calcio.
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38 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

0,15
N de clulas
0,10

0,05 *

0,00
Control CT

Figura 2. Efecto inhibitorio de la CT sobre las clulas de estirpe osteoclstica.

Aunque tradicionalmente se ha considerado que los osteoblastos carecen de


receptores para la CT, en algunos experimentos se ha comprobado cierta accin
de la misma sobre estas clulas; consiste en un efecto anablico, con estimu-
lacin de la formacin sea producida por BMP-2 y de la produccin de factores
de crecimiento (Zaidi et al, 2002).
Por ello resulta muy provocadora una comunicacin muy reciente (Villa et al, 2003)
demostrando la existencia de receptores de calcitonina en los osteoblastos. La CT
ejercera una accin directa y estimuladora sobre los osteoblastos, por receptores
especficos, actuando va proten-kinasa C. Es necesario esperar la reproduccin de
este interesante hallazgo antes de considerarlo un hecho probado.
La CT ha demostrado, tambin, capacidad inhibitoria del crecimiento de clulas de
carcinoma mamario, supresin de la expresin del factor de crecimiento PTHrP y
efecto inhibidor sobre el factor osteoclastognico RANKL. Experimentos recientes
concluyen que la accin inhibidora de la CT sobre los osteoblastos puede efectuar-
se, al menos en parte, a travs del sistema OPG-RANK-RANKL (Manzini et al. 2000).
Debe, finalmente, sealarse que existe un trabajo reciente en el que se estudian las
consecuencias de la prdida total de calcitonina (Off et al. 2002) Los autores consiguen
ratones sin gen de CT (Knockout), encontrando que estos ratones son capaces de pro-
crear con normalidad, sin defectos de desarrollo y con unos niveles de calcio sricos
normales. Sin embargo, los ratones son ms sensibles a la accin de la PTH, que pro-
duce mayor hipercalcemia y ms eliminacin urinaria de desoxipiridinolina, efectos
ambos controlados con la administracin de CT. Llama especialmente la atencin que
estos ratones sin CT tienen un mayor volumen de hueso trabecular que los controles y
mayor nivel de formacin sea, adems de mantener la masa sea tras la ovariectoma,
cosa que no ocurre en los controles. Para valorar la importancia real de estos hechos
resulta necesario esperar su confirmacin en diferentes modelos experimentales.

FENMENO DE ESCAPE
El tratamiento continuo con CT tiende a producir una resistencia a la accin de la misma.
Aunque la mayor parte de los pacientes tratados con ella desarrollan anticuerpos fren-
te a la misma, no parece ser ste el mecanismo de produccin de la resistencia.
Estudios en cultivo de osteoclastos han mostrado que el tratamiento con CT produ-
ce una disminucin de la disponibilidad de receptores (RCT), lo que lleva a un des-
censo en la sensibilidad de la clula al polipptido. Este descenso del nmero de
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Calcitonina: acciones biolgicas 39

receptores se produce por una alteracin transcripcional, habindose demostrado


una disminucin del mRNA del receptor. Existe tambin evidencia de que la CT puede
inducir la sntesis de protenas citoplsmicas especficas que aumentan la degrada-
cin del receptor. Por todo ello, el fenmeno de resistencia del osteoclasto a la CT,
cuando est en contacto continuo con concentraciones elevadas, parece mixto: una
disminucin de la formacin de RCT junto con el aumento de su degradacin; el
papel de la formacin de anticuerpos in vivo parece marginal (Martin, 1999).

PAPEL FISIOLGICO DE LA CT
La funcin ms importante de la CT parece ser la proteccin del esqueleto, lo
que viene avalado por los siguientes hechos:
En los seres humanos, la CT est elevada al nacer y durante la infancia, as
como durante el embarazo y la lactancia, estados en los que existen mayor
necesidad de calcio.
Los niveles sricos de CT resultan inferiores en la mujer que en el varn y dis-
minuyen an ms en la mujer tras la menopausia, coincidiendo en una mayor
prdida de masa sea.
La raza negra tiene niveles de CT superiores a la raza blanca, al mismo tiem-
po que sufre menor incidencia de osteoporosis.
Algunos grupos han encontrado dficit de CT en la osteoporosis postmeno-
pusica, aunque estos hallazgos no han sido confirmados por otros.
Esta falta de concordancia, junto al hecho, ya sealado, de que en situaciones
de ablacin total del tiroides, con niveles interdetectables de CT, no se produz-
ca una prdida importante de hueso, hace que la CT sea, an hoy, una hormo-
na en busca de funcin (Prez Cano et al. 1998).

ACTIVIDAD ANALGSICA
La CT alivia el dolor producido por la fractura vertebral osteoportica, la enfer-
medad de Paget y las metstasis seas, lo que ha sido demostrado en estudios
clnicos controlados.
A nivel farmacolgico, el efecto analgsico de la CT ha sido demostrado en dife-
rentes especies y con distintos modelos experimentales de induccin de dolor,
como la estimulacin elctrica de la pulpa dental, demostrndose una correlacin
en las distintas CT entre la actividad antiosteoclstica y el poder analgsico.
Existen distintos posibles mecanismos a travs de los cuales la CT ejerce su
accin analgsica, tanto a nivel central como perifrico, destacando la interac-
cin con los sistemas serotoninrgicos y catecolaminrgicos, efectos sobre
receptores especficos del SNC, estmulo de la liberacin de beta-endorfinas,
inhibicin de la sntesis y liberacin de prostaglandinas y otros mediadores de
inflamacin o modulando el flujo de calcio a nivel central y/o perifrico.
Aunque todos los mecanismos ntimos de la accin analgsica no son comple-
tamente conocidos, parece que predomina su efecto directo a nivel central, aun-
que complementado a nivel perifrico por los cambios que produce en la
vascularizacin y estimulacin nerviosas, as como la propia inhibicin de la
actividad osteclstica (Azria, 2002).
Osteoporosis 07 corr 11/11/04 10:52 Pgina 40

40 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

USO CLNICO DE LA PROCALCITONINA


Los niveles circulantes de procalcitonina (PCT) son indetectables en personas
sanas, pero se elevan especialmente cuando existe una infeccin bacteriana, por
lo que se le ha buscado utilidad en el diagnstico de estados inflamatorios. Hoy
se considera un marcador muy til en el estudio de la sepsis, donde unos nive-
les elevados (> 1 ng/ml) tienen unas sensibilidad y especificidad diagnsticas
por encima del 90%. Adems, los niveles ms altos se correlacionan bien con
un peor pronstico y con la existencia de shock sptico. Se considera un mar-
cador ms sensible y especfico que la protena C reactiva, IL-6 y niveles de lac-
tato. Tambin ha demostrado su utilidad en el estudio de las pancreatitis
agudas, donde la cuanta de elevacin de los niveles sricos valora mejor el pro-
nstico que el sistema APACHE II habitualmente empleado (Meisner, 2002).
En resumen, la CT es una hormona polipeptdica de 32 aminocidos producida
en las clulas C del tiroides, cuya accin fundamental se realiza en los osteo-
clastos, donde efecta una accin inhibidora muy potente despus de unirse a
receptores especficos de membrana y estimular la produccin de AMPc. Posee,
adems, actividad analgsica clara en la enfermedad metablica sea y su pre-
cursor (PCT) resulta til en el diagnstico y valoracin pronstica de la sepsis.
Sin embargo, en situaciones de ablacin total del tiroides, con niveles indetec-
tables de CT, no se produce una prdida llamativa de masa sea, lo que justifi-
ca que la calcitonina sea, an hoy, una hormona en busca de funcin.

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SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 8
Hormonas sexuales
Jos A. Riancho Moral

METABOLISMO DE LAS HORMONAS SEXUALES


En las mujeres premenopusicas, ms del 95% del estradiol proviene de la sn-
tesis ovrica. La produccin vara cclicamente, siendo mxima en la fase preo-
vulatoria y mnima en el perodo premenstrual. En consecuencia, los niveles
sricos varan tambin: fase folicular, 40-200 pg/ml; preovulatoria, 250-500
pg/ml; lutenica, 100-150 pg/ml, y premenstrual, 40-50 pg/ml. Otros estrge-
nos, como la estrona y el estriol, se producen sobre todo en tejidos extragona-
dales, a partir de precursores andrognicos.
En las mujeres postmenopusicas la produccin ovrica de estrgenos dismi-
nuye mucho y los niveles sricos de estradiol bajan hasta menos de 25 pg/ml.
En ellas, casi la totalidad de los estrgenos provienen de la sntesis extragona-
dal en el hgado y otros tejidos, como el adiposo, que expresan CYP19-aroma-
tasa, enzima que convierte andrgenos como la testosterona o la androsten-
diona en estrgenos. Esos precursores andrognicos son producidos principal-
mente en las glndulas suprarrenales y, en menor proporcin, en el ovario. La
aromatizacin de la androstendiona da lugar a la formacin de estrona, el estr-
geno ms abundante en el suero de las mujeres postmenopusicas; tambin se
producen estradiol y estriol, pero en cantidades menores.
Aunque los andrgenos se consideran hormonas tpicamente masculinas, tambin
estn presentes en la mujer. En el perodo frtil, el 25% de la testosterona se pro-
duce en el ovario, otro 25% en las suprarrenales y el 50% restante en los tejidos
perifricos, a partir de otros precursores liberados por las suprarrenales. En las
mujeres postmenopusicas la produccin ovrica de andrgenos tambin descien-
de, por lo que la inmensa mayora de los andrgenos provienen de las suprarrena-
les, bien directamente, bien por metabolizacin perifrica de sus precursores.
En los varones, la testosterona es el andrgeno principal. En un 95% proviene
de la sntesis testicular. Tambin se produce una cierta cantidad en los tejidos
perifricos, a partir de la androstendiona suprarrenal. En algunos tejidos parte
de la testosterona es metabolizada a dihidrotestosterona. Esa conversin depen-
de de la actividad de la enzima 5-alfa-reductasa, que se expresa abundante-
mente en tejidos como la prstata o la piel. En los varones tambin se producen
estrgenos, sobre todo por aromatizacin de los precursores andrognicos en los
tejidos perifricos.
A diferencia de lo que ocurre en las mujeres con la menopausia, los varones no
experimentan un cese brusco de la sntesis gonadal de esteroides sexuales. Sin
embargo, con la edad se observa una disminucin progresiva de la actividad

41
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42 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Testculo Suprarrenal Ovario


DHEA Androstendiona
Androstendiona
Androstendiona
DHEA-S Testosterona
Testosterona Testosterona Estradiol

Testosterona DHEA DHEA-S Estradiol

Testosterona Androstendiona DHEA


Aromatasa
5-reductasa
Estrona

Dihidro- Aromatasa
testosterona
Estradiol
Tejidos
perifricos

Figura 1. Sntesis de hormonas sexuales en varones y mujeres.

andrognica, que depende de una cierta disminucin de la sntesis testicular y,


sobre todo, del aumento de los niveles de la protena transportadora (sex-hor-
mone binding globulin, SHBG), lo que reduce la fraccin de testosterona libre.
As, entre los 25 y los 75 aos la concentracin srica de testosterona libre se
reduce en un 50%.
Hay que tener en cuenta que las clulas de muchos tejidos, incluido el hueso,
expresan diferentes enzimas necesarias para la sntesis de los esteroides sexua-
les. Por tanto, estos esteroides pueden tener, adems de un efecto hormonal
(es decir, un efecto en un tejido distante del lugar donde son producidos y al
que llegan a travs de la sangre), un efecto paracrino o intracrino, esto es,
un efecto local en el mismo tejido donde son sintetizados.

MECANISMO DE ACCIN
El efecto de los estrgenos y los andrgenos sobre las clulas diana depende de
su fijacin a receptores especficos. Existen al menos dos tipos de receptores
estrognicos, alfa y beta. Estos receptores parecen encontrarse tanto en el cito-
plasma como en el ncleo. Una vez ligado el estrgeno a ellos, los complejos
estrgeno-receptor se unen a regiones especficas del ADN, como los ERE (estro-
gen-response elements), y, con la colaboracin de otras molculas, modulan la
transcripcin de diversos genes.
En los ltimos aos se ha demostrado que existe otro mecanismo de accin de
los estrgenos, llamado no-genotrpico porque no depende de la unin del
complejo estrgeno-receptor al ADN genmico. Este mecanismo est implicado
en varias de las acciones de los estrgenos a nivel de los tejidos no reproducti-
vos, como la vasodilatacin arterial, la activacin neuronal o ciertas acciones
sobre las clulas seas. Esas acciones parecen depender de la fijacin del estr-
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Hormonas sexuales 43

geno a una variante de receptores estrognicos unidos a la membrana celular.


Dichos receptores tienden a localizarse en invaginaciones de la membrana lla-
madas cavolas y modulan la actividad de ciertas protein-cinasas que, a su vez,
influyen en diversos procesos celulares.

EFECTOS SOBRE LAS CLULAS SEAS


Son varias las clulas presentes en el microambiente seo que expresan recep-
tores para las hormonas sexuales, incluyendo condrocitos, osteoblastos, osteo-
clastos y clulas del estroma. Aunque el nmero de receptores es menor que el
encontrado en las clulas de los tejidos reproductivos, es destacable que las
clulas seas expresan tanto receptores estrognicos como andrognicos, con
independencia de cul sea el sexo del individuo.
Los andrgenos tienden a favorecer la proliferacin de los precursores osteo-
blsticos y la produccin de factores de crecimiento como el IGF-I. Y tanto los
andrgenos como los estrgenos inhiben la apoptosis (muerte celular progra-
mada) de los osteoblastos. En consecuencia, las hormonas sexuales tienden a
ejercer un efecto positivo sobre la formacin sea.
Pero el efecto ms claro de estas hormonas sobre el metabolismo seo es la inhi-
bicin de la resorcin, debido a que disminuyen la frecuencia de activacin de
las unidades de remodelado y a que favorecen la apoptosis de los osteoclastos.
Ello depende de acciones directas sobre las clulas de estirpe osteoclstica y
tambin del hecho de que los andrgenos y los estrgenos tienden a inhibir la
produccin por parte de osteoblastos y clulas del estroma de citocinas que esti-
mulan la resorcin sea (IL-1, TNF, IL-6, IL-7, IL-11), al tiempo que estimulan
la sntesis de osteoprotegerina, citocina que inhibe la actividad osteoclstica.

EFECTOS SOBRE LA ESTRUCTURA ESQUELTICA


Las hormonas sexuales son imprescindibles para el normal desarrollo del esque-
leto. Se piensa que los estrgenos desempean un papel esencial durante la fase
de crecimiento, no slo en las mujeres, sino tambin en los varones. De hecho,
los varones con mutaciones de los genes de la aromatasa o del receptor de estr-
genos presentan importantes anomalas seas, a pesar de tener niveles norma-
les de testosterona. Por otro lado, los estrgenos parecen ser responsables del
cierre de las epfisis al final del perodo de crecimiento.
En los individuos adultos los esteroides sexuales siguen ejerciendo una influen-
cia anablica sobre el esqueleto, la cual tiende a favorecer la formacin y, sobre
todo, a inhibir la resorcin sea. Buena prueba de ello es el incremento de la
resorcin y la consiguiente prdida de masa sea que se producen tras el cese
espontneo o inducido de la funcin ovrica, o tras el bloqueo de la produccin
de andrgenos.
En los varones adultos, tanto los estrgenos como los andrgenos siguen sien-
do importantes en el mantenimiento de la masa sea. Los andrgenos, no slo
sirven como sustrato para la produccin perifrica de estrgenos, sino que ejer-
cen tambin una influencia positiva directa sobre el esqueleto, aunque su
importancia relativa es discutida, puesto que la aromatizacin de los andrge-
nos a estrgenos por las propias clulas seas complica la interpretacin de las
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44 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

observaciones experimentales. Algunos experimentos recientes con diferentes


combinaciones de inhibidores de la sntesis de andrgenos y de su aromatiza-
cin perifrica sugieren que en los varones el efecto inhibidor de la resorcin
depende en un 70% de los estrgenos y en un 30% de una accin directa de los
andrgenos. Respecto a los efectos sobre la formacin sea, ambos tipos de hor-
monas parecen tener una participacin similar.
Un efecto diferencial de los andrgenos, no compartido por los estrgenos, es
el incremento de la aposicin sea a nivel subperistico. Ello explica que los
huesos de los varones sean ms anchos que los de las mujeres y tengan corti-
cales ms gruesas.
Adems de sus efectos directos sobre el hueso, los esteroides sexuales pueden
ejercer otras acciones que influyan indirectamente en el remodelado seo y el
balance esqueltico. As, aunque ste es un aspecto controvertido, algunos
estudios sugieren que los estrgenos podran promover un balance positivo de
calcio al incrementar la absorcin intestinal y la reabsorcin tubular renal -lo
que reducira las prdidas urinarias-, adems de inhibir la respuesta de libera-
cin de PTH frente a la hipocalcemia.

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SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 9
Otras hormonas:
hormonas tiroideas, GH, glucocorticoides
Pedro Mezquita, Manuel Muoz-Torres , Guillermo Alonso

Las hormonas tiroideas, los glucocorticoides y la hormona del crecimiento (GH)


son factores sistmicos que influyen sobre el hueso mediante acciones directas
e indirectas sobre las clulas seas y la homeostasis mineral. As, las alteracio-
nes en la sntesis y los defectos a nivel pre-receptor o post-receptor de estos
sistemas hormonales pueden determinar un efecto deletreo sobre el proceso de
remodelado y el mantenimiento de la masa sea.

HORMONAS TIROIDEAS
Las hormonas tiroideas son necesarias para el reclutamiento, la maduracin y la
actividad de osteoblastos y osteoclastos. Actan directamente sobre las clulas
seas, modulan el proceso de remodelado e inducen cambios secundarios en las
concentraciones de calcio, hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D. El exceso
de hormonas tiroideas ocasiona un desequilibrio en el tejido seo, caracteriza-
do por aceleracin de los ciclos del remodelado con predominio de la resorcin.
Los estudios histomorfomtricos muestran que los pacientes hipertiroideos pre-
sentan un aumento de la frecuencia de activacin en comparacin con sujetos
controles. As, la reconstruccin de la secuencia de remodelado muestra un mar-
cado acortamiento tanto de la fase resortiva como de la formativa. Adems, el
incremento de la actividad osteoclstica provoca elevacin del calcio inico
srico que inhibe la secrecin de PTH, lo que a su vez disminuye la formacin
de 1,25(OH)2D. La hipercalciuria secundaria a la disminucin de PTH y la dis-
minucin de la absorcin intestinal de calcio, por el descenso de 1,25(OH)2D,
condicionan un resultado final del balance clcico negativo. La determinacin
de los marcadores bioqumicos de remodelado seo pone de manifiesto un esta-
do de alto turnover que se mitiga una vez alcanzado el eutiroidismo. La canti-
dad de hueso perdida en la evolucin de un hipertiroidismo oscila entre el 5 y
el 17% segn las diferentes series. Esta prdida sea es causada por una com-
binacin de mecanismos reversibles e irreversibles. El componente irreversible
incluye la prdida de elementos estructurales, debido a perforaciones, adelgaza-
miento trabecular y disminucin de la cortical por resorcin endocortical. La
parte reversible se debe a una expansin del espacio de remodelado por el
aumento en el nmero de unidades de remodelado activas. Puede ser recupera-
do tras controlar el hipertiroidismo. A pesar de la potencial reversibilidad de la
prdida de masa sea inducida por el hipertiroidismo, diversos estudios epide-
miolgicos sealan que los pacientes hipertiroideos presentan un riesgo aumen-
tado de desarrollar osteoporosis y fracturas por fragilidad. En suma, existe
acuerdo en considerar que el hipertiroidismo franco disminuye la masa sea y,

45
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46 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

sin embargo, se mantiene la controversia sobre la intensidad de esta prdida, su


posible recuperacin con tratamiento apropiado y la potencial utilidad de los
tratamientos antirresortivos en estos pacientes.
El dficit de hormonas tiroideas produce un descenso del reclutamiento, madura-
cin y actividad de las clulas seas, lo que determina una inhibicin tanto de la
formacin como de la resorcin seas. La ralentizacin de la secuencia de remode-
lado se traduce en un descenso de la liberacin de calcio seo que estimula la pro-
duccin de PTH. Este incremento de PTH condiciona un descenso de la eliminacin
renal de calcio y un aumento de su absorcin intestinal mediada por 1,25(OH)2D.
Sin embargo, las anomalas de la homeostasis mineral en pacientes hipotiroideos
son infrecuentes y la densidad mineral sea (DMO) es similar a la de sujetos euti-
roideos. As como hay una evidencia consistente del efecto del hipertiroidismo en
la masa sea, las consecuencias del tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea
en el tejido seo de pacientes afectos de hipotiroidismo no han sido an esclare-
cidas. En resumen, no hay evidencia de que el hipotiroidismo, o su tratamiento sus-
titutivo, a dosis fisiolgicas, tenga un efecto deletreo en la masa sea.

GH E IGF
La GH estimula el crecimiento longitudinal seo en la fase de desarrollo. Se han
descrito efectos directos de la GH sobre las clulas seas tras la fase de creci-
miento, pero la mayor parte de sus efectos biolgicos son mediados por el fac-
tor de crecimiento similar a la insulina tipo I (insulin-like growth factor type I,
IGF-I). Ms del 75% del IGF-I srico es producido en el hgado por estmulo de
la GH; el esqueleto es la segunda fuente de IGF-I. As, la concentracin srica
del IGF-I se ha utilizado clnicamente como un marcador de la actividad de la
GH en diversas enfermedades, como el dficit de GH (DGH) y la acromegalia, ya
que es un fiel reflejo de la secrecin hipofisaria de GH.
El IGF-I es el factor de crecimiento ms abundante en el tejido seo, tanto si se
considera su produccin, como su almacenamiento en la matriz proteica. El siste-
ma del IGF est compuesto por los ligandos (IGF-I e IGF-II), los receptores (IGFI-
R e IGFII-R), las protenas de transporte (IGFBP-1 a 6) y las proteasas. Estos
componentes modulan de forma rgano-especfica la accin del IGF en cada teji-
do. Su papel en la funcin de las clulas de linaje osteoblstico est claramente
establecido: estimula la proliferacin, diferenciacin y mineralizacin de la matriz
y disminuye la degradacin del colgeno. Adems, diversos estudios han mostrado
que el IGF-I estimula la formacin de osteoclastos y la actividad de los osteoclas-
tos preexistentes. Los estudios de manipulacin gentica realizados en modelos
animales revelan que la alteracin en la produccin del IGF-I o de su receptor se
traduce en un descenso de la DMO. Asimismo, la sobreexpresin de IGF-I o la admi-
nistracin exgena inducen un aumento de la masa sea. Todo ello indica que el
sistema GH-IGF-I ejerce un papel anablico en el tejido seo.
Existen diversas enfermedades en las que la produccin de GH y/o IGF-I est altera-
da y, por tanto, tambin su accin sobre el hueso adulto. Estas enfermedades son el
dficit de GH (DGH), el dficit del receptor de GH o sndrome de Laron (DRGH) y la
acromegalia:
DGH: la afectacin esqueltica en esta enfermedad se caracteriza por una dis-
minucin significativa de la masa sea y un descenso de los marcadores de
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Otras hormonas: hormonas tiroideas, GH, glucocorticoides 47

remodelado. Adems, se han publicado diversos estudios que apoyan un


aumento del riesgo de fractura en pacientes DGH.
DRGH: es una enfermedad rara, autosmica recesiva, que determina un defec-
to del receptor de GH, caracterizada por presentar las manifestaciones clni-
cas del DGH, pero con niveles sricos de GH normales o elevados y marcada
deficiencia del IGF e IGFBP.
Acromegalia: diversos estudios han mostrado un aumento de los marcadores
de remodelado. Sin embargo, los resultados en relacin con la masa sea no
han sido concluyentes. Mientras la DMO cortical est generalmente aumenta-
da, se han publicado resultados de DMO lumbar baja, normal o elevada. Estas
diferencias se explican por el distinto grado de afectacin de otros ejes hor-
monales hipofisarios en los pacientes acromeglicos.
Aparte de estas enfermedades en las que hay una alteracin claramente esta-
blecida de la produccin o accin de GH-IGF-I, la concentracin srica del IGF-
I se ha relacionado con la DMO en otras situaciones. Diversos estudios apoyan
la relacin de la concentracin srica del IGF-I y la DMO en mujeres postmeno-
pusicas. Recientemente se han publicado los resultados de varios estudios
prospectivos que han encontrado un incremento significativo del riesgo de frac-
tura osteoportica, independientemente de la DMO, en mujeres con concentra-
ciones bajas del IGF-I. En la misma lnea, los estudios realizados en varones con
osteoporosis idioptica muestran relacin entre IGF-I y la DMO.

GLUCOCORTICOIDES
Harvey Cushing describi por primera vez, en 1932, la asociacin entre el exce-
so de corticoides y la osteoporosis en un paciente con hiperfuncin adrenal
secundaria a un tumor productor de ACTH. Con posterioridad pudo comprobarse
que los pacientes que reciban tratamiento con glucocorticoides presentaban,
con mayor frecuencia de la esperada, fracturas atraumticas.
El efecto deletreo de los glucocorticoides sobre la masa sea es el resultado de
mltiples factores que actan de forma conjunta. Desde el punto de vista sistmi-
co los principales factores implicados son los siguientes: disminucin de la con-
centracin de esteroides sexuales y adrenales, disminucin de la absorcin
intestinal del calcio por un mecanismo independiente de la sntesis de 1,25(OH)2D,
hipercalciuria, hiperfosfaturia e incremento en los niveles de PTH. Adems, los glu-
cocorticoides inhiben la transcripcin de IGF-I, modifican el perfil de las IGFBPs y
alteran el efecto osteotrpico del factor de crecimiento transformante beta (TGF-
). Los corticoides afectan a la fase de formacin sea a varios niveles: disminu-
yen la replicacin y la accin de las clulas de linaje osteoblstico y alteran la
sntesis de la matriz sea. Los efectos de los corticoides sobre la resorcin sea son
objeto de discrepancia, probablemente porque son menos intensos que los provo-
cados sobre la formacin. Los estudios histolgicos muestran una disminucin de
la formacin sea y aumento de la resorcin durante el tratamiento con glucocor-
ticoides. Se describen menor aposicin mineral, reduccin del grosor trabecular y
disminucin de la matriz osteoide. Fundamentalmente, destaca la supresin del
reclutamiento de osteoblastos, con acortamiento de la vida media y menor capaci-
dad funcional. Adems, hay un incremento de la superficie de erosin y, posible-
mente del nmero de osteoclastos. En general, los estudios que miden las
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48 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

concentraciones de los marcadores bioqumicos de resorcin sea no demuestran


que se encuentren incrementados en pacientes tratados con corticoides, aunque
tambin se han publicado resultados contrarios. Por otra parte, los glucocorticoi-
des producen miopata y debilidad musculares, que pueden tambin contribuir a la
prdida de hueso por un desequilibrio de las fuerzas que condicionan la carga
mecnica sea.

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SECCIN I:
ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO CAPTULO 10
Gentica de la osteoporosis
Andr G. Uitterlinden, Huibert A.P. Pols

Algunos aspectos de la osteoporosis tienen un fuerte componente gentico, puesto


de manifiesto en los estudios epidemiolgicos que revelan que la presencia de ante-
cedentes maternos de fractura se relaciona con un mayor riesgo de fractura en las
hijas (Cummings et al, 1995). Sin embargo, la evidencia ms clara deriva de los estu-
dios de la densidad mineral sea (DMO) en gemelos. La heredabilidad de la DMO es
elevada; se ha estimado en un 50-80%. De manera que, aunque los estudios en geme-
los pueden sobrevalorar la heredabilidad, parece claro que una parte considerable de
la variacin de los valores de la DMO puede explicarse por factores genticos, mien-
tras que el resto se debera a factores ambientales. Ello implica que deben existir
genes de DMO, cuyas variaciones determinaran las diferencias interindividuales en
la DMO. Dichas diferencias pueden manifestarse de formas diversa; por ejemplo, como
diferencias en el pico de DMO alcanzado tras completar el perodo de crecimiento, o
como diferencias en la velocidad de prdida de masa sea con la edad.
Diferentes estudios apuntan que algunos factores ambientales pueden modificar
notablemente el efecto de los factores genticos sobre el hueso. Entre ellos, cabe
pensar, por ejemplo, en la dieta, el ejercicio y la exposicin al sol. Mientras que
los factores genticos permanecen constantes a lo largo de la vida, los factores
ambientales tienden a cambiar, lo que puede producir diferentes niveles de
expresin de la susceptibilidad gentica. As, el envejecimiento va asociado con
un deterioro del estado funcional que suele llevar a una menor actividad fsica,
menor exposicin solar, cambios en la dieta, etc. Ello puede hacer que algunas
susceptibilidades genticas se manifiesten slo en etapas avanzadas de la vida,
cuando la exposicin a esos factores ambientales se hace deficiente.
A la vista de los comentarios anteriores, no es de extraar que la osteoporosis sea
considerada como un rasgo gentico complejo. Esa complejidad es compartida por
otros procesos frecuentes, que tienen un cierto componente gentico y que a menu-
do estn relacionados con la edad, como la diabetes, la esquizofrenia, la artrosis o el
cncer. Complejo significa que el proceso es multifactorial y multignico. As, los
factores de riesgo de tipo gentico (esto es, ciertos alelos o variantes gnicas) sern
transmitidos de generacin en generacin, pero su expresin fenotpica depender de
la interaccin con otros genes y con factores ambientales.

CARTOGRAFA DEL GENOMA Y GENES CANDIDATOS


Un primer paso en el anlisis de los factores genticos de la osteoporosis es la
genmica, es decir, la identificacin, localizacin y caracterizacin del con-
junto de genes responsables de la susceptibilidad a dicho trastorno. El hallar los
genes responsables de las enfermedades monognicas ha llegado a ser casi un
ejercicio rutinario en algunos laboratorios especializados. Sin embargo, el carc-

49
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50 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

ter complejo de la osteoporosis la hace resistente a los mtodos de anlisis que


en las ltimas dcadas se han mostrado muy eficaces para el estudio de las
enfermedades monognicas. Por tanto, es necesario aplicar otros enfoques, a
menudo ms complejos (ver Lander y Schork, 1994).
En los enfoques de arriba hacia abajo lo primero que se hace es investigar
extensas zonas del genoma para identificar cules son las regiones que podran
contener genes relacionados con la osteoporosis. Idealmente, tales estudios se
llevan a cabo en cientos de individuos emparentados (hermanos, familias com-
pletas, etc.), con cientos de marcadores (sobre todo, microsatlites de ADN) dis-
tribuidos a lo largo del genoma. Estas bsquedas se basan en la hiptesis de que
los individuos que comparten un cierto fenotipo habrn heredado tambin cier-
tas regiones de ADN que contengan variantes de uno o ms genes relacionados
con el fenotipo en cuestin (por ejemplo, con la DMO). Se dice entonces que el
gen est ligado con el marcador utilizado para sealar una cierta regin cro-
mosmica. Una vez encontrado ese ligamiento, el estudio continuar analizan-
do en detalle la regin, para ver cul de las docenas de genes presentes en ella
est realmente implicado en el metabolismo seo y cul es la variante allica
concreta relacionada con la osteoporosis (figura 1).
Por el contrario, los enfoques de abajo hacia arriba se basan en el conoci-
miento previo de la relacin entre un gen y ciertos aspectos de la fisiologa rela-
cionados con la osteoporosis (por ejemplo, el metabolismo seo). A dicho gen
se le llama gen candidato y puede haber sido identificado por diferentes vas:
Experimentos biolgicos o moleculares que revelan su expresin especfica en
el hueso.

INVESTIGACIN GENMICA
Cartografa y acercamiento
NIVEL MTODO

Cromosomas
Anlisis de
ligamiento
Marcadores
Mapeo fsico

Genes
Genes
Exones, candidatos
intrones,
5-3 UTR Anlisis de
secuencias
Normal AATACCGCTTACG
Nucletidos
Variante AATACCACTTACG Anlisis de
asociacin

Figura 1. Diagrama de las diferentes etapas en los estudios de investigacin genmica.


A la izquierda se indica el nivel molecular del anlisis y a la derecha los diferentes pro-
cedimientos de estudio.
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Gentica de la osteoporosis 51

Modelos animales en los que la mutacin del gen va asociado a un fenotipo


seo caracterstico. Entre ellos se incluyen las mutaciones naturales y los
experimentos de sobre-expresin (transgnicos) y de bloqueo de la expresin
(knock-out) del gen.
Mutaciones naturales en humanos que causan enfermedades seas con heren-
cia mendeliana.
Una vez identificados estos genes candidatos, se han de localizar variantes al-
licas comunes (polimorfismos) asociadas con diferencias en la funcin de las
protenas codificadas por dichos genes. Los polimorfismos se pueden analizar
despus, en estudios de asociacin o de ligamiento, para evaluar su contribu-
cin al fenotipo a nivel poblacional.
Lgicamente, ambos enfoques deberan converger, de manera que los mapas de
genes candidatos y los mapas de las regiones del genoma con posibles genes de
la osteoporosis se solaparan parcial o totalmente.
El anlisis de los genes candidatos en diferentes individuos revelar variaciones
en su secuencia que, en ocasiones, carecern de repercusin funcional (poli-
morfismos annimos), mientras que otras veces tendrn consecuencias sobre la
actividad de la protena codificada (polimorfismos funcionales). Estos ltimos
pueden consistir en variaciones en la regin codificante que supongan un cam-
bio en la secuencia de aminocidos; variaciones en la regin promotora 5 que
se asocien a diferencias en la transcripcin del ARN; o variaciones en la regin
3 que determinen diferencias en la degradacin del ARN mensajero. Lgica-
mente, los polimorfismos funcionales son los ms interesantes para ser analiza-
dos en estudios de asociacin tendentes a establecer si realmente se trata de
genes de osteoporosis o no. Dado que estos polimorfismos suponen diferen-
cias en la bioactividad de la protena codificada, es de esperar que la asociacin
de un determinado alelo con un fenotipo se mantenga en las diferentes pobla-
ciones estudiadas.

ELEMENTOS DE COMPLEJIDAD
A partir de diferentes estudios se ha podido establecer que, como promedio, 1
de cada 500 nucletidos es polimrfico en la poblacin. Esta variabilidad se ha
demostrado, por ejemplo, al secuenciar las 9.700 bases del ADN codificante de
la lipoproten-lipasa en 71 individuos. En esta regin relativamente pequea del
genoma se encontraron 88 lugares de variacin, con una heterozigosidad media
del 20% (Nickerson et al, 1998). De ellos, 79 eran polimorfismos de un solo
nucletido (single nucleotide polimorphysms, SNP) y 9 eran del tipo de insercin-
deleccin. El anlisis posterior debera centrarse en aqullas variantes con
repercusin funcional, por suponer cambios en los codones o en los niveles de
expresin. Dado el tamao medio de los genes y la relativa juventud de las
poblaciones humanas, se puede predecir que en cada poblacin estudiada pue-
den coexistir varios polimorfismos relevantes. Un reto importante para la
investigacin fundamental ser determinar la repercusin funcional de esas
variaciones.
Sin embargo, a pesar de esas dificultades, la investigacin gentica ha de con-
tribuir a una mejor comprensin de las enfermedades complejas. La identifica-
cin de nuevos genes o de nuevos papeles de los genes ya conocidos permitir
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52 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

profundizar en los mecanismos patgenos, lo que puede ayudar en el diseo de


las estrategias teraputicas. Finalmente, el estudio de las variantes gnicas aso-
ciadas a las diferencias fenotpicas puede, junto a la consideracin de otros fac-
tores conocidos, contribuir a la prediccin del riesgo de osteoporosis. A este
respecto, cabe mencionar que, no slo los nuevos frmacos contribuyen a mejo-
rar el tratamiento de los pacientes, sino que tambin lo hace el conocimiento
de las interacciones entre los genes y el ambiente.

GENES CANDIDATOS EN OSTEOPOROSIS.


COLGENO Y RECEPTOR DE VITAMINA D
El gen del receptor de la vitamina D (RVD) fue el primer candidato analizado y
el que inici los estudios de gentica molecular en la osteoporosis. En efecto,
Morrison et al (1994) describieron que unos polimorfismos annimos en la
regin 3 del gen, detectados mediante las enzimas de restriccin BsmI, ApaI y
TaqI, se asociaban a diferencias en la DMO, pudiendo llegar a explicar hasta el
80% de la varianza poblacional. Aunque algunos aspectos de esos resultados se
corrigieron posteriormente (Morrison et al, 1997), el trabajo transmiti la idea
de que la osteoporosis podra estar relacionada con un solo gen. Sin embargo,
eso resulta muy improbable en el caso de enfermedades complejas como la oste-
oporosis. De hecho, otros estudios posteriores de base poblacional han demos-
trado que, como mucho, esos polimorfismos explican un pequeo porcentaje de
la variabilidad de la DMO. Por tanto, el RVD no parece ser muy til como pre-
dictor de la DMO. Sin embargo, dada la implicacin de la vitamina D en otros
muchos fenmenos biolgicos, los polimorfismos del RVD se han analizado tam-
bin en relacin con otras enfermedades. Por ejemplo, nuestro grupo ha demos-
trado que se asocian a algunas expresiones de la artrosis, como los ostefitos
(Uitterlinden et al, 1997). No obstante, an se desconoce cul es la repercusin
funcional de dichos polimorfismos. De ah que en diversos laboratorios, inclui-
do el nuestro, se est trabajando en el anlisis de otros polimorfismos situados
en reas del gen del RVD funcionalmente relevantes, como las regiones 3 no
trasladadas y la regin promotora en el extremo 5.
Un ejemplo de polimorfismo funcional entre los genes candidatos de osteopo-
rosis es la sustitucin G > T en el sitio de fijacin de Sp1, localizado en el pri-
mer intrn del gen del colgeno tipo Ia1. Tras la descripcin inicial de Grant
(1996), un amplio estudio poblacional en Rotterdam mostr que el alelo T se
asociaba a una menor masa sea y mayor riesgo de fracturas (Uitterlinden et al,
1998). Otros hallazgos interesantes en esa cohorte de 1.782 mujeres mayores
fueron el hecho de que con la edad aumentaban las diferencias entre los grupos
con diferentes genotipos, y que el incremento del riesgo de fractura era inde-
pendiente de las diferencias en la DMO. Esas observaciones han sido confirma-
das en otros estudios posteriores (Mann et al, 2001; Efstathiadou et al, 2001).
Por otro lado, se van aclarando los mecanismos moleculares que explican esta
asociacin. El grupo de Ralston ha demostrado que el alelo T tiene mayor afini-
dad por el factor Sp1, mayor produccin de mRNA y de protena y, en estudios
de biopsia sea, menor resistencia biomecnica (Mann et al, 2001). Se ha suge-
rido que el exceso de homotrmeros de colgeno tipo Ia1 podra explicar la
menor resistencia del hueso, aunque eso es algo an no demostrado.
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Gentica de la osteoporosis 53

Estos datos respecto al polimorfismo COLIA1 Sp1 ilustran que es necesario acu-
mular evidencias de diferente tipo para implicar un gen como factor de riesgo
de osteoporosis. Encontrar un polimorfismo funcional, establecer su mecanismo
de accin a nivel molecular y llevar a cabo los anlisis de asociacin para ver
cules son las consecuencias fisiopatolgicas, resulta ms til que analizar un
polimorfismo annimo al azar y ver qu situacin clnica se asocia con l. Esta-
blecer la funcionalidad de los polimorfismos es, pues, un aspecto esencial antes
de considerar su utilizacin en la prctica clnica.

APLICACIONES CLNICAS
Aunque la traslacin a la clnica de los resultados de los estudios sobre genti-
ca de la osteoporosis an est en sus fases incipientes, es de esperar su aplica-
cin en dos reas principales:
Prediccin de la respuesta al tratamiento. Algunos polimorfismos, como los
relacionados con las enzimas que metabolizan los frmacos, pueden determi-
nar la eficacia de stos. Los anlisis genotpicos pueden identificar a los suje-
tos en los que es de esperar una mejor respuesta y excluir aqullos ms
proclives a sufrir efectos secundarios (medicina individualizada).
Identificacin de sujetos en riesgo. Como ilustran los estudios sobre el
COLIA1, los individuos con alelos de riesgo son ms proclives a desarrollar
osteoporosis. Los anlisis genticos permitirn instaurar medidas preventivas
individualizadas precozmente.
Hasta el momento, slo un polimorfismo, el COLIA1 Sp1, est considerado como
un factor de riesgo de osteoporosis hasta el punto de haber despertado el inters
de algunas compaas comerciales. Sin embargo, su utilizacin debe considerarse
con precaucin. Por ejemplo, los estudios en diferentes grupos tnicos han indi-
cado que ese polimorfismo est presente principalmente en sujetos de raza cau-
csica (Beavan et al, 1998). Adems, su expresividad parece verse influida por los
polimorfismos del RVD (Uitterlinden, et al, 2001), lo que vuelve a ilustrar el carc-
ter complejo y multignico de la osteoporosis. Ello subraya la necesidad de seguir
identificando otros genes relacionados con el riesgo de osteoporosis, a fin de
poder precisar cmo los diversos marcadores influyen en el fenotipo final.
Otra consecuencia de la investigacin gentica sobre la osteoporosis es el des-
cubrimiento de genes nuevos o inesperados y de su implicacin en los meca-
nismos biolgicos que determinan la masa sea. Un ejemplo de ello lo
constituye el descubrimiento de que las mutaciones en la LRP5 (protena rela-
cionada con el receptor de LDL) influyen en la DMO y la consiguiente implica-
cin de la va del factor Wnt en el metabolismo seo (Gong et al, 2001; Little
et al, 2002). Esos hallazgos pueden conducir al desarrollo de nuevos frmacos
para tratar la osteoporosis. Por otro lado, llevarn a investigar la existencia de
polimorfismos en esos genes y los alelos asociados con un mayor riesgo se aa-
dirn a la lista creciente de genes de la osteoporosis.

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Osteoporosis 11 corr 11/11/04 10:56 Pgina 55

SECCIN II:
MTODOS DE ESTUDIO CAPTULO 11
Anamnesis y exploracin del paciente
con enfermedades del metabolismo
mineral u seo
Jos Manuel Olmos

ANAMNESIS
La valoracin de los pacientes con sospecha de padecer una osteopata meta-
blica debe comenzar con la realizacin de una detallada historia clnica.
La anamnesis debe incluir la edad, el sexo y la raza del paciente. En los nios
conviene conocer el desarrollo fsico y la actividad funcional desde el naci-
miento al igual que la historia gestacional de la madre. En las mujeres debe pre-
guntarse por la historia menstrual (edad de la menarqua y, en su caso, de la
menopausia), el nmero de embarazos y partos y si la lactancia fue natural o
artificial. En los hombres conviene preguntar acerca de la actividad sexual pues-
to que una elevada proporcin de varones osteoporticos presentan formas
secundarias a hipogonadismo. En ambos sexos se debe recoger la posible exis-
tencia de hbitos txicos (tabaco, alcohol) y realizar una adecuada encuesta
diettica prestando especial atencin a la ingesta de calcio y vitamina D. Tam-
bin es conveniente conocer el tipo de actividad fsica que realiza habitual-
mente el paciente, por ejemplo, si pasea con frecuencia o practica algn
deporte, y el grado de capacidad funcional. En este sentido conviene sealar que
la incapacidad para levantarse de una silla sin ayuda de las manos se asocia a
un aumento en el riesgo de sufrir una fractura de cadera. Tambin es importan-
te saber si recibe una adecuada insolacin o si ha sufrido algn traumatismo -
por ejemplo, alguna cada- con anterioridad. Hay que prestar tambin una
especial atencin a la presencia de otras enfermedades (endocrinopatas, nefro-
patas, trastornos gastrointestinales, etc.) capaces de alterar la remodelacin
sea, y realizar una minuciosa historia farmacolgica que incluya todos aquellos
medicamentos que pueden resultar nocivos para el esqueleto (glucocorticoides,
hormonas tiroideas, anticonvulsivantes, frmacos antineoplsicos, etc.) o que
aumenten el riego de cadas, como ocurre con el uso de benzodiazepinas de
accin prolongada. El tratamiento prolongado con litio y el exceso de vitamina
D pueden provocar la aparicin de una hipercalcemia, mientras que la hipervi-
taminosis A se acompaa de un aumento en la reabsorcin sea que facilita el
desarrollo de fracturas. Los antecedentes familiares deben ser recogidos con
especial atencin puesto que algunas enfermedades metablicas, como la hiper-
calcemia hipocalcirica familiar, ciertas formas de raquitismo o de hiperparati-
roidismo e hipoparatiroidismo y la mayora de las displasias seas, son
hereditarias. Por otra parte, existen distintas enfermedades hereditarias del
colgeno que cursan con osteoporosis (osteognesis imperfecta, enfermedad de
Marfan) y, adems, la osteoporosis primaria tiene un componente gentico de
carcter polignico, de manera que la existencia de fracturas osteoporticas en

55
Osteoporosis 11 corr 11/11/04 10:56 Pgina 56

56 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

familiares de primer grado multiplica por dos el riesgo de sufrir una fractura de
cadera. Todos estos detalles pueden recogerse directamente en la historia clni-
ca o utilizar algn modelo de historia estructurada, como la que, para el caso
de la osteoporosis, ha sido desarrollada por el grupo de trabajo de la Sociedad
Espaola de Investigaciones seas y Metabolismo Mineral (SEIOMM).
Tras los antecedentes personales y familiares hay que valorar los sntomas ms
relevantes que aparecen en estos trastornos. Las principales manifestaciones de
las osteopatas metablicas son el dolor, la deformidad y las fracturas, aunque
con cierta frecuencia estos procesos pueden ser asintomticos.
El dolor vara mucho en sus caractersticas, dependiendo del trastorno que lo pro-
duce. Como regla general, cabe distinguir dos tipos de dolor: uno agudo bien loca-
lizado y otro crnico, generalmente mal localizado. El dolor agudo aparece cuando
se desarrolla una fractura. Tiene especial inters cuando aparece en la espalda,
como consecuencia de un aplastamiento vertebral (generalmente osteoportico),
aunque en la mayora de las ocasiones los aplastamientos vertebrales son indolo-
ros. Suele instaurarse de forma brusca, tras sufrir un mnimo traumatismo, aunque
con mayor frecuencia no hay antecedentes de sobrecarga mecnica. Se trata de un
dolor vivo, que mejora con el reposo y que puede irradiarse en cinturn o hacia las
piernas. La irradiacin dolorosa debe entenderse como un fenmeno de dolor refe-
rido y no cabe esperar manifestaciones sensitivas ni motoras, ya que tpicamente
no se establecen compresiones neurolgicas. Las osteopatas metablicas no sue-
len producir dolores seos generalizados salvo en el caso de la osteomalacia. Si
stos aparecen, debe pensarse antes en otros orgenes (metstasis seas, mieloma).
El dolor crnico suele guardar relacin con la alteracin sea propiamente dicha.
En la osteomalacia es sordo y difuso, ms intenso en la parte alta de las piernas
y en la columna lumbar, exacerbndose con la bipedestacin, lo que puede difi-
cultar la deambulacin. El dolor seo propiamente pagtico (dolor osteocopo)
tambin es sordo, urente y preferentemente nocturno, pudiendo agravarse con el
movimiento (en especial si supone una sobrecarga mecnica, como los huesos de
la mitad inferior del cuerpo en la deambulacin) o no modificarse con l. Tambin
puede aparcer dolor como consecuencia de la repercusin de la osteopata sobre
estructuras prximas: artrosis, contracturas musculares, compresiones nerviosas.
Las deformidades varan tambin segn el tipo de trastorno. Las alteraciones en el
proceso de modelacin conducen a la aparicin de deformidades ms o menos tpi-
cas (deformidad en matraz en la osteopetrosis). En las alteraciones de la remode-
lacin puede haber incurvaciones de los huesos largos (enfermedad de Paget,
osteomalacia) e incluso aumento del tamao de los mismos (por ejemplo, en la enfer-
medad de Paget es tpico, aunque infrecuente, el aumento del tamao del crneo).
Las fracturas tambin determinan la aparicin de deformidades que, en ocasiones,
son caractersticas (acortamiento y rotacin externa en la fractura de la cadera, cifo-
sis y aproximacin de las costillas a la pelvis en los aplastamientos vertebrales).
Las fracturas que aparecen en las osteopatas metablicas son consecuencia del
aumento de la fragilidad sea, por lo que se califican de patolgicas. Las cau-
sas del aumento de fragilidad son diversas: disminucin de la masa sea total
(osteoporosis), trastorno de la mineralizacin (osteomalacia), alteracin de la
arquitectura sea (enfermedad de Paget), acmulo de hueso fibroso (enfermedad
de Paget, ostetis fibrosa qustica), formacin de colgeno anormal (osteognesis
imperfecta), o prdida focal de sustancia sea (osteitis fibrosa qustica). En la
osteosclerosis, a pesar del aumento de la densidad sea, el hueso tambin es ms
frgil, dado que su estructura es anmala. Las fracturas patolgicas pueden ser
completas y afectar a los huesos largos de las extremidades. En general se produ-
Osteoporosis 11 corr 11/11/04 10:56 Pgina 57

Anamnesis y exploracin 57

cen con la colaboracin de un factor desencadenante (cada), mientras que los


aplastamientos vertebrales suelen desarrollarse sin un factor desencadenante
claro. Finalmente, las fracturas pueden tambin ser incompletas, por exposicin
repetida a traumatismos de pequea intensidad (fracturas de estrs). Las lneas
de Looser-Milkman de la osteomalacia son una variante de este tipo de lesin.
Al margen de las manifestaciones derivadas de las enfermedades seas, merecen
recordarse las debidas a alteraciones de la homeostasis mineral. La presencia de
parestesias en las extremidades o alrededor de la boca puede ser la nica manifes-
tacin clnica de una tetania latente. En ocasiones puede provocarse estimulando
el nervio facial (signo de Chvostek), o inflando un manguito de presin por enci-
ma de la tensin sistlica durante 2 a 5 minutos para que aparezca la tpica mano
en comadrn (signo de Trousseau). La hipocalcemia grave puede dar lugar a con-
vulsiones, edema de papila y encefalopata metablica. Las manifestaciones ms
notables de las hipercalcemias son la poliuria y la polidipsia, aunque tambin son
posibles la insuficiencia renal, hipertensin, arritmias e incluso una encefalopata
metablica con obnubilacin, convulsiones y coma en los casos ms graves.
EXPLORACIN FSICA
Hay algunas manifestaciones en la exploracin general que pueden ser tiles en
el diagnstico de las osteopatas metablicas. En los pacientes osteoporticos
con frecuencia se observa una piel fina y transparente, hipopigmentada e ine-
lstica, reflejo de la hipotrofia generalizada del tejido conectivo (osteoporosis
senil y esteroide). La presencia de esclerticas azules sugiere la existencia de una
osteognesis imperfecta que puede acompaarse de otras de sus alteraciones
caractersticas (hiperlaxitud ligamentosa, sordera). La presencia de hiperpigmen-
tacin cutnea (manchas caf con leche con bordes irregulares), junto con la
menopausia precoz y las alteraciones seas, forman la trada que caracteriza el
sndrome de McCune-Albright. En la hipofosfatasia puede haber una prdida pre-
matura de la denticin y la mayora de los pacientes con raquitismo dependien-
te de la vitamina D tipo II presentan alopecia. La presencia de talla baja, cara
redonda, cuello corto, obesidad, acortamiento de los metacarpianos y de los
metatarsianos y ausencia del cuarto metacarpiano (fenotipo de Albright) es
caracterstica del pseuhipoparairoidismo tipo Ia. Por otra parte, las manifesta-
ciones de tetania latente pueden ponerse de manifiesto mediante las maniobras
que hemos comentado con anterioridad (signos de Chvostek y de Trousseau).
Conviene tambin inspeccionar y palpar adecuadamente el tiroides y, en las
mujeres, las mamas, adems de prestar una especial atencin a los signos carac-
tersticos de las enfermedades que pueden determinar la aparicin de una oste-
oporosis secundaria (hipercortisolismo, hipertiroidismo, hipogonadismo, signos
de hepatopata crnica, etctera).
La exploracin general se completar con la determinacin de la talla, el peso y la
envergadura (distancia entre las puntas de los dedos, colocando los brazos en cruz).
Deben tambin buscarse alteraciones neurolgicas derivadas de posibles compresiones.
En el aparato locomotor debe valorarse cualquier deformidad sea que presente
el paciente. Ya hemos comentado que, tanto la alteracin sea propiamente dicha
como las fracturas, pueden determinar su aparicin. En el raquitismo se producen
deformidades diafisarias y una disminucin de la longitud y resistencia de los hue-
sos largos, por lo que el peso corporal tiende a deformarlos adoptando una dis-
posicin arqueada. En los nios de corta edad, las uniones condrocostales son
prominentes (rosario raqutico) y existen deformidades craneales (craneota-
Osteoporosis 11 corr 11/11/04 10:56 Pgina 58

58 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

bes) y torcicas (surco de Harrison). La osteomalacia hipofosfatmica ligada al


cromosoma X se asocia a talla baja y, en ocasiones, alteraciones en la denticin y
deformidades de los huesos largos (genu varo o genu valgo). En la enfermedad de
Paget, el aumento del tamao del crneo provoca el clsico signo descrito por
Paget de la necesidad de utilizar sombreros de talla progresivamente mayor. En los
huesos largos es tpica la deformidad por incurvacin, que ocasiona la denomina-
da tibia en sable o el fmur en cayado de pastor. La afeccin de los huesos de
la cara puede dar paso a otra deformidad caracterstica (leontiasis sea).
Las deformidades pueden aparecer tambin como consecuencia de las fracturas. Las
de los huesos largos provocan una deformidad aguda ms o menos tpica: acorta-
miento y rotacin externa en la fractura de cadera y deformidad en dorso de tenedor
en la fractura de Colles. La acumulacin de fracturas vertebrales provoca tambin una
serie de cambios en la configuracin del organismo. Los pacientes osteoporticos
suelen presentar una progresiva disminucin de la talla que, en ocasiones, puede
superar los 10 cm. El acortamiento de la talla se realiza fundamentalmente a expen-
sas del segmento superior (calota-pubis), que en condiciones normales debe ser
igual, en decbito, al segmento inferior (pubis- talones) y a la semienvergadura. Ade-
ms, el acuamiento de las vrtebras dorsales provoca una acentuacin de la cifosis
dorsal (la denominada joroba de la viuda), y una verticalizacin de los arcos cos-
tales. A su vez, el aplastamiento de las vrtebras lumbares contribuye al acerca-
miento de las costillas a la pelvis, desapareciendo la cintura. Ambos fenmenos
hacen que se acenten los pliegues cutneos transversales en el hemiabdomen supe-
rior y la espalda, y que aparezca un abombamiento del hemiabdomen inferior, junto
con falsa sensacin de alargamiento de las extremidades superiores. Si la cifosis es
muy intensa puede apreciarse tambin una hiperextensin del cuello para mantener
erguida la cabeza. Tras la inspeccin, que est orientada a detectar las deformidades
expuestas previamente, la palpacin y percusin son tiles para establecer la exis-
tencia de zonas dolorosas. Fundamentalmente, se exploran en este sentido la colum-
na y los huesos deformes. En la osteomalacia, la presin sobre la caja torcica
(costillas y esternn) puede ser dolorosa.

BIBLIOGRAFA
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Osteoporosis 12 corr 11/11/04 10:58 Pgina 59

SECCIN II:
MTODOS DE ESTUDIO CAPTULO 12
Determinaciones analticas:
calcio, fsforo, fosfatasa alcalina,
parathormona, vitamina D
Mara T. Garca Unzueta

CALCIO TOTAL

Tcnica
Si bien el mtodo de referencia para la medida de la concentracin de calcio en
el plasma es la espectrometra de absorcin atmica, el ms utilizado en los
analizadores automticos es la espectrofotometra de la unin del calcio al com-
plejo -cresolftalena a pH alcalino.

Muestra
La muestra preferentemente utilizada es suero en ayunas, aunque tambin puede
utilizarse plasma heparinizado. No se deben emplear anticoagulantes como el
citrato, oxalato o EDTA, ya que forman complejos con el calcio que interfieren
con los mtodos espectrofotomtricos (disminuyen los niveles). La hemlisis, la
ictericia y la lipemia, tambin pueden producir interferencias (tabla I).
Para la determinacin de calcio total en orina, debe recogerse orina de 24 horas
utilizando ClH 6M para prevenir su precipitacin. Una vez centrifugada, el cal-
cio es estable a 2-8 C durante una semana.

Valores normales y reproducibilidad


El intervalo de referencia en suero en adultos est en torno a 8,1-10,4 mg/dl.
Hay que tener en cuenta que los niveles sricos de calcio dependen de la con-
centracin de protenas. En caso de anomalas de sta, se pueden corregir los
valores de calcio con frmulas como la siguiente:

Ca total corregido (mg/dl) = Ca total (mg/dl) + 0,8 [4 albmina (g/dl)]

Es decir, se aaden 0,8 mg/dl al calcio srico por cada g/dl que desciende la
albmina por debajo de 4 g/dl.
Algunos factores limitan la utilidad de esta frmula (pH, cidos grasos, drogas
de unin a la albmina, etc.). Por ello, hay situaciones en las que la correccin
no es adecuada y resulta imperativo determinar directamente el calcio ionizado.
Es el caso de los pacientes en situacin crtica, la sepsis, los trastornos graves
del equilibrio cido-bsico o la insuficiencia renal.
La reproducibilidad intraensayo del mtodo es del 2,7% y la interensayo, 2,9%.

59
Osteoporosis 12 corr 11/11/04 10:58 Pgina 60

60 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Factores premetrolgicos que pueden introducir errores en la medida de la


concentracin de calcio total o ion calcio. (Adaptado de Mauri M et al.)

In vivo
Uso de torniquete durante la obtencin del espcimen
Cambio postural
Ejercicio fsico
Hiperventilacin
Contraccin muscular del antebrazo
Estado alimentario
Alteraciones de la unin a protenas del plasma
Uso de frmacos: anticonvulsivantes, tiazidas, litio, etctera.

In vitro
Anticoagulante inadecuado
Dilucin de la muestra con heparina lquida
Concentracin de heparina por volumen de muestra
Contaminacin del material de extraccin y almacenamiento con calcio
Manipulacin de la muestra: alteraciones del pH, adsorcin o precipitacin de calcio
Interferencia espectromtrica: hemlisis, ictericia, lipemia

CALCIO INICO

Tcnica
Se mide mediante analizadores con electrodo selectivo para la determinacin del
ion calcio.

Muestra
La muestra (suero, sangre total heparinizada o plasma heparinizado) debe ser
recogida y manipulada anaerbicamente, a fin de evitar cambios en el pH. No
se debe utilizar compresor, o al menos evitar largas compresiones. Si se extrae
en jeringa o capilar, se debe ocluir totalmente la entrada; si se usa tubo de
vaco, no se debe abrir o manipular la muestra hasta su anlisis. Adems, para
evitar cambios en el pH debidos al metabolismo celular, la muestra debe ser pro-
cesada inmediatamente o ser centrifugada en tubo con gel separador, donde es
estable a 4 C aproximadamente durante 1 semana. Dado que la concentracin
del ion calcio se ve fundamentalmente influida por el valor del pH, los analiza-
dores determinan la concentracin para el pH real de la muestra y, adems, la
pueden calcular para un pH de 7,4.

Valores normales y reproducibilidad


Los valores normales de Ca++ en suero son 1,161,35 mmol/l. Las variabilida-
des intraensayo e interensayo son del 1,2 y 1,8%, respectivamente.
Osteoporosis 12 corr 11/11/04 10:58 Pgina 61

Determinaciones analticas 61

FSFORO

Tcnica
Determinacin espectrofotomtrica automatizada. La ms utilizada es la reac-
cin del fsforo inorgnico con el molibdato amnico para formar fosfomolib-
dato, que se mide a 340 nm. La desventaja de este mtodo es una interferencia
importante en caso de hemlisis, ictericia y lipemia.

Muestra
Se precisa suero o plasma heparinizado. Los anticoagulantes como citrato, oxa-
lato o EDTA, interfieren con la formacin del complejo del fosfomolibdeno. La
muestra debe ser extrada en ayunas durante la maana. Los niveles sricos de
fosfato tienen variacin diurna, siendo ms elevados por la tarde y la noche, y
se ven influidos por la ingesta y el ejercicio.

Valores normales y reproducibilidad


En suero en adultos, en torno a 2,34 mg/dl. En nios, los valores son ms ele-
vados, de 4-7 mg/dl. La hemlisis, el reposo prolongado, la menopausia y el
ejercicio intenso elevan los niveles sricos de fosfato. La eliminacin urinaria es
de unos 0,4-1,3 g/da. Vara con la edad, la masa muscular, la funcin renal, los
niveles de PTH y la dieta. Las reproducibilidades intraensayo e interensayo son
del 1,7 y 2,6%, respectivamente.

FOSFATASA ALCALINA TOTAL

Tcnica
Determinacin espectrofotomtrica de la actividad de la enzima sobre diferen-
tes sustratos (4-nitrofenil-fosfato -4NPP-, fenolftalena monofosfato, -naftil-
fosfato, etc.). El ms recomendado es el 4-NPP. Hay que tener en cuenta que
la actividad plasmtica es el resultado de la suma de la actividad de las dife-
rentes isoenzimas, procedentes del hgado, hueso, tracto gastrointestinal,
rin, placenta y posibles tejidos tumorales.
Las diferentes isoenzimas de la fosfatasa alcalina se pueden analizar separada-
mente mediante varios mtodos: 1) anlisis electrofortico, 2) desnaturaliza-
cin por calor o urea, 3) inhibicin diferencial por sustancias qumicas
especficas, y 4) mtodos inmunolgicos. Especficamente, la fosfatasa alcalina
sea puede actualmente determinarse mediante enzimoinmunoensayo.

Muestra
Se precisa suero o plasma heparinizado, preferentemente en ayunas. Los anti-
coagulantes como el oxalato, citrato o EDTA, interfieren con la actividad de la
enzima. El ensayo debe realizarse inmediatamente. Si la muestra ha sido con-
gelada, precisa 18-24 horas a temperatura ambiente para conseguir la reactiva-
cin enzimtica. La hemlisis produce interferencias.
Osteoporosis 12 corr 11/11/04 10:58 Pgina 62

62 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Valores normales y reproducibilidad


Dependen de la tcnica empleada; a menudo estn en torno a 40-129 U/l, pero
hay que tener en cuenta que varan con el sexo y la edad. Aumentan especial-
mente en los nios en crecimiento y durante el embarazo; tambin, aunque en
menor medida, tras la menopausia. La actividad de la fosfatasa alcalina puede
verse interferida por diferentes frmacos. As, la teofilina y sus derivados, las
sales de berilio y la penicilamina, inhiben la actividad de la enzima y, conse-
cuentemente, disminuyen sus valores, mientras que el cido valproico, la doxe-
pina y las sales de magnesio provocan resultados por exceso. Las variabilidades
intraensayo e interensayo son del 2 y 3,5 %, respectivamente.

METABOLITOS DE LA VITAMINA D
Entre todos los metabolitos, las determinaciones de mayor inters clnico son
las de 25(OH)D y 1,25(OH)2D (englobando las isoformas D2 y D3), siendo la
25(OH)D de eleccin para valorar la dotacin de vitamina D.

Tcnica
La determinacin de los metabolitos de la vitamina D se puede realizar median-
te HPLC (Cromatografa lquida de alta presin), radioinmunoensayo (RIA),
ELISA o ensayo de fijacin competitiva a protenas, utilizando como fijador la
DBP (protena fijadora de vitamina D). A menudo se precisa una fase previa de
extraccin y pre-purificacin, que separa los metabolitos de la protena trans-
portadora y los purifica en parte. A la hora de comparar los valores de diferen-
tes laboratorios hay que tener en cuenta que el grado de purificacin
conseguido en esta fase condiciona los resultados finales, independientemente
del procedimiento seguido para su cuantificacin posterior.

Muestra
La muestra recomendada es el suero. Tambin puede utilizarse plasma-EDTA en
los ensayos con extraccin cromatogrfica previa. La muestra en EDTA debe con-
servarse en hielo hasta la separacin del plasma.

Valores normales y reproducibilidad


Los niveles circulantes de 25(OH)D son los que mejor reflejan la dotacin en
vitamina D. El intervalo de referencia se suele fijar en unos 10-50 ng/ml. Sin
embargo, hay que tener presente que los niveles sricos se relacionan directa-
mente con la exposicin al sol, de tal manera que estn ms elevados al final
del verano y disminuyen en invierno y primavera. Adems, los niveles tambin
dependen de la latitud, proteccin solar utilizada, pigmentacin de la piel y
dieta. Por otro lado, varios estudios sugieren que los niveles observados en la
poblacin pueden no ser los ideales para la homeostasis esqueltica, de mane-
ra que muchos autores opinan que los valores saludables estn por encima de
20-25 ng/ml. Los niveles de 1,25(OH)2D varan escasamente a lo largo del ao;
estn en torno a 18-55 pg/ml.
Los coeficientes de variacin intraensayo e interensayo son elevados, en torno
al 9 y 14%, respectivamente.
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Determinaciones analticas 63

PTH
La PTH inmunorreactiva circulante existe como una mezcla de la hormona intac-
ta (PTH 1-84) y de fragmentos hormonales de menor masa molecular: los frag-
mentos aminoterminales (1-34), en los que reside la actividad biolgica, y los
fragmentos carboxiterminales (53-84), que son inactivos. La hormona intacta
(PTHi) y los fragmentos N-terminales tienen vida media corta (5 minutos); sin
embargo, el fragmento C-terminal tiene mayor vida media, habitualmente en
torno a 30 minutos, pero se incrementa mucho cuando existe insuficiencia renal,
lo que provoca grandes incrementos en su concentracin srica.

Tcnica
En la actualidad, los mtodos inmunorradiomtricos (IRMA) de doble anticuer-
po son los ms utilizados para determinar la PTHi (PTH 1-84). La medicin de
los fragmentos C-terminales tiene mucha menos relevancia, aunque an puede
ser de alguna ayuda en el seguimiento del hiperparatiroidismo acompaante a
la insuficiencia renal. Recientemente se ha cuestionado la especificidad de los
actuales mtodos inmunoradiomtricos para medir la PTHi, puesto que pueden
mostrar una reaccin cruzada con un gran fragmento carboxiterminal de la PTH
(7-84). No obstante, no parece que los ensayos ms especficos, que miden real-
mente slo la PTH 1-84, aporten grandes ventajas diagnsticas frente a los
mtodos previos, al menos en los pacientes con funcin renal normal (Markus
et al, 1999; Blumsohn et al, 2002).
Adems del IRMA, hay tcnicas de determinacin de PTH por mtodos de ELISA
y de quimioluminiscencia. Estos ltimos ofrecen la posibilidad de determinar
de forma rpida (entre 10 y 20 minutos), la evolucin de los niveles plasmti-
cos de PTHi durante la ciruga del hiperparatiroidismo, lo que puede ser espe-
cialmente til en casos complejos (Irvin et al, 1999; Rius et al, 2000). Ya a los
10 minutos de la reseccin con xito de un adenoma paratiroideo nico se
observa un descenso de la PTH a valores inferiores al 50% de los basales.

Muestra
La muestra de eleccin es suero, que debe ser rpidamente separado y congela-
do, puesto que la PTH es inestable. Un retraso de 2-4 horas en la separacin del
suero puede ocasionar un descenso de hasta el 6%. Asimismo, un retraso de 2-
4 h en la congelacin desde la separacin puede ocasionar un descenso en los
niveles de hasta el 8%. Tambin puede utilizarse plasma obtenido a partir de
sangre anticoagulada con EDTA, que parece estabilizar la muestra, aunque resul-
ta incompatible con algunos de los mtodos analticos. En el caso de la deter-
minacin intraoperatoria de PTH, se utiliza plasma-EDTA, para no esperar la
coagulacin y poder analizar la muestra de manera inmediata.

Valores normales y reproducibilidad


El intervalo de referencia de la PTHi en adultos es 5-55 pg/ml, elevndose con
la edad. El ejercicio intenso y, sobre todo, la utilizacin de drogas, como el litio
o la furosemida, incrementan los niveles de PTHi. Durante el embarazo pueden
observarse valores de PTHi bajos, sin alteraciones de la calcemia. Las variabili-
dades intraensayo e interensayo estn en torno al 4-6%, segn los mtodos.
Osteoporosis 12 corr 11/11/04 10:58 Pgina 64

64 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

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SECCIN II:
MTODOS DE ESTUDIO CAPTULO 13

Marcadores del remodelado seo


Luisa lvarez, Pilar Peris

El tejido seo est sometido a un proceso metablico de formacin y resorcin


denominado remodelado seo, que se inicia con la activacin de la resorcin sea
por el osteoclasto y le sigue la formacin sea llevada a cabo por el osteoblas-
to. En condiciones normales el remodelado seo tiene lugar de forma sincroniza-
da en determinadas localizaciones del esqueleto, denominadas unidades de
remodelado seo, y est regulado por factores mecnicos y humorales. El impac-
to del remodelado sobre el hueso est determinado por el ndice del remodelado,
que depende del nmero total de unidades activas en el esqueleto (normalmen-
te 1 milln) y por el balance del remodelado, que depende de la cantidad relati-
va de hueso formado y reabsorbido en cada unidad. El remodelado seo puede
valorarse de forma directa mediante histomorfometra a partir de la biopsia sea
o bien, de forma indirecta, mediante la determinacin de una serie de constitu-
yentes de la sangre y la orina, denominados marcadores bioqumicos del remo-
delado seo, que son enzimas u otras protenas secretadas por los osteoblastos
(clulas formadoras de hueso) o los osteoclastos (clulas que reabsorben hueso),
o bien productos que se originan durante la formacin o la degradacin del col-
geno tipo 1, la principal protena que forma la matriz orgnica del hueso.
Los marcadores relacionados con los osteoblastos y que reflejan la actividad
osteoblstica se denominan marcadores de formacin y se determinan en san-
gre. Los principales son:
1. Enzimas sintetizadas por los osteoblastos:
Fosfatasa alcalina total (FAT).
Isoenzima sea de la fosfatasa alcalina (FAO).
2. Otras protenas sintetizadas por los osteoblastos:
Osteocalcina.
Propptido carboxiterminal del procolgeno 1 (PICP).
Propptido aminoterminal del procolgeno 1 (PINP).
A los marcadores relacionados con los osteoclastos se les denomina marcadores
de resorcin y la mayora se determinan en la orina (excepto cuando se indica
lo contrario); los principales son:
1. Enzimas de los osteoclastos:
Fosfatasa cida resistente al tartrato (FART) en suero.
2. Derivados de la degradacin de la fase mineral del hueso:
Cociente calcio/creatinina.

65
Osteoporosis 13 corr 11/11/04 10:59 Pgina 66

66 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

3. Derivados de la degradacin del colgeno seo:


Hidroxiprolina.
Piridinolina (Pir) y deoxipiridinolina (Dpir) libres.
Telopptido carboxiterminal del colgeno 1 con puentes de piridinolina
(ICTP) en suero.
Telopptido aminoterminal del colgeno 1 con puentes de piridinolina
(NTX) en suero y en orina.
Telopptido carboxiterminal de la cadena alfa 1 del colgeno 1 (-Cross-
Laps, CTX) en suero y en orina.

VARIABILIDAD DE LOS MARCADORES


BIOQUMICOS DEL REMODELADO SEO
La utilidad de los marcadores bioqumicos en la prctica clnica se ha cuestio-
nado durante mucho tiempo por la variabilidad analtica y biolgica que pre-
sentaban. En los ltimos aos se han realizado numerosos estudios para valorar,
mediante diferentes modelos matemticos, la variabilidad biolgica a partir de
la cual (junto a la variabilidad analtica) se puede considerar que el cambio
entre dos valores consecutivos del marcador en el mismo individuo refleja un
cambio real y significativo en la actividad de la enfermedad; es decir, cul es la
diferencia crtica. ste es un dato importante a tener en cuenta en la moni-
torizacin de los pacientes. Por ejemplo, para una especificidad del 90 % en la
prediccin de una respuesta positiva de la masa sea (+ 3 %) tras tratamiento
anti-resortivo, los porcentajes de variacin del valor del marcador que indican
una respuesta positiva al tratamiento son los siguientes:
- 45 % a 65 % para NTX y CTX en orina
- 35 % a 55 % para CTX srico
- 20 % a 30 % para Dpir libres
- 20 % a 40 % para FAO y osteocalcina.
Se ha de subrayar que con una determinacin puntual de los marcadores no se
puede clasificar a un individuo como afecto de una enfermedad sea. Por tanto,
los marcadores no permiten establecer el diagnstico de osteoporosis.
Aunque en teora todos los marcadores podran ser tiles para el seguimiento
de la enfermedad, actualmente se considera que los ms aconsejables para la
monitorizacin del tratamiento son: a) entre los marcadores de resorcin, NTX
o CTX en orina y CTX srico para monitorizar el tratamiento con bisfosfonatos,
y los mismos marcadores o tambin la Dpir libre en orina para monitorizar el
tratamiento hormonal; b) entre los marcadores de formacin, la FAO, la osteo-
calcina y el PINP.

OBTENCIN DE LAS MUESTRAS BIOLGICAS


Debido a la variacin circadiana que muestran los marcadores, se ha de tener
perfectamente establecido el horario de obtencin de las muestras. La mayora
de los laboratorios utilizan las muestras obtenidas entre las 8 y 10 de la maa-
na, tras un ayuno de 12 horas.
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Marcadores del remodelado seo 67

Los marcadores pueden determinarse en orina de 24 horas y referir los resulta-


dos como excrecin en 24 horas o en relacin con la creatinina presente; o bien
podemos utilizar orinas de tiempos fijados (primera o segunda orina de la maa-
na), expresando los resultados respecto a la creatinina para minimizar el efec-
to del volumen.
En la tabla I se muestran los valores de referencia para la mayora de los mar-
cadores.
Es importante recordar que existen varios factores que pueden modificar el valor
de los marcadores, entre los que destacan enfermedades como las hepatopatas
crnicas y la insuficiencia renal. As, en la hepatopata crnica, los marcadores
derivados del colgeno reflejan en parte el aumento de la fibrognesis hepti-
ca. En la insuficiencia renal la disminucin del filtrado glomerular da lugar al
acmulo en suero de los marcadores del recambio seo que, por su pequeo peso

Tabla I. Valores de referencia de los marcadores bioqumicos del remodelado seo

Tipo
Marcador muestra Mtodo Media DE Lmites

FAT (U/l) suero PNP tampon DEA (Bayer)


Hombres 154 31 77-231
Premenopausia 124 29 77-201
Menopausia 140 38 91-238
FAO (ng/ml) suero IRMA (Ostase, Beckman) 14 5 7,0-24
PICP (ng/ml) suero RIA (Orion Diagnostica) 107 26 72-175
PINP (ng/ml) suero RIA (Orion Diagnostica) 31 10 16-53
Osteocalcina suero IRMA 17 7 9,5-33
(ng/ml) (Elsa Osteo, Cis bio Internacional)
ICTP (ng/ml) suero RIA (Orion Diagnostica) 3,2 0,6 2,1- 4,5
Hidroxiprolina orina HPLC 76 28 42-154
(nM/mg)
Pir libres orina ELISA
(nM/mM) (Pyrilinks, Metra Biosystems)
Hombres 27 12 7,0-46
Premenopausia 21 7,5 14-38
Menopausia 43 15 17-67
Dpir libres orina Quimioluminiscencia 5,9 1,4 3,9-7,9
(nM/mM) (Immuno 1, Bayer)
-CTX (g/mM) orina ELISA 145 70 50-405
(-CrossLaps, Osteometer)
NTX orina ELISA (Osteomark, Ostex) 32 15 11,0-65
(nM BCE/mM)
-CTX (ng/ml) suero Electroquimioluminiscencia 0,29 0,099 0,15-0,48
(Elecsys -CrossLaps, Roche)
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68 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

molecular se eliminan en la orina (osteocalcina, Pir, Dpir, NTX, CTX, hidroxipro-


lina e ICTP), por lo que su elevacin en presencia de deterioro de la funcin
renal puede no reflejar un incremento en el remodelado seo.

UTILIDAD DE LOS MARCADORES


DEL REMODELADO SEO EN LA OSTEOPOROSIS
La utilidad de la determinacin de los marcadores bioqumicos en la prctica cl-
nica es todava un tema controvertido. Sus principales aplicaciones tericas se
han enfocado a la valoracin y tratamiento de la osteoporosis postmenopusi-
ca (ver cap. 56 para su uso en la enfermedad de Paget).

Prediccin de la prdida de masa sea


Tras la menopausia, alrededor de un 30 % de las mujeres presentan una prdi-
da acelerada de masa sea. La identificacin precoz de este grupo de mujeres
permitira en teora seleccionar a aquellas pacientes con un mayor riesgo de
prdida sea e instaurar un tratamiento preventivo. Diversos estudios han ana-
lizado la capacidad predictiva de los marcadores en la identificacin de estas
pacientes. Los resultados son controvertidos debido a que se han utilizado dife-
rentes marcadores y se han estudiado poblaciones con edades variables y, a
menudo, con un nmero reducido de individuos. Algunos estudios han mostra-
do un aumento de la prdida de masa sea a largo plazo en mujeres postmeno-
pusicas que presentan un aumento basal de los marcadores sensibles como
la osteocalcina, PINP, CTX y NTX. Sin embargo, estos resultados se basan en
estudios poblacionales y su valor es limitado para identificar las perdedoras
rpidas de masa sea a nivel individual.

Prediccin del riesgo de desarrollar fracturas


Varios estudios han demostrado que el aumento de la concentracin de los mar-
cadores de remodelado seo, especialmente los de resorcin, puede ser un fac-
tor de riesgo, independientemente de la masa sea, para desarrollar fracturas.
As, se ha sealado que el aumento de la excrecin urinaria de CTX y/o Dpir
libres estaba asociado a un aumento del riesgo de fractura del fmur. Adems,
cuando la determinacin del marcador se asociaba a la medicin de la densidad
mineral sea, aumentaba la capacidad predictiva para identificar a la poblacin
con riesgo para desarrollar fracturas por fragilidad.

Prediccin de la respuesta al tratamiento


Los marcadores del remodelado seo parecen ser especialmente tiles en la esti-
macin de la respuesta al tratamiento.
En el caso de los marcadores de resorcin, el cambio suele ser ya evidente al
cabo de 1-3 meses de iniciar el tratamiento; el cambio en los marcadores de for-
macin suele ser ms tardo, a los 3-6 meses.
La disminucin del valor del marcador que se observa con el tratamiento suele
ser del 10-80 %, dependiendo del tipo de tratamiento y del marcador utilizado.
As, el tratamiento con bisfosfonatos, como el alendronato o el risedronato, se
asocia a una disminucin del orden del 40 % en los marcadores de formacin y
Osteoporosis 13 corr 11/11/04 10:59 Pgina 69

Marcadores del remodelado seo 69

del 70-80 % en los de resorcin. Otros tratamientos, como el raloxifeno, el tra-


tamiento hormonal o la calcitonina, se asocian a una disminucin de los mar-
cadores menos acusada.
Otro aspecto a considerar es que la magnitud del cambio en el valor del marca-
dor inducido por el tratamiento antirresortivo puede predecir el cambio en la
densidad mineral sea a largo plazo. As, se ha observado que las mujeres que
presentan una disminucin ms marcada de NTX a los 6 meses de iniciar el tra-
tamiento hormonal son las que tienen un mayor aumento de la densidad mine-
ral sea al ao. Otros estudios han mostrado resultados similares con otros
marcadores, como la FAO y Dpir libres. El tratamiento con bisfosfonatos se aso-
cia a cambios similares, aunque de mayor magnitud, habindose descrito que la
disminucin del marcador por debajo de un determinado punto de corte
(< 40 % para el NTX y < 20 % para la osteocalcina) tras 6 meses de tratamien-
to con alendronato se asocia a una probabilidad del 92 % de presentar una res-
puesta positiva de la masa sea a los 2 aos de tratamiento. Incluso, algunos
datos preliminares indican que la disminucin del valor del marcador (> 60 %
para el CTX y > 40 % para el NTX) a los 3-6 meses del inicio del tratamiento con
risedronato se relaciona con la disminucin del riesgo de fractura vertebral a los
3 aos de tratamiento.

PERSPECTIVAS DE FUTURO
El creciente inters que existe en el estudio del metabolismo seo ha dado lugar
al desarrollo de nuevos marcadores: galactosilhidroxilisina, sialoprotena sea,
isoenzima 5b de la fosfatasa cida resistente al tartrato y pptido helicoidal de
la cadena alfa1 del colgeno tipo 1. Los resultados obtenidos con ellos son pro-
metedores, no slo en el estudio de la osteoporosis, sino en otros procesos,
como los metastsicos.

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SECCIN II:
MTODOS DE ESTUDIO CAPTULO 14
Biopsia sea
M Luisa Marioso, Sergio Serrano

El anlisis cuantitativo de la biopsia sea transilaca ha sido, y es todava, indis-


pensable para evaluar las alteraciones del recambio seo. La biopsia sea debe
incluir hueso cortical y trabecular y debe ser representativa de todo el esqueleto
para poder obtener informacin cualitativa y cuantitativa de la estructura sea.
Como para el estudio de las enfermedades seas metablicas es imprescindible
distinguir entre hueso mineralizado y osteoide, la biopsia debe incluirse sin
decalcificar en un material plstico (metil-metacrilato) que, al polimerizarse,
adquiere un grado de dureza semejante al del tejido seo y confiere al bloque
resultante una consistencia homognea. Las dos tcnicas ms recomendables
para biopsiar el hueso ilaco son la biopsia vertical a travs de la cresta ilaca y
la biopsia horizontal de tipo transilaco. Mediante estas tcnicas se obtiene un
cilindro de tejido seo de unos 15 mm de longitud que consta de un segmento
de hueso esponjoso y una o dos corticales y que, tras un proceso de deshidrata-
cin, es incluido en metil-metacrilato. Se realizan cortes mediante microtomos
especiales para tejidos duros y se tien con tcnicas que permiten distinguir la
matriz mineralizada del osteoide: Von-Kossa (hueso mineralizado en color negro
y osteoide de color rojo) y tricrmico de Goldner (hueso mineralizado en verde y
osteoide en rojo). Tambin se utilizan otras tcnicas ms especficas como la del
cido aurn tricarboxlico (observacin de los depsitos de aluminio), o el azul
de toluidina (observacin de frentes de mineralizacin y lneas de cemento) y se
dejan cortes sin teir para la observacin de los marcajes de tetraciclina median-
te el microscopio de fluorescencia (figura 1). Para ello se administra al paciente,
semanas previas a la realizacin de la biopsia, una pauta de marcaje con tetraci-
clina en dos perodos separados por varios das sin antibitico.

HISTOMORFOMETRA SEA
El estudio histolgico de las biopsias transilacas permite realizar un estudio
cualitativo que suele ser suficiente para el diagnstico. Para estudiar las altera-
ciones del remodelado se utilizan tcnicas de anlisis cuantitativo de los diver-
sos componentes que integran el tejido seo (histomorfometra sea) mediante
mtodos manuales, semiautomticos o automticos.
La histomorfometra sea permite calcular, en una biopsia, una amplia serie de
parmetros estticos y dinmicos (tabla I). Los estticos se obtienen midiendo
las diferentes estructuras en los cortes teidos. Los dinmicos se obtienen
mediante el marcaje con tetraciclinas, que permite introducir el factor tiempo
en las mediciones. Este antibitico, que es fluorescente cuando se ilumina con
luz azul-violeta, se une al fosfato clcico amorfo de los frentes de mineraliza-
cin (figura 1).

71
Osteoporosis 14 11/11/04 11:00 Pgina 72

72 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Frente de
a mineralizacin b

Figura 1. Marcaje con tetraciclinas.


a) Si se administran dos tandas de tetraciclina separadas por un perodo de tiempo sin
antibitico aparecern dos bandas fluorescentes que indicarn la posicin del frente de
mineralizacin y podremos calcular la velocidad de desplazamiento de este frente de
mineralizacin, es decir, la velocidad a la que se forma el tejido seo.
b) Marcajes de tetraciclina en una biopsia sea sin descalcificar.
Microscopio de fluorescencia.

REMODELACIN SEA Y BALANCE SEO


El remodelado seo se lleva a cabo mediante la accin sucesiva de osteoclastos
y osteoblastos sobre una misma superficie sea.

Fases del ciclo de remodelado


Reabsorcin: durante esta fase, un grupo de osteoclastos excava una superficie
sea, dando lugar a imgenes en sacabocados conocidas como lagunas de Hows-
hip (John Howship, cirujano ingls, 1781-1841). Este proceso dura de una a tres
semanas.
Reposo o inversin: este perodo de aparente inactividad dura de una a dos
semanas.
Formacin: en el curso de esta fase, que dura unos tres meses, los osteoblas-
tos rellenan con hueso nuevo la zona excavada por los osteoclastos. Entre el ini-
cio del depsito de osteoide y el inicio de su mineralizacin existe un tiempo
de demora de unos 10 a 20 das (mineral lag time). La mineralizacin se inicia
en la interfase entre el osteoide y el hueso mineralizado preexistente y avanza
hacia la superficie a lo largo de un plano de barrido de 2 a 3 micras de espesor.
Este plano, integrado en parte por mineral amorfo, se denomina frente de
mineralizacin (figura 1). A medida que este frente se desplaza, va dejando
tras de s matriz sea mineralizada en forma de cristales de hidroxiapatita. Por
consiguiente, el espesor del osteoide, que en condiciones normales es de unas
9 micras, ser directamente proporcional a la velocidad de formacin de la
matriz orgnica e inversamente proporcional a la velocidad de avance del fren-
te de mineralizacin.
Osteoporosis 14 11/11/04 11:00 Pgina 73

Biopsia sea 73

Tabla I. Parmetros histomorfomtricos

BV/TV Volumen trabecular (Bone volume, %)


Tb.Th Espesor trabecular (Trabecular thickness, mcm)
Tb.Sp Separacin trabecular (Trabecular separation, mcm)
Tb.N ndice trabecular (Trabecular number, /mm)
OV/BV Volumen de osteoide (Osteoid volume, %)
OS/BS Superficie del osteoide (Osteoid surface, %)
O.Th Espesor de los ribetes del ostoide (Osteoid thickness, mcm)
Ob.S/BS Superficie osteoblstica (Osteoblast surface, %)
Ob.S/OS Superficie osteoblstica (Osteoblast surface, %)
ES/BS Superficie de reabsorcin (Eroded surface, %)
Oc.S/BS Superficie con osteoclastos (Osteoclast surface, %)
N.Oc/B.Pm ndice osteoclstico (Osteoclast number, /mm)
W.Th Espesor medio de las unidades estructurales
(Wall thickness, mcm)
Al.S/BS Superficie con depsito de aluminio (Aluminum surface, %)
Fe.S/BS Superficie con depsito de hierro (Iron surface, %)
Fib.S/BS Superficie con fibrosis (Fibrosis surface, %)
Fib.V/BV Volumen de fibrosis (Fibrosis volume, %)
MAR Grado de aposicin sea (Mineral apposition rate, mcm/day)
Aj.AR Grado de aposicin corregido (Adjusted apposition rate,
mcm/day)
MS/BS Superficie de mineralizacin (Mineralizing surface, %)
BFR/BS Grado de formacin sea (Bone formation rate,
mcm3/mcm2/day)
OMR Velocidad de mineralizacin del osteoide
(Osteoid mineralization rate, %/day)
Mlt Tiempo medio de retardo de la mineralizacin
(Mineral lag time, days)
FP Perodo de formacin (Formation period, days)
Rs.P Perodo de reabsorcin (Resorption period, days)
Rm.P Perodo de remodelacin (Remodeling period, days)
Tt.P Perodo total (Total period, days)
Ac.f Frecuencia de activacin (Activation frecuency, /year)

El conjunto de osteoclastos y osteoblastos que actan coordinadamente sobre


una misma superficie sea para su remodelacin constituye la unidad multice-
lular bsica (basic multicellular unit: BMU, limitada por una lnea de cemento
festoneada que refleja hasta dnde ha llegado la actividad osteoclstica (super-
ficie de inversin o de cementacin). La remodelacin de un segmento de teji-
do seo cortical se inicia cuando un grupo de osteoclastos, partiendo de un canal
de Havers o de Volkmann, excava un tnel de seccin circular en el espesor del
hueso compacto. Por esta razn las unidades estructurales seas corticales (BSU,
bone structural units, u osteonas) tienen forma cilndrica y las BSU trabecu-
Osteoporosis 14 11/11/04 11:00 Pgina 74

74 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

lares tienen forma de lente plano-convexa, porque los osteoclastos labran exca-
vaciones poco profundas y de base ancha en la superficie trabecular.
El volumen de hueso preexistente, que es recambiado por hueso nuevo, por uni-
dad de tiempo, se denomina recambio o turnover seo. Durante el crecimiento,
el recambio se efecta a expensas del modelado, mientras que, en el adulto,
pasa a depender del remodelado.
La diferencia entre el volumen de hueso formado y de hueso reabsorbido, por
unidad de tiempo, se denomina balance seo. Un balance negativo puede deber-
se a un incremento de la resorcin, a una disminucin de la formacin, o a la
combinacin de ambos.

VALOR DE LA BIOPSIA SEA EN LA PATOLOGA SEA METABLICA


La biopsia sea sin descalcificar es til para establecer un diagnstico preciso,
para evaluar la severidad de una enfermedad o para valorar los efectos de un tra-
tamiento. Tambin se realizan biopsias seas para distinguir entre osteoporosis
y osteomalacia, y para reconocer las distintas formas de osteodistrofia renal.

OSTEOPOROSIS
La masa sea se obtiene sumando los volmenes de matriz sea mineralizada y
de osteoide.
En la osteoporosis se produce una reduccin de la masa sea porque cada BMU
activada genera, al final del ciclo, un balance negativo (prdida irreversible de
masa sea). As, si se considera todo el esqueleto, la prdida de masa sea
aumentar en funcin directa del nmero de BMU activas. Es decir, aumentar
en funcin directa del grado de recambio seo.
Es probable que existan dos patrones diferentes de prdida de masa sea en los
enfermos con osteoporosis:
1. Prdida acelerada de hueso esponjoso: este patrn lo presentan las mujeres
que, durante los primeros aos de la menopausia, sufren un incremento del
recambio seo y de la actividad osteoclstica superior al habitual en condi-
ciones normales. Este proceso provocara una prdida rpida de hueso espon-
joso y numerosas perforaciones trabeculares (figura 2a). Las trabculas se
adelgazan, se convierten en espculas o desaparecen, y disminuye el grado de
interconexin intratrabecular. La prdida sea cortical sera menor puesto que,
al presentar una relacin superficie/volumen ocho veces inferior al hueso
esponjoso, responde con ms lentitud a las variaciones del remodelado seo.
Posteriormente, en el hueso esponjoso, el recambio seo disminuira de
manera progresiva y el balance negativo pasara a ser responsabilidad de un
dficit en la formacin sea. La cortical, de manera progresiva, se adelgaza-
ra y se hara ms porosa, hasta adquirir un aspecto semejante al del hueso
trabecular (trabecularizacin). No obstante, en el hueso compacto, la remo-
delacin sea podra persistir aumentada durante largo tiempo. Aunque se
desconoce el mecanismo responsable de este fenmeno, podra contribuir a
ello el hecho de que, mientras en el hueso esponjoso la destruccin de las
trabculas disminuye las superficies susceptibles de ser remodeladas, en el
hueso compacto la trabecularizacin las aumenta.
Osteoporosis 14 11/11/04 11:00 Pgina 75

Biopsia sea 75

2. Prdida lenta de hueso compacto y esponjoso: este patrn sera caractersti-


co de los hombres y de las mujeres de edad avanzada (muchos aos despus
de la menopausia). Se producira una prdida lenta y sincrnica de hueso
compacto y esponjoso debido a que sufriran una disminucin progresiva del
recambio y de la formacin de tejido seo.

OSTEOMALACIA
La osteomalacia se caracteriza por una mineralizacin deficiente de la matriz
orgnica del hueso. El hueso mineralizado preexistente es sustituido, mediante
ciclos sucesivos de remodelado, por osteoide que no se mineraliza o lo hace de
manera incompleta (en consecuencia, aumenta el volumen del osteoide).
En las biopsias de los enfermos con osteomalacia se observa un aumento del
osteoide, tanto en el hueso cortical como en el trabecular (figura 2b). En los
casos graves, la mayora de las trabculas se hallan revestidas por ribetes oste-
oides de espesor aumentado que, al ser estudiados con luz polarizada presentan
ms de 4 laminillas birrefringentes. En las formas ms graves de osteomalacia
la mineralizacin se halla completamente detenida, por lo que no se observan
marcajes de tetraciclina. Si existe un cierto grado de deposito de sales minera-
les, se observan marcajes, pero de configuracin anormal. La biopsia sea no
decalcificada, tras marcaje con tetraciclinas, es, en estos momentos, la nica
tcnica que puede proporcionar un diagnstico de certeza de osteomalacia.

a b

Figura 2
a) Biopsia sea con osteoporosis grave. Las trabculas son pequeas y no conectan entre s.
b) Osteomalacia. La superficies trabeculares estn recubiertas por ribetes de osteoide de
ms de 5 laminillas de espesor (von Kossa 40X: hueso mineralizado en negro y osteoide
en rojo).

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SECCIN II:
MTODOS DE ESTUDIO CAPTULO 15
Radiologa de las enfermedades
metablicas seas
Jorge Malouf, Ana M Laiz, Jordi Farrerons

INTRODUCCIN
La radiologa convencional es de mucha utilidad para el diagnstico de las
enfermedades seas y articulares, y proporciona claves muy importantes del
comportamiento de las lesiones. De hecho, muchas de las enfermedades seas
pueden ser detectadas con tan slo una radiografa. La radiodensidad es produ-
cida por el calcio y la disposicin histolgica de ste puede diferenciarse con
los mtodos de diagnstico radiolgicos. Adems de las radiografas simples,
existen otros mtodos radiogrficos auxiliares que nos ayudan a estudiar las
enfermedades seas. En este captulo se comentarn tres de estas modalidades:
Radiologa convencional.
Tomografa axial computorizada (TC).
Microrresonancia magntica (RM) y microtomografa computorizada (TC).

RADIOLOGA CONVENCIONAL
La decreciente masa sea en la osteoporosis es el resultado de una resorcin
excesiva. Esto se refleja radiolgicamente de varias maneras, creando diferentes
patrones de hueso cortical y trabecular. En algunas ocasiones, las caractersti-
cas radiolgicas de la resorcin excesiva de hueso crean patrones especficos,
los cuales pueden ayudar al mdico a identificar la causa subyacente. La resor-
cin de hueso trabecular e intracortical es caracterstica de la osteoporosis pos-
menopusica. La resorcin del endostio es mayor en la osteoporosis senil,
mientras que la subperistica caracteriza el hiperparatiroidismo. La prdida sea
en el esqueleto apendicular es radiolgicamente ms aparente al final de los
huesos largos y tubulares debido a su alto contenido de hueso esponjoso en
estas reas. Las regiones epifisiaria y metafisiaria aparecen radiolucentes y
determinan una osteopenia yuxtaarticular. En la osteoporosis senil, la resorcin
del endostio tiene como resultado una mayor amplitud del canal medular y un
adelgazamiento de las zonas corticales, lo cual es ms caracterstico en el
esqueleto apendicular.
La resorcin sea en la cadera sigue ciertas caractersticas descritas por Singh.
El hueso esponjoso del fmur proximal est compuesto por un sistema estruc-
tural de trabculas, el cual se forma y desarrolla en respuesta a las fuerzas tn-
siles y de compresin que se ejercen contra el esqueleto al soportar el peso. La
prdida progresiva de hueso en la osteoporosis causa la resorcin de reas de
trabculas de una manera ordenada e identificable. As, segn Singh, la severi-

77
Osteoporosis 15 corr 11/11/04 11:01 Pgina 78

78 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

dad de la prdida sea puede corresponder a una puntuacin en una escala de


seis escalones, de normal a osteoporosis severa.
En el hueso trabecular del esqueleto axial, la resorcin se desarrolla creando un
marcado adelgazamiento y una disolucin de las trabculas transversales con una
relativa preservacin de las trabculas primarias, o aquellas alineadas en la lnea
de las fuerzas de tensin. En las reas, donde predomina el hueso trabecular,
como la columna y la pelvis, la combinacin de osteopenia y el refuerzo de las
trabculas primarias produce una apariencia estriada. Las trabculas primarias
reforzadas pueden tener un aspecto de alto contraste en huesos osteoporticos,
lo que puede ayudar en la diferenciacin de osteopenia y osteomalacia. Esta lti-
ma se caracteriza por una defectuosa mineralizacin del osteoide en el hueso
maduro, dando la apariencia radiolgica de trabculas difuminadas.
La prdida de las estructuras trabeculares en la osteoporosis espinal acenta el
contorno cortical, produciendo una imagen radiolgica conocida como enmarca-
cin. Los cuerpos vertebrales se debilitan progresivamente y los discos inter-
vertebrales pueden protruir dentro de los cuerpos vertebrales adyacentes. Los
niveles de protrusin varan desde ligeros hundimientos de las placas vertebra-
les hasta la herniacin de los discos dentro de los cuerpos vertebrales (ndulos
de Schmorl). Debe tenerse en cuenta que hace falta una prdida del 30% del
calcio seo para que se pueda identificar la osteopenia con la radiologa con-
vencional. Eventualmente el cuerpo vertebral se deforma. No todas las deformi-
dades vertebrales son debidas a la osteoporosis, ya sea primaria o secundaria.
El diagnstico diferencial debe incluir a la osteomalacia, en la cual aparecen
hundimientos de los bordes de los cuerpos vertebrales, cambios residuales debi-
do a la enfermedad de Scheuermann (epifisitis juvenil), trauma, remodelado
degenerativo, enfermedades neoplsicas, como el mieloma mltiple y la enfer-
medad metastsica.
Las fracturas vertebrales moderadas o severas son reconocidas con facilidad con
los mtodos radiolgicos convencionales, pero las deformidades ligeras son ms
difciles de reconocer. Las fracturas pueden ser bicncavas, en cua o por aplas-
tamiento (figura 1). Existen varios mtodos que han sido desarrollados a lo
largo de los aos, que describen distintas maneras de diagnosticar las fracturas
vertebrales. Muchos de estos mtodos no han reportado la fiabilidad esperada y
por ello han cado en desuso. H. K. Genant describi una identificacin visual
de T-4 a L-4 que punta las deformidades de la siguiente manera (fig.1):
Grado 0: normal
Grado 1: deformidad leve. Una reduccin de la altura anterior, media o poste-
rior, del cuerpo vertebral, de aproximadamente un 20% a un 25% y/o una
reduccin del rea de un 10% a un 20%.
Grado 2: deformidad moderada. Una reduccin de cualquier altura del cuerpo
vertebral del 25% al 40% y una reduccin del rea del 20% al 40%.
Grado 3: deformidad severa. Una reduccin del 40% en cualquier altura y rea
del cuerpo vertebral.
El ndice de deformidad espinal se calcula sumando las diferentes puntuaciones
de deformidad de las vrtebras individuales y dividindolo por el nmero de vr-
tebras evaluadas. En la actualidad las mediciones de los cuerpos vertebrales se
Osteoporosis 15 corr 11/11/04 11:01 Pgina 79

Radiologa de las enfermedades metablicas seas 79

Normal
(Grado 0)

Deformidad Deformidad Deformidad por


en cua bicncava aplastamiento

Deformidad leve
(Grado 1)

Deformidad
moderada
(Grado 2)

Deformidad severa
(Grado 3)

Figura 1. Mtodo de puntuacin de deformidades vertebrales segn Genant.

realizan con mtodos digitales y morfometra vertebral, pero el mtodo de


Genant sigue vigente.

TOMOGRAFA AXIAL COMPUTORIZADA


La tomografa computorizada (TC) es una modalidad diagnstica introducida en
1972 por el ganador del premio Nobel Godfrey Hounsfield. En esta tcnica, el
paciente recibe rayos X, pero en lugar de ser captados por un folio radiogrfi-
co, la cantidad de radiacin residual, que se obtiene despus de atravesar el
cuerpo, es detectada por cristales sensibles de yodo y sodio. La diferencia entre
la magnitud del rayo original y la detectada por los cristales se conoce como
valor de atenuacin, el cual vara segn la densidad del tejido atravesado por el
rayo. As, el hueso ser el tejido con mayor valor de atenuacin y el aire tendr
el menor. La TC es la modalidad diagnstica indicada para la determinacin de
anomalas seas de la cadera, por ejemplo. Las indicaciones especficas para la
TC de la cadera incluyen trauma, evaluacin prequirrgica y postquirrgica,
caderas displsicas, determinacin del estado de las prtesis de cadera as como
la determinacin cuantitativa de la masa sea.
La TC es capaz de evaluar la masa trabecular y cortical por separado as como
las propiedades geomtricas del hueso, facilitando as el clculo de las fuerzas
mecnicas. Otra caracterstica de la TC es su capacidad de medir la densidad
mineral volumtrica del hueso en lugar del rea. La principal ventaja de la TC es
la capacidad de diferenciar el hueso trabecular y el cortical, ya que la base pri-
mordial de la resistencia vertebral radica en el compartimiento del hueso trabe-
cular y, adems, sufre muchos cambios con la edad y las enfermedades
metablicas. Algunos estudios han demostrado la validez de la TC perifrica, y
Osteoporosis 15 corr 11/11/04 11:01 Pgina 80

80 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

especficamente del radio distal, para la deteccin de la osteoporosis y la pre-


diccin de las fracturas de cadera y vertebrales. En cualquier caso, dado que los
estudios con absorciometra dual de rayos X (DXA) han demostrado que la medi-
cin de la densidad mineral sea (DMO) del cuello femoral resulta ms eficaz
para la evaluacin del riesgo de fractura del cuello del fmur que las medicio-
nes de radio distal, columna y/o calcneo (Horikoshi et al., 1999), posiblemen-
te, tambin la TC del cuello del fmur sea preferible.
En los ltimos aos, la tomografa computorizada ha cobrado un mayor protago-
nismo para la medicin de la DMO, debido a la introduccin de un software que
permite el estudio histolgico del hueso. La evaluacin cuantitativa de las carac-
tersticas macroestructurales, como la geometra, y las microestructurales, como
el volumen trabecular relativo, el espacio entre trabculas y la conectividad nos
ayudarn a mejorar nuestra habilidad para estimar la resistencia sea.

MICRO TAC Y MICRO RM TRIDIMENSIONAL


Recientemente, la osteoporosis ha sido definida como enfermedad esqueltica
caracterizada por una baja masa y deterioro de la micro-arquitectura del tejido seo
y, consecuente aumento de la fragilidad y susceptibilidad a las fracturas. La idea de
que la osteoporosis es causada exclusivamente por la excesiva prdida de masa
sea es, de alguna manera, limitada y obsoleta, ya que la densidad mineral, por s
sola, no puede explicar la diferente frecuencia de fracturas entre los pacientes con
una baja densidad mineral y los pacientes normales. La masa sea es un compo-
nente importante del riesgo de fractura, pero es la arquitectura sea la que define
la distribucin de la masa sea tridimensionalmente en el espacio y contribuye a
la integridad biomecnica del tejido y, por consiguiente, al riesgo de fractura.
Actualmente es posible realizar un detallado anlisis tridimensional de la arqui-
tectura sea y de su relacin con la fuerza del hueso. Esto ha sido posible gra-
cias a tcnicas de digitalizacin tridimensional de alta resolucin, como la
micro-RM (RM) y la micro-TC (TC). Adems, utilizando los programas adecua-
dos, se puede realizar un modelado de elementos finitos (MEF) para predecir las
propiedades biomecnicas.
La funcin mecnica del hueso trabecular es la de transferir las cargas a travs
de las articulaciones (como en la cadera), resistir las fuerzas compresivas (como
en las vrtebras) y actuar como un absorbente de choques (como las rodillas).
La perforacin de la estructura trabecular causa una prdida irreversible de ele-
mentos estructurales que resultan en prdida de la resistencia y, posteriormen-
te, en fracturas. La cantidad de hueso trabecular vara segn el rea esqueltica.
En las vrtebras, donde la proporcin de hueso trabecular es mayor, esta perfo-
racin trabecular hace que pierdan capacidad para soportar las cargas y se pro-
duzca un aplastamiento vertebral atraumtico. En la figura 2a se puede apreciar
el cambio de la estructura trabecular.

ANLISIS DE LA ARQUITECTURA SEA


La resonancia magntica de alta resolucin permite el anlisis incruento de sub-
volumenes de 1 cc de hueso con una resolucin espacial de entre 50 y 100 m.
En la figura 2b podemos apreciar una imagen tridimensional de resonancia mag-
Osteoporosis 15 corr 11/11/04 11:01 Pgina 81

Radiologa de las enfermedades metablicas seas 81

a1 a2

b c

Figura 2. a) Microscopa de biopsia del hueso trabecular:


1. Hueso trabecular normal.
2. Hueso trabecular con ostoporosis. Prdida del dimetro trabecular y de
las conexiones trabeculares horizontales.
b) Micro-RM. Biopsia del fmur.
c) Micro-TC. Biopsia de la cresta ilaca.

ntica de alta resolucin de una biopsia de fmur, con una resolucin de 85 m


en tres direcciones y en la figura 2c, una imagen de una TC a una resolucin
isotrpica de 20 m de una cresta ilaca humana. Con la TC, se realizan recons-
trucciones bidimensionales a partir de las lecturas obtenidas con los detectores.
Estas proyecciones se suceden continuamente en direccin axial, construyndo-
se as la imagen tridimensional.
La evaluacin cuantitativa in vivo de la arquitectura trabecular axial todava no
se ha conseguido aunque est actualmente en estudio utilizando programas
informticos adaptados a los aparatos de TC helicoidal de ltima generacin. No
obstante la medicin de los huesos perifricos como mueca, calcneo y las
falanges, es posible utilizando RM y TC.

BIBLIOGRAFA
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Osteoporosis 16 corr 11/11/04 11:02 Pgina 83

SECCIN II:
MTODOS DE ESTUDIO CAPTULO 16

Densitometra sea
Luis del Ro

INTRODUCCIN
En los ltimos 20 aos la densitometra sea se ha convertido en una tcnica
diagnstica esencial para la valoracin indirecta de la resistencia de los huesos
y el anlisis del riesgo de fractura individual. Desde las fases ms precoces de
su desarrollo, esta fascinante tcnica ha combinado aspectos relacionados con
la fsica, el anlisis cuantitativo, la estadstica y la imagen.
Como indica su denominacin, la principal aplicacin de este mtodo es la
medicin cuantitativa de la densidad de los depsitos minerales de los huesos,
que condicionan sus propiedades mecnicas. Las personas que cuentan con una
densidad mineral sea (DMO), significativamente ms baja que otras de similar
edad y sexo, son ms susceptibles de padecer fracturas. La DMO justifica hasta
un 85% de la resistencia efectiva y por este motivo la medicin de la DMO es
tan importante para la evaluacin del estado del esqueleto.

TCNICAS DE MEDICIN
Bajo la denominacin de densitometra sea se incluyen varias tcnicas que per-
miten de forma incruenta el clculo preciso y fiable de la masa sea. En su mayo-
ra, estas tcnicas se basan en el uso de los rayos X, pero tambin se utilizan los
ultrasonidos. Se ofrece un resumen de estos mtodos de medicin en la tabla I.
Desde un punto de vista operativo, estas tcnicas pueden ser clasificadas en dos
tipo: a) las que pueden medir la DMO en cualquier regin del esqueleto (o inclu-
so en el esqueleto completo), con
aplicacin al anlisis de la com- Tabla I. Mtodos de medicin in vivo
posicin corporal, lo que se cono- del contenido mineral
ce como densitometra central o
axial, y b) aquellas que miden la A) Contenido mineral del cuerpo entero
masa sea en una nica regin Absorciometra radiolgica de doble
sea, y localizada en el esqueleto energa (DXA)
perifrico (extremidades), que B) Contenido mineral en regiones especficas
son los mtodos de densitometra Fotodensitometra radiogrfica
perifrica. La densitometra cen- Absorciometra radiolgica de doble
tral aventaja a la densitometra energa (DXA)
perifrica en cuanto al rendimien- Ultrasonidos (QUS)
to diagnstico, debido a su capa- Tomografa computorizada (QCT)
cidad para explorar las regiones - Columna
de mayor inters clnico. - Antebrazo

83
Osteoporosis 16 corr 11/11/04 11:03 Pgina 84

84 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

La densitometra central puede realizar las mediciones en las regiones que cuen-
tan con una mayor riqueza de hueso trabecular, que slo constituye el 20% de
la masa sea del esqueleto, pero que justifica el 80% del metabolismo seo,
debido a su mayor vascularizacin, superficie y proximidad con la mdula sea.
Se considera que el hueso trabecular es 10 veces ms activo metablicamente
que el componente cortical.

FUNDAMENTOS FSICOS
El propsito de estos mtodos es medir cuantitativamente los depsitos mine-
rales asumiendo que stos mantienen una composicin qumica constante.
La tcnica de densitometra sea ms difundida es la absorciometra radiolgi-
ca de doble energa (DXA). Esta tcnica se basa en los trabajos de Cameron y
Sorensen en 1963, que usaron una fuente emisora de radiacin gamma de una
nica energa. La limitacin principal de las fuentes monoenergticas es la pre-
sencia de cantidades importantes de tejidos blandos, como se da en la colum-
na, tronco, cadera o esqueleto completo. Esta limitacin se resolvi con el uso
de la doble energa, ya que permite la correccin de la variacin del grosor de
los tejidos blandos. El paso siguiente fue la sustitucin de las fuentes emisoras
isotpicas por generadores de rayos X, lo que dio lugar a la absorciometra de
doble energa (DXA). La explicacin bsica de cmo funcionan este tipo de sis-
temas consiste en que el haz de radiacin de baja energa cede parte de esta
energa al interaccionar con la materia que atraviesa; dicho de otra forma, el haz
de radiacin experimenta una atenuacin, que depende de la energa de los
rayos, de la naturaleza (nmero atmico) de los componentes que atraviesan y
del grosor del material.

UNIDADES
Los resultados de las mediciones con DXA se suelen ofrecer en forma de valores
absolutos y relativos, es decir, una vez que se han comparado con los valores
de referencia. En los resultados absolutos, el contenido mineral (CMO) o masa
sea se ofrece en gramos (g) o miligramos (mg) equivalentes de hidroxiapatita,
si bien la forma de g/cm2 es la ms difundida cuando se mide la DMO, ya que
traslada el contenido mineral en el rea proyectada (en dos dimensiones) por el
hueso que es explorado. Con el uso de los ultrasonidos, la informacin se ofre-
ce en forma de modificacin de la velocidad del haz (SOS), atenuacin del
mismo (BUA), o una combinacin de ambas, en forma de ndice de calidad.

COMPARACIN CON VALORES DE REFERENCIA


En todas las tcnicas de densitometra, los resultados relativos se ofrecen de
forma similar. Se utiliza la puntuacin T y la puntuacin Z. La puntuacin T
(conocida tambin como T-score o ndice T) supone la comparacin de la medi-
cin obtenida respecto al valor medio mximo que se alcanza en el momento de
mayor madurez del esqueleto (pico de masa sea). Los valores de la poblacin
de referencia muestran una dispersin natural, de la que se toma su magnitud
mediante la determinacin de la desviacin estndar (DE). La puntuacin T es
la diferencia en nmero de DE con respecto al valor del pico de masa sea.
Osteoporosis 16 corr 11/11/04 11:03 Pgina 85

Densitometra sea 85

La puntuacin T permite, gracias a unos criterios diagnsticos aceptados (cri-


terios de la OMS): 1) afirmar o descartar la presencia de la enfermedad, en este
caso osteopenia u osteoporosis; 2) graduar la severidad de la desmineralizacin
analizando el riesgo de fractura regional y general, pero 3) la puntuacin T no
sirve para la monitorizacin de los pacientes.
La puntuacin Z (Z-score o ndice Z) es la comparacin con respecto al valor
medio de la poblacin de similar sexo y edad que el paciente. De forma anlo-
ga, se utiliza como unidad la desviacin estndar del pico de masa sea de la
poblacin de referencia. Una alteracin de la puntuacin Z (por debajo de 1
DE) obliga al diagnstico diferencial de la causa de la desmineralizacin. Tam-
bin se utiliza como elemento diagnstico en la poblacin infantil o adoles-
cente, que an no ha alcanzado la madurez de su esqueleto.

REGIONES DE INTERS
La mayor calidad en la capacidad de prediccin de fracturas por la densitome-
tra se obtiene cuando las mediciones se efectan en la misma regin que se
desea evaluar [Marshall et al, 1996]. La importancia clnica de las fracturas de
columna y fmur proximal, y el hecho de disponer de una mayor proporcin de
hueso trabecular, convierten a estas regiones en las preferidas para el diagns-
tico de osteoporosis [Delmas et al, 2000; Kanis et al, 2000].
Aunque la osteoporosis es una condicin que se asocia con la disminucin gene-
ralizada de la masa sea en todo el esqueleto, la tasa de recambio metablico
y la prdida sea no es uniforme en todos los componentes del esqueleto [Poui-
lles et al, 1995]. Los sectores del esqueleto que habitualmente son considera-
dos como patrn oro en el diagnstico de osteoporosis son la columna lumbar
y el tercio proximal del fmur.

Columna lumbar
La regin de inters preferida por su mayor reproducibilidad es aquella que abar-
ca las cuatro primeras vrtebras (L1-L4) en la proyeccin postero-anterior. Oca-
sionalmente pueden darse condiciones que afecten a los resultados de alguna
vrtebra. En esta situacin deben ser excluidas de la valoracin global, como
ocurre ante los aplastamientos o acuamientos vertebrales, osteoartritis, esco-
liosis, artefactos de origen quirrgico, etc. Por lo general la exclusin debe
hacerse cuando existe una divergencia en los valores regionales superior a 1DE.
Una exploracin de columna puede estimarse como vlida si se pueden utilizar
al menos dos vrtebras [Hamdy et al, 2002].

Tercio proximal del fmur


Los programas de anlisis permiten la posibilidad de ofrecer las mediciones en
varias subregiones (cuello del fmur, trocnter, tringulo de Ward) o global-
mente (rea total). El tringulo de Ward es la regin de menor precisin y, ade-
ms probablemente requiera un umbral diagnstico de osteoporosis distinto del
T < -2,5 porque, utilizando este criterio, la prevalencia de la enfermedad exce-
de al riesgo de fractura de cadera a lo largo de la vida, e incluso al de todas las
fracturas osteoporticas combinadas. Hoy se aconseja tambin prescindir del
trocnter. Por ello, el diagnstico se establecer a expensas de la presencia de
Osteoporosis 16 corr 11/11/04 11:03 Pgina 86

86 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

un valor patolgico en cualquiera de las otras dos regiones: cuello de fmur o


rea total.

Antebrazo
Otra de las regiones estndar es el antebrazo. Esta regin debe ser medida cuan-
do la cadera y la columna no pueden ser medidas con exactitud (escoliosis seve-
ra, importante osteoartritis, amplia manipulacin quirrgica, mltiples
fracturas, recambio protsico bilateral y obesidad). La medicin del antebrazo
est indicada en el hiperparatiroidismo primario, ya que esta enfermedad tien-
de afectar ms al hueso cortical que al trabecular.

INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS


Densidad sea y riesgo de fractura: la capacidad predictiva de la densidad
sea en relacin con el desarrollo de la fractura es comparable en magnitud a
la que tiene la presin sangunea en relacin con el accidente vascular cerebral,
y es mejor que la del colesterol srico para la enfermedad coronaria [Neaton et
al, 1992]. El riesgo relativo de fractura aumenta de 1,5 a 2,5 veces por cada dis-
minucin de una desviacin estndar en la DMO con respecto a controles de la
misma edad. Existe una relacin exponencial entre la prdida de DMO y el incre-
mento en el riesgo de fractura. Por tanto, no existe un valor determinado de
DMO por debajo del cual aparecen las fracturas y por encima del cual no se den.
En 1994, la Organizacin Mundial de la Salud public un informe en el que se
recomendaba el uso de la siguiente clasificacin de la poblacin en cuatro cate-
goras, mediante los resultados de la puntuacin T:
Normal: cuando la puntuacin T sea superior a -1 DE.
Osteopenia: puntuacin T entre -1 DE y -2,5 DE.
Osteoporosis: puntuacin T igual o inferior a -2,5 DE.
Osteoporosis establecida (severa): puntuacin T igual o inferior a -2,5 DE ms
presencia de fractura.
Estos criterios diagnsticos han sido diseados para la poblacin de raza blan-
ca postmenopusica. No existen por el momento suficientes datos para aplicar,
sin reservas, los mismos criterios diagnsticos de la OMS en la poblacin feme-
nina premenopusica y en hombres. Las recomendaciones actuales aconsejan
que se utilice tambin la puntuacin T, tomando en el caso de los hombres el
valor de pico de masa sea de la poblacin masculina.

MONITORIZACIN CON DENSITOMETRA


Una de las principales utilidades de la densitometra sea es el seguimiento de
los cambios en el contenido mineral de una regin sea. Es posible, por tanto,
la cuantificacin en cada paciente de los cambios seos que se dan con el enve-
jecimiento, en enfermedades o ante factores secundarios. Es muy importante
tambin su aplicacin para valorar la eficacia de los tratamientos especficos.
Cuando se valoren los cambios mediante densitometra sea, la diferencia de
DMO encontrada entre dos densitometras debe exceder el mnimo cambio sig-
nificativo, que es dependiente del equipo de medicin utilizado y el operador
Osteoporosis 16 corr 11/11/04 11:03 Pgina 87

Densitometra sea 87

que lo maneja. Este mnimo cambio significativo se puede calcular, con una sig-
nificacin del 95%, multiplicando el coeficiente de variacin (error de precisin
para el equipo de medicin) por el factor 2,77. En el caso de disponer de un
error de precisin del 1%, el mnimo cambio significativo debe ser superior a
2,77 [Bonnick et al, 2001].
En los pacientes que no reciben tratamiento, es importante conocer si existen pr-
didas de masa sea y su cuanta. En cambio, en aquellos que s reciben una tera-
pia especfica, el objetivo de las mediciones seriadas con densitometra es detectar
los pacientes que mantienen una prdida significativa a pesar de la misma.
Utilizando la DXA, la mejor regin sea para monitorizacin es la columna lum-
bar en proyeccin postero-anterior. El rea total del fmur debe utilizarse cuan-
do los resultados de la columna sean tcnicamente invlidos. A excepcin de
pacientes que pueden padecer una prdida sea rpida (tratamiento con gluco-
corticoides), el intervalo entre mediciones debe ser, como mnimo, de 1 ao
[Lenchik et al, 2002]. Las mediciones de sectores del esqueleto perifrico no
deben ser utilizadas para el control de cambios seos [Miller et al, 2002].

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SECCIN II:
MTODOS DE ESTUDIO CAPTULO 17
Mtodos de estudio del hueso.
Los ultrasonidos y la ultrasonografa
cuantitativa (QUS)
Manuel Sosa

INTRODUCCIN. HISTORIA
Los ultrasonidos constituyen unas ondas cuyas frecuencias no son audibles por el
oido humano. Aunque ya desde el siglo XVII se sospechaba la existencia de ondas
inaudibles por el hombre al observar el vuelo de los murcilagos, los primeros expe-
rimentos demostrando la existencia de ondas snicas los realiz LeConte en 1857,
al observar que las llamas tenan unas pulsaciones que eran exactamente sincrni-
cas con la msica. Posteriormente, en 1917, Langevin comenz a desarrollar mto-
dos con ultrasonidos dirigidos a localizar submarinos en la Primera Guerra Mundial.
Desde el punto de vista mdico, las primeras aplicaciones clnicas de los ultrasoni-
dos las efectu Dussik, en Austria, en 1937, analizando la atenuacin de un haz de
ultrasonidos a travs del crneo para el diagnstico de los tumores cerebrales. En
los aos 50, Howry, Wild y Reid, en los Estados Unidos, comenzaron a desarrollar la
actual aplicacin de los ultrasonidos en medicina: las ecografas. Aunque el progre-
so y desarrollo de esta tecnologa han sido muy rpidos en los ltimos aos, debe
recordarse que hasta finales de los aos 70 las imgenes ecogrficas obtenidas eran
estticas, a diferencia de las actuales que muestran imgenes en tiempo real.
En el terreno concreto de la patologa sea, Siegel y su grupo comenzaron a utilizar
los ultrasonidos en la monitorizacin del tratamiento de la fractura de la tibia. Sin
embargo, ha sido en los ltimos 10 aos cuando se ha desarrollado esta tcnica en
el estudio de la osteoporosis como un mtodo alternativo para la estimacin de la
densidad mineral sea (DMO), denominndose ultrasonografa cuantitativa (QUS) y
constituyndose actualmente en objeto y medio de investigacin con un creciente
inters por parte de los cientficos dedicados al campo del metabolismo seo.

PRINCIPIOS BSICOS DE LOS ULTRASONIDOS APLICADOS


AL HUESO. DIFERENTES TCNICAS ULTRASONOGRFICAS
Los ultrasonidos poseen una frecuencia elevada. Se propagan slo por un medio
slido o lquido, a diferencia de las ondas electromagnticas, que pueden pro-
pagarse en el vaco.
Los actuales ultrasongrafos estn generalmente constituidos por dos transduc-
tores, uno emisor y otro receptor. El inicial, utilizado por Langton et al. (1984),
ha dado paso a una amplia variedad de aparatos que con distinta metodologa,
valoran la DMO en varias localizaciones anatmicas (tibia, falange, calcneo). A
diferencia de los primeros equipos, que requeran la inmersin en agua del lugar

89
Osteoporosis 17 corr 11/11/04 11:04 Pgina 90

90 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

en que se realizaba la medicin, los utilizados hoy en da permiten su uso en


seco, emplendose un gel conductor, habitualmente de composicin oleosa, que
favorece la transmisin de los ultrasonidos.
La mayor parte de los aparatos ultrasonogrficos estudian el calcneo por dos
razones fundamentales; primero, se trata de un hueso constituido en el 90% por
hueso trabecular, cuyo recambio seo es ms acelerado que el cortical y, por
tanto, refleja mejor las alteraciones metablicas; segundo, se trata de un hueso
muy accesible y manejable.
Los parmetros ms comnmente utilizados en la ultrasonografa del calcneo son:
velocidad del sonido (Speed of Sound, SOS: m/seg); atenuacin ultrasnica de
banda ancha (Broadband Ultrasound Attenuation, BUA: dB/mHz); ndice cuanti-
tativo ultrasnico (Quantitative Ultrasound Index, QUI), denominado tambin
Stiffness o ndice de consistencia; DMO estimada (estimated BMD, BMDs: g/cm 2).
En el caso concreto del ultrasongrafo Sahara, el ndice cuantitativo ultrasnico
y la DMO estimada se obtienen por medio de frmulas a partir del SOS y del BUA.

UTILIDAD DE LOS ULTRASONIDOS


EN EL DIAGNSTICO DE LA OSTEOPOROSIS

Riesgo de fractura y ultrasonidos


La QUS se ha mostrado como una tcnica perfectamente vlida para establecer
globalmente el riesgo de fractura. As, Hans et al (2002) han demostrado recien-
temente que cualquiera de las tres tcnicas ultrasonogrficas (UBIS , Sahara
y Achilles ) son igualmente vlidas a la hora de discriminar a mujeres postme-
nopusicas con fractura de cadera. Otros autores han demostrado su utilidad
como factor predictor del riesgo de fractura vertebral e incluso de fractura de
Colles, habiendo, como era de esperar, quienes discrepan en este aspecto.

Correlacin con la densitometra radiolgica (DEXA)


Es paradjico que estas dos tcnicas, QUS y DEXA, que aparentemente estn
midiendo lo mismo, y que son similarmente eficaces para predecir el riesgo de frac-
tura, tengan un coeficiente de correlacin tan bajo, con una media de 0,4 en la
mayor parte de los estudios. Esto hace pensar que puede no ser cierto lo dicho ini-
cialmente, y que quiz ambas tcnicas midan o muestren distintos aspectos del
hueso. En este sentido, algunos autores defienden que los ultrasonidos podran ser
un indicador de calidad sea frente a la DEXA, que medira la cantidad sea. Es una
consideracin que posiblemente tenga un importante fundamento, si bien es nece-
sario que se realicen ms estudios encaminados a dilucidar esta cuestin.

El problema del ndice T (T-score)


No se ha definido cul es el punto de corte que debe utilizarse con los ultraso-
ngrafos para establecer el diagnstico de osteoporosis. Debe tenerse en cuen-
ta que el criterio de un ndice T inferior a -2,5 fue establecido por la OMS para
la DEXA, y su correcta aplicacin limitara la misma a la densitometra de cade-
ra en mujeres de raza blanca. Se ha generalizado la clasificacin de normal, oste-
openia y osteoporosis prcticamente a todas las tcnicas utilizadas para la
determinacin de la DMO y en todos los lugares medidos, pero esto no es correc-
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Mtodos de estudio del hueso 91

to. En primer lugar, con la QUS no puede hablarse de osteopenia. En segundo


lugar, diferentes estudios han situado el ndice T ptimo para el diagnstico de
osteoporosis con QUS en valores como -1,8, -1,5 e incluso -1; pero tambin es
cierto que algunos autores coinciden con el -2,5. En el estudio efectuado en la
poblacin espaola por el grupo GIUMO, aplicando un ndice T de -1,8, se obtu-
vo una prevalencia de osteoporosis en los distintos grupos de edad de mujeres
muy similar a la descrita por DEXA, tambin en la poblacin espaola. Tambin
en este sentido deben realizarse estudios que permitan establecer unos criterios
diagnsticos propios de la tcnica en trminos del ndice T.

VENTAJAS E INCONVENIENTES
DE LOS ULTRASONIDOS EN EL ESTUDIO DE LA OSTEOPOROSIS
Los ultrasonidos muestran algunas ventajas, tomando la DEXA como patrn de
referencia en la medicin de la DMO.
La primera, y probablemente la ms importante, es que se trata de una tcnica ino-
cua y que, obviamente, no irradia, a diferencia de la DEXA, si bien es cierto que la
cantidad de irradiacin de esta ltima es mnima. Por otra parte, los aparatos son
porttiles y pueden ser llevados con facilidad all donde sea necesario. Es una tc-
nica muy cmoda y sencilla de realizar, que no precisa de una preparacin ni titu-
lacin especfica de sus usuarios, y de bajo coste econmico. Por ltimo, es vlida
para estimar el riesgo de fractura, como hemos comentado anteriormente.
Entre sus inconvenientes cabe destacar, en primer lugar, su escasa precisin. El
coeficiente de variacin (CV) suele estar entre el 4-5% en lneas generales. Con-
cretamente algo ms: en el estudio efectuado en la poblacin espaola, el CV in
vivo para el QUI fue del 3,45 %, el del SOS del 0,36 % y el del BUA del 4,88 %.
Por ello, es una tcnica poco vlida para la realizacin de estudios longitudina-
les, donde en ocasiones los cambios producidos y detectados por otras tcnicas
son del 1%. El resto de sus inconvenientes han sido ya comentados; as, tene-
mos la escasa correlacin observada entre la QUS y la DEXA, la ausencia de un
punto de corte claramente definido para el diagnstico de osteoporosis, y el
hecho de que la FDA no la tenga aprobada como herramienta til para ello. Todo
lo anterior la convierte, al menos de momento, en una tcnica vlida tan slo
para estudios de investigacin.

VALORES DE NORMALIDAD DE ULTRASONIDOS


EN LA POBLACIN ESPAOLA. EL GRUPO GIUMO
El Grupo de Investigacin en Ultrasonidos y Metabolismo seo (GIUMO) consti-
tuye un grupo de trabajo de la Sociedad Espaola de Investigaciones seas y
Metabolismo Mineral (SEIOMM) dedicado a la investigacin de los ultrasonidos
en el campo de la patologa metablica sea.
En su primer estudio, estableci los valores de referencia para el ultrasongra-
fo Sahara , Hologic , para la poblacin espaola de ambos sexos de ms de
18 aos. Dichos valores se muestran en la tabla I. En la actualidad, el grupo
contina realizando otros trabajos de investigacin para un mejor conocimien-
to de la tcnica, sus caractersticas y sus posibles aplicaciones en el campo de
las enfermedades seas.
Osteoporosis 17 corr 11/11/04 11:04 Pgina 92

92 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Valores de referencia en la poblacin para el ultrasongrafo del calcneo


Sahara (Hologic)
Edad (aos) BUA SOS QUI BMD

Mujeres
18-29 77,8 15,9 1565,8 30,7 103,0 18,4 0,575 0,116
30-39 74,0 14,1 1555,4 27,2 96,9 15,6 0,536 0,099
40-49 74,1 14,9 1551,7 27,3 95,4 16,5 0,527 0,103
50-59 71,2 15,0 1544,3 28,8 91,5 17,1 0,501 0,108
60-69 64,3 16,2 1531,6 27,3 83,5 16,7 0,452 0,105
> 70 61,0 17,5 1521,9 30,2 78,1 18,7 0,417 0,118
Hombres
18-29 84,5 18,4 1567,5 33,3 106,0 20,2 0,594 0,127
30-39 81,4 16,9 1559,7 32,8 102,1 19,5 0,569 0,123
40-49 79,0 16,0 1549,1 30,3 96,9 19,6 0,535 0,117
50-59 80,3 15,8 1551,0 31,7 97,4 18,0 0,540 0,113
60-69 79,3 15,8 1548,4 29,6 96,3 17,7 0,533 0,112
> 70 79,2 15,3 1544,1 29,9 94,6 18,0 0,522 0,113

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Osteoporosis 18 corr 11/11/04 11:05 Pgina 93

SECCIN II:
MTODOS DE ESTUDIO CAPTULO 18
Gammagrafa sea
Jos Manuel Carril, Jos Ignacio Banzo

CONCEPTOS BSICOS GENERALES


La gammagrafia sea es una imagen que representa la distribucin de un radiotraza-
dor; es una molcula diseada y sintetizada para que se comporte de una forma deter-
minada y que es marcable con un istopo radiactivo que emite una radiacin gamma.
Una vez introducido en el cuerpo, la radiacin emitida puede ser detectada desde el
exterior mediante equipos especialmente diseados para ello, las gammacmaras.
En contraste con la imagen radiogrfica convencional, que proporciona una
informacin anatmica, la gammagrafa aporta una informacin funcional con
lo cual es capaz de detectar anormalidades que an no han provocado una alte-
racin morfolgica. Ello hace que tengan indicaciones distintas y que en algu-
nos procesos ambas tcnicas se complementen.

LOS RADIOTRAZADORES EN LA GAMMAGRAFA SEA


Para el estudio del tejido seo propiamente dicho se utilizan bisfosfonatos (MDP,
DPD y HDP) marcados con tecnecio-99m. En algunos procesos especficos se uti-
lizan radiotrazadores propios de los mismos, como es el caso del citrato de 67Ga
o los leucocitos marcados con HMPAO-99mTc o con 111In. Debemos mencionar,
por su potencial de futuro, la FDG-F18 (desoxifluorglucosa marcada con flor 18)
que, mediante tecnologa PET (tomografa de emisin de positrones) pone en
evidencia aquellas lesiones que cursan con un aumento del metabolismo de la
glucosa, de gran utilidad en oncologa.

Mecanismo de captacin de los bisfosfonatos-99mTc


La primera condicin para que el radiotrazador se incorpore al hueso es que el flujo
sanguneo est conservado. La incorporacin se realiza a los cristales de hidroxia-
patita, de tal forma que el grado de captacin ser proporcional a la presencia de
aquellos cristales, que, a su vez, ser proporcional a la actividad osteoblstica y,
por lo tanto, al recambio metablico seo. Como resultado, la captacin del radio-
trazador ser mayor all donde mayor actividad osteoblstica se produzca.

La biodistribucin de los bisfosfonatos-99mTc


Una vez inyectados por va endovenosa, los bisfosfonatos se distribuyen en pri-
mer lugar por el compartimento vascular sanguneo, desde donde son inmedia-
tamente extrados por el hueso y simultneamente por el rin, de tal forma que
lo que no fue captado por aqul es eliminado por la orina. Por lo tanto, trans-
curridas 3-4 horas, prcticamente todo el radiotrazador se habr incorporado al

93
Osteoporosis 18 corr 11/11/04 11:05 Pgina 94

94 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

hueso o habr sido eliminado. ste ser el momento ptimo para obtener las
gammagrafas correspondientes de la actividad metablica sea.
EL PATRN NORMAL DE LA GAMMAGRAFA SEA
La imagen de normalidad muestra una captacin cuya intensidad en cada sitio
depender del recambio seo que all se produce, por lo que en el esqueleto axial
(columna vertebral, esternn, macizo facial, articulaciones sacroilacas, etc.) es
mayor que en las extremidades o costillas. Adems, dentro del patrn de normali-
dad, se vern las sombras renales y la vejiga con mayor o menor intensidad depen-
diendo del tiempo transcurrido desde la administracin del radiotrazador, en el
primer caso, y del grado de eliminacin de la orina, en el segundo (figura 1).
Este patrn puede mostrar variantes normales en ciertas situaciones, por ejem-
plo, en los nios en los que existe hipercaptacin en la epfisis debido a la acti-
vidad asociada a los cartlagos de crecimiento. En otros casos, ciertos procesos
pueden cursar con captacin por parte de tejidos blandos (captacin por parte
de metstasis hepticas, pulmonar en algunas alteraciones metablicas, etc.).
LA TCNICA DE LA GAMMAGRAFA SEA
La gammagrafa sea esttica
Se podra considerar como la gammagrafa convencional. Es la imagen que se
obtiene de la distribucin del radiotrazador despus de que ha transcurrido el
tiempo necesario para que la capta-
cin por el hueso y la eliminacin
renal sean mximas, y por lo tanto
no debe haber actividad de los teji-
dos blandos. Por ello, antes de obte-
ner la gammagrafa debe evacuarse
al mximo la vejiga, de lo contrario
la actividad acumulada en ella difi-
cultar la interpretacin de las im-
genes plvicas. Normalmente este
tiempo es a las 3 horas postinyec-
cin del radiotrazador por va endo-
venosa.

Figura 1. Gammagrafa sea normal.


Osteoporosis 18 corr 11/11/04 11:05 Pgina 95

Gammagrafa sea 95

SPET seo
Se trata de la aplicacin de la tomografa de emisin a la gammagrafa sea.
Cada vez se utiliza ms, ya que la tecnologa SPET (Single Photon Emisin Tomo-
graphy) est incorporada a la instrumentacin habitual de todos los servicios de
medicina nuclear.

Gammagrafa sea en tres fases


Es una variante de la tcnica original. Consiste en la obtencin de tres gamma-
grafas en diferentes tiempos despus de la inyeccin del radiotrazador.
La primera fase incluye un grupo de imgenes obtenidas durante el primer minu-
to postinyeccin, a razn unos 2-3 segundos por imagen, que nos propor-
cionan informacin sobre la vascularizacin de la regin estudiada. La segunda
fase consiste en la obtencin de una sola imagen gammagrfica a los 5 minu-
tos postinyeccin, y nos proporciona informacin de la distribucin vascular en
esa regin. La tercera fase es la gammagrafa esttica referida ms arriba, e
informa de la actividad metablica propia y caracterstica de la exploracin. Este
estudio puede incluir una cuarta fase, consistente en obtener una gammagrafa
a las 24 horas con el fin de ver si ha habido alguna variacin metablica con el
tiempo, con la misma finalidad anterior.

Figura 2.
Plasmocitoma. Gammagrafa 99mTc-DPD Gammagrafa 18F-FDG-PET
Osteoporosis 18 corr 11/11/04 11:05 Pgina 96

96 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

INDICACIONES DE LA GAMMAGRAFA SEA

Enfermedades metablicas seas


Dada la naturaleza del libro, en este captulo vamos a centrarnos en las enfer-
medades metablicas seas, aun cuando stas no constituyan su principal indi-
cacin.
Probablemente el mayor inters resida en la enfermedad de Paget. La gamma-
grafa sea es muy sensible para detectar la extensin de la enfermedad, defi-
niendo la localizacin monosttica y poliosttica. Por ello est indicada en
aquellos pacientes con dolor seo no aclarado y con elevaciones de la fosfata-
sa alcalina no explicadas por otros procesos. La intensidad de captacin est en
relacin con la actividad de la enfermedad. En las primeras fases se observan
focos hipercaptadores y focos hipocaptadores rodeados de hipercaptacin (ima-
gen en rosquilla). Posteriormente la captacin va disminuyendo, y puede llegar
a ser normal en las fases finales. La gammagrafa sirve para control de la efica-
cia del tratamiento.
En la osteomalacia pueden detectarse mltiples focos de captacin, que pueden
recordar el patrn de las metstasis seas. Es tambin clsico un patrn
superscan, que puede observarse tambin en el hiperparatiroidismo y el hiper-
tiroidismo.
En la displasia fibrosa, ya que casi el 25% de las lesiones son poliostticas, est
recomendada la gammagrafa para realizar un rastreo de cuerpo entero y locali-
zar las zonas enfermas.
En la distrofia simptico-refleja (atrofia de Sudeck, sndrome hombro-mano, cau-
salgia), la gammagrafa sea en tres fases demuestra un aumento de la perfu-
sin, de la vascularizacin y de la captacin en todas las localizaciones afectas
durante las primeras 20 semanas (fase precoz). En la fase subaguda (entre las
20 y 60 semanas) las dos primeras fases gammagrficas son normales y nica-
mente es positiva la fase tarda. Por ltimo, en la fase muy evolucionada (por
encima de las 60 semanas), la fase tarda es normal y se observa un descenso
en la vascularizacin y en la perfusin.
En la osteoporosis regional transitoria, la caracterstica fundamental es un
aumento de captacin intenso, homogneo y bien delimitado, en general en
rodillas y caderas. En algunas circunstancias la imagen puede ser similar a la
osteonecrosis, haciendo difcil un diagnstico diferencial.
En la osteoporosis, la gammagrafa sea prcticamente no tiene indicacin
salvo, tal vez, informar sobre la antigedad de las fracturas vertebrales. La gam-
magrafa permite detectar focos de fractura desde las primeras 24-72 horas, y
realizada de forma secuencial con 4-7 das de intervalo, permite detectar un
aumento progresivo de la captacin en las fracturas recientes. A propsito de
las fracturas, merece sealarse que la gammagrafa es muy sensible para detec-
tar algunas de ellas que a veces son difciles de identificar radiolgicamente,
como las de los huesos pequeos, as como fracturas de estrs y por insuficien-
cia. En ellas la gammagrafa es positiva en las tres fases de vascularizacin, per-
fusin y captacin tarda. En algunas personas con osteoporosis se producen
fracturas de este tipo en las ramas de la pelvis y en el sacro, que pueden pasar
Osteoporosis 18 corr 11/11/04 11:05 Pgina 97

Gammagrafa sea 97

inadvertidas a los estudios radiolgicos. La gammagrafa determinar la exten-


sin y localizacin de estas fracturas permitiendo un diagnstico en pacientes
con dolor de origen desconocido.

Otras indicaciones
Metstasis seas
La principal utilidad de la gammagrafa sea es la deteccin de metstasis
seas, para lo que es ms sensible que la radiologa convencional.
El hallazgo ms frecuente es la aparicin de mltiples focos hipercaptadores,
indicativos de la actividad osteoblstica, en la columna, las costillas, la pelvis,
los huesos largos de las extremidades inferiores y la calota craneal. En la dise-
minacin metastsica sea se puede observar un patrn de superscan, con
captacin muy intensa en todo el esqueleto, incluyendo los huesos largos, y
ausencia de la captacin renal. Debe recordarse que en el mieloma mltiple la
gammagrafa es, habitualmente, negativa.
La aparicin de un nico foco hipercaptador en pacientes con neoplasia plan-
tea un problema especial. La lesin sea nica tiene una probabilidad del 11%
de ser una metstasis, mientras que si el nmero de lesiones es de 2 la proba-
bilidad de metstasis alcanza el 40%.
Los pacientes sometidos a ciclos de quimioterapia a veces presentan el llamado
fenmeno de llamarada, que refleja una respuesta positiva de las metstasis
seas al tratamiento. Puede observarse hasta 6 meses de la quimioterapia y no
debe ser confundido con una progresin de la enfermedad metastsica sea.
Bsicamente consiste en la observacin de un importante aumento en el nme-
ro y en el tamao de las metstasis seas. En la siguiente gammagrafa, reali-
zada entre 3 y 6 meses ms tarde, hay un descenso de la captacin
Ciertos tumores tienen, adems de la afectacin sea, afectacin de la mdula
sea. En estos casos la realizacin de una gammagrafa de mdula con nano-
cloides-Tc99m o con anticuerpos monoclonales puede ayudar en la determinacin
de la extensin real de la enfermedad metastsica.
Un papel reciente de la gammagrafa sea es su utilizacin en la determinacin
de la extensin de la enfermedad metastsica en aquellos pacientes que van a
ser sometidos a tratamiento paliativo del dolor con Sr-89.

Patologa infecciosa osteoarticular


En el estudio de la osteomielitis debe realizarse una gammagrafa en tres fases,
para aumentar la especificidad. Esta tcnica permite distinguir entre celulitis y
osteomielitis, ya que la celulitis no demuestra captacin focal en la fase tarda.
La gammagrafa con Ga-67 y la gammagrafa con leucocitos marcados (In-111 o
HMPAO-Tc99m) son tcnicas complementarias.
En la artritis infecciosa, de nuevo la gammagrafa en tres fases es la tcnica de
eleccin. En la sacroiletis bilateral muestra una captacin bilateral y simtrica,
difcil de separar de la captacin fisiolgica de las sacroilacas. La gammagrafa
de cuerpo completo con Ga-67 puede descubrir otros focos de infeccin verte-
bral clnicamente no evidentes (til en la brucelosis).
Osteoporosis 18 corr 11/11/04 11:05 Pgina 98

98 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Patologa sea de origen vascular


La osteonecrosis afecta fundamentalmente, las cabezas femorales y humerales,
los cndilos femorales, el astrgalo y el escafoides. La RMN es la tcnica de elec-
cin en la necrosis de la cabeza femoral. La imagen gammagrfica en la fase
precoz de la necrosis es la ausencia de captacin que puede estar rodeada o no
por una zona de mayor captacin dando una imagen en rosquilla; posterior-
mente, la imagen se convierte en un aumento de captacin. La tcnica de SPET
tiene una mayor sensibilidad que la imagen planar para detectar el defecto de
captacin.
La gammagrafa sea es muy sensible, pero muy poco especfica, para establecer
el diagnstico de infarto seo. El patrn es similar al observado en la osteone-
crosis: defecto de captacin en la fase precoz y aumento de captacin en la fase
tarda. La gammagrafa de mdula sea con coloides-Tc99m puede ayudar al diag-
nstico.
Artropatas inflamatorias
Las alteraciones degenerativas de las articulaciones (artrosis) suponen un tras-
torno muy frecuente en las personas mayores. La gammagrafa sea demostrar
aumentos focales de captacin en las articulaciones.
En la artritis reumatoide la afectacin articular generalmente es bilateral, sim-
trica y con compromiso en las pequeas articulaciones de las manos, pies,
columna y esternn.

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Osteoporosis 19 corr 11/11/04 11:06 Pgina 99

SECCIN III:
OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO CAPTULO 19

Osteoporosis: definicion y etiologa


Jess Gonzlez Macas

DEFINICIN Y NATURALEZA
Existe una definicin de osteoporosis que podramos calificar de oficial, acor-
dada en una conferencia de consenso (NIH, 1993), que la describe como una
enfermedad generalizada del esqueleto caracterizada por masa sea baja y alte-
racin de la microarquitectura del hueso, con aumento de la fragilidad del
mismo y consecuente tendencia a las fracturas. En dicha definicin se subrayan
varios elementos: masa sea baja, alteracin de la microarquitectura, aumento
de la fragilidad y tendencia a las fracturas. Tanto los dos primeros como los dos
ltimos guardan relacin entre s. Comenzaremos por considerar aqullos.

Masa sea baja y microarquitectura sea


La existencia de una masa sea baja (es decir, menor de la mecnicamente
apropiada) ha sido la idea ms constantemente vinculada al concepto de
osteoporosis.
De todos modos, tambin la idea de alteracin de la microarquitectura, pese a
que pudiera parecer novedosa cuando se incluy en la definicin de consenso
referida, viene de antiguo; prueba de ello es la propia etimologa de la palabra
osteoporosis: huesos porosos. Los poros se refieren a los huecos que apare-
can en el entramado trabecular (y, por lo tanto, a la falta de trabculas).
Los poros, adems, traducen una prdida de masa sea, lo que permite con-
cluir que masa sea baja y trastorno de la microarquitectura, son fenmenos
interdependientes. Hay trastorno de la microarquitectura porque se ha perdido
hueso, y la prdida de hueso se establece a expensas del adelgazamiento o la
desaparicin de los elementos estructurales del mismo (trabculas, cortical).
Slo hay una situacin posible de masa sea baja sin deterioro de la microar-
quitectura: la falta de desarrollo del esqueleto. En la prctica, sin embargo, es
muy probable que este esqueleto slo se haga mecnicamente insuficiente cuan-
do comiencen las prdidas seas, debido a que stas, aun siendo pequeas,
repercuten rpidamente sobre unas estructuras de menor tamao.
En definitiva, masa sea baja y alteracin de la microarquitectura son dos caras
de una misma moneda, y se establecen simultneamente. Lo ms interesante de
esta asociacin es que justifica que el aumento de la fragilidad que acompaa
a la prdida de masa sea sea desproporcionado para la misma.
El proceso que subyace a ambos fenmenos prdida de masa sea y alteracin de
la microarquitectura- es una alteracin de la remodelacin sea. Podra, por ello,
definirse la osteoporosis como una enfermedad de la remodelacin sea. Ms exac-

99
Osteoporosis 19 corr 11/11/04 11:06 Pgina 100

100 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

tamente, podra definirse como una alteracin de la remodelacin que determina


una prdida de masa sea. A este respecto, debe recordarse que hay dos mecanis-
mos por los que las unidades de remodelacin (UR) dan lugar a prdida de masa
sea. El primero, y a la larga ms trascendente, es la existencia de un balance nega-
tivo en la UR, en virtud del cual las osteonas que sustituyen a las ms antiguas tie-
nen menor grosor. Se trata de una prdida sea definitiva. El segundo, tal vez ms
importante a corto plazo, est vinculado al espacio en remodelacin. Cada vez que
una UR se activa, determina la aparicin de una cavidad sea, que supone una pr-
dida transitoria de hueso (en tanto vuelve a rellenarse). Esta prdida no es impor-
tante en trminos de cantidad, pero lo es en trminos de funcin, ya que viene a
constituir un punto de debilidad en la trabcula en que se establece. Ambos meca-
nismos tienen mucha ms repercusin cuando el nmero de UR aumenta, situacin
denominada de alto recambio. Un balance negativo muy marcado puede tener
tambin una gran trascendencia, incluso en ausencia de recambio alto.

Fragilidad y fracturas
La osteoporosis es un proceso en s mismo asintomtico, que slo tiene impor-
tancia mdica por predisponer al desarrollo de fracturas. Esta predisposicin es
lo que conocemos como fragilidad, que en consecuencia es, desde el punto de
vista clnico, el fenmeno central de la osteoporosis. De hecho, en la ltima
conferencia de consenso se ha definido sta simplemente como una enferme-
dad esqueltica caracterizada por una resistencia sea comprometida que
aumenta el riesgo de fractura (NIH, 2001). Es poco probable que esta defini-
cin llegue a desplazar a la previa, porque la disminucin de la resistencia sea
no es exclusiva de la osteoporosis pero en cualquier caso, supone un cambio del
centro de atencin de la enfermedad hacia la fragilidad sea.
Es habitual afirmar que la masa sea (que, como ya se ha dicho, est en nti-
ma relacin con la microarquitectura), es el mejor ndice de predisposicin a la
fractura (de hecho, como es sabido, ha sido el criterio elegido por la OMS para
diagnosticar la osteoporosis [WHO, 1994]). Y, sin embargo, la relacin entre
masa sea y fracturas es relativamente pobre. Tngase en cuenta, por ejemplo,
que la media de densidad sea de una poblacin fracturada slo se diferencia
en 0,5-1 DE (es decir, un 5-10 %) de la de una poblacin no fracturada. El gra-
diente de riesgo de la DMO respecto a las fracturas es de alrededor de 2 por DE
(del mismo orden que el del colesterol respecto al infarto de miocardio, en cuya
gnesis intervienen tantos otros factores). Ello nos obliga a pensar que en la
fragilidad estn implicados ms factores que la masa sea. En definitiva, nos
obliga a plantear el concepto de calidad sea.

Calidad sea
Calidad sea es un concepto impreciso, en el que se ha pretendido incluir todo
aquello que, siendo ajeno a la masa sea, condiciona la fragilidad del hueso. As
entendido, resulta excesivamente ambicioso, ya que tendra que abarcar aspec-
tos difciles de adscribir al concepto de calidad (por ejemplo, las caractersticas
geomtricas del cuello del fmur). En un sentido ms apropiado, debera guardar
relacin fundamentalmente con las caractersticas del tejido seo: propiedades
del colgeno, situacin de la mineralizacin del osteoide, acmulo de lneas de
Osteoporosis 19 corr 11/11/04 11:06 Pgina 101

Osteoporosis: definicion y etiologa 101

cementacin (resultado del recambio seo), presencia de lesiones de fatiga;


podra incluso abarcar tambin otros aspectos hoy apenas intuidos, como la via-
bilidad de los osteocitos. Algunas veces se incluye en el concepto de calidad la
microarquitectura, pero ya hemos visto su interdependencia con la masa sea, el
concepto opuesto. Tal vez podra considerarse el recambio seo, que guarda una
relacin con la fragilidad del hueso menos vinculada de la masa sea.
En cualquier caso, no se pretende ahora profundizar en el estudio de la calidad
sea, sino plantear si debe inclursela en el concepto de osteoporosis. No cree-
mos que hoy pueda contestarse a este pregunta. Los elementos clsicamente
definitorios de la osteoporosis (baja masa sea y trastorno de la microarquitec-
tura) son sin duda causa de fragilidad. Si por producir fragilidad deben tambin
considerarse elementos de la osteoporosis los factores incluidos en el concepto
de calidad sea, es difcil de decidir. En rigor, para ello debera comprobarse
que, efectivamente, se dan con constancia en las situaciones que se consideran
de riesgo para el desarrollo de fractura osteoportica (edad, postmenopau-
sia), de la misma forma que lo hacen la masa sea insuficiente y la alteracin
de la microarquitectura. Por ejemplo, un aspecto cualitativo, que tal vez pudie-
ra considerarse que forma parte de la naturaleza de la osteoporosis, podra ser
la disminucin en la viabilidad de los osteocitos, ya que parece darse en situa-
ciones que tpicamente conducen a la osteoporosis, como la deplecin estrog-
nica o el exceso de glucocorticoides.

Aspectos clnicos
Aunque la osteoporosis predispone a las fracturas, no lo hace a todas por igual.
Las ms tpicas son la vertebral, la de cadera y la de mueca. Les siguen las de
hmero, costillas o pelvis. Algunas fracturas se consideran ajenas a la osteopo-
rosis, como las vertebrales superiores a T4, las de los dedos de las manos, los
huesos de la cara o los del codo. Se discute si lo son las del tobillo.

ETIOLOGA DE LA OSTEOPOROSIS
La osteoporosis es una enfermedad multifactorial, a cuya gnesis contribuyen,
por tanto, numerosos factores genticos (herencia polignica) y ambientales.
Como suele ocurrir en general en tales casos, cada uno de los factores tiene un
peso relativamente pequeo en el desarrollo de la enfermedad. Son excepcin a
esta regla el envejecimiento y la menopausia, que tienen un gran peso, y lo pue-
den ser ocasionalmente otros factores, como la ingesta de esteroides.
En las enfermedades multifactoriales no suele hablarse de causas de la enfer-
medad, sino de factores de riesgo. Aunque la mayor parte de ellos tienen
repercusin etiolgica, el trmino engloba algunos que se comportan simple-
mente como marcadores de la enfermedad.
La lista de factores de riesgo de la osteoporosis es larga (se han descrito unos
ochenta). Aparte de por esta extensin, su estudio se ve dificultado por otras
razones, como la existencia de una enorme variabilidad entre la repercusin de
unos y otros, o su distinta trascendencia sobre el desarrollo de diferentes tipos
de fracturas. Por otra parte, existen fenmenos que no son factores de riesgo de
osteoporosis, pero s lo son del desarrollo de fracturas osteoporticas, al tiem-
po que existen otros que lo son de ambas cosas (captulo 25). En las lneas que
Osteoporosis 19 corr 11/11/04 11:06 Pgina 102

102 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

siguen mencionaremos los factores de riesgo de osteoporosis ms importantes,


agrupndolos de forma que pueda ser fcil recordarlos.
1. Edad (la osteoporosis es ms frecuente en el ltimo tercio de la vida).
2. Factores genticos: sexo (la osteoporosis es ms frecuente en la mujer); raza
(es ms propensa la raza blanca que la negra), carcter familiar (mayor inci-
dencia en hijas de madres osteoporticas), enfermedades hereditarias (oste-
ognesis imperfecta); constitucin (delgadez).
3. Factores hormonales: tiempo de exposicin a las hormonas sexuales (la inci-
dencia de osteoporosis es mayor si la menopausia es precoz, la menarqua es
tarda, existen baches amenorreicos o hay hipogonadismo), hipertirodismo;
hiperparatiroidismo, hipercortisolismo, diabetes tipo 1.
4. Factores higinico-dietticos y estilo de vida: aparte de calcio y vitamina D;
estado nutritivo (las personas delgadas son ms propensas a la osteoporosis,
se cree que porque el tejido adiposo es fuente de estrgenos, y porque el
peso supone un estmulo mecnico para el esqueleto); ejercicio fsico (la
sobrecarga mecnica favorece la formacin sea e inhibe la resorcin); taba-
co y alcohol, (de efectos negativos).
5. Enfermedades no endocrinolgicas: malabsorcin, hepatopatas, enfermeda-
des inflamatorias (artritis reumatoide), mieloma.
6. Tratamientos: corticoides, citostticos, anticonvulsivantes, heparina.
La masa sea que posee una persona en un momento concreto depende de la
que lleg a tener al completar su desarrollo y de las prdidas sufridas poste-
riormente. Ambos hechos estn determinados por los factores comentados. Se
considera que en la produccin del valor mximo de masa sea los factores
implicados ms importantes son los genticos. En cambio, en la velocidad de
prdida de masa sea los factores genticos parecen tener menor importancia
que los adquiridos.
Riggs y Melton han propuesto la siguiente frmula para resumir los factores res-
ponsables de la masa sea de un individuo en un momento de su vida:
Q = I (envejecimiento + menopausia + factores espordicos)
donde Q = masa sea actual e I = valor mximo de masa sea. La frmula subra-
ya la importancia del envejecimiento y de la menopausia frente a los dems fac-
tores, que los autores califican de espordicos u ocasionales. Adems,
proporciona una idea clara de que la osteoporosis es el resultado de la actua-
cin conjunta de diversos factores.
Pese a ser la osteoporosis consecuencia de la interaccin de mltiples factores,
est muy extendida la costumbre de clasificarla etiolgicamente en ciertos
tipos, como si cada uno de ellos respondiera a un factor causal nico. Aunque
ello es incorrecto, se acepta por resultar til desde el punto de vista prctico.
La clasificacin establece dos grandes tipos: osteoporosis primaria y osteoporo-
sis secundaria. El segundo trmino se utiliza cuando el principal factor determi-
nante de la osteoporosis es un factor espordico (por ej., el tratamiento
esteroideo prolongado) (tabla I). El primer trmino se utiliza para englobar tres
situaciones: la osteoporosis fundamentalmente debida al envejecimiento (oste-
oporosis senil), la osteoporosis fundamentalmente debida a la menopausia (oste-
oporosis postmenopusica), y la osteoporosis para la que, dndose antes de la
Osteoporosis 19 corr 11/11/04 11:06 Pgina 103

Osteoporosis: definicion y etiologa 103

menopausia en la mujer y de los Tabla I. Ejemplos de osteoporosis secundarias


65 aos en el hombre, no se
encuentra ninguna explicacin Procesos inflamatorios
(forma idioptica). El conjunto Artritis reumatoide
de osteoporosis senil y postme- Enfermedad inflamatoria intestinal
nopusica con frecuencia se cali-
Hipogonadismo
fica de involutiva. En la
osteoporosis postmenopusica y Amenorrea de las deportistas
en la idioptica, la fractura ms Hemocromatosis
caracterstica es la vertebral. En Sndrome de Turner
la senil son ms caractersticas Sndrome de Klinefelter
las fracturas de las extremidades
Hipopituitarismo
(con la excepcin de la fractura
de mueca, que es tambin fre- Malabsorcin
cuente en la postmenopausia), Celiaqua
especialmente la de cadera. Postgastrectoma
Enfermedades colestticas
Enfermedades endocrinas
BIBLIOGRAFA Hipertiroidismo
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SECCIN III:
OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO CAPTULO 20
Osteoporosis primaria:
epidemiologa y diagnstico
Jess Gonzlez Macas

EPIDEMIOLOGA
En este captulo nos referiremos a los aspectos relativos a la osteoporosis feme-
nina, ya que la masculina se trata en el captulo 44. Consideraremos en primer
lugar la epidemiologa de la propia osteoporosis, despus la de sus fracturas y,
finalmente, nos referiremos a la morbilidad y la mortalidad de la enfermedad.

Epidemiologa de la osteoporosis
Los estudios realizados en Rochester por Melton (1995, 1998) dejaron sentado que,
utilizando los criterios de la OMS que comentaremos despus, la prevalencia de la
osteoporosis en las mujeres de raza blanca de ms de 50 aos es del orden del 15%
cuando la densidad sea se mide en una sola de las tres localizaciones convencio-
nales (columna, cadera, mueca), y del 30% cuando se mide en todas ellas. En
Espaa la medicin en todas las localizaciones proporciona valores algo ms ele-
vados (35-40%), a expensas de un mayor porcentaje de mujeres con osteoporosis
en columna (30%). Se estima que, en trminos absolutos, la cifra de mujeres con
osteoporosis en nuestro pas se situa en torno a los 2.000.000.
Como es sabido, la prevalencia de la osteoporosis aumenta con la edad. Los estu-
dios de Rochester mostraron, en cifras aproximadas y mediante la determinacin
de la densidad sea en las tres localizaciones, una prevalencia, para la dcada de
los 50 a los 59 aos, del 15%; para la de los 60 a los 69 aos, del 22%; para la
de los 70 a los 79 aos, del 38%, y para la poblacin de ms de 80 aos, del 70%.

Epidemiologa de las fracturas osteoporticas


La disminucin de masa sea y el aumento del nmero de cadas que se produ-
cen con la edad determinan que con los aos aumente marcadamente la fre-
cuencia de fracturas osteoporticas, hasta el extremo de que, por encima de los
80 aos casi el 50% de las mujeres han sufrido alguna de ellas. Nos centrare-
mos en la fractura de cadera y en la vertebral.

Fractura de cadera
a) Incidencia. El aumento exponencial de la misma con la edad, que comienza
hacia los 50 aos y se hace especialmente notable a partir de los 70, deter-
mina que hacia los 80 aos desarrollen fractura de cadera anualmente el 3-
4% de las mujeres. De hecho, el 50% de las fracturas de cadera tienen lugar
por encima de esta edad.
El 95% de las fracturas de cadera se deben a una cada. Aproximadamente la
mitad de las veces el motivo de la misma es ajeno al propio paciente (tro-

105
Osteoporosis 20 corr 11/11/04 11:08 Pgina 106

106 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

piezos, resbalones). La otra mitad guarda relacin con su estado de salud


(alteraciones en la vista, sncopes -responsables de un 20% de las cadas-
trastornos del equilibrio -responsables de otro 20%-, etctera).
La incidencia de la fractura de cadera presenta enormes diferencias de unos
lugares a otros. En los pases europeos se ha descrito una diferencia de 13
veces entre los ms afectados y los menos. La tasa en EE.UU. se aproxima a
la de los pases con mayor incidencia de Europa. Si consideramos la inciden-
cia estadounidense como 1, la cifra correspondiente de Suecia es de 1,3; la
de Inglaterra, Alemania y Holanda, de 1,0; la de Francia, Espaa y Grecia, de
0,7; la de Italia y Portugal, de 0,5; la de Turqua, de 0,1. Como se observa,
existe un gradiente norte-sur, cuyas causas son desconocidas, aunque se
han implicado el distinto desarrollo tecnolgico y las diferentes condiciones
climticas. Segn algunos trabajos, la fractura de cadera tiene lugar con
mayor frecuencia en invierno y -paradjicamente- dentro de la casa. No
todos, sin embargo, muestran los mismos resultados.
b) Prevalencia. Alrededor del 5% de las mujeres de ms de 65 aos han sufrido
una fractura de la cadera.
c) Riesgo de fractura en el resto de la vida (RFRV). El RFRV para la fractura de
cadera en una mujer de raza blanca de 50 aos se ha estimado en EE.UU. en
el 17,5%. En Europa es inferior a esa cifra.

Fractura vertebral
La fractura vertebral presenta respecto a la de cadera, la diferencia sustancial de
poder ser asintomtica (dos tercios de los casos), de requerir ingreso hospitala-
rio slo en el 10% de los pacientes y, sobre todo, de no disponer de criterios
diagnsticos definidos, todo lo cual dificulta el estudio de su epidemiologa.
a) Incidencia. Se considera que la incidencia anual de fractura vertebral en las
mujeres de 65 aos es del orden del 1%, en las mujeres de 75 aos del 2%,
y en las de 85 aos del 3%.
Las fracturas vertebrales pueden deberse a una cada, pero ms general-
mente lo hacen a una sobrecarga mecnica, o incluso aparecen sin relacin
clara con esfuerzos.
b) Prevalencia. Los estudios realizados en Europa -tal vez los ms completos
en este sentido- arrojan una prevalencia que, en trminos aproximados,
podemos situar en torno al 20-25% en las mujeres de ms de 50 aos. Ello
supone una prevalencia superior a la de la fractura de cadera, lo que puede
deberse a la mayor mortalidad de sta, y a que ocurre a edades ms tem-
pranas.
Como ocurra con la fractura de cadera, tambin en el caso de la vertebral
hay diferencias entre unos y otros pases. Sin embargo, su magnitud es
mucho menor.
c) RFRV. El RFRV en una mujer de raza blanca de 50 aos para la fractura verte-
bral se ha estimado en EE.UU. en el 15,6%, una cifra similar a la comentada
para la fractura de cadera (tambin es similar en la fractura de mueca [16%];
en conjunto, el RFRV de cualquiera de las tres fracturas es del 40%).
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Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico 107

Morbilidad y mortalidad
1. Fractura de cadera. La mortalidad por fractura de cadera se estima en un 20%
al cabo del primer ao, teniendo lugar la mayor parte de los fallecimientos
en los primeros meses siguientes a la fractura. Aproximadamente la mitad se
deben a complicaciones de la misma (embolia pulmonar, neumona), y la otra
mitad a las enfermedades que tena previamente la paciente.
Entre un tercio y la mitad de las mujeres que sobreviven a la fractura no vuel-
ven a andar y se hacen dependientes de terceros.
2. Fractura vertebral. Las enfermas con fractura vertebral tienen un exceso de
mortalidad del 20% a los cinco aos, ms atribuible a enfermedades conco-
mitantes que a la propia fractura (sta podra ser excepcionalmente respon-
sable del fallecimiento por las dificultades ventilatorias vinculadas a la
cifosis). La presencia de estas enfermedades concomitantes hace que la oste-
oporosis se considere un marcador de mala salud.
Las fracturas osteoporticas tienen, adems, valor pronstico respecto al desa-
rrollo de nueva fracturas de la misma naturaleza. En concreto, se considera que
las posibilidades de que se produzca una fractura osteoportica aumentan en un
50-500% (dependiendo de la localizacin) cuando existe otra fractura osteopo-
rtica previa.

DIAGNSTICO
El diagnstico de osteoporosis puede realizarse con criterios densitomtricos y
con criterios clnicos.

Diagnstico densitomtrico
De los diversos factores que predisponen al desarrollo de una fractura osteopo-
rtica, el ms importante es la masa sea. Por otra parte, una masa sea ina-
decuadamente baja, adems de ser un factor de riesgo de fractura, es un
elemento definitorio de la enfermedad. No es extrao, por tanto, que se la haya
elegido como criterio diagnstico. En estos momentos, y a propuesta de la OMS,
la osteoporosis se diagnostica en funcin de la existencia de una densidad
mineral sea (DMO) baja.
Dado que la DMO no es un factor dicotmico, sino continuo, ha habido que ele-
gir un punto de corte que permita separar los valores considerados osteopor-
ticos de los no osteoporticos. La idea del grupo de expertos que estableci
dicho punto fue la de que definiera una prevalencia de la enfermedad en las
mujeres postmenopusicas que guardara relacin con su riesgo de fractura. El
valor elegido fue el de -2,5 DE por debajo de la media juvenil ( -2,5 T, vase
captulo de Densitometra) (figura 1).
Ya que la relacin masa sea/riesgo de fractura es continua, y que en tal senti-
do un criterio dicotmico puede proporcionar una falsa sensacin de seguridad
en los valores inmediatamente superiores al de corte, se estableci el concepto
de osteopenia para referirse a las mujeres cuya DMO se encuentra entre -2,5 y -
1 T (figura 1). El concepto de normalidad queda con ello restringido a las muje-
res con una DMO superior a -1 T. Finalmente, a la situacin en que la
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108 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

+2
Masa sea en DE

+1
0
-1
Osteopenia
-2
-3
-4 Osteoporosis
-5

Figura 1. Representacin grfica de los conceptos de osteoporosis y osteopenia segn


los criterios de la OMS.

osteoporosis (DMO < -2,5) se acompaa de fractura, se le asign la categora


diagnstica de osteoporosis establecida.
Los criterios diagnsticos de la OMS presentan limitaciones. En primer lugar, se
establecieron con base en datos de mujeres blancas postmenopusicas, por lo
que slo son vlidos para ellas, y no para los varones ni para las mujeres pre-
menopusicas o de otra razas. En segundo lugar, el valor de -2,5 T no puede uti-
lizarse con equipos que valoran la DMO en localizaciones perifricas ni con
equipos de ultrasonidos. La razn principal es la de que la masa sea evolucio-
na de forma distinta en las diferentes partes del esqueleto, de manera que el
porcentaje de mujeres que queda por debajo de -2,5 T vara en cada una de
ellas. Por otra parte, los distintos equipos han utilizado una poblacin diferen-
te para establecer la media y DE normales. Una ltima limitacin viene supues-
ta por el hecho de que tambin la osteomalacia determina valores
densitomtricos bajos.
Hoy se considera como gold standard para el diagnstico de osteoporosis la
medicin de la DMO en la cadera con la poblacin del estudio NHANES III como
referencia. Se ha discutido si es preferible la determinacin del cuello femoral
o de cadera total, tendindose a considerar que la segunda proporciona una
informacin ms amplia que la primera. De todos modos, la comprobacin de un
valor anormal en cualquiera de las dos localizaciones permite hacer el diagns-
tico. De hecho, debe aceptarse tambin el diagnstico si se comprueban valo-
res patolgicos en la columna, aun cuando la determinacin en esta localizacin
se considera de menor inters por dos razones: primera, que respecto a ella no
se dispone de datos en el estudio NHANES III; segunda, que los cambios artr-
sicos producidos con la edad artefactan los resultados.
La utilidad diagnstica de la densitometra (como tcnica capaz de clasificar
dicotmicamente a la poblacin: osteoportica/no osteoportica) no debe con-
fundirse con su utilidad para predecir el riesgo de fractura (como tcnica que
cuantifica dicho riesgo de forma continua: a menor masa sea, mayor riesgo de
fractura). En este sentido, es importante considerar que, aunque el riesgo de
fractura en la mujeres con T < -2,5 es mayor que el de aquellas en que T > -2,5
(unas 4 veces), ello no significa que stas no se fracturen (de hecho, el nme-
Osteoporosis 20 corr 11/11/04 11:08 Pgina 109

Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico 109

ro de fracturas en estas ltimas no es despreciable, dado el amplio sector de la


poblacin que presenta dichos valores densitomtricos). Por otra parte, la den-
sitometra perifrica y los ultrasonidos, de los que hemos dicho que actualmen-
te no deben ser utilizados con fines diagnsticos por no podrseles aplicar los
criterios de la OMS, tienen una buena capacidad para predecir fracturas (por
ello, si se consiguen establecer criterios de homologacin con la densitometra
de cadera, podran llegar a ser buenas herramientas diagnsticas).

Diagnstico clnico
El padecimiento de una fractura osteoportica es el mejor exponente de la exis-
tencia de la enfermedad, y debe por tanto permitir su diagnstico. La principal
dificultad que entraa la utilizacin de este criterio es la de asegurar que la
fractura, es efectivamente, de naturaleza osteoportica. A ello ayudan diversos
hechos: a) ausencia de otro factor que justifique la fractura (traumatismo, otra
enfermedad sea); b) presencia de factores de riesgo de la enfermedad (edad,
sexo, tratamiento esteroideo...); c) desarrollo de la fractura en un hueso apro-
piado (no se consideran fracturas osteoporticas las localizadas en las vrtebras
superiores a T4, los huesos de la cara, los huesos de la mano, el codo, y, segn
algunos autores, el tobillo).
En general, no es difcil identificar una fractura como osteoportica (fractura de
cadera en un anciano de 80 aos; fractura vertebral en una mujer de 70 aos o
en un paciente tratado crnicamente con corticoides). Dentro de las fracturas
clsicamente atribuidas a la osteoporosis, la ms problemtica es la de mue-
ca, ya que con relativa frecuencia es difcil decidir si la fractura la explica el
traumatismo por s mismo.
Desde un punto de vista clnico, podra tericamente considerarse la posibilidad de
diagnosticar la enfermedad en presencia de radiotransparencia sea. Sin embargo,
este signo es demasiado poco sensible y poco reproducible para ser de utilidad.

Figura 2. Forma
en que el aparato
de densitometra
proporciona los
resultados. En la
parte superior se
representa el lugar
que ocupa el
paciente (cruz) en
relacin con la
normalidad
(banda). La
columna central de
la parte inferior
recoge los valores
del ndice T
correspondientes a
diversas regiones.
Osteoporosis 20 corr 11/11/04 11:08 Pgina 110

110 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

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SECCIN III:
OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO CAPTULO 22

Aplastamiento vertebral
Jos A. Riancho Moral

Muchas fracturas vertebrales son asintomticas y se ponen de manifiesto al


efectuar un estudio radiolgico; otras se asocian a dolor, agudo e intenso, en
caso de una fractura reciente, o de evolucin insidiosa si se trata de fracturas
mltiples aparecidas a lo largo del tiempo. En cualquier caso, ante un paciente
con fracturas vertebrales son tres las tareas a plantearse: a) controlar los sn-
tomas; b) identificar la causa de la fractura; c) prevenir nuevas fracturas
mediante un tratamiento causal adecuado.
El dolor de las fracturas vertebrales se trata durante la fase aguda con analg-
sicos (a veces pueden ser necesarios los derivados opiceos) y reposo. En oca-
siones pueden ser tiles los corss (cap. 29), o la aplicacin de procedimientos
como la vertebroplastia o la cifoplastia (cap. 31). En las fracturas osteoporti-
cas la ciruga est indicada en casos excepcionales de inestabilidad o lesin
neurolgica. Una vez pasada la fase aguda, son tiles los programas de ejerci-
cios de potenciacin de la musculatura abdominal y paraespinal.
En este captulo nos referiremos sobre todo a la aproximacin diagnstica ante un
paciente con fracturas vertebrales. sta ha de ser equilibrada, considerando las
causas ms frecuentes, sin caer en los extremos de asumir que todos los aplasta-
mientos son osteoporticos, ni en el opuesto de efectuar a todos los pacientes
numerosas pruebas complementarias complejas en busca de enfermedades subya-
centes. Desglosaremos la aproximacin a estos pacientes en varios apartados.

DIAGNSTICO DE LA FRACTURA
Aunque la observacin de una cifosis dorsal exagerada, o el dolor intenso de
aparicin sbita en la columna, puede sugerir la existencia de fracturas verte-
brales, el diagnstico definitivo exige la realizacin de una radiografa de la
columna. Aunque no existe un criterio de fractura universalmente aceptado, la
mayora de los autores estn de acuerdo en considerar que debe existir una pr-
dida de altura del cuerpo vertebral de al menos un 20%. Las fracturas pueden
afectar a la parte anterior de la vrtebra, produciendo un acuamiento (ms
frecuente a nivel de la columna torcica); a la zona media, dando lugar a una
vrtebra en dibolo o de pescado; o a la totalidad del cuerpo vertebral, que-
dando una vrtebra aplastada o en galleta. Los ndulos de Schmorl, peque-
os hundimientos localizados de los platillos vertebrales bajo la presin de los
discos, son a veces la primera manifestacin de la fragilidad vertebral. En oca-
siones aparecen, sobre todo en las vrtebras torcicas, ligeros acuamientos
anteriores de tipo degenerativo, que suelen afectar a varios cuerpos vertebrales
y que no deben confundirse con las fracturas. Por otro lado, las vrtebras de los

117
Osteoporosis 22 corr 11/11/04 11:11 Pgina 118

118 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Figura 1. Fracturas osteoporticas tpicas.


Varias vrtebras han perdido altura, en
diferente grado, sobre todo en sus partes
anterior y media. El muro posterior tiende
a mantenerse preservado.

individuos que han padecido una


enfermedad de Scheuermann pueden
presentar irregularidades de los plati-
llos y pequeas disminuciones de
altura que han de distinguirse de los
cambios osteoporticos.

TIEMPO DE EVOLUCIN
En muchos casos, la aparicin de la
fractura viene marcada por la apari-
cin del dolor, que identifica el momento en que se produjo. Otras veces, resul-
ta de ayuda la comparacin de las radiografas actuales con exploraciones
anteriores del mismo paciente. Cuando eso no sea posible y sin embargo se desee
establecer si las fracturas son recientes o antiguas, se puede recurrir a efectuar
una gammagrafa sea o una resonancia magntica (RM). Algunos das despus
de producirse la fractura aparece una hipercaptacin gammagrfica que suele
mantenerse durante unos 6 meses. En el caso de las fracturas recientes, en la RM
se observa un aumento de seal en las secuencias STIR y con saturacin grasa,
consecuencia del edema acompaante a la fractura, que despus va desapare-
ciendo.

DIAGNSTICO ETIOLGICO
Las causas ms frecuentes de las fracturas vertebrales son la osteoporosis, los
traumatismos y los tumores. Otros procesos, como las infecciones, la enferme-
dad de Paget, la osteomalacia o los angiomas, son mucho ms raros como causa
de fracturas.
La radiologa simple es el primer paso en el diagnstico. La osteoporosis es un
proceso difuso, de manera que, adems de la vrtebra aplastada, suele haber
otras con alteraciones ms o menos acusadas. En ausencia de traumatismo, si
slo existe una vrtebra fracturada, siendo el resto de la columna completa-
mente normal, se debe sospechar la existencia de un tumor.
El origen traumtico de las fracturas suele ser evidente por la anamnesis, que
revela generalmente una cada desde la altura, o, en ocasiones, una convulsin
que provoca la fractura por la contraccin muscular.
Osteoporosis 22 corr 11/11/04 11:11 Pgina 119

Aplastamiento vertebral 119

Descartado el origen traumtico, el diagnstico diferencial se plantea esencial-


mente entre la osteoporosis y los tumores (en particular, las metstasis de
tumores slidos y el mieloma). La historia clnica sistemtica y la exploracin
fsica aportan informacin de mucha ayuda, y pueden revelar sntomas o signos
sospechosos de una enfermedad neoplsica. La existencia de signos de lesin
neurolgica obliga tambin a descartar un tumor u otra causa de aplastamien-
to, pues la afectacin neural es excepcional en la osteoporosis.
En todo caso, aun cuando de la anamnesis y la exploracin no se obtengan datos
sospechosos de enfermedad subyacente, antes de establecer el diagnstico de
osteoporosis se deben realizar unas exploraciones complementarias bsicas
para asegurar que la fractura es verdaderamente de origen osteoportico y, si es
as, descartar que se trate de una osteoporosis secundaria a otro trastorno. Los
anlisis a realizar en todos los casos incluyen: hemograma, VSG, perfil bioqu-
mico (creatinina, transaminasas, LDH, fosfatasa alcalina, calcio y fsforo), pro-
teinograma, hormonas tiroideas, elemental de orina y calciuria. En caso de
sospecha de deficiencia de vitamina D, malabsorcin u osteomalacia, sern ti-
les adems las determinaciones de PTH y 25-hidroxivitamina D.
En los varones y en las mujeres jvenes, en quienes es menos frecuente la oste-
oporosis primaria, pueden estar indicados otros estudios para descartar altera-
ciones hormonales del tipo del hiperparatiroidismo, el hipogonadismo y el
hipercortisolismo.
En caso de que la fractura se deba a osteoporosis primaria, es de esperar que
todos esos anlisis revelen resultados normales y no es necesario efectuar otras
exploraciones.
Hay algunos datos clnicos y radiolgicos que deben ser considerados como sig-
nos de alarma. Se trata de hallazgos que, por ser infrecuentes en la osteoporo-
sis, deben alertar sobre la posibilidad de un tumor u otra enfermedad
subyacente (tablas I y II). En esos casos, puede ser necesario efectuar pruebas
especiales de imagen. La TC y, sobre todo, la RM, son muy tiles si existe sos-
pecha de tumor o infeccin y son obligados cuando haya lesin neurolgica. Las
vrtebras fracturadas recientemente suelen aparecer hipointensas en las secuen-
cias T1, con independencia de la etiologa. Sin embargo, las osteoporticas sue-
len ser isointensas en T2, mientras que las tumorales son hiperintensas.
Tambin muestran hiperintensidad T2 los casos de osteomielitis y algunas frac-
turas traumticas. La existencia de una masa en las partes blandas adyacentes
a la vrtebra fracturada es indicativa de tumor (o absceso).
La gammagrafa sea puede revelar otros focos hipercaptadores en caso de mets-
tasis de tumores slidos, pero suele ser normal en el mieloma. La biopsia sea
puede confirmar el diagnstico en caso de metstasis, mieloma u osteomalacia.

DENSITOMETRA SEA
La densitometra no es imprescindible para establecer el diagnstico de osteo-
porosis, en caso de que ya se haya producido una fractura vertebral atraumti-
ca y se hayan descartado otras enfermedades subyacentes. Sin embargo, aun as
es recomendable la realizacin de la densitometra. Por un lado, ayuda a preci-
sar el riesgo de nuevas fracturas; en segundo lugar, en algunos pacientes la eva-
luacin de la DMO en la cadera aporta informacin importante de cara a la
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120 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Signos de alarma (su presencia obliga a descartar osteoporosis secundarias y otras
causas de aplastamiento vertebral)

Clnicos
Varn menor de 65 aos o mujer menor de 55
Sntomas o signos de enfermedad subyacente (prdida de peso, diarrea,
hepatomegalia, adenopatas, etc.)
Signos de lesin neurolgica, radicular o medular

Radiolgicos
Aplastamiento por encima de T6
Una sola vrtebra afectada, siendo normales las dems
Vrtebras afectadas muy numerosas
Desaparicin de pedculos o lisis del cuerpo vertebral

Analticos
Alteraciones analticas

Tabla II. Causas de alteraciones analticas

Anemia: tumor slido, mieloma, malabsorcin


VSG elevada: mieloma, tumor slido
Hipercalcemia: hiperparatiroidismo, tumor, hipertiroidismo
Hipocalcemia: malabsorcin, osteomalacia
Hipercalciuria: hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, idioptica
Hipocalciuria: malabsorcin, osteomalacia
Hipofosfatemia: malabsorcin, hiperparatiroidismo
Fosfatasa alcalina elevada: malabsorcin, osteomalacia, metstasis, hiperparatiroidismo,
hipertiroidismo, enfermedad de Paget, fractura reciente, hepatopatas

seleccin del tratamiento; en tercer lugar, la determinacin basal de la DMO per-


mite valorar posteriormente los cambios experimentados con el tratamiento.
No obstante, hay que tener en cuenta que no todos los pacientes con fracturas
vertebrales por fragilidad sea tienen osteoporosis segn se define por los cri-
terios densitomtricos (esto es, ndice T inferior a -2,5). Por tanto, una densi-
tometra normal no excluye que el aplastamiento se deba a fragilidad
osteoportica. No obstante, el hallazgo de valores normales de DMO en un
paciente con una fractura vertebral hace menos probable que la fractura sea
debida a osteoporosis y obliga a un estudio exhaustivo para descartar otras cau-
sas de aplastamiento vertebral.
Osteoporosis 22 corr 11/11/04 11:11 Pgina 121

Aplastamiento vertebral 121

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SECCIN III:
OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO CAPTULO 23

El paciente con fracturas perifricas


Jos A. Riancho Moral

Los pacientes con fracturas perifricas requieren tratamiento inmediato, que


suele incluir el control del dolor, la reduccin de la fractura y la inmovilizacin,
por medio de procedimientos ortopdicos o quirrgicos.
Pero, aparte de esas medidas urgentes, el clnico debe plantearse si es necesa-
ria alguna intervencin para prevenir fracturas futuras en otras localizaciones.
No se debe olvidar la posibilidad (en especial cuando no exista antecedente de
traumatismo importante) de que se trate de una fractura patolgica, secundaria
a un tumor u otra lesin localizada del hueso. Si no hay datos sugerentes de que
la fractura asiente sobre una lesin sea localizada previamente, las cuestiones
que se plantean habitualmente son:
Se trata de una fractura osteoportica?
Se debe hacer una densitometra?
Se debe poner tratamiento preventivo de nuevas fracturas?
Si se administran anti-resortivos, cundo se debe iniciar el tratamiento?

FRACTURAS OSTEOPORTICAS Y NO OSTEOPORTICAS


Clsicamente, se han considerado como fracturas osteoporticas las de mueca y las
de cadera pero, puesto que la osteoporosis es un proceso que afecta de manera ms
o menos generalizada al esqueleto, cabe pensar que favorezca tambin la existencia
de otras fracturas perifricas. Son varios los argumentos a favor de esta idea.
Por un lado, hay una serie de fracturas cuya incidencia aumenta claramente en
las personas ancianas, de manera paralela al incremento en la frecuencia de
osteoporosis. As ocurre, adems de con las fracturas de cadera y mueca ya
referidas, con las de la pelvis, difisis femoral, tobillo y hmero. Y la mayora
de ellas aparecen tras traumatismos moderados.
Por otro lado, en un amplio estudio epidemiolgico de mujeres mayores de 65
aos (SOF: Seeley et al, 1991) se comprob una relacin directa entre la densi-
dad mineral sea (DMO) y el riesgo de fractura en las siguientes localizaciones:
mueca, hmero, cadera, pelvis, pie, mano, costillas y clavcula. Sin embargo,
no se encontr relacin entre masa sea y fracturas de tobillo, codo, dedos de
las manos y macizo facial.

DENSITOMETRA EN LAS FRACTURAS PERIFRICAS


Considerados globalmente, los pacientes adultos y ancianos con fracturas de
mueca tienen una DMO disminuida, en comparacin con los no fracturados de

123
Osteoporosis 23 corr 11/11/04 11:12 Pgina 124

124 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

igual edad, en una cuanta aproximadamente de 0,5 Z, si la DMO se mide en la


columna o la cadera, o de 1 Z si se mide en el antebrazo. Ello es equivalente a
una odds ratio de fractura en torno a 2 por cada disminucin de 1 Z en la DMO.
En un estudio reciente efectuado en nuestro pas (Kanterewicz, 2002), se com-
prob una mayor frecuencia de osteoporosis densitomtrica (definida por el cri-
terio de DMO: T < -2,5) en mujeres postmenopusicas con fractura de Colles que
en controles de igual edad, tanto a nivel del antebrazo (60% frente al 35%),
como de la columna lumbar (47 frente al 20%) o la cadera (19 frente al 6%).
Como grupo global, los pacientes con fractura de cadera tienen una DMO en
cadera 1 Z menor que los controles. La frecuencia de osteoporosis (T<-2,5) entre
los pacientes con fractura de cadera es del orden del 50% (Kroger, 1999). Se ha
estimado que las mujeres con fractura de cadera tienen un riesgo de sufrir una
segunda fractura de cadera del 2-3% anual, como promedio, pero tambin en
este subgrupo depende de la DMO, y en algunos estudios se han encontrado
tasas anuales tan altas como del 13%.
Por tanto, los pacientes con fracturas perifricas tienen una mayor frecuencia
de osteoporosis densitomtrica que los individuos de igual edad que no han
sufrido an una fractura. Por otro lado, hay que tener en cuenta que una DMO
por encima de -2,5 T no necesariamente excluye la fragilidad sea; puede haber
alteraciones de la microestructura del tejido no necesariamente acompaadas de
una disminucin global de la masa sea. De hecho, la aparicin de la fractura
ante un traumatismo leve es un marcador de poca resistencia sea, y el tener
una fractura aumenta aproximadamente al doble el riesgo de sufrir posterior-
mente otras (con independencia de la DMO).
En conclusin, no se puede responder hoy da de una manera categrica a la
cuestin de si se debe hacer o no densitometra a todos los pacientes de edad
avanzada (por ej., mayores de 55 aos), o con otros factores de riesgo de oste-
oporosis, que presentan una fractura perifrica. En algunas guas de prctica, de
hecho se recomienda efectuar densitometra a todas las mujeres mayores de 65
aos (aunque an no se ha demostrado que un programa generalizado de criba-
do de esas caractersticas se traduzca en beneficios relevantes para el conjunto
de la poblacin). Desde luego, los datos de la densitometra mejoran la capaci-
dad de prediccin del riesgo de futuras fracturas. La decisin acerca de reali-
zarla o no debe tomarse teniendo en cuenta dos elementos: la disponibilidad de
la densitometra y las intenciones de tratamiento. En nuestra opinin, la prue-
ba debera realizarse siempre si se considera la posibilidad de administrar tra-
tamiento con frmacos anti-resortivos potentes, mientras que no sera
imprescindible si de antemano se decide limitar el tratamiento a medidas gene-
rales. La conveniencia de efectuar la densitometra (salvo en caso de que, ade-
ms, existan fracturas vertebrales diagnsticas de osteoporosis) viene sealada
por el hecho de que en varios estudios de tratamiento con anti-resortivos se ha
observado un beneficio limitado en pacientes con valores de DMO normales.

INDICACIN DEL TRATAMIENTO


Como hemos sealado, las fracturas perifricas que ocurren en ausencia de trau-
matismo importante son un marcador de fragilidad sea y riesgo de sufrir nue-
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El paciente con fracturas perifricas 125

vas fracturas. Adems, a menudo la fractura provocar una cierta limitacin de


la movilidad, lo que a su vez representa un factor acelerador de la prdida de
masa sea. Por tanto, es necesario intentar reducir en lo posible ese riesgo de
nuevas fracturas. La actuacin del mdico debera incluir al menos las siguien-
tes tareas:
1. Despistaje de factores de riesgo de osteoporosis, mediante anamnesis y ana-
ltica bsica (ver cap. 22).
2. Recomendacin de medidas generales de tratamiento: evitar cadas, ejercicio,
ingesta adecuada de calcio y aporte de vitamina D. En particular, en los
ancianos ser casi siempre necesario administrar suplementos de calcio y
vitamina D para asegurar un aporte suficiente de estos elementos.
3. En algunos pacientes puede estar indicado adems el uso de frmacos anti-
resortivos potentes (bisfosfonatos, etc.). Entre ellos desde luego se incluyen,
aunque no exclusivamente: a) los que tengan factores de riesgo de osteopo-
rosis importantes (por ej., tratamiento con corticoides, hipogonadismo,
etc.); y b) los que hayan tenido otras fracturas osteoporticas. En esos casos,
u otros en los que se plantee la posibilidad de tratamiento con frmacos
potentes, se debera hacer una densitometra. Esta prueba puede, adems,
identificar algunos pacientes de alto riesgo de nuevas fracturas (DMO muy
baja), en ausencia de factores clnicos de riesgo. La decisin definitiva sobre
la instauracin del tratamiento debera surgir del anlisis conjunto de los
datos clnicos y densitomtricos (ver caps. 43 y 44). En la figura 1 se plan-
tea un posible esquema de actuacin.

EMPLEO DE ANTI-RESORTIVOS
EN PACIENTES CON FRACTURAS RECIENTES

Durante el proceso de curacin de las fracturas se produce una unin inicial


de los fragmentos por un tejido que despus es destruido por los osteoclas-
tos, como paso previo para la aposicin final del hueso laminar nuevo. Por
ello, en ocasiones se ha planteado la posibilidad de que el tratamiento anti-
resortivo, inhibidor de la actividad osteoclstica, pudiera interferir con la con-
solidacin de las fracturas. De hecho, en algunos modelos animales se ha
comprobado que, efectivamente, los bisfosfonatos retardan la remodelacin
final del callo de fractura. Sin embargo, ello no parece tener consecuencias
clnicas puesto que, al mismo tiempo, aumentan el grado de calcificacin del
callo y del hueso adyacente, de manera que la resistencia del tejido no se
modifica o incluso, en algn caso, se incrementa. Por tanto, en pacientes que
sufran una fractura mientras estn recibiendo frmacos anti-resortivos, no es
necesario suspender stos, y parece seguro utilizar dichos frmacos en la fase
inmediata tras la fractura, al menos a las dosis habitualmente empleadas en
el tratamiento de la osteoporosis (Fleisch, 2001). Por otro lado, los bisfosfo-
natos tampoco parecen afectar negativamente a la evolucin de las prtesis
de cadera o rodilla.
Osteoporosis 23 corr 11/11/04 11:12 Pgina 126

126 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Fractura perifrica
Descartar
Traumatismo importante? osteoporosis
secundaria y otras
S No causas de fractura
< 55 aos > 55 aos

Medidas generales
Factores de riesgo o
Ca/Vit D
fracturas previas?

No S Considerar
antiresortivos?
S No
No necesita Medidas
prevencin generales Densitometra
Datos clnicos

Figura 1.

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SECCIN III:
OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO CAPTULO 24
El paciente con dolores mltiples
Jos Manuel Olmos

La presencia de dolores mltiples es una queja frecuente en los pacientes que


acuden a nuestras consultas. Las causas que pueden originarlos son muy
numerosas aunque podemos sistematizarlas en cuatro grandes apartados: dolor
de origen seo, muscular, articular o neuroptico (tabla I). La edad y sexo del
paciente pueden ayudarnos en la evaluacin inicial de la enfermedad. Algunos
procesos son ms frecuentes en personas de edad avanzada (polimialgia reu-
mtica, metstasis seas) mientras que otros suelen aparecer en edades
medias de la vida (fibromialgia, enfermedades difusas del tejido conjuntivo
[EDTC]). Hay entidades que tienen una especial predileccin por el sexo feme-
nino (fibromialgia, sndrome de fatiga crnica, depresin, EDTC). Si los dolo-
res son de larga evolucin es poco probable que la causa sea un tumor maligno
y habr ms bien que pensar en procesos inflamatorios crnicos, procesos
degenerativos o en cuadros funcionales. La presencia de fiebre y la repercu-
sin general hablara a favor de un proceso inflamatorio o cncer. Por otra
parte, a pesar de que las caractersticas clnicas del dolor muscular, articular
u seo, pueden ser similares, hay una serie de datos que nos pueden orientar
hacia el origen del mismo. El dolor articular, por definicin, afecta a la propia
articulacin y al tejido periarticular, aumentando con la movilizacin y con la
deambulacin en las zonas que soportan carga. Puede ir acompaado adems,
por signos inflamatorios. El dolor muscular suele ser profundo, mal localizado,
y suele empeorar con el ejercicio. El dolor seo, segn la causa, puede ser
mejor o peor localizado y modificarse o no con el reposo. Las pruebas anal-
ticas complementarias (autoanticuerpos, estudios de imagen, etc.) depende-
rn de los hallazgos iniciales.
Puesto que el captulo pertenece a un libro sobre trastornos del metabolismo
mineral y seo, nos centraremos en la causas de dolor generalizado de esta natu-
raleza, aunque despus completemos la visin del problema con unas conside-
raciones sobre los otros tipos de motivos.

DOLOR GENERALIZADO DE ORIGEN SEO


Las enfermedades seas capaces de cursar con dolor generalizado pueden per-
tenecer a uno de estos dos tipos: enfermedades seas metablicas y enferme-
dades tumorales.

Enfermedades seas metablicas


De las denominadas enfermedades metablicas seas, la que caracterstica-
mente puede determinar dolores seos generalizados es la osteomalacia. Se con-

127
Osteoporosis 24 11/11/04 11:13 Pgina 128

128 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Causas de dolores multiples

seas . Lupus eritematoso sistmico


Osteopatas metablicas . Vasculitis
. Osteomalacia . Esclerodermia
. E. Paget poliosttica . Polimiositis
. Hiperparatiroidismo
. Enfermedad de Still
Osteopatas tumorales
. Sd. de Sjgren
. Metstasis seas
. Sd. de Behet
. Mieloma
. Policondritis recidivante
Articulares
Poliartritis - Artritis por microcristales
- Infecciones - Otras enfermedades sistmicas
. Bacterianas . Sarcoidosis
. Vricas . Fiebre M. Familiar
. Otras infecciones . Cncer
- Postinfecciosas Artrosis
. Fiebre reumtica Bursitis y tendinitis mltiples
. Sd. de Reiter
Musculares y de partes blandas
. Infecciones entricas
Fibromialgia
- Espondiloartropatas seronegativas
Sndrome de fatiga crnica
. E. anquilosante
Depresin
. Artritis psorisica
. Enfermedad inflamatoria intestinal Polimialgia reumtica

- Enfermedades difusas del tejido Miopatas inflamatorias y metablicas


conjuntivo Hipotiroidismo
. Artritis reumatoide Neuropticas

sidera que tambin puede hacerlo en alguna medida la osteopata hiperparati-


roidea, aunque este extremo puede ser discutible. La enfermedad de Paget, ms
que dolor generalizado, puede producir dolor en varias localizaciones cuando es
de distribucin poliosttica, pero no es habitual que el enfermo lo refiera as.
Por ltimo, la osteoporosis no es nunca causa de dolor generalizado, ya que en
s misma es asintomtica, y nicamente determina dolor cuando se complica con
una fractura.
En la osteomalacia el dolor es sordo, y se localiza fundamentalmente en la
columna lumbar y parte alta de las piernas, exacerbndose con la bipedestacin,
lo que puede dificultar la deambulacin. En la exploracin se despierta dolor
con la presin (tpicamente en la parrilla costal) o a la percusin (tibia). Es
posible que se aada dolor muscular, ya que con frecuencia cursa con una mio-
pata proximal, que contribuye al trastorno de la marcha. La asociacin de
aplastamientos vertebrales torcicos justificara la aparicin de dolor en esta
localizacin. El diagnstico de la osteomalacia suele ser difcil, porque su baja
prevalencia hace que se piense poco en ella. La clnica referida (asociacin de
manifestaciones seas y musculares), la elevacin de la fosfatasa alcalina, sobre
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El paciente con dolores mltiples 129

todo si se acompaa de una tendencia a la hipocalcemia y la hipofosfatemia


(especialmente sta), y la presencia de las manifestaciones propias de las situa-
ciones que la causan (anciano confinado en su domicilio muy propio de los
enfermos neurolgicos crnicos- , malabsorcin), deben poner en la pista.
De la enfermedad de Paget merece tenerse en cuenta que, incluso con ms fre-
cuencia que el dolor propiamente seo (dolor osteocopo), produce dolor arti-
cular, por determinar la artrosis de las articulaciones vecinas a la zona afecta.
Tambin puede producir dolor por compresin neurolgica. La sospecha diag-
nstica por el cuadro clnico es difcil si la enfermedad no cursa con deformi-
dad. En cambio, la comprobacin de una fosfatasa alcalina elevada debe hacer
pensar en el diagnstico, y, si se dispone de una imagen radiogrfica, ste suele
hacerse sin dificultad.
El hiperparatiroidismo difcilmente puede sospecharse si los estudios analti-
cos no han objetivado una hipercalcemia. En cualquier caso, y pese a su fre-
cuencia, rara vez es causa de dolor seo generalizado.

Enfermedades seas tumorales


Las enfermedades seas tumorales causantes de dolor generalizado son las
metstasis seas y las hemopatas malignas con infiltracin medular.
Las metstasis seas son causa de un dolor de inicio insidioso (salvo que se
desarrolle una fractura), curso progresivo y corta evolucin (la presencia de
dolores de aos de evolucin lo hace poco probable). Es una situacin propia
de pacientes que se encuentran al menos en la edad media de la vida. El dolor
no guarda relacin con la actividad fsica y empeora por la noche, llegando a
despertar al enfermo. En general, los pacientes no suelen encontrar una pos-
tura en la que desaparezca o mejore el dolor, que suele ser rebelde a los anal-
gsicos habituales. Puede ir acompaado de otras manifestaciones sistmicas
-fiebre, sndrome general- y locales, segn el tumor primario. La causa ms fre-
cuente de metstasis sea en el hombre es el carcinoma de prstata, y en la
mujer, el cncer de mama. En ambos sexos, la segunda causa de metstasis
sea por orden de frecuencia es el cncer de pulmn. Otros tumores que metas-
tatizan en el hueso son los del rin, tiroides y del tubo digestivo. Los pacien-
tes con metstasis seas pueden tener anemia, aumento de la VSG y alteracin
de las pruebas de funcin heptica. La radiologa puede revelar lesiones bls-
ticas, lticas o mixtas y se localizan con ms frecuencia en el esqueleto axial.
Las metstasis seas son detectables gammagrficamenta antes que de forma
radiolgica.
De las enfermedades hematolgicas causantes de dolor generalizado, segura-
mente el mieloma mltiple es la ms frecuente. Al igual que suceda en las
metstasis seas, suele ser sordo, empeora por la noche, puede aumentar con el
movimiento y ser rebelde a los analgsicos habituales. La edad, la presencia de
anemia y la VSG elevada, sobre todo si se aade hipercalcemia o insuficiencia
renal, deben hacer sospechar el diagnstico. En el mieloma la gammagrafa sea
casi siempre es negativa.
Osteoporosis 24 11/11/04 11:13 Pgina 130

130 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

OTRAS CAUSAS DE DOLOR GENERALIZADO

Dolor articular
La afectacin poliarticular puede ser la responsable de la aparicin de dolores
mltiples. Las causas de dolor poliarticular son muy numerosas (tabla I), lo que
exige un diagnstico diferencial amplio al que ayudan datos recogidos en la
anamnesis y la exploracin (datos de inflamacin y perfil de dolor inflamatorio
en las artritis; deformidades y perfil mecnico en la artrosis). Un proceso artr-
tico causante de dolor generalizado suele corresponder a una enfermedad sist-
mica, pero si es de comienzo reciente debe descartarse un origen infeccioso,
especialemente viral. Las manifestaciones acompaantes son definitivas en la
orientacin del cuadro (exantemas, Raynaud, sndrome seco, lceras bucales o
nasales, etc.). Tambin es til conocer la historia farmacolgica del paciente. El
hemograma, la VSG, la PCR, los signos analticos de afectacin sistmica (sedi-
mento) y la serologa reumtica (ANA, FR) e infecciosa (estreptococo, parvovi-
rus, virus de las heptitis B y C), pueden ser definitivos en la orientacin
diagnstica, aun cuando la serologa debe restringirse a los casos con sospecha
fundada.

Dolor muscular y de partes blandas


Tanto las miopatas inflamatorias (polimiositis, dermatomiositis) como las
endocrino-metablicas (disfuncin tiroidea, miopatas enzimticas) pueden
ser dolorosas. La debilidad muscular es, en general, un dato caracterstico de
estas enfermedades. Esta posibilidad diagnstica obliga a indagar sobre la rela-
cin de la sintomatologa con la actividad fsica, a buscar signos especficos
(eritema heliotropo, ppulas de Gottron, manifestaciones de hipotiroidismo,
etc.), y a solicitar inicialmente determinaciones de enzimas musculares, auto-
anticuerpos, datos de la actividad inflamatoria y hormonas tiroideas.
La polimialgia reumtica es una enfermedad que, como indica su nombre, ha
sido frecuente incluir entre las enfermedades musculares, aun cuando hoy se
defienda su naturaleza articular. En cualquier caso, su semiologa justifica el
nombre, ya que los enfermos refieren un dolor muscular difuso que se localiza
preferentemente en las cinturas escapular y pelviana, con sensacin de rigidez.
Aunque el dolor dificulta la exploracin de la fuerza muscular, no existe dismi-
nucin real de la misma. La clnica referida, si se da en una persona de edad
avanzada, debe hacer pensar en este diagnstico, que se ver apoyado por la
comprobacin de una VSG acelerada con aumento de reactantes de fase aguda
(PCR) y, seguramente, anemia. No debe olvidarse valorar en estos pacientes la
coexistencia de una arteritis temporal.
Finalmente, la fibromialgia es una entidad discutida, prototipo de los reuma-
tismos de partes blandas, que es probablemente la causa ms frecuente de dolor
generalizado. Se caracteriza, efectivamente, por un dolor corporal difuso -obje-
tivable por la presencia de mltiples puntos dolorosos a la presin digital- que
se exacerba con la actividad fsica, el fro y la humedad, y que con frecuencia
se acompaa de trastornos del sueo, depresin, astenia, cefalea y otros snto-
mas funcionales. No hay signos biolgicos de inflamacin (la VSG y la PCR son
normales), ni de lesin muscular (tambin las enzimas son normales) y el diag-
Osteoporosis 24 11/11/04 11:13 Pgina 131

El paciente con dolores mltiples 131

nstico se basa en la presencia de al menos once puntos dolorosos a la presin


positivos de los 18 recomendados en la exploracin fsica (figura 1).

Dolor psicgeno
Manifestaciones similares a las de la fibromialgia pueden verse en el sndrome
de fatiga crnica (astenia, dolor farngeo, febrcula, adenopatas) y la depre-
sin, con las que clnicamente se solapa. De hecho, uno de los aspectos que
debe investigarse ante un dolor generalizado no explicado mediante las oportu-
nas preguntas en la anamnesis es la existencia de un componente depresivo.
Probablemente tenga un componente psicgeno un cuadro de dolores generali-
zados, en general referidos a las articulaciones, que con frecuencia es motivo de
consulta por mujeres que se encuentran en la postmenopausia inmediata y para
el que no se encuentra ningn sustrato orgnico. Dichas mujeres suelen ser
enviadas a consultas especializadas con el diagnstico errneo de osteoporosis.

Dolor neuroptico
Dolores generalizados pueden, en ocasiones, ser referidos por pacientes con neu-
ropatas perifricas dolorosas de tipos polineurtico y multineurtico. Las carac-
tersticas del dolor (quemante, con sensacin de pinchazos, etc.) y, sobre todo,
la distribucin, suelen poner en la pista diagnstica. sta suele ser simtrica y
distal, pero puede ser proximal, y a veces muy extensa, afectando al tronco. No
deben olvidarse los dolores talmicos, que pueden afectar a extensas zonas del
organismo, aunque de nuevo su carcter suele sugerir el diagnstico.

Dolor por causas mltiples coincidentes


Finalmente, no debe dejar de mencionarse la posibilidad de que coincidan diver-
sos procesos de-terminantes de dolor de distintas naturaleza y localizacin,
dando lugar a una situacin de mltiples quejas por el enfermo. No es infre-

Figura 1. Localizacin de los puntos


dolorosos a la presin en la
fibromialgia.
Osteoporosis 24 11/11/04 11:13 Pgina 132

132 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

cuente la paciente con aplastamientos vertebrales, artrosis en las manos y ten-


dinitis en uno o los dos hombros.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 25
Factores de riesgo de osteoporosis
y fracturas
Jos Luis Hernndez Hernndez

Un factor de riesgo de osteoporosis puede definirse como aquella variable, esta-


do o condicin asociado con un mayor riesgo de padecer la enfermedad, y sobre
todo una de sus consecuencias determinantes: la fractura.
La probabilidad individual de padecer una fractura osteoportica est condicio-
nada por mltiples factores. De hecho, cada localizacin especfica de fractura
tiene un perfil de factores de riesgo determinado. Generalmente no actan de
forma aislada, sino que es la combinacin de varios de ellos lo que aumenta sig-
nificativamente el riesgo de fractura y puede ser til para seleccionar a indivi-
duos a los que realizar una densitometra sea e incluso para decidir el inicio
del tratamiento farmacolgico.
Los factores de riesgo clnicos ms slidamente relacionados con la osteoporo-
sis y las fracturas se muestran en la tabla I. Por su inters en la prctica diaria,
comentaremos alguno de ellos con mayor detenimiento, agrupndolos en dos
categoras: factores que originan un aumento de la fragilidad sea y aquellos
relacionados con las cadas.

FACTORES ASOCIADOS A LA FRAGILIDAD SEA

Edad y sexo
El principal marcador de riesgo para la fractura de cadera es la edad, siendo el
riesgo un 50% mayor en la mujer que en el varn.
En los distintos estudios existe discordancia en atribuir a la edad un determi-
nado riesgo relativo (RR) de osteoporosis y fractura. En el estudio SOF se pudo
comprobar que por cada 10 aos de incremento en la edad, el riesgo de fractu-
ra de cadera aumenta 2,9 veces. En una revisin reciente (Kanis, 2002) se
establece que la probabilidad a 10 aos de cualquier fractura osteoportica
(antebrazo, hmero, vertebral o de cadera) aumenta 8 veces en las mujeres y
5 veces en los varones al pasar de los 45 a los 85 aos. El riesgo de fractura de
cadera aumenta 13 veces entre los 60 y los 80 aos, mientras que la DMO des-
ciende slo lo suficiente como para ser responsable del incremento en el riesgo
de fractura al cudruplo.
La mujer es el grupo poblacional ms susceptible de padecer osteoporosis,
principalmente en los aos cercanos y posteriores a la menopausia. La preva-
lencia es de 15-20:1 respecto al hombre. A partir de los 50 aos la tasa de inci-
dencia de fractura de cadera es mayor en la mujer que en el varn en una
relacin 3:1.

133
Osteoporosis 25 corr 11/11/04 11:14 Pgina 134

134 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Factores de riesgo de osteoporosis y fractura (Gua SEIOMM 2002)

Factores Tipo Riesgo relativo Nivel de


de fractura (IC 95%) evidencia

Factores de riesgo seo


2 fracturas vertebrales previas Fractura vertebral 11,8 (5,1-22,6) 1b
Descenso DMO (por cada DE)* Fractura del fmur 3,8 a 5,8 (2,2-9,5)**
Fractura vertebral 1,6 (1,3-1,9) 1b
1 2 fracturas vertebrales previas Fractura vertebral 3,6 (2,5-5,2) 1b
Historia materna fractura fmur Fractura del fmur 1,8 (1,2-2,7) 1b
Sedentarismo Fractura del fmur 1,7 (1,2-2,4) 1b
Cualquier fractura a edad Fractura del fmur 1,5 (1,1-2,0) 1b
> 50 aos
Edad (cada 5 aos) Fractura del fmur 1,4 (1,2-1,6) 1b
Estatura (a los 25 a., Fractura del fmur 1,3 (1,1-1,5) 1b
por cada 6 cm)
Consumo elevado de protenas Fractura del fmur o 1,2 (1,0-1,4) 1b
Fractura del antebrazo
Hbito de fumar Fractura del fmur 1,1 hasta 2,0 2a
(1,0-2,5)
segn edad
Fractura previa del antebrazo Fractura del antebrazo 2,5 (1,8-3,7) 2b

Factores de riesgo de cadas


Uso prolongado de Fractura del fmur 1,6 (1,1-2,4) 1b
benzodiazepinas
Incapacidad para levantarse Fractura del fmur 1,7 (1,1-2,7) 1b
de una silla
Frecuencia cardaca > 80 lpm Fractura del fmur 1,7 (1,1-2,0) 1b

Factores protectores
Consumo de alcohol, Fractura vertebral 0,6 (0,5-0,9) 2b
5 a 7 dosis/semana***
Ejercicio fsico moderado Fractura del fmur 0,6 (0,4-0,8) 2a
Ejercicio fsico intenso Fractura del fmur 0,6 (0,4-0,8) 2a

Algunos factores pueden afectar simultneamente al metabolismo seo y el riesgo de cada.


*Diversas estimaciones; ** vara en diferentes reas medidas; *** en edad superior a 50
aos
DMO: densidad mineral sea

Variables antropomtricas
El peso corporal es un importante factor de riesgo de osteoporosis. Varios estu-
dios han sealado que un peso menor o igual a 57 kg se asocia a un mayor ries-
go de fractura, especialmente de cadera. Una talla baja tambin se ha implicado
como factor de riesgo de fractura osteoportica, as como un IMC menor de
Osteoporosis 25 corr 11/11/04 11:14 Pgina 135

Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas 135

19 kg/m2. Por otro lado, las mujeres con un menor contenido de grasa corporal
presentan una menor DMO.

Densidad mineral sea


La DMO es la variable aislada que mejor predice el riesgo de fractura osteopo-
rtica en la mujer posmenopusica. El riesgo de fractura aumenta aproximada-
mente al doble por cada desviacin estndar de disminucin de la DMO medida
por DEXA. Este riesgo vara en funcin de la tcnica empleada (ver cap. 16), de
la localizacin y del tipo de fractura. En el caso de la fractura vertebral, el ries-
go aumenta 1,8 veces por cada desviacin estndar de disminucin de la DMO
en el cuello femoral.

Fractura osteoportica previa


Independientemente del valor de la DMO medido por DEXA, la presencia de una
fractura previa por fragilidad aumenta el riesgo de nuevas fracturas entre 1,5 y
9,5 veces, dependiendo de la edad, el nmero de fracturas previas y su localiza-
cin. As, el riesgo de fractura de cadera se duplica en caso de una fractura pre-
via (de cadera, vertebral o de antebrazo). De forma global y para cualquier
localizacin, el riesgo de fractura de un individuo con una fractura osteoporti-
ca previa, es de 2,2 veces mayor que la de un individuo sin dicho antecedente.
La presencia de mltiples fracturas previas incrementa an ms el riesgo de frac-
tura subsiguiente. Independientemente del valor de DMO, el riesgo de fractura
osteoportica es 12 veces mayor en presencia de dos o ms fracturas vertebra-
les previas. Por tanto, la radiografa vertebral combinada con la determinacin
de la DMO permite establecer un patrn de riesgo de fractura mejor que el con-
seguido con cada tcnica por separado. Por ejemplo, una mujer osteoportica
de 50 aos tiene el triple de riesgo de fractura de cadera que la poblacin gene-
ral de su edad. Sin embargo, si adems tiene una fractura previa, su riesgo es 5
veces mayor.

Antecedente familiar de fractura


Este factor se ha relacionado principalmente con la fractura de cadera. Dado que
la influencia gentica sobre el riesgo de osteoporosis es multifactorial, no slo
debe considerarse el antecedente de fractura de cadera en familiares de sexo
femenino (madre y abuela), sino tambin en familiares varones de primero y
segundo grados.

ndices bioqumicos y riesgo de fractura


Aisladamente, la utilidad de los marcadores bioqumicos de remodelado en la
prediccin de la prdida de masa sea es escasa. Sin embargo, dado que el
aumento del recambio, con independencia de su efecto sobre la masa sea, es
por s mismo un factor de riesgo de fractura, algunos estudios recientes sugie-
ren que una aproximacin combinada con DMO y marcadores de recambio (espe-
cialmente el CTX en orina) predice mejor el riesgo de fractura en la mujer
posmenopusica que la simple medicin de la DMO. Sin embargo esta sigue sien-
do una cuestin controvertida.
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136 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Ejercicio fsico
El estudio SOF mostr una asociacin significativa entre el nivel de actividad
fsica y la fractura de cadera, aun despus de ajustar para otros factores de ries-
go conocidos para esta fractura. As, las mujeres sedentarias tienen de un 20%
a un 40% ms de riesgo de fractura de cadera que las mujeres que realizan una
actividad fsica ligera (2-4 horas de ejercicio semanales).

FACTORES DE RIESGO DE CADAS


Los datos sobre este tipo de factores proceden en su mayora de estudios pros-
pectivos como el EPIDOS, el cual confirm la importancia de alguno de ellos,
como los defectos visuales y las alteraciones neuromusculares, en el riesgo de
cadas. Estos factores se asocian principalmente con la fractura de cadera y se
han descrito entre otros los siguientes:
Inestabilidad o alteracin del equilibrio en la exploracin fsica
IMC bajo (<19 kg/m2)
Antecedente de cada reciente (en el ltimo ao): una cada lateral incre-
menta 6 veces el riesgo de fractura de cadera en relacin con una cada en
otra direccin
Deterioro cognitivo o demencia
Uso de sedantes
Defectos visuales
Alteraciones neuromusculares: la incapacidad para levantarse de una silla sin
ayuda, para estar de pie al menos durante 4 horas al da, o para dar paseos
se asocian con un incremento del riesgo.
Enfermedades o condiciones asociadas con riesgo de cadas: enfermedad de
Parkinson, alcoholismo y vrtigo, entre otros.

APLICACIN DE LOS FACTORES DE RIESGO A LA PRCTICA CLNICA


Al igual que en el caso de las enfermedades cardiovasculares, en la valoracin
del riesgo de fractura osteoportica se postula una aproximacin basada en la
consideracin de varios factores de riesgo. Se ha sealado que la probabilidad
de fractura a 10 aos puede ser el ndice ms til para valorar el riesgo de esta
complicacin de la osteoporosis. Las tablas ms empleadas valoran esta proba-
bilidad en funcin de la edad y la DMO. Una de estas tablas para calcular el ries-
go de fractura de cadera puede consultarse en http://apps.sbgh.mb.ca/fracture.
Tambin se han desarrollado varias escalas pronsticas. Su limitacin ms
importante es la falta de validacin y generalizacin. Una de estas escalas es
la propuesta por la NOF, que emplea los denominados top five, factores de ries-
go clnicos. Se ha sugerido que cinco factores histricos son los de mayor impor-
tancia en la mujer posmenopusica blanca. Se han elegido porque son
relativamente comunes y fciles de identificar en la prctica clnica y algunos
autores han propuesto su uso para decidir a quin y cundo se debe evaluar la
DMO. Estos cinco factores son la edad, el antecedente de fractura a partir de los
40 aos, el antecedente de fractura en un familiar de primer grado, el hbito
tabquico activo y un peso corporal < 57,6 kg. En general, estas escalas tienen
una sensibilidad aceptable, pero especificidad y valor predictivo positivo bajos.
Osteoporosis 25 corr 11/11/04 11:14 Pgina 137

Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas 137

En Internet estn disponibles algunas de estas herramientas para su uso en la


prctica clnica. En la pgina http://www.tarozzi.net/cadarette.html se pue-
den encontrar las calculadoras relacionadas con el riesgo de osteoporosis, frac-
turas e indicacin de densitometra sea, basadas en los ndices NOF, ORAI,
SCORE y OSIRIS. En http://osteoed.org/tools/index.html se pueden manejar cal-
culadoras y herramientas sobre osteoporosis y factores de riesgo basadas en
ndices como el FRACTURE que, adems, permite la descarga en formato PDA.

Tabla II. ndice FRACTURE para el clculo del riesgo de fractura en mujeres
posmenopusicas mayores de 65 aos*
Cuestiones Puntuacin

Cul es su edad?
< 65 aos 0
6569 aos 1
7074 aos 2
7579 aos 3
8084 aos 4
85 aos 5
Ha tenido una fractura despus de los 50 aos de edad?
S 1
No/No lo sabe 0
Su madre ha tenido fracturas despus de los 50 aos de edad?
S 1
No/No lo sabe 0
Su peso es 57 kg?
S 1
No 0
Es fumador/a activo?
S 1
No 0
Necesita usar los bazos para levantarse de una silla?
Si 2
No/No lo sabe 0
Si tiene hecha una determinacin de la DMO responda
a la siguiente cuestin: cul es el ndice T en cadera total?
T 1 0
T entre 1 y 2 2
T entre 2 y 2,5 3
T <2,5 4

* En la poblacin femenina norteamericana, un ndice 4 (sin determinar la DMO)


indica un riesgo absoluto de fractura no vertebral a 5 aos cercano al 20% y > 7%
de fractura vertebral. Si se incluye la DMO, un ndice 6 predice un riesgo absoluto
de fractura no vertebral a 5 aos cercano al 15% y > 3% de fractura vertebral. En la
poblacin francesa femenina, un ndice superior a 4 sin incluir la DMO (o superior a
7, incluyndola) se asoci a un riesgo de fractura de cadera del 8% a los 4 aos.
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138 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

FRACTURE es uno de los ndices ms empleados en el clculo del riesgo absolu-


to de fractura a 5 aos, en mujeres posmenopusicas mayores de 65 aos, no
tratadas con frmacos antirresortivos. Permite el clculo del riesgo de fractura
basado en factores clnicos, independientemente del valor de DMO o incluyendo
ste. No se recomienda el empleo de este ndice en varones o en pacientes con
osteoporosis secundaria.
En Espaa, la SEIOMM recomienda la prctica de una densitometra sea, en
mujeres posmenopusicas, en cualquiera de los siguientes casos: presencia de
anomalas radiolgicas vertebrales sugerentes de desmineralizacin, fractura
osteoportica previa (vertebral, femoral, Colles), tratamientos prolongados con
glucocorticoides, insuficiencia ovrica prolongada, historia de trastorno nutricio-
nal grave, hiperparatiroidismo primario o en cualquier paciente que consulta por
tener riesgo de osteoporosis o con varios factores de riesgo de la enfermedad.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 26
Prevencin de la osteoporosis
a lo largo de la vida
Beatriz Oliveri, Carlos Mautalen

La prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida puede repartirse en cua-


tro perodos:
1) Durante la niez y adolescencia se pueden tomar medidas para optimizar la
masa sea pico que est genticamente programada, fundamentalmente a
travs de la nutricin y el ejercicio.
2) Durante la edad adulta, una vez obtenida la masa sea pico, lo importante
es evitar factores secundarios, relacionados principalmente con la absorcin
de los alimentos, la irregularidad de los ciclos menstruales o el uso de medi-
camentos que puedan disminuir esa masa sea pico.
3) En la menopausia, se deben tomar medidas activas si sta aparece a una edad
precoz, antes de los 45 aos. En la menopausia normal, asegurar una inges-
ta de calcio y actividad fsica adecuadas.
4) En el envejecimiento, se deben mantener niveles adecuados de vitamina D e
ingesta de calcio, actividad fsica regular y adoptar medidas ambientales que
protejan al anciano de sufrir cadas.

INFANCIA Y ADOLESCENCIA
Cuanto mayor sea la masa sea pico, mayor ser el capital seo con que un indi-
viduo se enfrenta a la prdida postmenopusica y el envejecimiento. Los facto-
res fundamentales para optimizarla son el ejercicio y la nutricin.

Ejercicio
La carga mecnica sobre el esqueleto en crecimiento a travs de la actividad
fsica es un factor fundamental para determinar cunto calcio se deposita en el
esqueleto. Las actividades de carga y alto impacto (ftbol, baloncesto, voley,
hockey, rugby, danza, atletismo) estn asociados con una mayor masa sea y
cambios en las dimensiones del hueso que proveen mayor resistencia sea. La
respuesta es tanto mayor cuanto mayor es el impacto, sobre todo en la etapa
prepuberal. Las actividades que no tienen el estmulo de la gravedad (natacin,
ciclismo), van asociadas con un mejor control neuromuscular y mayor masa mus-
cular, pero no con aumento de masa sea.
Sin embargo, en la etapa puberal debe evitarse el ejercicio excesivo, que
puede inducir trastornos del ciclo menstrual, incluso perodos de amenorrea,
que disminuyan los beneficios de la actividad fsica por el hipoestrogenismo
asociado.

139
Osteoporosis 26 corr 11/11/04 11:15 Pgina 140

140 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Nutricin
La cantidad de hueso acumulado en el esqueleto durante el crecimiento es
dependiente en cierta medida del calcio de la dieta, de modo que las deficien-
cias marcadas del mismo durante la formacin esqueltica podran afectar a la
masa sea pico. Se recomienda una ingesta de calcio diaria entre 800 y 1.200
mg en la etapa prepuberal y de 1.000-1.500 mg en la puberal, la cual se puede
lograr fundamentalmente promoviendo una adecuada ingesta de lcteos. Se han
realizado estudios para evaluar la utilidad de los suplementos de calcio sobre la
masa sea. Se puede concluir que, en general, los suplementos tienen mayor
efecto en la etapa prepuberal y en aquellos individuos con ingestas espontne-
as de calcio bajas. Sin embargo, en la mayora de los casos, al suspender este
suplemento no se mantiene el efecto beneficioso del mismo.

Situaciones de riesgo
La adolescencia es un perodo fundamental para la ganancia sea (aproximada-
mente el 50% de la masa sea pico se obtiene en ella) pero tambin es una
etapa de gran vulnerabilidad, pues diversas enfermedades y estilos de vida pue-
den afectar negativamente a los procesos fisiolgicos normales. Entre las situa-
ciones de riesgo se encuentran: la anorexia nerviosa, la amenorrea asociada al
ejercicio, la pubertad retrasada, la enfermedad celaca y la administracin de
corticosteroides.

EDAD ADULTA
En trminos generales, una vez que se ha llegado a la masa sea pico en la ter-
cera dcada, la misma se mantiene sin grandes cambios hasta la pre-menopau-
sia en la mujer y, posiblemente, hasta cerca de los 60 aos en el hombre. En
general, si se sigue una dieta normal y se hace una actividad fsica normal, la
masa sea no sufre alteraciones. Sin embargo, hay una serie de enfermedades
que pueden afectarla y que comentaremos a continuacin.

Enfermedades que afectan a la nutricin


Entre stas podemos mencionar, por su frecuencia cada vez mayor, la enferme-
dad celaca. Estos pacientes tienen una importante disminucin de la masa sea
ya en el momento en que se efecta el diagnstico. Si bien el tratamiento con
la dieta sin gluten produce una recuperacin muy importante, los pacientes per-
manecen con una masa sea por debajo de lo normal. Se debe alertar al pacien-
te sobre la adopcin de medidas preventivas, especialmente al comienzo de la
menopausia.
La iletis de Crohn es otra enfermedad que se caracteriza por afectar a la masa
sea por s misma o, muchas veces, por la ingesta de corticoides.
La anorexia nerviosa puede presentarse nuevamente en la vida adulta, especial-
mente en aquellas pacientes que hayan tenido episodios anorxicos durante la
adolescencia, causando una disminucin de la masa sea.
Osteoporosis 26 corr 11/11/04 11:15 Pgina 141

Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida 141

Enfermedades hormonales
Las afecciones que alteran los ciclos menstruales, especialmente las que produ-
cen perodos de amenorrea prolongados, causan disminucin de la masa sea.
Otras enfermedades hormonales que afectan al esqueleto son el hiperparatiroi-
dismo y el hipertiroidismo. En ambos casos, una vez curada la endocrinopata,
la masa sea tiende a aumentar, pero en la mayora de los pacientes no vuelve
a valores normales, lo que conlleva un riesgo de fracturas por fragilidad sea
durante la ltima etapa de la vida.

Frmacos
En todo paciente tratado con corticoides durante periodos prolongados es
imprescindible el control de la masa sea y la adopcin de medidas preventivas.
Otras drogas que afectan a la masa sea son los antiepilpticos (principalmen-
te difenilhidantona y fenobarbital) y los agentes que inhiben la secrecin de
gonadotrofinas (empleados en el tratamiento de la endometriosis y el cncer de
prstata).

MENOPAUSIA
La abrupta cada de la secrecin de los estrgenos endgenos que se produce
en la menopausia no puede ser compensada con medidas habituales como la
dieta o la actividad fsica. Desde el punto de vista prctico, se pueden tomar
algunas medidas que mitigaran la disminucin de la masa sea. El tratamiento
hormonal sustitutivo mantiene la masa sea (ver cap. 36).
Diversos autores han encontrado que la administracin de suplementos orales
de calcio en una dosis aproximada de 1.000 mg por da puede disminuir la velo-
cidad de prdida de la masa sea. As, la prdida de hueso observada con la
administracin de calcio suele ser intermedia entre la existente en las mujeres
que reciben tratamiento hormonal y aqullas en las que no se hace ninguna
intervencin. Por tanto, tras la menopausia debe insistirse en mantener una
ingesta diaria de calcio superior a 1.000 mg.
No hay estudios que avalen la necesidad de controlar los niveles de vitamina D
en la dcada siguiente a la menopausia. En las mujeres que tienen hbitos nor-
males de vida no est indicada la administracin de vitamina D.
La actividad fsica tiene una influencia limitada. No hay estudios que demues-
tren un beneficio especfico del ejercicio superior a la actividad fsica normal.
No obstante, la inmovilizacin o el encamamiento s ejerce un efecto negativo
sobre el hueso. El principal inters de la actividad fsica en esta etapa es esta-
blecer un hbito que debe mantenerse durante el envejecimiento.
Las mismas enfermedades que afectan adversamente a la masa sea en la edad
media, mencionadas en el apartado anterior, ejercen una influencia negativa
sobre el esqueleto, en caso de aparecer en esta poca de la vida.

ENVEJECIMIENTO
Durante este perodo de la vida contina la prdida de masa sea, tanto a nivel
de la columma vertebral como de la cadera y, dado que es en esta poca cuan-
Osteoporosis 26 corr 11/11/04 11:15 Pgina 142

142 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

do se producen la gran mayora de las fracturas por fragilidad sea, son espe-
cialmente importantes las medidas que traten de minimizar dicha prdida.

Actividad fsica
Tiene importancia sobre todo para tener un buen tono muscular y estabilidad
que ayuden a evitar las cadas, que desencadenan la casi totalidad de las frac-
turas por fragilidad. Una actividad fcil de desarrollar, y relativamente adecua-
da para los fines que se persiguen, es la marcha a una velocidad regular y
sostenida, durante un perodo de al menos 30 minutos, un mnimo de 4 5
veces por semana.

Nutricin
Al igual que se ha mencionado en el apartado anterior, la cantidad de calcio en
la dieta no debe ser inferior a 1.000 mg / da para evitar un balance negativo
de calcio. Esta cifra se puede alcanzar a travs de los alimentos o con la admi-
nistracin de suplementos orales de calcio.

Vitamina D
En esta etapa adquiere relevancia el mantener niveles adecuados de vitamina D
en el organismo. La utilidad de la administracin de vitamina D est demostra-
da en numerosos trabajos, que observaron que disminuye en por lo menos un
tercio la posibilidad de sufrir fracturas de cadera. La vitamina D aumenta la
absorcin intestinal de calcio, modera la secrecin de PTH y tiene un efecto
sobre la funcin muscular. En los ancianos tratados con vitamina D disminuye
significativamente el riesgo de sufrir cadas y, por tanto, fracturas por fragili-
dad sea. Para cumplir estos objetivos, se considera actualmente que los nive-
les sricos de 25OHD, el mejor indicador del estado de suficiencia de vitamina
D, deben estar por encima de los 35 ng/ml.
Algunos trabajos recientes indican que para llegar a esos niveles de 25OHD se
deben administrar en el anciano dosis de vitamina D cercanas a las 5.000 UI/da
durante 3 a 6 meses. Estas dosis no han producido hipercalcemia o hipercalciu-
ria en los pacientes estudiados. Una vez alcanzados los niveles adecuados de
25OHD, la dosis de mantenimiento debe ser de alrededor de 1.000 UI/da.

Medidas ambientales
Estas medidas (colocacin de barras y asideros, evitar superficies resbaladizas,
etctera) estn destinadas a evitar las cadas. Merece destacarse el hecho de
que el 80% de las fracturas de cadera en los ancianos se producen dentro del
hogar. Tambin se deben evitar en lo posible los medicamentos que pueden cau-
sar obnubilacin e inestabilidad de la marcha.
Finalmente, el uso de los protectores de cadera, descritos por Lauritzen hace ya
ms de una dcada, pueden disminuir significativamente el riesgo de sufrir frac-
turas de esa localizacin. El uso de estos protectores est especialmente indi-
cado en personas muy ancianas propensas a las cadas.
Osteoporosis 26 corr 11/11/04 11:15 Pgina 143

Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida 143

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 27

Medidas generales en el tratamiento


de la osteoporosis
Carmen Valero

El tratamiento de los pacientes con osteoporosis incluye una serie de medidas


generales encaminadas a evitar la prdida de masa sea y prevenir las cadas.

EJERCICIO FSICO
La prctica del ejercicio fsico a cualquier edad aporta beneficios importantes
para la salud. Sobre el hueso, existe evidencia de que la actividad fsica en eda-
des tempranas de la vida contribuye a lograr un mayor pico de masa sea. Su
influencia sobre la masa sea o la incidencia de fracturas en edades ms avan-
zadas no est del todo clara. Sin embargo, la actividad fsica regular mejora la
coordinacin, la agilidad y la autosuficiencia. Adems, mantener el tono y la
fuerza musculares reduce en un 25% el riesgo de cadas. Un metaanlisis sobre
la influencia del ejercicio fsico en la prevencin y el tratamiento de la osteo-
porosis en mujeres postmenopusicas encontr que los ejercicios ms benefi-
ciosos para la masa sea son los aerbicos con desplazamiento, debido a que la
accin directa del impacto sobre el esqueleto y la traccin ejercida por los ms-
culos mejoran la densidad mineral sea. Caminar una hora al da es tambin
beneficioso, mientras que la natacin parece menos eficaz sobre la masa sea
(ya que no supone carga de peso sobre el esqueleto), pero reduce el espasmo
muscular y el dolor asociado a la fractura vertebral. En todo caso, se debe evi-
tar el sedentarismo, ya que aumenta la resorcin sea y la prdida acelerada de
masa sea. Evidentemente, debemos adaptar estos programas de ejercicios a la
edad y condicin fsica de cada paciente, as como a la presencia de enferme-
dades concomitantes, pero siempre aconsejando una actividad fsica regular.

CONTROL DEL DOLOR


En los pacientes con fracturas vertebrales osteoporticas el dolor de espalda
constituye una de las principales causas de inactividad fsica. Por ello, debemos
tratar al paciente con dolor agudo con analgsicos o antiinflamatorios y en oca-
siones, con sedacin suave, adems de establecer un programa de movilizacin
precoz para restaurar la actividad diaria, lo que aumentar la potencia y dismi-
nuir la contractura de los msculos paraespinales. El dolor crnico secundario
a las deformidades vertebrales y a la cifosis es ms difcil de tratar con frma-
cos y requiere instruir a los pacientes sobre posturas adecuadas (sentarse en
silla con respaldo elevado, dormir en colchn firme con almohada) y evitar la
posicin de pie esttica durante tiempo prolongado y cargar pesos. Controlar
adecuadamente el dolor en las personas con fracturas vertebrales mejora la cali-
dad de vida y promueve el desarrollo de actividad fsica.

145
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146 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

PREVENCIN DE LAS CADAS


La prevencin de las cadas es un captulo importante que con frecuencia no es
suficientemente valorado por el mdico y el paciente.
Debemos identificar a pacientes con alto riesgo de cadas por factores intrnse-
cos (enfermedades cardiovasculares, neurolgicas, etc.) o ambientales. Las per-
sonas con osteoporosis tienen que estar informadas sobre las medidas que
deben adoptar para prevenir las cadas y la sobrecarga vertebral: no tener en el
domicilio alfombras deslizantes, escalones y cables sueltos; extremar el cuidado
en el aseo personal; evitar subirse a sillas o banquetas; tener buena ilumina-
cin y pasamanos; usar calzado cmodo sin tacn y no cargar con objetos pesa-
dos (ollas, cazuelas, etc.). Las deficiencias sensoriales, como la prdida de la
visin, favorecen el riesgo de cada, por lo que deben corregirse.
Prevenir las cadas es posible, al menos en parte, y ello puede suponer una
reduccin importante en el riesgo de fracturas (sobre todo las de cadera, en per-
sonas ancianas).
Adems de las medidas anteriores, debe recordarse que la utilizacin de protec-
tores externos de cadera se ha mostrado til en la prevencin de la fractura de
cadera, especialmente en ancianos asilados, un grupo de poblacin con eleva-
do riesgo de cadas.

NUTRICIN
La dieta de las personas con osteoporosis debe ser equilibrada, con suficiente
aporte de calcio y vitamina D. La ingesta de calcio adquiere su mayor impor-
tancia en la juventud, a fin de alcanzar un pico de masa sea adecuado. En eda-
des avanzadas es tambin beneficioso mantener una ingesta de lcteos
adecuada, ya que el consumo de calcio y vitamina D a lo largo de la vida se rela-
ciona con la densidad mineral sea y el riesgo de fractura.
Los alimentos ms ricos en calcio son la leche y los derivados (especialmente el
queso), aunque este mineral se encuentra tambin en otros productos alimenticios
(tabla I). En los adultos se recomienda una ingesta de calcio de 1.500 mg/da, pero
slo un 50-60% de la poblacin cumplen esta recomendacin, por lo que en ocasio-
nes se necesitan suplementos orales con calcio (carbonato de calcio u otras sales).
Adems se requieren valores adecuados de vitamina D para una ptima absorcin
intestinal del calcio, as como para un adecuado metabolismo del tejido seo. La
fuente ms importante de vitamina D deriva de la exposicin de la piel a la radia-
cin ultravioleta de la luz solar. Otra fuente de vitamina D, importante sobre todo
en las personas con baja exposicin solar, es la dieta. Una persona adulta debe
ingerir 600-800 UI/da, pero son escasos los alimentos naturales ricos en vitami-
na D; entre ellos destacan los pescados grasos, aceites de pescado y algunos vege-
tales o cereales. Por ello, la deficiencia subclnica de vitamina D es frecuente y
puede contribuir al desarrollo de osteoporosis, lo que hace necesario suplementar
a los grupos de riesgo, como ancianos, malnutridos o con trastornos de la absor-
cin intestinal, institucionalizados, con baja exposicin solar, o en tratamiento
prolongado con antiepilpticos o glucocorticoides. Deberemos controlar peridi-
camente la calcemia y la calciuria en los pacientes tratados con vitamina D.
Osteoporosis 27 corr 11/11/04 11:16 Pgina 147

Medidas generales en el tratamiento de la osteoporosis 147

Tabla I. Alimentos con alto contenido en calcio

mg

Un vaso de leche entera (200 cc) 250


Un vaso de leche descremada ( 200 cc) 242
Cuajada 267
Yogur desnatado 207
Yogur natural 152
Queso fresco (blanco), 40 g 56
Queso de bola, 40 g 304
Queso manchego, 40 g 334
Acelgas, 100 g 150
Lenguado, 125 g 150
Merluza, 125 g 80
Pulpo, 125 g 180
Sardinas en conserva de aceite, 100 g 400
Chanquete y pescaditos comidos enteros, 100 g 80

El aporte de calcio ms vitamina D es un verdadero tratamiento de la osteopo-


rosis, sobre todo en edades avanzadas y grupos de riesgo, ya que puede dismi-
nuir la incidencia de fracturas en ambos sexos.
El paciente con osteoporosis debe mantener, adems, un adecuado ndice de
masa corporal (IMC), ya que el sobrepeso favorece la inactividad fsica, mien-
tras que el descenso del IMC y la desnutricin son un factor de riesgo para la
fractura de cadera. Adems, debe evitarse el consumo de dietas hiperproteicas
y con exceso de sal.

TABACO Y ALCOHOL
El consumo de tabaco es un factor de riesgo para el desarrollo de la osteoporosis.
Disminuye la absorcin intestinal de calcio, se relaciona con la hipovitaminosis D
e incrementa el catabolismo de los estrgenos. Adems, los pacientes fumadores
suelen tener menor masa corporal y menor actividad fsica. Existen evidencias sobre
los efectos desfavorables del tabaco sobre el hueso. Las personas fumadoras tienen
mayor riesgo de fracturas, por lo tanto debemos desaconsejar este hbito.
Tambin se debe evitar el consumo de alcohol en grandes cantidades, ya que tiene
un efecto inhibitorio directo sobre los osteoblastos. Adems, puede condicionar
malnutricin, dficit de vitamina D, alteraciones de la funcin tubular renal e hipo-
gonadismo secundario, lo que reduce la masa sea y aumenta el riesgo de fracturas.
La Sociedad Espaola de Investigaciones seas y Metabolismo Mineral (SEIOMM)
ha establecido el grado de evidencia disponible acerca de la eficacia de los
diversas medidas generales sobre la masa sea y las fracturas (tabla II). Como
se aprecia, las intervenciones con efecto ms firmemente establecido son el
ejercicio fsico y la suplementacin con calcio y vitamina D.
Por ltimo, podemos informar a nuestros pacientes sobre la existencia de socie-
dades y grupos de apoyo para la prevencin de la osteoporosis que proporcio-
nan informacin sobre diferentes aspectos relacionados con la enfermedad.
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148 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla II. Grado de recomendacin, en virtud de la evidencia existente sobre


su beneficio, de las intervenciones no farmacolgicas

Intervencin DMO Fractura vertebral Fractura del fmur

Ejercicio fsico* A BoC B


Suplementos de calcio A BoC B o C*
( vitamina D)
Calcio diettico BoC BoC BoC
Cese de fumar BoC BoC BoC
Reduccin del consumo D D BoC
de alcohol
Protectores de la cadera - - A

*Una revisin sistemtica sugiere esta eficacia, mientras que otras sostienen que no
existen suficientes datos para afirmarla.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 28
Aspectos traumatolgicos
de las fracturas osteoporticas
M Isabel Prez Nez, M ngeles Alonso Aguirre,
Ascensin Pascual Carra

Paralelamente al envejecimiento de la poblacin, las fracturas osteoporticas


han experimentado un incremento importante. Las ms frecuentemente relacio-
nadas con la fragilidad sea son las fracturas del extremo proximal del hmero,
las distales del radio, las del tercio proximal del fmur (fracturas trocantreas y
del cuello) y las fracturas vertebrales.

FRACTURAS DEL EXTREMO PROXIMAL DEL HMERO


Ocurren principalmente en mujeres con osteoporosis y la mayora se producen
con traumatismos moderados, siendo la causa principal la cada desde la posi-
cin erguida.

Diagnstico
Antecedente de cada, dolor e impotencia funcional grave que hace que el
paciente se sujete el brazo firmemente contra el tronco. Estudio Rx: anteropos-
terior (AP) y transtorcica del hombro.

Tratamiento
El 80% de estas fracturas no presentan desplazamiento y se tratan de forma
ortopdica mediante cabestrillo durante 3 semanas y rehabilitacin.
Las fracturas ms complejas y con desplazamiento requieren ciruga: reduccin y
fijacin interna de diversos tipos o mediante prtesis parcial del hombro (cuanto
ms osteoportico sea el hueso ms claramente estar indicada la prtesis parcial).

Resultados
Puede persistir dolor y limitacin de la movilidad del hombro. Los malos resul-
tados tienen relacin con la complejidad de la fractura y la edad del paciente.

FRACTURAS DISTALES DEL RADIO


Son muy frecuentes, representando una sexta parte de las fracturas que se atien-
den en una consulta de Traumatologa.

Diagnstico
Antecedente de cada sobre la mano extendida, dolor y deformidad a nivel del
cuarto distal del radio. Estudio Rx: AP y lateral de la mueca.

149
Osteoporosis 28 corr 11/11/04 11:18 Pgina 150

150 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Clasificacin
Fracturas no desplazadas
Fracturas distales de radio con desplazamiento dorsal (fractura de Colles).
Fracturas distales de radio con desplazamiento palmar (fractura de Smith).
Fracturas articulares marginales (fractura de Barton).
En los pacientes con osteoporosis el traumatismo sobre el extremo distal del
radio fcilmente causa una conminucin epfiso-metafisaria con prdida de
masa sea e impactacin de los fragmentos, lo que dificulta el tratamiento y
empeora el pronstico.

Tratamiento
El objetivo es conseguir una reduccin anatmica articular y la restauracin de
los ejes metfiso-epifisarios distales del radio, segn los criterios generales
siguientes:
Fracturas no desplazadas: inmovilizacin con yeso.
Fracturas desplazadas: reduccin bajo anestesia local e inmovilizacin con
yeso. Cuando existe una osteopenia importante es difcil conseguir la reduc-
cin y mantenerla slo con yeso, por lo que ser preciso un tratamiento qui-
rrgico (fijacin externa o interna, con agujas o placas, con o sin relleno con
biomateriales osteoinductores) (figura 1).

Resultados
Suelen ser buenos en las fracturas no desplazadas y peores en las fracturas con-
minutas y articulares. Puede persistir dolor en algunas actividades, limitacin
de la movilidad y sensacin subjetiva de debilidad. En un 40% persiste una
deformidad cosmtica residual, no siempre relacionada con un mal estado fun-
cional; en un 6% existe compresin del nervio mediano.

Figura 1. Fracturas de mueca. Tratamiento con fijador externo.


Osteoporosis 28 corr 11/11/04 11:18 Pgina 151

Aspectos traumatolgicos de las fracturas osteoporticas 151

FRACTURAS TROCANTREAS Y DEL CUELLO DEL FMUR


Su incidencia va aumentando de manera alarmante. En Espaa se dan unos
30.000 casos al ao, siendo ms frecuente en mujeres.

Diagnstico
A menudo cada banal. Dolor intenso, generalmente en la regin inguinal, con
imposibilidad de levantarse del suelo o mover el miembro lesionado, que suele
adoptar una posicin en rotacin externa y acortamiento. Rx: AP y axial de
cadera.

Clasificacin
Fracturas trocantreas
Fracturas del cuello del fmur.

Tratamiento
La ciruga es el tratamiento de eleccin, con el objetivo de recuperar la movili-
dad en el plazo ms breve posible (figura 2).
El tratamiento de las fracturas trocantricas es la osteosntesis: reduccin de la
fractura y fijacin mediante clavos, placas y tornillos. Los dos sistemas ms uti-
lizados en la actualidad son el tornillo-placa deslizante y los clavos intramedu-
lares con tornillo deslizante.
Las fracturas del cuello del fmur son intracapsulares. Suelen ir acompaadas de
alteracin de la vascularizacin de la cabeza femoral y una elevada incidencia de
necrosis avascular tras la realizacin de la osteosntesis. No obstante, la osteo-
sntesis es el tratamiento adecuado en pacientes ancianos con fracturas sin des-
plazar. En las fracturas desplazadas el tratamiento de eleccin es la prtesis de
cadera, que puede ser parcial modular o total, dependiendo de la edad del pacien-
te (prtesis parcial en pacientes mayores de 80 aos) y de su estado general.

Figura 2. a) Osteosntesis con tornillos. b) Osteosntesis con clavo intramedular.


c) Prtesis parcial modular. d) Prteis total.
Osteoporosis 28 corr 11/11/04 11:18 Pgina 152

152 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tanto la osteosntesis con tornillos como la prtesis de cadera permiten levan-


tar al paciente a las 48 horas de la ciruga e iniciar la deambulacin con ayuda
en la primera semana del postoperatorio.

Resultados
La tasa de mortalidad en el primer ao tras una fractura de cadera en el ancia-
no se sita entre el 10 y el 30%. La mayora de los fallecimientos se producen
en el primer trimestre, debido a diferentes complicaciones, bien relacionadas
con la fractura o bien con otras enfermedades concomitantes (tromboembolis-
mos, infeccin, lceras de decbito, descompensacin de diabetes o cardiopa-
tas, etc.). Los factores asociados a una mayor mortalidad son: edad avanzada,
enfermedad sistmica mal controlada, sexo masculino, internamiento en un cen-
tro y enfermedad psiquitrica.
En el ao siguiente a la fractura, slo un 20-35% de los pacientes recuperan el
grado de independencia previa, aunque un 40-60% recuperan su capacidad de
deambulacin. Un abordaje multidisciplinario favorece la recuperacin funcional.

FRACTURAS VERTEBRALES
Los elementos a tener en cuenta para determinar la capacidad para soportar
carga en una vrtebra son el material seo, el diseo de la estructura vertebral
(diferente en el raquis lumbar, torcico o cervical) y las condiciones mecnicas
de carga. La reduccin en la densidad sea y el adelgazamiento trabecular con-
dicionan una disminucin de capacidad para soportar carga. La densidad mine-
ral sea, medida por densitometra de rayos X (DXA), muestra una relacin
directa con la resistencia a la carga en compresin. Algunas fracturas se desen-
cadenan por cadas leves o al levantar un peso. Pero en aproximadamente el
50% de ellas no hay desencadenante, o se trata simplemente de una contrac-
cin muscular (por ejemplo, al incorporarse tras una flexin del tronco, o con
la tos o el estornudo violentos).

Clnica y diagnstico
El sntoma inicial es dolor lumbar o dorsal que se inicia tras la cada o esfuer-
zo mnimo. La movilidad del tronco, la bipedestacin y la sedestacin prolon-
gada pueden estar limitadas de modo importante. Las fracturas por compresin
anterior en el raquis torcico causan cifosis, y a nivel lumbar, prdida de lordo-
sis. No suelen ir acompaadas de alteracin neurolgica, aunque pueden apare-
cer dolores de irradiacin radicular unilateral o bilateral. La afectacin medular
o el sndrome de cauda equina son muy infrecuentes y obligan a excluir otros
procesos, como infeccin, metstasis, mieloma, enfermedad de Paget o linfoma.
La radiologa es fundamental para el diagnstico (ver caps. 22 y 57).

Tratamiento
El tratamiento inicial debe consistir en reposo y analgesia (ver caps. 22 y 57).
Al cabo de unos das, se puede iniciar la sedestacin o la deambulacin. A veces
puede ser de ayuda el uso de corss (ver cap. 29), pero no deben mantenerse
ms all de unos tres meses. En la fase de recuperacin funcional se indicarn
Osteoporosis 28 corr 11/11/04 11:18 Pgina 153

Aspectos traumatolgicos de las fracturas osteoporticas 153

ejercicios tonificantes de las musculaturas abdominal y paravertebral. En algu-


nos casos puede ser necesario recurrir a la vertebroplastia o cifoplastia (cap.
31). En todo caso, se deber hacer profilaxis de nuevos episodios de fractura.
El tratamiento quirrgico se indica cuando existe afectacin importante del
muro posterior, con posibilidad de lesin neurolgica o grave alteracin cifti-
ca que conlleve inestabilidad dolorosa progresiva. Se debe realizar artrodesis
instrumentada con mltiples anclajes con ganchos en los extremos proximales a
nivel torcico, y tornillos transpediculares a nivel lumbar, restableciendo el con-
torno sagital. En ocasiones puede ser necesaria la liberacin medular y el sopor-
te columnar anterior con injerto autlogo u homlogo.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 29
Ortesis de columna
M Isabel Prez Nez, M ngeles Alonso Aguirre,
Jess Hernndez Elena

Las fajas de contencin y las ortesis rgidas deben utilizarse siguiendo criterios
biomecnicos, conociendo los efectos favorables y adversos que producen, e
individualizando el tratamiento segn el segmento de la columna a inmovilizar,
la complexin corporal, posibles enfermedades asociadas a nivel torcico o
abdominal, y los aspectos sociales y psicolgicos.
Los efectos de las ortesis se basan en las siguientes acciones biomecnicas:
Aumento de la presin intraabdominal: se descarga la columna lumbar al dis-
minuir las solicitaciones msculo-ligamentosas y la presin intradiscal.
Limitacin de la movilidad: la reduccin de la amplitud de movimientos
depende de los puntos de aplicacin y los materiales del cors. Se distinguen
tres planos de movimiento: sagital (flexoextensin), frontal (movimientos
laterales) y transversal (movimientos de rotacin). Ningn tipo de ortesis
consigue una inmovilidad completa.
Modificacin de las curvas vertebrales (lordosis o cifosis).

ORTESIS ESTTICAS
Su uso en la osteoporosis pretende la correccin postural y la descarga mscu-
lo-ligamentaria, actuando sobre la deformidad ciftica y los dolores mecnicos
vertebrales. Entre los posibles efectos negativos de las ortesis se encuentran la
atrofia muscular, la irritacin de la piel, la osteopenia por desuso, las contrac-
turas de los msculos paraespinales y abdominales, el acortamiento y rigidez de
cpsulas y ligamentos, el aumento del consumo de energa al caminar y la
dependencia psicolgica. Estos efectos han sido especialmente comprobados en
portadores de ortesis rgidas, por lo que en la osteoporosis sern ms benefi-
ciosas las fajas de contencin elsticas o semi-rgidas.
El Comittee on Orthotics and Prosthetics de la American Academy of Orthopae-
dic Surgeons (AAOS) ha establecido un protocolo para la prescripcin de ortesis
(TAF, Technical Analysis Form) que contempla cuatro factores: segmento espinal
a tratar, control efectuado por la ortesis, material utilizado y modo de fabrica-
cin; los dos ltimos son competencia del tcnico ortoprotsico.
Con relacin al segmento a tratar, lo ms habitual en la osteoporosis ser el uso
de ortesis de inmovilizacin TLSO (toraco-lumbosacras), dada la afectacin mul-
tisegmentaria. Slo estn indicadas en el perodo inmediato tras la fractura
(para limitar la flexin), pues despus sern las fajas de contencin las ms
habitualmente utilizadas. En nuestra opinin, las indicaciones en la osteoporo-
sis se ajustaran a los siguientes principios:

155
Osteoporosis 29 corr 11/11/04 11:19 Pgina 156

156 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

En presencia de fracturas vertebrales. Tras el oportuno tratamiento de las mis-


mas en su fase aguda (reposo y analgsicos), se debe evitar la inmovilizacin
y el encamamiento y proceder a la cinesiterapia, lo que en algunos casos se
puede ver facilitado con el uso de un sistema ortsico TLSO (segmento tor-
cico o toracolumbar) o LSO (lumbar) que, en caso de tolerancia aceptable,
ser un cors rgido de hiperextensin.
En presencia de deformidad ciftica por incompetencia msculo-ligamentaria
sin diagnstico de fractura reciente, se dar siempre preferencia al uso de
fajas de contencin TLSO semi-rgidas y los soportes de entrenamiento postu-
ral (sistemas PTS).
En las raquialgias crnicas mecnicas secundarias a los dos factores anterio-
res, as como involucin cartilaginosa, la nica indicacin viable es el uso de
fajas TLSO o LSO semi-rgidas.

Corss rgidos de inmovilizacin


Actan por efecto de compresin abdominal y por la reduccin de la movilidad,
bien en el plano sagital (flexoextensin) o en el plano frontal (lateralidad). Se
construyen con elementos rgidos (marcos metlicos, plsticos termomoldea-
bles, etc.).
a) Corss de inmovilizacin lumbosacra (LSO)
Cors tipo Chairback. Impide los movimientos de flexoextensin de la colum-
na lumbar merced a la accin de las barras posteriores y al soporte abdomi-
nal. No acta sobre los movimientos de lateralidad.
Cors tipo Knight. Impide los movimientos de flexoextensin y lateralidad de
la columna lumbar.
Cors de Williams. Impide la extensin del tronco, pero permite la flexin
mediante las articulaciones situadas en las barras laterales.
Cors lumbar de politeno. En determinados casos puede sustituir a los ante-
riores. Se utiliza en pacientes que presentan prominencias seas susceptibles
de provocar decbitos. Al ser moldeados fielmente sobre los contornos del
enfermo, son mejor aceptados desde el punto de vista esttico.
Cors lumbar de cuero. Indicado para los pacientes con alergia a los materia-
les plsticos.
b) Corss de inmovilizacin dorsolumbar (TLSO)
Cors de Taylor. En su parte inferior es parecido al de Knight, por lo que tam-
bin se le conoce como Knight-Taylor. Impide los movimientos de flexoexten-
sin y lateralidad de la columna lumbar, al igual que el de Knight pero,
adems, gracias a la prolongacin de las barras paravertebrales, la banda inte-
rescapular y los tirantes axilares, controla y corrige la cifosis.
Cors de Mlaga. Indicado para la escoliosis degenerativa dolorosa del adul-
to, asociada a osteoporosis y deformidad ciftica, siendo su tolerancia mejor
que la del cors de Jewett. Consigue mayor inmovilizacin que el Taylor, aun-
que, como con ste, el trax queda libre, lo que permite la libre expansin del
mismo con la respiracin.
Osteoporosis 29 corr 11/11/04 11:19 Pgina 157

Ortesis de columna 157

Cors dorsolumbar de politeno. Consigue una inmovilizacin semejante al


anterior, pero su adaptacin es mejor a nivel torcico.
Cors dorsolumbar de cuero. Similar al tipo anterior, pero sustituyendo el
material plstico por cuero.
c) Corss de hiperextensin de tres puntos
Estn diseados principalmente para mantener la columna dorsolumbar en hi-
perextensin, aumentando la lordosis lumbar. Se basan en la aplicacin de tres
puntos de accin: uno en el manubrio esternal; otro sobre el pubis, y un terce-
ro posterior, en la columna dorsolumbar.
Cors o marco de Jewett.
Cors suizo de tres puntos.
Como resumen acerca del papel desarrollado por las ortesis estticas rgidas en la
osteoporosis, cabe decir que no se deben aplicar sistemticamente. Al contrario,
siempre que las circunstancias lo permitan debern evitarse. Pero ocasionalmente
pueden tener un papel en las fases agudas tras las fracturas y en caso de defor-
midades cifticas dolorosas, debiendo limitar su tiempo de uso a 10-12 semanas.

Fajas de contencin
Este tipo de ortesis acta principalmente por compresin de la regin intraabdominal,
sin limitar apenas la movilidad. Esta presin acta sobre la columna de dos formas:
por un lado, disminuye ligeramente la lordosis (sentido anterior-posterior); por otro,
absorbe solicitaciones mecnicas de los discos intervertebrales (en sentido sagital).
Se construyen con elementos flexibles (telas, lonas, etc.) y se aaden varillas
metlicas posteriores para limitar un tanto la movilidad. Hay varios tipos:
a) Fajas de contencin lumbar: pretenden contener y descargar la zona
lumbosacra (figura 1)
Faja de contencin elstica lumbosacra. Construida con tejido elstico adap-
table, se abrocha anteriormente mediante sistema autoadhesivo tipo velcro.
Se indican especialmente cuando existe una hipotona muscular .
Faja de contencin elstica lumbosacra con placa posterior rgida. Similar a la
anterior, pero con el aadido de una placa rgida y moldeable de material ter-
moplstico en la regin lumbosacra que alivia ms el dolor.
Faja de contencin semirrgida lumbar (lumbostato). Abarca ms extensin
que las anteriores (desde 2 cm por debajo de las escpulas hasta la mitad de
los glteos en los modelos de hombre y por debajo de los glteos en los de
mujer). Van reforzadas posteriormente con ballenas verticales flexibles.
b) Fajas de contencin dorsolumbar
Incluyen la regin dorsal y la lumbosacra. Se aaden unos tirantes que actan
sobre la antepulsin de los hombros y evitan el empeoramiento de la cifosis, al
mismo tiempo que fijan la parte alta de la faja para dar soporte a la columna
dorsal (figura 2).
Faja de contencin semirrgida dorsolumbar. Construida en tela reforzada con
varillas verticales. Abarca posteriormente desde D5 hasta la mitad de la regin
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158 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Figura 1. Fracturas lumbares. Faja de contencin semirrgida lumbosacra.

Figura 2. Fracturas torcicas. Faja de contencin semirrgida dorsolumbar.

gltea; por delante, desde la zona submamaria hasta encima del pubis. Se
completa con unos tirantes. Su objetivo es limitar la movilidad de la regin
dorsal alta y controlar la cifosis mediante retropulsin de los hombros.
Faja reforzada de contencin dorsolumbar. De iguales caractersticas que la
anterior, pero sustituye las varillas flexibles por unas rgidas.

ORTESIS DINMICAS:
SISTEMAS PTS (POSTURE TRAINING SUPPORT)
No estn indicados en el perodo post-fractura. Estos soportes posturales utili-
zan la ventaja mecnica de la gravedad y la biomecnica de la columna para
obtener la posicin vertebral deseada que alivie el dolor. Pretenden disminuir la
Osteoporosis 29 corr 11/11/04 11:19 Pgina 159

Ortesis de columna 159

incidencia de cifosis en poblaciones de riesgo, disminuir las cargas anteriores y


las fuerzas compresivas en los cuerpos vertebrales y compensar en cierto modo
la debilidad de los msculos erectores del tronco, proporcionando un soporte
anatmico extrnseco. Emplean pesos colocados en el ngulo inferior de la esc-
pula, que pueden ser incrementados de 100 en 100 g segn las necesidades del
paciente, hasta un mximo de 800 g. Estos pesos impulsan hacia atrs el ngu-
lo inferior de los omplatos, contrarrestando as las fuerzas de compresin ante-
rior espinal y el peso del tronco superior transferido hacia delante como
consecuencia de la cifosis torcica. El soporte ayuda a desplazar el centro de
gravedad y estimula el uso de la musculatura extensora de la columna, para
mantener una postura vertical lo ms normal posible, as como conseguir un
estmulo propioceptivo de correccin postural. Kaplan y Sinaki consiguieron con
ello reducir el dolor vertebral y una mejora postural, no observando ningn caso
de abandono por incremento del dolor o empeoramiento de la postura. Por ello
estos autores sugieren que los soportes posturales pueden tener utilidad sinto-
mtica y profilctica en pacientes osteoporticos que no toleran las ortesis tora-
columbares convencionales.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 30
Osteoporosis y rehabilitacin
Arturo Gmez Garca, Nieves Martn lamo

La osteoporosis constituye un enorme problema de salud pblica, por lo que es


necesario difundir el conocimiento de las posibles causas de la misma, as como
las medidas utilizadas para su diagnstico, prevencin y tratamiento. Este lti-
mo debe ser enfocado de una manera multidisciplinaria para obtener los mejo-
res resultados.
La rehabilitacin desempea un papel importante tanto en el tratamiento como
en la prevencin de la osteoporosis. Previene la aparicin de las fracturas oste-
oporticas indirectamente, al reducir el riesgo de cadas, y directamente, a tra-
vs de la accin trfica de las tensiones mecnicas sobre el tejido seo.
La rehabilitacin en el tratamiento de las fracturas osteoporticas depende del
tipo de fractura, de las condiciones y la edad del paciente.

EJERCICIO FSICO Y PREVENCIN DE LA OSTEOPOROSIS


El ejercicio fsico desempea un papel trfico sobre el tejido seo. La densidad
mineral sea depende en parte de la actividad fsica efectuada antes de los 20
aos, por lo cual la prevencin de la osteoporosis debe empezar desde la infancia.
Es preciso que los nios y adolescentes realicen una actividad fsica regular diri-
gida hacia actividades en las cuales se realicen ejercicios de impacto.
El ejercicio realizado en la edad frtil de las mujeres tiene como objetivo man-
tener el capital seo. Si existe alguna dificultad para la realizacin de activida-
des deportivas regulares, se debe incitar a caminar con paso rpido, subir y
bajar escaleras
En la mujer postmenopusica es preciso insistir acerca de la importancia del
ejercicio fsico. El entrenamiento debe ser progresivo (de 20 minutos a una
hora) tres veces a la semana. Este programa permite disminuir la prdida de
masa sea, mejorar la calidad de vida y el equilibrio.
Se recomiendan:
Ejercicios de tonificacin muscular.
Estiramientos musculares.
Jogging.
Marcha rpida.
Equilibrio y coordinacin.
Ejercicios de pronosupinacin con resistencia, en particular del pronador cuadrado.
Ejercicios de flexin del muslo con pesas en el tobillo, para frenar la prdida

161
Osteoporosis 30 11/11/04 11:20 Pgina 162

162 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

de masa sea en regin lumbar debido a la intervencin del psoas.


Extensiones del tronco contra la gravedad, activando los msculos espinales
de la columna dorsolumbar.
Ejercicios de abduccin del muslo en decbito lateral y con resistencia en el
tobillo para potenciar la musculatura trocantrea.
Correr, si las condiciones fsicas lo permiten, con calzado adecuado y evitan-
do terrenos irregulares y resbaladizos.
Se debe evitar la anteflexin del tronco sobre todo si existe fragilidad sea, ya
que aumenta el riesgo de fractura vertebral.
No se recomiendan las cargas pesadas, y se deben evitar los deportes de riesgo
como el esqu, en los cuales las cadas son frecuentes y pueden aumentar la fre-
cuencia de fracturas.
El ejercicio fsico mejora el rendimiento motor y la autonoma de las personas
de edad avanzada.
Se realizarn ejercicios de flexibilizacin de tobillos y caderas, isomtricos, de los
grupos musculares implicados en la deambulacin (sobre todo glteos y cuadrceps),
trabajo del equilibrio (apoyo monopodal, marcha hacia delante y hacia atrs, etc.),
ejercicios vestibulares y entrenamiento a situaciones desestabilizantes.
Se recomendar paseo diario.

PREVENCIN DE LAS CADAS


En las personas de edad avanzada es necesario prevenir las cadas mejorando la
forma fsica del paciente e intentando corregir los factores de riesgo de las mismas.
Se ajustar el tratamiento mdico limitando o erradicando los frmacos que pro-
voquen hipotensin o aturdimiento, o que aumenten el riesgo de cadas.
El oftalmlogo deber realizar revisiones peridicas de la agudeza visual.
Es importante el acondicionamiento del domicilio para eliminar los obstculos
que aumentan el riesgo de cadas en el hogar.
El calzado debe tener tacones de goma, no demasiado altos, y recomendaremos
el uso de bastones para reducir la posibilidad de cadas.

REHABILITACIN DE PACIENTES OSTEOPORTICOS


Los pacientes osteoporticos se benefician de la cinesiterapia. Se recomiendan
los programas de ejercicio personalizados.
Se recomiendan los mismos ejercicios que en la prevencin de la osteoporosis
(figura 1).
Debemos insistir en el equilibrio y en el entrenamiento con obstculos para pre-
venir las cadas y, por tanto, las fracturas.

REHABILITACIN DE LAS FRACTURAS


DE LA EXTREMIDAD PROXIMAL DEL FMUR
La inmovilizacin en cama debe ser lo ms corta posible.
Osteoporosis 30 11/11/04 11:20 Pgina 163

Osteoporosis y rehabilitacin 163

Figura 1. Ejercicios
tiles en el
tratamiento y
la prevencin
de la osteoporosis.

Independientemente del tipo de intervencin, el paciente se sentar a ser posi-


ble al da siguiente de la misma. Si la fractura est slidamente fijada se puede
reanudar la carga desde el segundo o tercer da. Se reeducar la marcha con
muletas de apoyo braquial.

REHABILITACIN DE LA FRACTURA VERTEBRAL


Durante el perodo de reposo en cama debemos asociar tratamiento analgsico
para aliviar el dolor. Se realizarn movilizaciones articulares activas y pasivas y
estiramiento de la musculatura de los miembros inferiores.
En la fase de verticalizacin, la cinesiterapia se realizar con la proteccin de
un cors. El cors tendr apoyos sagitales anteriores y posteriores; como mni-
mo tres niveles por encima y por debajo de la vrtebra fracturada.
La posicin de sentado se inicia con una angulacin del respaldo del silln a
70, que se aumenta progresivamente hasta 90.
Los aplastamientos vertebrales muy acentuados o mltiples provocan alteracio-
nes posturales responsables de raquialgias crnicas. Se produce una cifosis dor-
sal asociada a hiperlordosis cervical y lumbar compensadora y relajacin de la
prensa abdominal. La masoterapia, junto con la termoterapia, ayuda a calmar
Osteoporosis 30 11/11/04 11:20 Pgina 164

164 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

transitoriamente el dolor. Debemos mejorar la musculatura paravertebral en


extensin (para reducir el riesgo de recidiva de la fractura vertebral) y las pare-
des de la cavidad abdominal.

REHABILITACIN DE LA FRACTURA
DE LA EXTREMIDAD DISTAL DEL RADIO
Tras la inmovilizacin de la misma se favorece la rigidez de la mueca por callo
vicioso y del hombro y dedos de forma secundaria. Debemos evitar las mismas
realizando varias veces al da movilizaciones del hombro y los dedos. Una vez
consolidada la fractura, si existe dolor residual y limitacin de los arcos articu-
lares, podemos utilizar la cinesiterapia, la electroterapia y la termoterapia.

BIBLIOGRAFA
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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 31
Vertebroplastia y cifoplastia
Fernando Quintana, Andrs Gonzlez Mandly

Las fracturas vertebrales osteoporticas se tratan generalmente de forma con-


servadora. A veces la fractura constituye un hallazgo radiolgico casual; otras
se manifiesta con dolor e impotencia funcional. En el primer caso, una vez esta-
blecido el diagnstico etiolgico, se plantean medidas generales y tratamiento
mdico. En las fracturas que se presentan como un episodio clnico agudo, se
puede tomar una actitud conservadora mediante reposo, analgesia, y a veces
medidas ortopdicas externas. Con ello, se controlan los sntomas al menos en
dos tercios de los pacientes, si bien no se corrige la deformidad vertebral cau-
sada por la fractura. Cuando el tratamiento mdico se muestra insuficiente tras
un plazo de cuatro o seis semanas, se plantea el tratamiento directo mediante
la puncin del cuerpo vertebral fracturado y la inyeccin de cemento acrlico
(polimetil-metacrilato) con control radiolgico. El procedimiento se ha mostra-
do eficaz en el control del dolor, tanto en las fracturas osteoporticas como en
las tumorales, y permite adems la movilizacin precoz de los pacientes. Ambos
objetivos son altamente deseables en un grupo de pacientes en que, por edad
y por la propia osteoporosis, se hace necesario evitar la inmovilidad.

INDICACIONES
En principio, todo hueso fracturado con una funcin biomecnica significativa
debe ser recuperado. Sin embargo, las fracturas vertebrales tienen un compor-
tamiento evolutivo benigno y el tratamiento directo de las mismas slo se jus-
tifica si el ndice de complicaciones es claramente inferior a las derivadas de la
propia fractura. Por ello, en la actualidad se acepta la indicacin de las tcni-
cas percutneas, como la vertebroplastia (VP) y la cifoplastia (CP), cuando exis-
te un fracaso del tratamiento conservador. El dolor constituye el motivo ms
relevante para indicar el procedimiento.
En general, se debe considerar el empleo de estas tcnicas en el manejo de los pacien-
tes con una fractura vertebral sintomtica en las siguientes situaciones: a) deficien-
te control del dolor con tratamiento mdico; b) contraindicacin para el tratamiento
antilgico, por intolerancia o por complicaciones secundarias, o c) cuando sea espe-
cialmente desaconsejable mantener la inmovilizacin. La localizacin de la fractura
en zonas biomecnicas de mayor significacin (charnela dorso-lumbar, fundamental-
mente) puede ser un motivo adicional para indicar la cementacin percutnea.
Al existir con relativa frecuencia fracturas mltiples, se hace necesario identifi-
car cul es la responsable del cuadro doloroso. La anamnesis y la exploracin
clnica deben ser congruentes con la o las vrtebras fracturadas identificadas
por las tcnicas de imagen. Entre las exploraciones complementarias, es desta-

165
Osteoporosis 31 corr 11/11/04 11:22 Pgina 166

166 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

cable el papel de la resonancia magntica (RM). Los estudios RM identifican


morfolgicamente las vrtebras fracturadas. Por otro lado, la seal RM permite
identificar las fracturas recientes, distinguindolas de las ya estabilizadas (figu-
ra 1). Incluso, a veces pueden detectarse alteraciones de seal por microfractu-
ras, antes de que aparezcan aplastamientos manifiestos.
La decisin teraputica requiere aunar aspectos mdicos, ortopdicos y tcnicos
que slo se resuelven adecuadamente en un medio multidisciplinario de mbito
hospitalario.
No existe contraindicacin absoluta para la tcnica. Sin embargo, la presencia
de factores tales como alteraciones de la coagulacin sangunea, osteomielitis
vertebral, aplastamientos de ms del 75% de la altura del cuerpo vertebral o
esperanza de vida muy corta, limitan su aplicacin y obligan a un anlisis indi-
vidualizado de cada caso.

TCNICA Y RESULTADOS
La VP requiere de una puncin del cuerpo vertebral unilateral o bilateral. El con-
trol de la puncin se realiza con radioscopia, bien mediante un intensificador
de imgenes (figura 2) o bien mediante tomografa computarizada (TC). Es nece-
sario disponer de un control ortogonal de la vrtebra a tratar y, por tanto, el
empleo de un arco radiolgico es el sistema ms adecuado por su polivalencia.

Figura 1. RM dorso-lumbar, plano sagital medio. 1a) Secuencia potenciada en T1: lesio-
nes vertebrales mltiples con acuamientos moderados en los cuerpos de las dos lti-
mas vrtebras dorsales y de la primera lumbar; la seal RM est disminuida en L1 y el
muro posterior se ve deformado. 1b) Secuencia potenciada en T2: discreto incremento
de la seal RM en el cuerpo de L1. 1c) Secuencia STIR: incremento neto de la seal RM
en L1 por el edema intraesponjoso que diferencia la fractura aguda y las deformidades
crnicas de las vrtebras dorsales.
Osteoporosis 31 corr 11/11/04 11:22 Pgina 167

Vertebroplastia y cifoplastia 167

La TC permite en un mayor nmero de casos el empleo de la puncin nica, la


radioscopia mediante un arco permite un control ms completo de la vrtebra y
su entorno. La TC induce menor radiacin al paciente y al operador. Tras com-
probar la localizacin correcta de la aguja, se realiza vertebrografa, que permi-
te conocer la dinmica del retorno venoso de cada vrtebra y facilita el control
de la inyeccin del cemento acrlico. Es conveniente utilizar jeringas de presin
progresiva, en vez de jeringas convencionales.
La CP requiere puncin bilateral con direccin muy precisa. Se practica un tnel en
el interior del cuerpo vertebral, por el que se introducen sendos balones conectados
a una jeringa de presin con control manomtrico. Al ser inflados, se recupera la
altura del cuerpo vertebral y se crea una cavidad en cada hemicuerpo vertebral. Des-
pus se extraen los balones y se rellenan las cavidades con cemento acrlico.
Con ambas tcnicas se consigue, al menos, la estabilizacin de la fractura y ello
parece ser el mecanismo principal de su efecto analgsico. La recuperacin mor-
folgica de la vrtebra es, de momento, un objetivo secundario en la mayor parte
de los pacientes con osteoporosis. Recientemente se ha comprobado que la inyec-
cin de cemento acrlico durante la VP, incluso sin efectuar CP, induce un peque-
o grado de recuperacin de la altura del cuerpo vertebral. En todo caso, la CP se
ha desarrollado precisamente con el objetivo de corregir la cifosis secundaria a las
fracturas vertebrales y las complicaciones cardiorrespiratorias consiguientes.
Los resultados clnicos avalan un efecto antilgico de VP y CP altamente satis-
factorio, con control del dolor en ms del 90% de los casos. Slo un 5% de los
pacientes no experimentan mejora y es excepcional el empeoramiento (menos
del 1%). La desaparicin o mejora del dolor representa una mejora significati-
va en la calidad de vida de los pacientes, que recuperan funciones y actividades
que haban abandonado. Est por demostrar la mejora de las funciones respira-
toria y digestiva, pero la impresin es que tambin se alcanzan tras VP y CP.
El control del dolor se ha demostrado permanente en estudios diferidos a largo
plazo y la analgesia inmediata alcanzada es el mejor predictor del efecto diferido.
La CP es una tcnica ms compleja que la VP, requiere un aprendizaje ms ela-
borado y su realizacin es tcnicamente ms exigente. Por otro lado, permite
una mayor recuperacin de la altura del cuerpo vertebral fracturado y tiene un
ndice de fugas de cemento muy inferior a la VP.

Figura 2.
Osteoporosis 31 corr 11/11/04 11:22 Pgina 168

168 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Las complicaciones descritas se relacionan exclusivamente con la migracin extra-


vertebral del cemento. sta se produce en ms del 50% de los casos de VP y slo
en menos del 20% de las CP. Se han descrito migraciones locales (para-vertebrales,
intra-discales, intra-raqudeas) y migraciones del cemento a distancia (embolismos
venosos que alcanzan el filtro pulmonar). La mayora de las fugas de cemento no
se acompaan de sntomas clnicos y carecen de importancia prctica, pero se han
descrito algunos casos de compresin radicular en la regin del agujero de con-
juncin, causada por las venas emisarias ingurgitadas por el cemento. Se ha llega-
do a detectar un caso de parapleja aguda tras vertebroplastia. El tratamiento
anti-inflamatorio suele ser suficiente y slo excepcionalmente ha sido necesaria la
descompresin quirrgica. En los pacientes con reduccin importante de la funcin
pulmonar se ha de tener especial cuidado en evitar la migracin de cemento por
va venosa. En conjunto, las complicaciones con repercusin clnica no exceden del
2% de los pacientes tratados o del 1% de las vrtebras tratadas.
La difusin de las tcnicas percutneas para el tratamiento de las fracturas ver-
tebrales es un hecho que viene avalado por la eficacia de sus resultados en el
control del dolor y en la movilizacin precoz de los pacientes. Ambos aspectos
son de gran relevancia en el manejo de los pacientes con fracturas osteopor-
ticas, cuya inmovilizacin prolongada puede atraparles en un contexto clnico
de mayor grado de osteoporosis, descompensacin de las funciones respiratoria
y digestiva y aparicin de sntomas depresivos reactivos. La mejora progresiva
de las tcnicas percutneas permitir, a medio plazo, una indicacin ms pre-
coz que la actualmente recomendada. No obstante, las posibilidades abiertas
con estas tcnicas no deben hacer olvidar la importancia de las medidas enca-
minadas a prevenir las fracturas vertebrales en los pacientes de riesgo.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 32
Tratamiento de la osteoporosis
con calcio, vitamina D y metabolitos
Jos Manuel Quesada

Para evaluar el efecto del tratamiento de la osteoporosis con calcio y vitamina D,


revisaremos slo trabajos publicados con diseo de ensayo clnico aleatorio,
enmascarado, que utilicen como parmetro de eficacia la tasa de fracturas, y no
tan slo su efecto sobre la masa sea o sobre los marcadores del remodelado seo.

CALCIO
Las necesidades de aporte ptimo de calcio recomendado por el National Insti-
tute of Health (NIH) para mujeres postmenopusicas se sita en los 1.500 mg
diarios de calcio elemento. Para evaluar la cantidad de calcio tomada cada da
debe sumarse el calcio diettico a los suplementos farmacolgicos. Es impor-
tante considear que no todas las sales de calcio contienen el mismo calcio ele-
mento; para calcular el calcio farmacolgico administrado debe tenerse en
cuanta el contenido de calcio necesario para conseguir 1g de calcio elemento
segn est en forma de carbonato (2,5 g); citrato (3,7 g); pidolato (7 g); lac-
togluconato (7,7 g); gluconato (11 g).
En 1995 Reid et al, en un estudio de cuatro aos que finalizan 86 mujeres tra-
tadas con 1 g de calcio o placebo, encuentran en el grupo tratado una reduc-
cin sostenida en la prdida de densidad mineral sea a nivel corporal total,
vertebral e incluso a nivel del cuello femoral, con una disminucin en la tasa de
fracturas vertebrales sintomticas (9 en el grupo placebo vs 2 en el grupo de
pacientes tratadas con calcio, p < 0,04).
Recker et al (1996) han realizado un estudio prospectivo, aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, durante algo ms de cuatro aos, en mujeres
mayores de 60 aos (media de edad, 73) que vivan en su domicilio y consu-
man menos de un gramo diario de calcio, para valorar la suplementacin con
1.200 mg de calcio diario. Repartieron a las mujeres en dos grupos, segn que
presentaran (n: 94) o no (n: 103) fracturas vertebrales previas. La administra-
cin de calcio previno la prdida de masa sea en el antebrazo y disminuy en
un 59% la aparicin de nuevas fracturas vertebrales en el grupo de fracturas pre-
vias, aunque no en el grupo sin fracturas.
En la mayora de los estudios publicados, el calcio slo parece ser efectivo en muje-
res con ingesta habitual de calcio insuficiente. La efectividad es ms clara en muje-
res ancianas, aunque sea tambin posible en mujeres con menopausia reciente.
Con los datos obtenidos de la revisin sistemtica de la literatura se puede con-
cluir que en mujeres postmenopusicas debe recomendarse la ingesta de al
menos 1.500 mg/da.

169
Osteoporosis 32 corr 11/11/04 11:23 Pgina 170

170 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

La mayora de los ensayos clnicos aleatorizados de diferentes frmacos antirre-


sortivos administran conjuntamente al menos 500 mg de calcio al da.
En definitiva, en mujeres postmenopusicas con ingesta deficiente de calcio, los
suplementos farmacolgicos disminuyen la prdida sea y el riesgo de fractura ver-
tebral (nivel de evidencia, 1b). Dosis de 1.000 mg al da muestran un descenso muy
escaso, aunque significativo, del riesgo de fractura (nivel de evidencia, 2a).

VITAMINA D
Las dos grandes posibilidades teraputicas del sistema endocrino de la vitami-
na D en la osteoporosis son la vitamina D y el calcitriol o anlogos, como la 1-
hidroxivitamina D, siempre acompaadas de los suplementos de calcio.
Tan slo tres ensayos clnicos controlados han valorado la eficacia de suple-
mentos de vitamina D sobre la incidencia de fracturas osteoporticas. El ms
conocido y muestra ms numerosa fue el Decaylos, dirigido por Chapuy y Meu-
nier (1992/1994). Se efectu en un grupo de 3.270 mujeres muy ancianas (eda-
des comprendidas entre 79 y 106 aos) que vivan en residencias y no en su
domicilio, asignadas al azar para tomar placebo o 1,2 gramos de calcio elemen-
to y 800 unidades de vitamina D3, evaluando slo fracturas no vertebrales.
Las mujeres incluidas en ambos grupos tenan insuficiencia en vitamina D (unos
13-16 ng/ml de 25OHD), con PTH elevada, que se correlacionaba inversamente
con la densidad mineral sea del fmur. En las pacientes con tratamiento acti-
vo la 25OHD subi a 42 ng/ml, con disminucin en los niveles sricos de PTH
de 54 a 30 pg/m, mientras que en el grupo tratado con placebo la 25OHD se
mantena insuficiente y la PTH suba de modo significativo.
En pacientes con tratamiento activo, a los 18 meses ya hubo un 43% menos de
fracturas de cadera (p = 0,04) y un 32% menos de fracturas no vertebrales
(p = 0,02). La densidad mineral sea (DMO), medida en un subgrupo, aument
un 2,7% en las que recibieron tratamiento, mientras que disminuy un 4,6% en
las que recibieron placebo (p < 0,001). Despus de 3 aos de tratamiento, las
probabilidades de sufrir una fractura no vertebral o una fractura de cadera hab-
an disminuido en un 24 y 29 %, respectivamente (p < 0,01). El tratamiento tam-
bin produca una reduccin sustancial de la morbilidad en los ancianos, de
importante costo social, con una prolongacin significativa de la vida, puesto
que en el estudio un 24% de pacientes fallecan tras padecer una fractura.
Lips et al, en 1996, publicaron un estudio prospectivo, doble ciego, que inclua
2.578 hombres y mujeres (edad, 80 aos) y que evalu el efecto de un suple-
mento diario de 400 UI de vitamina D3, sin calcio. Despus de un ao, la PTH
se haba reducido un 6% respecto a la basal, y despus de dos aos la DMO del
cuello femoral haba aumentado un 2,2%, pero no se observaron modificaciones
en la incidencia de fracturas.
Las diferencias entre ambos estudios europeos se podran explicar por el uso de
calcio en el grupo francs, pero en Holanda la ingesta diettica de calcio fue
elevada (de 868 mg/dl). Adems, la incidencia de fracturas fue menor en el
grupo placebo holands que en el francs (29 vs 40 por 1.000), de modo que el
poder para demostrar diferencias significativas en la tasa de fracturas podra ser
menor en el estudio holands.
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Tratamiento de la osteoporosis con calcio, vitamina D y metabolitos 171

Dawson-Hughes et al (1997) efectuaron en Boston un estudio en 445 ancianos


de ambos sexos (199 hombres) con masa sea baja que vivan en su domicilio,
a los que administran 700 unidades de colecalciferol y 500 mg de calcio vs pla-
cebo. La fractura no vertebral fue un objetivo secundario. Aunque no encontra-
ron diferencia en la DMO entre ambos grupos, observaron que de las 37 fracturas
nuevas no vertebrales, 26 pertenecan al grupo placebo y 11 correspondan al
grupo de tratamiento activo (p = 0,02).
En un diseo cuasi-aleatorizado, Heikinheimo et al (1992) estudiaron a 799
ancianos en Finlandia. Dos tercios vivan en sus casas y los dems en un asilo.
Los ancianos fueron distribuidos en dos grupos, uno de los cuales recibi
150.000 UI de vitamina D2 anualmente, durante cinco aos, y el otro actu de
control. La cuarta parte de los ancianos eran varones y tenan 86 aos de media.
El seguimiento fue desde los 2 a los 5 aos. El objetivo principal del estudio fue
el efecto sobre la fractura sintomtica (confirmada mediante radiografa). En los
ancianos tratados, el calcio permaneci normal, se normaliz la 25OHD y dismi-
nuy la fosfatasa alcalina srica. La fractura disminuy un 25% (p = 0,03). Los
autores concluyen que el suplemento de vitamina D anual produce un beneficio
sustancial sobre las tasas de fractura de la extremidad superior y las costillas en
este grupo, pero no sobre las fracturas de cadera. No obstante, la reduccin de
la fractura de cadera fue del 22%. La falta de significacin puede deberse al
pequeo tamao de la muestra.

,25[OH]2 VITAMINA D) Y ANLOGOS


CALCITRIOL (1
Tilyard et al (1992) evalan en el mbito de atencin primaria, en un estudio
no diseado a doble ciego, durante tres aos, el efecto del calcitriol sobre las
fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis postmenopusica que presen-
taban entre una y cinco fracturas vertebrales. Tratan a todas las mujeres con 1
g de calcio elemento diario y establecen dos grupos: uno control de 300 muje-
res y otro de 319 tratado con 0,25 g de calcitriol dos veces al da, con titula-
cin de la dosis en funcin de los niveles sricos de calcio y creatinina. Al final
del tercer ao se haban reducido significativamente el nmero de mujeres con
nuevas fracturas, el nmero total de nuevas fracturas y la tasa de nuevas frac-
turas/100 pacientes y ao (9,9 vs 31,5, p < 0,001). No se evidenciaron efectos
adversos significativos en las pacientes tratadas con calcitriol.
Previamente a ese ensayo se haba llevado a cabo en Estados Unidos un estu-
dio multicntrico con distribucin aleatoria, en fase 3, doble ciego, controlado
con placebo. Ajustando la ingesta de calcio diaria a 1 g, la dosis de calcitriol
comenzaba con 0,25 g diarios y se llevaba a la mxima posible tolerada (sin
hipercalcemia ni hipercalciuria) con una fase abierta de extensin. Por razones
metodolgicas, los tres centros que participaron en el estudio publicaron sus
resultados de modo independiente (Gallagher et al, 1990; Aloia et al, 1988; Ott
et al, 1989). No se objetivaron disminuciones en la incidencia de fracturas, aun-
que los tamaos muestrales fueron pequeos (40, 34 y 86 mujeres, respectiva-
mente). La DMO evolucion mejor en las mujeres tratadas que en las no
tratadas. Las dosis diarias de calcitriol empleadas oscilaron entre 0,5 y 0,8 g.
Falch et al publicaron en 1987 un ensayo clnico a ciego simple, prospectivo, de
tres aos de duracin, con distribucin aleatoria, estudiando a 86 pacientes
Osteoporosis 32 corr 11/11/04 11:23 Pgina 172

172 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

repartidas en dos grupos. No encuentran diferencias, en cuanto a la tasa de frac-


turas vertebrales, entre el grupo tratado con 0,5 g diarios de calcitriol y el
grupo control tratado con 400 UI de vitamina D3.
La 1-hidroxivitamina D fue empleada por primera vez en 1987 por Orimo et al,
en un estudio no aleatorizado, retrospectivo. Se evaluaron 86 mujeres postme-
nopusicas con fracturas vertebrales, en las que el objetivo final fue la valora-
cin de la tasa de las fracturas. Se evidenci una disminucin de la misma
(expresada como fracturas por 1.000 pacientes y ao) en las pacientes tratadas
con 1 mg diario de 1-hidroxivitamina D y calcio (140), o con 1-hidroxivita-
mina D (350) frente al calcio solo (650) o frente al placebo (960) .
El mismo grupo japons, en 1994, lleva a cabo un estudio prospectivo, doble
ciego, en mujeres postmenopusicas con osteopenia y fractura vertebral, a las
que administraron 1 mg diario de 1-hidroxivitamina D o placebo, todas las cua-
les recibieron suplementos de 300 mg de calcio. La DMO en la columna lumbar
aument un 0,65% con 1a-hidroxivitamina D y disminuy un 1,14% con place-
bo (p = 0,037). No se evidenciaron cambios de DMO en el cuello femoral, pero
s en el trocnter, donde se observ un incremento del 4,20% en el grupo tra-
tado, frente a una disminucin de 2,37% en el grupo placebo (p = 0,055). La
tasa de fracturas vertebrales en el grupo tratado con 1-hidroxivitamina D fue
menor (75/1000 pacientes) que en el grupo placebo (277/1.000 paciente ao)
(p = 0,029), si bien los datos basales parecen indicar un mayor riesgo en las
pacientes tratadas con placebo.

CONCLUSIN
Con los datos actuales, se puede concluir que la vitamina D asociada al calcio
disminuye la incidencia de fractura del fmur, aunque no la de fractura verte-
bral, en la poblacin anciana asilada con niveles insuficientes de vitamina D
(nivel de evidencia 2a), grado de recomendacin B segn el Centro de Medicina
Basada en Pruebas de Oxford (Reino Unido). Sobre la evidencia de las necesida-
des de vitamina D, en adultos y ancianos, parece claro que se necesitan 800 UI
diarias (bastante ms de la denominada "ingesta adecuada"). El margen de
seguridad con esas dosis al da es sustancial. Un exceso de vitamina D puede
causar hipercalciuria y aun hipercalcemia, pero esas complicaciones no apare-
cen si la dosis diaria no pasa de 2.400 UI diarias, y eso de modo prolongado.
El calcitriol y el alfacalcidiol, a dosis de 1 g diario, asociados al calcio, dismi-
nuyen la prdida sea y la incidencia de fractura vertebral (nivel de evidencia,
2a), aunque no han demostrado su eficacia en la postmenopausia reciente (nivel
de evidencia, 1b), grado de recomendacin A. Ambos incrementan el riesgo de
hipercalcemia (nivel de evidencia, 2a) y ,en caso de empleo, deben controlarse
cuidadosamente la calcemia, la calciuria y el aclaramiento de creatinina.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 33
Mecanismos de accin
de los bisfosfonatos
Alfred A. Reszka

Los bisfosfonatos (BP), en particular el alendronato (ALN) y el risedronato


(RIS), son los nicos agentes no hormonales que han demostrado reducir tanto
las fracturas vertebrales como las perifricas. Los BP reducen el recambio (tur-
nover) seo disminuyendo el nmero de sitios de remodelado activo donde
tiene lugar la resorcin excesiva. Los principales mecanismos de accin son
dos. Los BP ms antiguos y menos potentes, como el etidronato y el clodrona-
to, son captados por los osteoclastos y convertidos en anlogos txicos de ATP.
Sin embargo, los BP ms potentes actan inhibiendo la farnesildifosfato (FPP)-
sintasa, una enzima de la va de sntesis de colesterol a partir del mevalonato.
Estos BP que contienen nitrgeno (N-BP), suprimen indirectamente el proceso
de geranil-geranilacin de las protenas, lo que a su vez inhibe la actividad
osteoclstica.

PROPIEDADES FSICO-QUMICAS
Para suprimir la actividad osteoclstica los BP deben llegar a la circulacin san-
gunea y adherirse al hueso. Su biodisponibilidad es baja, inferior al 1-2%
(Rodan y Reszka, 2002). Los BP son anlogos estructurales del pirofosfato en
los que el oxgeno central ha sido sustituido por carbono (fig. 1). Ese esquele-
to P-C-P es en buena parte responsable de la baja biodisponibilidad. Sin embar-
go, dado que tambin facilita la fijacin a la hidroxiapatita, incluso las
pequeas cantidades de frmaco que se absorben pueden ejercer importantes
efectos anti-resortivos. Con los BP potentes, el uso de dosis menores permite
que el frmaco se localice preferentemente en los sitios de resorcin, como se
ha demostrado con el ALN. Los radicales R1, unidos covalentemente al ncleo
P-C-P, influyen en la afinidad por el hueso. As, los grupos hidroxilo (OH) pare-
cen aumentar la fijacin, mientras que el Cl la reduce. Ello explica que los BP
con grupos OH (ALN, etidronato, ibandronato, pamidronato, RIS y zoledronato)
se fijen al hueso con una afinidad similar y muy superior a la del clodronato.
A su vez, ello puede influir en diferentes propiedades de los BP, como la poten-
cia, la especificidad y la duracin del efecto. La liberacin de los BP desde el
hueso es multifsica y ha sido estudiada sobre todo en el caso del ALN (Kahn
et al, 1997). Se han sealado diferentes vidas medias, dependiendo de la forma
de hacer los clculos. Cuando se valor en los das 4-7, la vida media calcu-
lada fue de 0,8 das. Por el contrario, las mediciones en los das 9-16 y 30-
180 dieron lugar a estimaciones de la vida media de 6,6 y 35,6 das,
respectivamente. La excrecin urinaria del ALN es esencialmente mono-expo-
nencial entre los 8 y los 18 meses, con una vida media terminal de 10,5 aos.

175
Osteoporosis 33 corr 11/11/04 11:25 Pgina 176

176 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Figura 1. Estructura de los bisfosfonatos.

No se dispone de estudios similares con otros BP, aunque los datos del ALN se
han utilizado para estimar la excrecin de pamidronato en un modelo mixto
farmacocintico/farmacodinmico.

ACCIONES INTRACELULARES
En la actualidad se acepta que los BP inhiben la resorcin de hueso por sus efec-
tos en el interior de los osteoclastos. En ratas, se ha demostrado que el ALN se
acumula en vivo slo en los osteoclastos, no en otras clulas del hueso o la
mdula. Ello puede deberse a la capacidad de los osteoclastos para segregar
hidrogeniones, lo que libera los BP de la superficie sea. Entre las formas de
Osteoporosis 33 corr 11/11/04 11:25 Pgina 177

Mecanismos de accin de los bisfosfonatos 177

captacin de los BP por los osteoclastos se han sealado la transcitosis (paso


de los fragmentos de hueso resorbidos al interior de los osteoclastos en las ves-
culas) y la pinocitosis (captacin de material extracelular a travs de la forma-
cin de vesculas formadas a partir de invaginaciones de la membrana celular).
Una vez en el interior de los osteoclastos, son las cadenas R2 las que determi-
nan la potencia y eficacia del frmaco (fig. 1). stas no parecen influir en la
fijacin al hueso, pero determinan el mecanismo de accin. En el caso del clo-
dronato (Cl en R2) y el etidronato (CH3 en R2), se ha sugerido que actan a tra-
vs de su metabolizacin a anlogos del ATP (Frith, 2001). Ello llevara a inducir
la apoptosis (muerte celular) por inhibicin de la funcin mitocondrial. La acti-
vacin de unas proteasas llamadas caspasas parece parece ser importante en la
induccin de la apoptosis. Las caspasas 3, 8 y 9, que pueden ser activadas en
los osteoclastos, pueden hidrolizar diversas protenas a nivel de la secuencia de
aminocidos DEVD. Una de ellas es la MST1, un agente pro-apopttico que es
activado por la accin de las caspasas. Ello, a su vez, provoca una mayor acti-
vacin de caspasas (retroalimentacin) y diversas kinasas, as como la translo-
cacin de MST1 al ncleo celular, donde induce la condensacin de la cromatina
por mecanismos an no identificados.
La induccin de apoptosis parece ser un fenmeno fundamental en el mecanis-
mo de accin del clodronato y el etidronato. De hecho, el efecto anti-resortivo
puede bloquearse mediante la inhibicin de la apoptosis. Sin embargo, la inhi-
bicin de los fenmenos de apoptosis no tiene efecto sobre la reduccin de la
resorcin inducida por N-BP, como el ALN y el RIS (Halasy-Nagy, 2001), que
actan por mecanismos diferentes.

LA FPP SINTASA COMO DIANA MOLECULAR DE LOS N-BP


Aunque algunos BP, como el ibandronato, pueden inhibir la FPP-sintasa y la
escualeno-sintasa, slo la primera de ellas es relevante en cuanto al efecto anti-
resortivo. Adems de numerosos estudios in vitro, al menos dos estudios in vivo
han demostrado el papel de la FPPP-sintasa como diana molecular de los N-BP.
De hecho, la administracin in vivo de ALN, RIS o ibandronato, provoca la inhi-
bicin de la FPP-sintasa especficamente en los osteoclastos, pero no en otras
clulas del hueso.
La FPP-sintasa est implicada en la va de sntesis del colesterol (fig. 2). Pro-
duce el FPP (un isoprenoide de 15 carbonos), el cual se convierte despus, por
condensacin con un isoprenoide de 5 carbonos, en geranilgeranil-difosfato
(GGPP, de 20 carbonos), gracias a la accin de la GGPP-sintasa. Tanto el GGPP
como el FPP pueden participar como sustratos en una reaccin en la cual se
libera el radical difosfato y el resto lipdico se encadena a una protena, en un
proceso conocido como geranilgeranilacin y farnesilacin, respectivamente
(fig. 2). La inhibicin de la FPP-sintasa por los BP disminuye los niveles de
FPP, y en consecuencia, los de GGPP y la geranilgeranilacin de las protenas.
Ello repercute sobre la funcin osteoclstica, presumiblemente porque algunas
protenas geranil-geraniladas son imprescindibles en la organizacin del cito-
esqueleto, el trfico de vesculas y la formacin del borde en cepillo. Con
concentraciones elevadas de BP o tras la exposicin prolongada se induce tam-
bin la apoptosis.
Osteoporosis 33 corr 11/11/04 11:25 Pgina 178

178 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

HMG-CoA
HMG-CoA Estatinas (ej. sinvastatina)
reductasa
Mevalonato

Isopentenil-difosfato Dimetilalil-PP
(IPP)
IPP FPP-sintasa N-BP (ej. ALN, RIS)
O3PO3PO Farnesil-difosfato
Escualeno (FPP)
IPP
GGPP-sintasa
Geranilgeranil-PP
O3PO3PO (GGPP)

GTPasa
Geranilgeneracin de
Rabs, Rac, Cdc42, Rho, etc.
Colesterol PPi

GTPasa

Dianas intracelulares y de membrana

Citoesqueleto, Supervivencia Vesculas,


Migracin de osteoclastos borde en cepillo

Figura 2. Mecanismo de accin de los bisfosfonatos nitrogenados.

La implicacin de la FPP-sintasa en el mecanismo de accin de los N-BP se


confirma por el hecho de que sus efectos se revierten al aadir los metaboli-
tos cuyos niveles se reducen como consecuencia de la inhibicin de la enzi-
ma. Sin embargo, los efectos del clodronato o el etidronato, BP que actan
por un mecanismo diferente, no se pueden revertir por este procedimiento.
Adems, otros productos que alteran esta misma va pueden tener efectos
similares a los N-BP. Es el caso de las estatinas, que inhiben la HMG-CoA
reductasa, y cuya accin puede ser revertida tambin al normalizar los nive-
les de GGPP. Finalmente, los inhibidores de la geranil-geranilacin, pero no los
inhibidores de la farnesilacin, tienen tambin efectos sobre los osteoclastos
similares a los N-BP.
Sobre la base de los conocimientos actuales, es probable que la alteracin del
trfico vesicular y la organizacin citoesqueltica sean los mecanismos clave de
Osteoporosis 33 corr 11/11/04 11:25 Pgina 179

Mecanismos de accin de los bisfosfonatos 179

actuacin de los N-BP. Sin embargo, an se desconoce cules son las protenas
geranil-geraniladas implicadas en ello. La formacin del borde en cepillo es muy
dependiente del trfico vesicular, que est bajo el control de unas protenas
geranil-geraniladas, las Rab GTPasas. Dado que el borde en cepillo y las vescu-
las desaparecen tras el tratamiento con ALN, es posible que en ese efecto estn
implicadas algunas Rab GTPasas. En osteoclastos de rata se han identificado al
menos 7 Rab. La Rab7 podra ser una de las dianas de los N-BP. De hecho, en
estudios experimentales en los que se inhibe la expresin de Rab7 se observan
inhibicin de la resorcin y cambios ultrastructurales similares a los encontra-
dos tras la administracin de ALN. Tambin se puede inhibir la resorcin a tra-
vs de la alteracin del citoesqueleto de actina, que est regulado por otra clase
de GTPasas. Tres protenas de la familia Rho, la Cdc42, la Rac y la Rho, todas las
cuales son geranil-geraniladas, desempean papeles reguladores en los osteo-
clastos. Las mutaciones inactivadoras de Rac o RhoA suprimen la resorcin sea,
provocando cambios en la morfologa de los osteoclastos, as como en su moti-
lidad y la organizacin del citoesqueleto.
En cuanto a la apoptosis inducida por los N-BP, como se ha sealado antes, est
implicada la activacin de las caspasas 3 y 9, las que a su vez actan sobre la
MST1 y la activan. Esta secuencia de seales no es especfica de los N-BP, sino
que se observa tambin en la apoptosis espontnea o inducida por otros pro-
ductos. La apoptosis espontnea puede evitarse manteniendo los osteoclastos
en presencia de CSF-M y RANKL, citocinas que actan a travs de las vas de Akt
y NF-kB, respectivamente. Tambin comparten una va de seal comn que con-
duce a la activacin de la diana de la rapamicina en los mamferos (mTOR) y la
kinasa de la protena ribosmica S6, que tambin son reguladas por las GTPasas
geranil-geraniladas Cdc42 y Rac. Esta va, necesaria para la supervivencia de los
osteoclastos, se suprime cuando se bloquea la geranilgeranilacin (Glantschnig,
2003). Y es posible que desempee tambin un papel en la actividad de los
osteoclastos, pues la rapamicina, un inhibidor de mTOR, produce una profunda
alteracin del citoesqueleto de actina. Ello sugiere que los N-BP, actuando a tra-
vs de la inhibicin de la FPP-sintasa, podran provocar una cascada de acon-
tecimientos con supresin de la geranil-geranilacin y, en consecuencia,
alteracin de la transmisin de seales de las citocinas a travs de mTOR y la
kinasa de la protena ribosmica S6, lo que finalmente provocara la alteracin
del citoesqueleto de actina e inducira la apoptosis, disminuyendo as la activi-
dad osteoclstica y el recambio seo.

CONCLUSIN
Se han producido notables avances en el conocimiento de los mecanismos de
accin de los BP a los niveles celular y molecular. La estructura de los BP deter-
mina su fijacin al hueso, su potencia y sus efectos intracelulares. A diferencia
de los BP de primera generacin, como el etidronato y el clodronato, los N-BP
actun a travs de la inhibicin de la FPP-sintasa, una enzima implicada en la
sntesis del colesterol a partir del mevalonato. Esto bloquea una va colateral
que controla la geranil-geranilacin de las protenas, lo que conduce a una inac-
tivacin de GTPasas e interferencia de la transmisin de seales de algunas cito-
cinas, con la consiguiente inhibicin de la actividad osteoclstica. Tambin se
induce la apoptosis de los osteoclastos, pero, a diferencia de lo que ocurre con
Osteoporosis 33 corr 11/11/04 11:25 Pgina 180

180 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

los BP de primera generacin, la apoptosis no constituye un paso necesario en


la inhibicin de la resorcin. Si bien no se conocen con certeza cules son las
protenas geranil-geraniladas implicadas en estos fenmenos, los estudios del
trfico vesicular y del citoesqueleto sugieren la implicacin de miembros de las
familias Rab y Rho.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 34
Bisfosfonatos orales en el tratamiento
de la osteoporosis
Jos A. Riancho Moral

La capacidad que tienen los bisfosfonatos para inhibir la resorcin sea hace
que sean tiles en el tratamiento de la osteoporosis, en la cual existe un dese-
quilibrio entre los procesos de formacin y resorcin seas, con predominio de
este ltimo. Entre los frmacos disponibles en Espaa para la administracin por
va oral, el etidronato, el alendronato y el risedronato han demostrado reducir
la incidencia de fracturas. Otros bisfosfonatos, como el ibandronato y el pami-
dronato tambin disminuyen la frecuencia de fracturas vertebrales; los resulta-
dos con el clodronato son dudosos.

ETIDRONATO
Fue el primer bisfosfonato comercializado para el tratamiento de la osteoporo-
sis. Induce un aumento de la densidad mineral sea (DMO), tanto en la colum-
na como en la cadera. El anlisis conjunto de varios estudios indica que
disminuye la incidencia de fracturas vertebrales, pero no parece prevenir las
fracturas de cadera. Se administra en una dosis nica de 400 mg/da, en ciclos
de 2 semanas, que se repiten cada 3 meses.

ALENDRONATO
Es el bisfosfonato ms ampliamente estudiado en el tratamiento de la osteopo-
rosis postmenopusica. Incrementa la DMO en la columna y en la cadera y redu-
ce la incidencia tanto de fracturas vertebrales, como perifricas, incluidas las de
cadera (fig. 1), en torno a un 40-50%. Se administra de manera continua, bien
en una dosis diaria de 10 mg, o bien en una dosis semanal nica de 70 mg. La
administracin semanal resulta evidentemente ms cmoda que la diaria y pre-
senta una mejor tolerancia digestiva, siendo los efectos secundarios similares a
los observados en los sujetos que reciben placebo. Los estudios sobre preven-
cin de fracturas se han efectuado con la pauta de administracin diaria. No
obstante, dado que la administracin semanal induce cambios similares en la
DMO y en los niveles de los marcadores bioqumicos de remodelado seo, se
piensa que su eficacia sobre las fracturas probablemente es similar.

RISEDRONATO
Al igual que el alendronato, incrementa la DMO en todas las regiones analizadas y
ha demostrado reducir las fracturas vertebrales y de cadera. Los autores de una revi-
sin reciente sugieren que el efecto del risedronato sobre las fracturas puede ser
algo menor que el del alendronato (Cranney et al, 2002). Pero, en realidad, no exis-
ten estudios que hayan comparado directamente la eficacia del risedronato y el

183
Osteoporosis 34 corr 11/11/04 11:26 Pgina 184

184 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Efectos de los bisfosfonatos administrados por va oral sobre la densidad


mineral sea (DMO) y las fracturas

DMO DMO Fracturas Fracturas


Columna Cadera vertebrales cadera
Etidronato Intermitente + + + -
Alendronato Diario + + + +
Semanal + + NA NA
Risedronato Diario + + + +
Semanal + + NA NA
Ibandronato Diario + + + NA
Intermitente + + + NA
Pamidronato Diario + + + NA
Clodronato Diario + + +/- NA
Tiludronato Intermitente - - - NA
(+: efecto positivo; -: no efecto; NA: no analizado)

alendronato en pautas de administracin equivalentes. El risedronato se puede


administrar en una dosis diaria de 5 mg. En algunos ensayos a corto plazo, la admi-
nistracin de risedronato se ha asociado a menos efectos secundarios digestivos
que el alendronato, pero ello no se ha confirmado en otros estudios. Tambin est
disponible una presentacin de 35 mg de risedronato, para ser administrada una
vez a la semana. Los cambios en la DMO observados con ambas formas de admi-
nistracin, diaria y semanal, son similares y en un anlisis con controles histri-
cos se observ tambin una reduccin similar del riesgo de fracturas vertebrales.

FORMA DE ADMINISTRACIN
Los bisfosfonatos tienen una pobre biodisponibilidad, de manera que se absor-
be slo una pequea parte de la dosis administrada. La presencia de alimentos
u otros frmacos en el estmago reduce an ms la absorcin. Por tanto, es
importante administrarlos solos, separados de los alimentos. Idealmente, la
administracin debe ser a primera hora de la maana, tras el perodo de ayuno
nocturno. Se deben ingerir con un volumen suficiente de agua (100 ml o ms)
para favorecer su dispersin en el estmago. Los pacientes deben evitar tomar
otros lquidos o alimentos al menos durante la media hora siguiente. Adems,
se recomienda que no estn en decbito durante ese perodo, para evitar el
reflujo y la aparicin de lesiones esofgicas. Cuando los hbitos de vida del
paciente hagan imposible la toma antes del desayuno, se podran administrar
los bisfosfonatos a media maana o a media tarde, al menos dos horas despus
de la ingesta, pero no est firmemente establecido que la biodisponibilidad
alcanzada con esa pauta de administracin sea equivalente.

EFECTOS SECUNDARIOS
Los bisfosfonatos son frmacos en general bien tolerados, cuando se adminis-
tran correctamente. Los efectos secundarios relacionados con el aparato diges-
tivo superior son los ms frecuentes. Pueden incrementar ligeramente la
frecuencia de erosiones y lceras gstricas y se han descrito tambin algunos
Osteoporosis 34 corr 11/11/04 11:26 Pgina 185

Bisfosfonatos orales en el tratamiento de la osteoporosis 185

Riesgo relativo, % 120


100
80
60
40
20
0
Control ETI ALN RIS

Vertebrales Perifricas Cadera

Figura 1. Riesgo relativo de fracturas (vertebral, perifrica o de cadera) en los diversos


ensayos clnicos con etidronato (ETI), alendronato (ALN) y risedronato (RIS). Se sealan
los valores medios y los intervalos de confianza (basado en los datos de Cranney).

casos de esofagitis y estenosis esofgicas. Raramente se han descrito efectos


adversos oculares (conjuntivitis, escleritis, uvetis).
La administracin continuada de etidronato puede inhibir la mineralizacin y cau-
sar osteomalacia focal, de ah que se administre de manera intermitente. Los bis-
fosfonatos ms modernos carecen de este efecto. Algunos hallazgos en modelos
experimentales han planteado el temor de que la inhibicin del remodelado seo
podra llevar a la acumulacin de microlesiones de fatiga en zonas de hueso no
renovadas, lo que a su vez conducira a una disminucin de la resistencia. Sin
embargo, no hay evidencia clnica de que ello constituya un peligro real, al menos
con la administracin de bisfosfonatos a las dosis habituales por va oral. De
hecho, incluso con los bisfosfonatos ms potentes no se anula por completo el pro-
ceso de remodelado, sino que persiste, aunque con una menor frecuencia de acti-
vacin de las unidades de remodelado y una menor velocidad de recambio.

DURACIN DEL TRATAMIENTO


La mayor parte de los ensayos clnicos se han prolongado durante 3 aos. Es en
ese perodo cuando se produce la mayor ganancia de masa sea. Puesto que los
bisfosfonatos se acumulan en la matriz sea, su efecto persiste durante bas-
tante tiempo despus de suspendida su administracin. Adems, a diferencia de
lo que ocurre con otros frmacos anti-resortivos, tras la suspensin de los bis-
fosfonatos no se experimenta una aceleracin del recambio seo, sino que los
marcadores de remodelado se mantienen en niveles bajos durante 1-2 aos. Por
tanto, atendiendo a razones de coste-efectividad y de comodidad de los pacien-
tes, parece razonable suspender temporalmente el frmaco tras 3-4 aos de tra-
tamiento y reiniciarlo despus de un perodo de descanso de 1-2 aos. No
obstante, en los pacientes ms graves es razonable prolongar la administracin
durante ms tiempo, pues se puede conseguir una cierta ganancia de masa sea
durante algunos aos ms.
Osteoporosis 34 corr 11/11/04 11:26 Pgina 186

186 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

TRATAMIENTOS COMBINADOS

Los bisfosfonatos se administran casi siempre junto a suplementos de calcio y


vitamina D, pues muchos pacientes osteoporticos presentan deficiencias de
estos elementos. La asociacin de dos bisfosfonatos no parece justificada. Sin
embargo, en pacientes con formas especialmente graves de osteoporosis, o que
sufren nuevas fracturas a pesar de la administracin de bisfosfonatos, puede
intentarse asociar un bisfosfonato con un frmaco con diferente mecanismo de
accin, como los estrgenos o los moduladores de los receptores estrognicos
(por ej., raloxifeno). De hecho, en algunos estudios se ha visto que la asocia-
cin tiene efectos aditivos sobre la DMO.
El uso combinado de bisfosfonatos con estimuladores de la formacin sea, como
la parathormona, resultara tericamente atractivo. Sin embargo, en algunos
modelos experimentales y en varios ensayos clnicos se ha observado que la admi-
nistracin simultnea de bisfosfonatos puede antagonizar los efectos favorables
de la PTH. En consecuencia, en la actualidad no puede recomendarse esa asocia-
cin. Sin embargo, es posible que las pautas secuenciales sean beneficiosas.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 35
Bisfosfonatos intravenosos
y osteoporosis
Jos Luis Hernndez Hernndez

La principal limitacin de los bisfosfonatos orales es su pobre absorcin (< 1%)


y sus efectos adversos sobre el tracto digestivo, sobre todo la irritacin esof-
gica. Adems, la pauta de administracin oral es incmoda para muchos pacien-
tes y se hace imposible llevarla a cabo en enfermos encamados de forma
transitoria o prolongada. Por estas razones, es importante disponer de otras vas
de administracin, especialmente de la va intravenosa.
Son varios los frmacos de este grupo que se han investigado, en su formula-
cin intravenosa, para el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, no exis-
ten estudios clnicos aleatorizados que comparen los bisfosfonatos intravenosos
y los orales, considerando como variable de resultado la reduccin del riesgo de
fractura.

CLODRONATO
La administracin de clodronato intravenoso se ha evaluado en dos ensayos cl-
nicos. En el primero, de dos aos de duracin, se compararon en 42 mujeres pos-
menopusicas con baja DMO 200 mg mensuales de clodronato con 50 mg/da de
17--estradiol tpico, incluyendo un grupo control sin tratamiento. La prdida
de masa sea fue del 7% en el grupo control, de -0,14 0,93% en el grupo asig-
nado al tratamiento hormonal y de 0,67 0,84% en las mujeres tratadas con
clodronato. En el segundo trabajo, de 6 aos de duracin, se analiz el efecto
de la misma dosis del bisfosfonato en 183 mujeres posmenopusicas osteopor-
ticas. Adems de incrementar significativamente la DMO, se objetiv un des-
censo de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Sin embargo el nivel de
evidencia de estos trabajos no permite recomendar el uso rutinario del clodro-
nato en el tratamiento de la osteoporosis.

ETIDRONATO
El nico estudio publicado con etidronato intravenoso compar a un grupo de
enfermos tratados con 300 mg del mismo (3 dosis, con una semana de intervalo
entre ellas), con otros cuatro (tres tratados con clodronato intravenoso a dosis
de 150, 300 y 600 mg y otro placebo), en 110 mujeres sanas posmenopusicas
seguidas durante dos aos. El etidronato redujo de forma significativa la prdida
de masa sea en la columna lumbar con respecto al placebo. Sin embargo el esca-
so nmero de pacientes en cada grupo y la ausencia de datos sobre fracturas
hacen que las conclusiones de este trabajo tengan una validez muy limitada.

187
Osteoporosis 35 corr 11/11/04 11:27 Pgina 188

188 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

PAMIDRONATO
Este frmaco ha demostrado unos excelentes tolerancia y perfil de seguridad en
diversos ensayos clnicos y trabajos retrospectivos, sobre todo en mujeres con
intolerancia a los bisfosfonatos orales. Peretz et al (1996), en un estudio con
36 mujeres posmenopusicas con osteoporosis a las que se administraron cinco
ciclos de pamidronato intravenoso, encontraron que ste fue efectivo en redu-
cir el recambio seo, lo que se sigui de un incremento de cerca del 3% de la
DMO lumbar. Datos similares se hallaron en otros trabajos con un nmero, en
general, pequeo de pacientes. Un trabajo reciente de tres aos de duracin,
compar la administracin de pamidronato cclico endovenoso (15 mg/da
durante tres dias consecutivos cada tres meses) con la combinacin de este bis-
fosfonato i.v. a la misma dosis y flor (50 mg/da), en 40 mujeres posmeno-
pusicas osteoporticas sin fracturas previas. La combinacin de ambos se
mostr superior al pamidronato en cuanto al incremento de la DMO, sobre todo
en columna lumbar, pero tambin en la cadera.
Existen algunos trabajos retrospectivos que han demostrado unas buenas tole-
rancia y eficacia del bisfosfonato en trminos de incremento de DMO. Tambin
existen trabajos recientes que apuntan un efecto beneficioso del pamidronato
endovenoso en el tratamiento de la osteoporosis juvenil, no slo en trminos
de aumento de la DMO, sino tambin de reduccin de las fracturas.
Por otra parte, un ensayo clnico ha mostrado un incremento de la DMO en la
columna lumbar y la cadera tras un ao de tratamiento cclico con pamidrona-
to intravenoso (90 mg iniciales y 30 mg cada tres meses) en 27 pacientes tra-
tados con corticoides ( 10 mg de prednisona/da).
Tiene inters sealar que datos preliminares indican que el pamidronato endo-
venoso tiene un efecto positivo sobre la DMO en pacientes osteoporticos que
ya han sido tratados con bisfosfonatos orales, pero que desarrollaron efectos
adversos gastrointestinales.
En cualquier caso, los estudios realizados hasta el momento con pamidronato
endovenoso incluyen un nmero escaso de pacientes y es preciso confirmar sus
conclusiones en ensayos clnicos de mayor calidad, especialmente que evalen
la dosis y el tiempo de administracin ms eficaces en la reduccin del riesgo
de fractura en sujetos osteoporticos con y sin fracturas previas.

ALENDRONATO
Aunque las propiedades farmacolgicas del alendronato son similares a los del resto
de bisfosfonatos, algunos trabajos experimentales han sugerido una mayor reten-
cin del frmaco en el hueso y una supresin de la resorcin sea, que persiste al
menos 6 meses tras la administracin de ciclos cortos de tratamiento endovenoso.
Sin embargo, no existen ensayos clnicos que sustenten el empleo de este bis-
fosfonato por va endovenosa en el tratamiento de la osteoporosis.

NERIDRONATO
En un ensayo clnico reciente de 2 aos de duracin, se administr neridrona-
to, a dosis de 50 mg/da (junto con 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D),
Osteoporosis 35 corr 11/11/04 11:27 Pgina 189

Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis 189

a 78 mujeres posmenopusicas menores de 80 aos. El grupo control slo reci-


bi calcio y vitamina D. La variable del resultado fue el cambio porcentual en la
DMO a nivel lumbar y en el cuello femoral. El tratamiento con neridronato pro-
dujo un incremento significativo, del 7% y 6%, respectivamente, en ambas loca-
lizaciones. El frmaco tuvo una excelente tolerancia. Sin embargo, no se
comunicaron datos sobre la incidencia de las fracturas.

IBANDRONATO
Thiebaud et al (1997) han estudiado a 125 mujeres posmenopusicas con oste-
oporosis en un ensayo controlado de un ao de duracin. Se analizaron 4 dosis
de ibandronato (0,25, 0,50, 1 y 2 mg) que se administraron en un bolo endo-
venoso cada 3 meses. Se objetiv un incremento porcentual dosis-dependiente
en la DMO lumbar, en el trocnter y en la cadera total, mientras que no hubo
diferencias con el placebo en la medicin en el cuello femoral, antebrazo distal
y tringulo de Ward. No hubo diferencias significativas en la incidencia global
de eventos adversos con respecto al placebo.
Recientemente se han publicado los datos de una revisin de tres ensayos clnicos
en fase II. Analizaron la administracin de ibandronato oral y endovenosa (2 mg
cada tres meses) y observaron que por ambas vas el frmaco era capaz de incre-
mentar significativamente la DMO en la columna lumbar y cadera, as como de redu-
cir los marcadores de resorcin sea. La tolerancia fue buena. Stakkestad et al
(2003) han analizado la eficacia del ibandronato intravenoso (0,5 mg, 1 mg y 2 mg,
administrados cada tres meses, durante un ao) frente al placebo, en 629 mujeres
posmenopusicas clasificadas de acuerdo con el tiempo transcurrido desde la meno-
pausia y con la DMO en la columna lumbar. Se evidenci una ganancia dosis-depen-
diente en la DMO lumbar y de la cadera. El mayor incremento se objetiv en mujeres
osteopnicas que recibieron la dosis de 2 mg de ibandronato intravenoso.
En la osteoporosis esteroide tambin se ha demostrado un efecto beneficioso
del ibandronato. Ringe et al (2003), en un trabajo realizado en 104 pacientes
(incluyendo 49 varones) con osteoporosis esteroide (T < -2,5 en columna lum-
bar), comprobaron que el ibandronato en pauta cclica intermitente (2 mg i.v.
cada tres meses durante dos aos) produjo un incremento significativo de la
DMO lumbar, de cadera y calcneo, con respecto al alfacalcidol. Los efectos
adversos fueron escasos y la tolerancia del bisfofonato excelente.

ZOLEDRONATO
Reid et al (2002) han llevado a cabo un ensayo clnico aleatorizado y controla-
do con placebo de un ao de duracin, en 351 mujeres posmenopusicas con
baja DMO (T < -2 en columna lumbar) y 1 fractura vertebral en el momento de
la inclusin en el estudio. Se utilizaron varios esquemas de administracin de
zoledronato intravenoso: 0,25 mg, 0,5 mg y 1 mg a intervalos trimestrales; 2
mg cada seis meses y 4 mg como dosis nica anual. Se estableci como varia-
ble de resultado primaria la DMO lumbar. Se observ un incremento porcentual
de la DMO de entre un 4,3 y un 5,1% en la columna lumbar (p < 0,001) y de
entre un 3,1 y un 3,5% en el cuello femoral (p<0,001), con respecto al grupo
placebo. En todos los grupos tratados se observ una supresin de los marca-
dores de resorcin sea. Los efectos adversos fueron escasos (los ms frecuen-
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190 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

tes fueron la hipocalcemia, mialgia y fiebre). Por tanto, a la luz de los resulta-
dos de este estudio, cabe concluir que la administracin de una dosis anual de
cido zoledrnico es tan efectiva como los bisfosfonatos orales diarios o sema-
nales para incrementar la DMO en mujeres posmenopusicas con masa sea baja.
Sin embargo, hasta el momento no se dispone de datos sobre el efecto del zole-
dronato intravenoso en la prevencin de las fracturas.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS BISFOSFONATOS INTRAVENOSOS


Los efectos secundarios de los bisfosfonatos parenterales son los mismos de los
bisfosfonatos orales (ver captulo 20), excepto:
Efectos derivados de la forma de administracin: flebitis (18%).
Febrcula transitoria y escalofros (10-41%): los aminobisfosfonatos se asocian
con una reaccin de fase aguda autolimitada y que disminuye con las siguien-
tes dosis. Se puede evitar premedicando con paracetamol, diluyendo el frma-
co en un volumen superior (1.000 ml) o aumentando el tiempo de infusin.
Sndrome pseudogripal (20%): suele ocurrir en los dos primeros das de la
inyeccin. Cursa con cefalea, artromialgias y malestar general. Suele respon-
der a analgesia convencional.
Hipocalcemia (5-17%): habitualmente asintomtica, ocurre fundamentalmen-
te si se administran dosis altas. Se puede evitar administrando 1 g de calcio
al da durante los 7-14 das siguientes a la administracin del bisfosfonato
parenteral.
Cuando se administran bisfosfonatos intravenosos debe monitorizarse de forma
peridica la creatinina plasmtica, ya que puede requerirse un ajuste de la dosis
o del intervalo de administracin en caso de insuficiencia renal.

CONCLUSIN
Los bisfosfonatos intravenosos, particularmente el pamidronato, el ibandronato y
el zoledronato, pueden constituir alternativas al tratamiento con bisfosfonatos
orales en pacientes con intolerancia digestiva o problemas de malabsorcin. Aun-
que los datos disponibles sobre su empleo en el tratamiento de la osteoporosis
son limitados, estudios recientes han demostrado que son eficaces en trminos de
incremento de la DMO en la columna lumbar y la cadera. De todos modos, antes
de recomendar su empleo en el tratamiento de la osteoporosis, es necesario el
desarrollo de nuevos estudios dirigidos a valorar la reduccin de fracturas. El desa-
rrollo de regmenes de tratamiento combinado con bisfosfonatos orales e intrave-
nosos puede ser una alternativa a emplear en casos seleccionados. Los
bisfosfonatos endovenosos, dada su cmoda posologa, pueden contribuir a mejo-
rar tambin el cumplimiento teraputico de estos pacientes.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 36
Tratamiento hormonal sustitutivo:
riesgos y beneficios
Jos Luis Dueas

INTRODUCCIN
Durante los ltimos aos, se han aportado importantes evidencias cientficas
que han permitido relacionar, de una u otra manera, los estrgenos endgenos
con la fisiologa del aparato vascular y del hueso; as como con la fsio-patolo-
ga y la patogenia de las enfermedades derivadas de estos sistemas y de las neo-
plasias genitales y mamarias. Estos datos, junto con un mejor conocimiento de
la epidemiologa y una mayor experiencia clnica en el empleo de las terapias
englobadas bajo el trmino genrico de terapia hormonal sustitutiva (THS),
han abierto un importante debate cientfico acerca del papel que podran tener
los estrgenos solos o asociados a los gestgenos, no slo en la mejora de la
calidad de vida de la mujer climatrica, al corregir la clnica subjetiva, presen-
te en una importante proporcin de ellas, sino tambin en la prevencin de
algunas de las enfermedades que constituyen la causa ms importante de su
morbi-mortalidad. A la vez, la generalizacin de estos tratamientos a grandes
sectores de mujeres ha abierto una encendida polmica, durante los ltimos
aos, acerca de sus riesgos, especialmente el cncer de mama.
Desde la publicacin de los resultados del estudio HERS (Heart and Estrogen/Pro-
gestin Replacement Study) y, sobre todo desde el cierre, hace unos meses, de una
de las ramas del estudio Iniciativa para la Salud de las Mujeres (WHI - Women
Health Initiative), se ha generalizado, especialmente a travs de los medios de
comunicacin, la falsa idea de que los tratamientos con estrgenos y gestge-
nos (THS), utilizados durante el climaterio, presentan unos riesgos muy supe-
riores a los beneficios.
El estudio HERS fue un ensayo clnico que incluy a 2.763 mujeres, con enfer-
medad coronaria establecida (antecedente de infarto agudo de miocardio), cuyo
objetivo primario consisti en evaluar la eficacia de la THS en la prevencin
secundaria del infarto agudo de miocardio (IAM). Tras un periodo de segui-
miento de 4,1 aos los resultados demostraron que para esta indicacin con-
creta no presentaban ninguna ventaja frente al placebo. Una prolongacin del
estudio, denominado HERS II, durante dos aos suplementarios, ratific la con-
clusin del estudio inicial.
El WHI es un ensayo clnico que ha reclutado a una poblacin de ms de 16.500
mujeres postmenopusicas inicialmente sanas, aunque en un anlisis posterior pudo
comprobarse que muchas de ellas presentaban algn riesgo cardiovascular (36% eran
hipertensas, casi un 13% padecan hipercolesterolemia y un 69,2% presentaban obe-
sidad, la mitad con obesidad mrbida) y con una edad media de 63 aos (edad media

193
Osteoporosis 36 corr 11/11/04 11:28 Pgina 194

194 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

muy superior a la de las mujeres espaolas tratadas con THS). Los objetivos prima-
rios consistan en analizar la influencia de una asociacin de estro-progestgenos
sobre la prevencin primaria de la enfermedad cardiaca-coronaria y sobre el riesgo de
cncer de mama. El objetivo secundario fue la influencia de este tratamiento sobre
el riesgo de fractura de cadera, y se incluyeron objetivos terciarios como la enferme-
dad tromboemblica o el cncer de colon. En cualquier caso, dicho estudio en nin-
gn momento incluy entre sus objetivos el anlisis de los beneficios de la THS que
ya estaban suficientemente demostrados en estudios anteriores.
La importancia de estos dos estudios y sus resultados, junto con la controversia
que han generado, tanto a nivel de la sociedad en general como en el entorno cien-
tfico, obligan a realizar un reanlisis de los riesgos y beneficios de la THS desde
una perspectiva global y no slo en base a los resultados de estos dos estudios,
que tienen como limitacin los propios objetivos para los que fueron diseados.

BENEFICIOS DEMOSTRADOS DE LA THS

Correccin de los sntomas climatricos


Aunque los sntomas que pueden hacer su aparicin durante el climaterio son
muy variados, podran agruparse en tres grandes reas: sntomas neurovegeta-
tivos (sofocos, sudoracin y mareos), psicolgicos o psicoafectivos (tristeza,
estado depresivo, irritabilidad, insomnio...) y urogenitales (sequedad vaginal,
escozor, dolor en el coito).
En el momento actual, existe evidencia cientfica suficiente como para afirmar
que los estrgenos, solos o asociados con gestgenos, administrados por cual-
quier va (oral, transdrmica, intravaginal, intranasal...), son eficaces para la
correccin de los sntomas neurovegetativos y de la atrofia urogenital. Por el
contrario, no existe evidencia cientfica suficiente que demuestre que la THS
mejora de forma significativa, frente a placebo, la sintomatologa psicolgica.

Prevencin de la prdida sea y fracturas


En diferentes ensayos clnicos se ha demostrado suficientemente que los estr-
genos incrementan la densidad mineral sea (DMO) en mujeres postmenopusi-
cas de todas las edades, y que la asociacin de suplementos de calcio potencia
el efecto de los estrgenos sobre la masa sea (MO).
Si tenemos en cuenta que la importancia de la osteoporosis radica, fundamen-
talmente, en la morbimortalidad que generan sus complicaciones, es decir, las
fracturas, cualquier tratamiento dirigido a su prevencin debe ejercer, a medio
o a largo plazo, una reduccin significativa de las fracturas para demostrar su
utilidad real. En este sentido, antes del WHI no se haban diseado estudios
especficamente dirigidos a conocer el poder antifracturario de la THS, si bien
la informacin disponible apuntaba, aunque no demostraba, su utilidad en la
prevencin de las fracturas seas.
El WHI incorpor en su diseo, como objetivo secundario, el anlisis del impac-
to de la THS sobre la prevencin de las fracturas, tanto vertebrales como de
cadera, demostrndose de forma estadsticamente significativa que el empleo de
estas terapias es capaz de reducir el riesgo de fracturas, en general y, en parti-
cular la fractura de cadera, en un 34% (tabla I).
Osteoporosis 36 corr 11/11/04 11:28 Pgina 195

Tratamiento hormonal sustitutivo: riesgos y beneficios 195

Tabla I. Resultados de la rama cerrada del WHI

Evento RR IC P N casos

E.C.C. 1,29 1,02-1,63 Significativo 286


Cncer de mama 1,26 1,00-1,59 Significativo? 290
Ictus 1,41 1,07-1,85 Significativo 212
Embolia pulmonar 2,13 1,39-3,25 Significativo 101
Cncer de colon 0,63 0,43-0,92 Significativo 112
Cncer de endometrio 0,83 0,47-1,47 No significat. 47
Fracturas cadera 0,66 0,45-0,98 Significativo 106
Muerte por otras causas 0,92 0,74-1,14 No significat. 331
Mortalidad total 0,98 0,82-1,18 No significat.
Total enf. C-V (art. y ven.) 1,22 1,09-1,36 Significativo
Total cncer 1,03 0,90-1,17 No significat.
Fracturas combinadas 0,76 0,69-0,85 Significativo

Beneficios oncolgicos demostrados por el estudio WHI


El estudio WHI demostr que el empleo de estas terapias es capaz de reducir
significativamente el riesgo de cncer de colon en un 37%. Aspecto ste, junto
con el mencionado con anterioridad, enormemente importantes y que no deben
olvidarse al realizar el anlisis riesgo-beneficio.

Beneficios difcilmente cuantificables


Hay beneficios que no son tangibles, ni cuantificables fcilmente, pero no por ello
son irrelevantes, como es el hecho de que todo proceso medicalizado, como es el caso
de la THS, obliga a realizar visitas y controles clnicos peridicos. Esto significa que
las usuarias de THS estn, casi sistemticamente, incluidas en programas especficos
de prevencin de los cnceres genital y mamario, lo que en muchos casos no ocurri-
ra de forma espontnea. Esto conlleva la deteccin precoz de muchas enfermedades,
especialmente el cncer genital y el mamario, con la consiguiente reduccin de la
morbimortalidad derivada, y que es de difcil cuantificacin objetiva.

RIESGOS DE LA THS

Riesgos oncolgicos
No existe ninguna evidencia que demuestre un aumento del cncer de mama en
las usuarias de THS en los 5 primeros aos. A partir de los cinco aos de uso,
estudios anteriores al WHI informaban de un riesgo relativo (RR) de 1,35 y que
posteriormente han confirmado, aunque en menor cuanta, tanto el HERS (RR,
1,27) como el WHI (RR, de 1,26). Este incremento significativo del riesgo rela-
tivo lo que indica, desde un punto de vista prctico, es la aparicin de 8 casos
ms de cncer de mama por cada 10.000 mujeres/ao tratadas con THS duran-
te ms de cinco aos. No obstante, es importante destacar que, ni en el estu-
dio HERS, ni en el WHI, el incremento de riesgo de cncer de mama es
estadsticamente significativo (WHI IC: 1,00-1,59; HERS IC: 0,84-1,94).
Osteoporosis 36 corr 11/11/04 11:28 Pgina 196

196 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

El empleo de THS combinada de estrgenos con gestgenos est suficientemen-


te demostrado, tanto en estudios anteriores como en el HERS y en el WHI, que
no incrementa el riesgo de cncer de endometrio.
La relacin de la THS con el cncer de ovario es controvertida. No ha sido valo-
rada ni en el HERS ni en el WHI, y las evidencias cientficas existentes son insu-
ficientes en la actualidad para poder extraer conclusiones definitivas. Un
metaanlisis publicado en 1998 y algunas publicaciones recientes informan que
slo hay riesgo a partir de los 10 aos de uso en terapias slo con estrgenos.
En tratamientos que combinan estrgenos y gestgenos no existe evidencia de
incremento de este tipo de cncer.
El riesgo oncolgico total en el estudio WHI presenta un valor de riesgo relati-
vo (RR) de 1,03 (IC: 0,90-1,17), lo que implica la inexistencia de diferencias
con el grupo placebo.

Riesgos cardiovasculares
Los estudios actuales han demostrado contundentemente la ausencia de bene-
ficios de la THS en la enfermedad coronaria, tanto para la prevencin primaria
como para la secundaria. Mientras que en el HERS no se encontr beneficio, pero
tampoco un incremento del riesgo, en el WHI se ha demostrado un significati-
vo incremento del nmero de infartos, la mayora no mortales, en las usuarias
de THS combinada, con un RR de 1,29. Traducido este riesgo a nmeros absolu-
tos, significaran 7 casos ms de cardiopata isqumica por cada 10.000 muje-
res/ao tratadas (tabla II).
Las evidencias disponibles hasta 1996 indicaban que no haba incremento del
riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) con el empleo de THS pero, a partir
de 1997 diferentes estudios observacionales demostraron un incremento del
riesgo, que en cifras absolutas significaba la aparicin de tres casos de TEV
suplementarios por cada 10.000 mujeres/ao tratadas con THS. A las mismas
conclusiones han llegado tanto el HERS como el WHI.
Las evidencias disponibles hasta 1999 no ponan de manifiesto un incremento
del riesgo de padecer un ictus en las usuarias de THS; incluso algunas apunta-

Tabla II. Riesgos y beneficios absolutos por 10.000 personas/ao. WHI

Evento Exceso de Reduccin del


riesgo riesgo

E.C.C. 7 casos
Cncer de mama 8 casos
Ictus 8 casos
Embolia pulmonar 8 casos
Cncer de colon 6 casos
Cncer de endometrio
Fracturas cadera 5 casos

Exceso de riesgo absoluto de acontecimientos adversos 19:10.000/ao


Osteoporosis 36 corr 11/11/04 11:28 Pgina 197

Tratamiento hormonal sustitutivo: riesgos y beneficios 197

ban a una disminucin de este riesgo. Sin embargo, un metaanlisis publicado


en el ao 2000, que evaluaba nueve estudios observacionales, ya sugera un dis-
creto aumento en las usuarias de THS. El WHI confirma este incremento signifi-
cativo del riesgo (RR = 1,41) lo que significa, en trminos absolutos, la
aparicin de 8 casos ms por cada 10.000 mujeres/ao tratadas.

THS Y MORTALIDAD
La mortalidad es el criterio definitivo de valoracin y es el aspecto que ms pre-
ocupa al profesional cuando se consideran los aspectos de seguridad global de
cualquier tratamiento. Aunque algunos estudios importantes, como el de las
enfermeras americanas, ya informaban de un menor riesgo de muerte con la THS,
en la actualidad los resultados del HERS y el WHI, ensayos clnicos de gran
potencia, no evidencian un aumento de la mortalidad global ni por cncer de
mama ni por enfermedad cardiovascular, a pesar del pesimismo inducido en las
mujeres, en los medios y en los profesionales por las ltimas publicaciones.
Finalmente, podramos concluir que la gran aportacin, tanto del HERS como del
WHI, ha sido la de demostrar que, al menos por ahora, los estrgenos, asociados
a los gestgenos, no estn indicados ni para la prevencin primaria ni para la
secundaria de la enfermedad cardaca coronaria en mujeres en las que no haya
otra indicacin de tratamiento. Por otra parte, el WHI demuestra, por primera vez
y de forma concluyente, el poder antifracturario de la THS y, finalmente, se con-
solidan como las dos grandes indicaciones de la THS el tratamiento de la clnica
subjetiva del climaterio y la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis.

BIBLIOGRAFA
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health initiative. Climateric 2002; 5: 211-216.
Osteoporosis 37 corr 11/11/04 11:29 Pgina 199

SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 37
Tratamiento hormonal sustitutivo:
aspectos prcticos
Jos Luis Dueas

INTRODUCCIN
El tratamiento ms utilizado durante el climaterio femenino emplea como base
las hormonas esteroideas (estrgenos y gestgenos). Ha sido denominado, ina-
propiadamente, teraputica hormonal sustitutiva (THS), para diferenciarla de
otras terapias hormonales. Desde un punto de vista prctico, en la clnica se
plantean varios interrogantes a los que intentaremos dar respuesta en este cap-
tulo: qu mujeres deben ser tratadas con THS? con qu principios activos y
cmo debemos combinarlos? cundo deberemos comenzar a tratar? durante
cunto tiempo? qu efectos secundarios tiene y cmo debemos abordarlos?
cmo se debe y con qu periodicidad hay que vigilar a una mujer con THS?

QU MUJERES DEBEN SER TRATADAS CON THS?


Durante los ltimos aos las indicaciones de la THS se han hecho mucho ms
restrictivas, abogndose por su empleo en mujeres seleccionadas y no de forma
indiscriminada. Actualmente, las indicaciones de la THS son la presencia de sin-
tomatologa climatrica (clnica neurovegetativa y/o urogenital estrgeno-
dependiente) y la prevencin de la osteoporosis.
Respecto a las contraindicaciones, en la actualidad no existe ninguna contrain-
dicacin absoluta. La historia previa de cncer de mama, que hasta hace poco
constitua la principal contraindicacin absoluta, ha dejado de serlo, al no exis-
tir evidencia cientfica suficiente que la sustente. No obstante, ello no quiere
decir que no haya mujeres en las que est contraindicada la THS. Lo que se ha
producido es un cambio conceptual, pasando de establecer contraindicaciones
generales por procesos a analizar individualmente el riesgo-beneficio en cada
mujer. Esto representa una mayor dificultad para el mdico, ya que requiere un
mayor conocimiento, pero es una garanta para la mujer, a la que se le hace una
indicacin "a medida".

CON QU PRINCIPIOS ACTIVOS


DEBEMOS TRATAR Y CMO DEBEMOS COMBINARLOS?
La THS agrupa dos tipos de principios activos -estrgenos y gestgenos- que
pueden emplearse aislados o combinados. Los estrgenos ms utilizados son los
naturales y los seminaturales (17--estradiol, valerianato de estradiol, estradiol
micronizado, estrgenos conjugados equinos); entre los gestgenos, la proges-
terona natural micronizada, la dihidrogesterona o los gestgenos sintticos

199
Osteoporosis 37 corr 11/11/04 11:29 Pgina 200

200 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

(medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de ciproterona, levo-


norgestrel, norgestrel, acetato de noretisterona, dienogest). Dentro de este
ltimo grupo, se encuentra un gestgeno de la primera generacin, la tibolona
con accin estrognica, gestagnica y andrognica mixta lo suficientemente
potentes como para ejercer acciones equilibradas en los rganos diana sin nece-
sidad de asociarlo a un estrgeno.
Las vas de administracin ms empleadas son la oral y la parenteral. Dentro de
sta, las ms utilizadas son la transdrmica (a travs de la que es ya posible la
administracin tanto de estrgenos como de gestgenos), la percutnea, la
intravaginal y la intranasal. La diferencia fundamental entre la va oral y la
parenteral es que con esta ltima se evita el efecto de primer paso heptico que
tiene la administracin oral, y que podra no ser deseable para determinadas
mujeres (aquellas con antecedentes de patologa hepatobiliar e hipertensin).
La administracin intravaginal suele reservarse en Espaa para el tratamiento
estrognico local de las mujeres que presentan aisladamente sintomatologa
urogenital y para la administracin, en terapias combinadas, de la progestero-
na natural micronizada.
Los estrgenos pueden administrarse segn dos tipos de pautas: continua o
cclica (fig. 1). sta se caracteriza por la existencia de intervalos libres de tra-
tamiento. Los gestgenos se asocian a los estrgenos para contrarrestar su
accin mitgena sobre el endometrio, por lo que slo estn indicados en las
mujeres que no han sido histerectomizadas. La asociacin de gestgenos se
puede realizar en rgimen continuo combinado con los estrgenos o de forma
secuencial. Esta ltima, en el momento actual, presenta numerosas variantes
que podran agruparse en dos subtipos: la administracin secuencial "clsica",
que consiste en la asociacin del gestgeno durante 10 a 14 das consecutivos
por cada 25 a 30 de administracin continua de estrgenos, y la administracin
"ciclo-secuencial", que se realiza alternando ciclos cortos de tratamiento (gene-
ralmente de 1 a 3 das) con intervalos libres de l (de 3 a 5 das) (fig. 2).

Pautas con elevada probabilidad de inducir


un patrn de sangrado regular
La administracin de gestgenos durante 10 a 14 das consecutivos por cada 25
a 30 das de administracin de estrgenos reproduce en cierto modo la produc-

Continua

Cclica

Perodo libre

Figura 1. Pautas teraputicas: estrgenos.


Osteoporosis 37 corr 11/11/04 11:29 Pgina 201

Tratamiento hormonal sustitutivo: aspectos prcticos 201

Secuencial clsica

Ciclo-secuencial

Continua combinada
1 16 30
Estrgenos Gestgenos

Figura 2. Pautas teraputicas: estrgenos y gestgenos.

cin hormonal del ovario durante el ciclo menstrual fisiolgico en la etapa repro-
ductiva y, en consecuencia, una respuesta endometrial equivalente, lo que incre-
menta la probabilidad de sangrado mensual, incluso en mujeres
postmenopusicas con menos de cuatro aos de amenorrea. Estas pautas deben
recomendarse exclusivamente a mujeres premenopusicas o a mujeres postmeno-
pusicas recientes (menos de dos aos de amenorrea) que deseen expresamente
mantener un patrn de sangrado peridico.

Pautas con escasa probabilidad de inducir


un patrn de sangrado regular
Las pautas teraputicas que plantean una menor probabilidad de sangrado son
la continua combinada (administracin continua, tanto de estrgenos como de
gestgenos) y la combinada ciclo-secuencial (administracin continua de estr-
genos y ciclo-secuencial de gestgenos). Ambas son de primera eleccin para
mujeres que no desean mantener ningn tipo de sangrado, pero son especial-
mente eficaces en mujeres con menopausia establecida (ms de 12 meses de
amenorrea espontnea previa), en que la receptividad endometrial a las hormo-
nas esteroideas est ya muy disminuida. Se fundamentan en que la administra-
cin constante, o a pequeos intervalos, del gestgeno, facilita la instauracin
rpida de la atrofia endometrial.

CUNDO COMENZAREMOS A TRATAR?


DURANTE CUNTO TIEMPO?
La THS deber instaurarse en el momento en el que est indicada, indepen-
dientemente de la edad y del momento del climaterio (premenopausia o post-
menopausia), aspectos que slo tienen importancia para la eleccin de la pauta
teraputica. La duracin del tratamiento depende de la indicacin. Si esta es la
sintomatologa neurovegetativa (sofocos, crisis de sudoracin), lo razonable es
realizar una ventana teraputica (suspensin temporal de la THS) cada uno o
dos aos para evaluar la presencia o ausencia y, en su caso, la intensidad de la
Osteoporosis 37 corr 11/11/04 11:29 Pgina 202

202 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

sintomatologa, a fin de valorar la procedencia o no de continuar con la THS. En


los casos en los que la indicacin fuese la sintomatologa urogenital (sequedad
vaginal, coitalgia, disuria no bacteriana), la mejor opcin teraputica es la
administracin local de estrgenos (promestrieno, estriol); en estos casos la
duracin del tratamiento puede ser indefinida, ya que la aplicacin local en el
introito y en la vagina no tiene efectos sistmicos perjudiciales.
Cuando la indicacin primaria es la prevencin de la osteoporosis, pueden darse
dos situaciones diferentes: a) si la mujer tiene sintomatologa neurovegetativa
asociada, debe mantenerse la THS hasta que los sntomas dejen de constituir un
problema, y entonces sustituir la THS por otro antirresortivo; b) si no la tiene,
la duracin de la THS no debera superar los cinco aos, a fin de no incremen-
tar el riesgo de cncer de mama, instaurando, transcurrido ese tiempo, otro an-
tirresortivo.

QU EFECTOS SECUNDARIOS PODEMOS ESPERAR


Y CMO DEBEMOS ABORDARLOS?
Uno de los aspectos ms polmicos en relacin con la THS ha venido siendo la
necesidad o no de controlar el endometrio en estas mujeres. Hoy sabemos que
cuando a los estrgenos se le asocian gestgenos de forma adecuada, el riesgo
de carcinoma de endometrio es equivalente al de la poblacin general. En con-
secuencia, la indicacin de THS per se no es subsidiaria de un control obliga-
do del endometrio. Sin embargo, esta necesidad se puede plantear cuando
aparecen en el transcurso de la terapia sangrados intempestivos o no deseados,
que suelen ser el efecto secundario ms frecuente y que ms puede preocupar a
la mujer y al clnico. No debemos olvidar que el sangrado es una de las causas
ms frecuentes de abandono de la THS.
En una mujer tratada con THS convencional se puede producir un sangrado no
esperado por varias razones: existencia de patologa orgnica preexistente no
detectada, por haber prescrito una formulacin o pauta teraputica inadecuada,
por existir un desequilibrio entre las dosis del estrgeno y del gestgeno, por-
que la mujer no ha realizado correctamente el tratamiento, por omisin de una
o varias dosis o por la suspensin del tratamiento y, finalmente, en las mujeres
postmenopusicas, en respuesta a una atrofia endometrial inducida por la THS.
Para el abordaje de un sangrado intempestivo en el transcurso de la THS deben
seguirse los siguientes pasos: tipificar el tipo de sangrado (spotting, menorra-
gia, metrorragia...), establecer una relacin cronolgica con el inicio de la
terapia, tener en cuenta el estadio del climaterio (premenopusica o post-
menopusica y, en este ltimo caso, precoz o avanzada), revisar la pauta tera-
putica administrada (secuencial continua o discontinua, continua combinada,
ciclo secuencial), la dosis del estrgeno y la del gestgeno y tipo empleado, as
como las vas de administracin del mismo. Es fundamental establecer con pre-
cisin el adecuado cumplimiento teraputico, el empleo simultneo de otros fr-
macos o la presencia reciente de patologa concomitante de otros rganos que
pudieran influir en la biodisponibilidad o en la farmacocintica de los esteroi-
des (por ejemplo, vmitos o diarreas en mujeres que emplean la va oral,...). Si
en alguno de estos pasos se detecta algn error (desequilibrio estrgenos-pro-
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Tratamiento hormonal sustitutivo: aspectos prcticos 203

gestgenos, inadecuacin de la pauta teraputica, como, por ejemplo, el empleo


de pautas cclicas en postmenopusicas avanzadas o de terapias continuas com-
binadas o ciclo-secuenciales en premenopusicas) deber corregirse, pensar que
se trata de un sangrado de carcter yatrgeno y vigilar los meses siguientes. En
caso de que la evaluacin anterior no permita detectar errores, el paso siguien-
te ser la realizacin de una ecografia, si es posible por va transvaginal, o
incluso una histerosonografa, para realizar una buena evaluacin del endome-
trio, a fin de descartar la existencia de alguna patologa que hubiera pasado pre-
viamente inadvertida. La histeroscopia, la biopsia o el legrado diagnstico slo
deberan realizarse en los casos en que los hallazgos ecogrficos lo justifiquen.
Finalmente, no debe olvidarse que algunas mujeres postmenopusicas recientes
(menos de dos aos de amenorrea) con frecuencia presentan sangrados peridi-
cos cuando se les instaura una terapia secuencial continua o discontinua. Este
tipo de sangrado no requiere ninguna investigacin del endometrio. Cuando se
indica una pauta continua combinada o ciclo-secuencial, algunas mujeres pre-
sentan pequeos sangrados, tipo spotting, de corta duracin, a pesar de que la
mayora generan un endometrio atrfico. En este ltimo caso, la presencia del
sangrado ocurre slo durante los 3 a 6 primeros meses de tratamiento, por lo
que puede considerarse buena prctica clnica esperar 3 4 meses, para evaluar
la evolucin, de forma que si, transcurrido este tiempo, el sangrado persiste, se
realicen entonces la correspondiente exploracin del endometrio, pero si el san-
grado desaparece espontneamente, cosa que ocurre en la mayor parte de los
casos, habremos ahorrado exploraciones y molestias innecesarias a la mujer.

CMO SE DEBE Y CON QU PERIODICIDAD VIGILAR


A UNA MUJER TRATADA CON THS?
La evaluacin clnica de una mujer climatrica tratada con THS no debe dife-
renciarse de la mujer no tratada en esa misma edad. En consecuencia, debera
incluir una exploracin genital y mamaria bsica. La exploracin debe abordar
una inspeccin general, de los genitales externos, de la vagina y del crvix ute-
rino, estos ltimos mediante espculo vaginal o valvas; la palpacin del abdo-
men, con especial nfasis en el hipogastrio y en ambas fosas ilacas, dirigida
hacia la bsqueda de masas o tumoraciones; el tacto vagino-abdominal para
evaluar la morfologa y caractersticas del tero y de los anejos; y la palpacin
mamaria y axilar.
Las pruebas complementarias susceptibles de ser realizadas a cualquier mujer
climatrica son muy numerosas. No obstante, deben seleccionarse en funcin de
los objetivos. Ya que uno de los objetivos es la prevencin, y las enfermedades
ms prevalentes son las cardiovasculares, los cnceres genital y mamario y la
osteoporosis, las pruebas complementarias se deben dirigir en este sentido. Ate-
nindonos a este criterio, podramos clasificar las pruebas complementarias en
recomendables para todas las mujeres (evaluacin de la tensin arterial, mamo-
grafa, colpocitologa crvico-vaginal y determinacin de niveles plasmticos de
lpidos) y en deseables, aunque no imprescindibles (ecografa transvaginal y
densitometra).
Osteoporosis 37 corr 11/11/04 11:29 Pgina 204

204 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

BIBLIOGRAFA
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Osteoporosis 38 corr 11/11/04 11:30 Pgina 205

SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 38
Derivados hormonales: moduladores
selectivos de los receptores
de estrgenos (SERM) y tibolona
Manuel Muoz-Torres, Guillermo Alonso, Pedro Mezquita

MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRGENOS


Los moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM) constituyen
un grupo de compuestos, de estructura diversa, que se unen al receptor de
estrgenos, ejerciendo una accin agonista o antangonista sobre diversos teji-
dos diana. Si consideramos las recientes evidencias disponibles sobre los ries-
gos y beneficios de la terapia estrognica, en particular tras la publicacin del
estudio Women's Health Initiative (WHI), el potencial de los SERM para conser-
var sus efectos positivos y evitar sus efectos adversos adquiere gran inters.
Este grupo de frmacos incluye varios compuestos, que carecen de la estructu-
ra esteroidea de los estrgenos, y se encuentran en diferentes fases de inves-
tigacin clnica y preclnica. En sntesis, se pueden agrupar en: a) derivados
del trifenil-etileno (tamoxifeno y sus metabolitos toremifeno, droloxifeno, ido-
xifeno); b) los denominados SERM de segunda generacin, derivados del ben-
zotiofeno (raloxifeno, arzoxifeno y otros). Teniendo en cuenta su accin
potencial sobre mltiples tejidos diana es necesario definir los efectos de cada
SERM de forma individual (tabla I). La farmacologa caracterstica de los SERM
se explica por tres mecanismos interactivos: expresin diferencial de los dos
tipos de receptor de estrgenos en los tejidos diana, estructura tridimensional
caracterstica de los complejos ligando-receptor y activacin diferencial de las
protenas co-reguladoras. De todos ellos, el raloxifeno es el que se encuentra
en una fase ms avanzada de investigacin clnica y su perfil teraputico se
caracteriza por un efecto agonista estrognico sobre el hueso, un efecto anta-
gonista sobre la mama y neutro sobre el tero. En la actualidad, el raloxifeno
es el nico SERM con indicacin aprobada para la prevencin y tratamiento de
la osteoporosis postmenopusica.

SERM y osteoporosis
La deficiencia de strgenos se considera la principal causa de la osteoporosis
postmenopusica. El mecanismo por el que la deficiencia de estrgenos origina
prdida sea no se ha aclarado en su totalidad. Sin embargo, se conoce la pre-
sencia de ambas isoformas ( y ) de receptor de estrgenos en osteoblastos y
osteoclastos y que la deficiencia estrognica origina un desequilibrio del remo-
delado seo, con predominio neto de la resorcin.
Diversos estudios clnicos han evaluado los efectos estrognicos de distintos
SERMs sobre el metabolismo seo. No obstante, las evidencias disponibles

205
Osteoporosis 38 corr 11/11/04 11:30 Pgina 206

206 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Comparacin de efectos y reacciones adversas de diversos SERM

Efectos Estrgenos Tamoxifeno Toremifeno Raloxifeno


Sofocos
Sangrado uterino
Cncer endometrio
Prevencin prdida
sea postmenopusica
Riesgo cncer de mama
Mejora perfil lipdico
Trombosis venosa

sugieren que existen diferencias significativas en la capacidad antirresortiva de


estos compuestos, siendo ms consistentes los resultados obtenidos en los
ensayos clnicos efectuados con raloxifeno. Sin duda, el ensayo ms importan-
te es el que conocemos como estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene
Evaluation) que se dise para evaluar el efecto del raloxifeno sobre las fractu-
ras osteoporticas en mujeres postmenopusicas. En conjunto, se seleccionaron
7705 mujeres procedentes de 25 pases (incluyendo Espaa), que cumplan cri-
terios de osteoporosis segn la OMS, y que fueron asignadas aleatoriamente a
tratamiento activo con raloxifeno (60 y 120 mg/da) o placebo. Todas las
pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D. En el anlisis a los 36
meses, el grupo tratado con raloxifeno mostr una ganancia de densidad mine-
ral sea del 2-3% frente al placebo en columna y cadera. Adems, el riesgo de
fracturas vertebrales detectadas clnicamente o por radiografa disminuy entre
un 30 y un 50% en las mujeres tratadas con raloxifeno (riesgo relativo,RR: 0,5-
0,7) (figura 1). Esta reduccin fue estadsticamente significativa tanto en muje-
res con fracturas vertebrales previas al inicio del estudio como sin ellas. Adems,
en ambos grupos de pacientes se observ una reduccin significativa (50-80%)
en la aparicin de fracturas vertebrales mltiples (dos o ms). El estudio MORE
no demostr una reduccin significativa, tras 3 aos de tratamiento, de fractu-
ras de cadera, ni del conjunto de fracturas no vertebrales. Una explicacin a este
hecho es que el efecto antifracturario del raloxifeno en el hueso trabecular es
consecuencia de la normalizacin del remodelado seo, ms que del aumento de
la densidad mineral sea, que impide el deterioro de la microarquitectura del
hueso. Sin embargo, para reducir las fracturas en el hueso de predominio corti-
cal es necesario aumentar la masa sea sustancialmente, como hacen los bis-
fosfonatos y los agentes osteoformadores. No obstante, un anlisis post hoc del
estudio MORE, muestra que en pacientes con fracturas vertebrales graves, el
raloxifeno disminuye el riesgo de nuevas fracturas vertebrales (RR: 0,74; IC:
0,54-0,99) y no vertebrales (RR: 0,53; IC: 0,29-0,99).

Efectos extraseos de los SERM


Diversos SERM han mostrado un potente efecto antagonista estrognico sobre
el tejido mamario que les confiere utilidad clnica en la terapia del cncer de
Osteoporosis 38 corr 11/11/04 11:30 Pgina 207

Moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM) y tibolona 207

RR: 0,5
(0,4-0,6)
Pacientes con nuevas

25 RR: 0,7
fracturas (%)

(0,6-0,9)
20
RR: 0,6
15 (0,4-0,9) Placebo
RLX 60
10 RR: 0,5
(0,3-0,7)
RLX 120
5
0
Sin fracturas Con fracturas
preexistentes preexistentes

Figura 1.
Efecto del raloxifeno sobre reduccin de las fracturas vertebrales.

mama. La experiencia acumulada con el tamoxifeno ha confirmado su eficacia


en el tratamiento del carcinoma de mama con receptores estrognicos positivos
(75% de todas las neoplasias de mama), en la prevencin del carcinoma de
mama invasivo en pacientes tratadas por carcinoma ductal y en prevencin pri-
maria en mujeres con riesgo elevado del mismo. Los datos del efecto del raloxi-
feno sobre el riesgo de cncer de mama en mujeres postmenopusicas
osteoporticas han sido publicados recientemente como parte del estudio MORE.
En este estudio se evidenci que en las mujeres tratadas con raloxifeno duran-
te 4 aos el riesgo de carcinoma de mama invasivo disminuy un 72% (RR: 0,28;
IC: 0,17-0,46). Adems, el estudio MORE confirm la seguridad del raloxifeno en
cuanto a estimulacin uterina y no se observ una mayor incidencia de fen-
menos hiperplsicos o neoplsicos endometriales en comparacin con el grupo
placebo.
Los efectos potenciales de los SERM sobre el riesgo cardiovascular suscitan indu-
dable inters, especialmente tras la difusin de los resultados de los estudios
Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) y WHI. El tratamiento
con tamoxifeno y raloxifeno induce cambios favorables en el perfil lipdico,
semejantes, aunque no idnticos, a los descritos con el tratamiento estrogni-
co. Recientemente se han publicado los resultados acerca de eventos cardio-
vasculares tras tratamiento con raloxifeno en la cohorte del estudio MORE. La
principal conclusin es que el raloxifeno disminuye el riesgo de eventos cardio-
vasculares en una subpoblacin con elevado riesgo cardiovascular, sin que haya
cambios en la cohorte global. Estos hallazgos requieren la confirmacin en
ensayos especficos en que el riesgo cardiovascular sea el objetivo principal.
En relacin con la seguridad del raloxifeno, la informacin disponible procede
de los ensayos clnicos realizados en prevencin y tratamiento de la osteoporo-
sis en mujeres postmenopusicas. Los efectos secundarios ms frecuentes han
sido los sofocos, calambres en las piernas y la aparicin de un leve edema peri-
frico. El efecto adverso grave descrito ms frecuentemente en las pacientes en
Osteoporosis 38 corr 11/11/04 11:30 Pgina 208

208 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

tratamiento con SERM es un incremento en el riesgo de episodios de trombosis


venosa profunda, con un riesgo relativo prximo a 3. Este incremento del ries-
go es comparable con lo publicado con terapia hormonal sustitutiva (THS) en la
poblacin postmenopusica.

Conclusiones y perspectivas
El progresivo avance en el conocimiento sobre el mecanismo de accin de los
moduladores selectivos del receptor de estrgenos indica un enorme potencial
teraputico para estos frmacos en la prevencin y tratamiento de las enferme-
dades ms prevalentes en las mujeres postmenopusicas. En definitiva, el obje-
tivo final en el desarrollo de los SERM es la disponibilidad de un frmaco con
todos los efectos beneficiosos de los estrgenos, sin ninguno de sus efectos
adversos y con capacidad de proteccin frente al cncer de mama.

TIBOLONA
La tibolona es un esteroide sinttico con propiedades estrognicas, andrognicas
y progestgenicas que ha sido utilizado en Europa en las ltimas dos dcadas,
principalmente en el tratamiento de los sntomas climatricos y la prevencin de
la osteoporosis postmenopusica. Carece de actividad biolgica intrnseca y ejer-
ce sus efectos farmacolgicos a travs de metabolitos activos. De esta manera,
la tibolona posee efectos tisulares especficos, induciendo acciones estrognicas
sobre los tejidos vaginal y seo, y progestagnicas a nivel endometrial, mientras
que en el cerebro y el hgado acta predominantemente como andrgeno.
Los datos sobre la eficacia teraputica de la tibolona se han evaluado reciente-
mente en una revisin sistemtica (Cummings, 2002). En diversos ensayos cl-
nicos se han sealado efectos beneficiosos sobre los sntomas climatricos,
especialmente en la intensidad de los sofocos y tambin sobre otros, como cefa-
lea, insomnio, fatigabilidad e inestabilidad emocionales. Adems, se ha sugeri-
do que las propiedades andrognicas de la tibolona podran mediar efectos
favorables sobre aspectos relacionados con la funcin sexual en mujeres post-
menopusicas, pero los resultados no han sido concluyentes. En ensayos con-
trolados con placebo se han descrito efectos diversos sobre las lipoprotenas
sricas y los factores de coagulacin. Sin embargo, su impacto clnico en cuan-
to al riesgo de eventos cardiovasculares y trombosis venosa profunda no se ha
establecido an de forma definitiva. En el Million Women Study, el riesgo de
cncer de mama en consumidoras de tibolona era similar al de las mujeres en
tratamiento estrognico (RR: 1,45).
Los efectos de la tibolona sobre la masa sea en mujeres postmenopusicas han
sido evaluados en ensayos controlados, pero no existen datos acerca del impac-
to sobre el riesgo de fracturas osteoporticas. En un ensayo reciente (Gallagher
et al, 2001) se evaluaron diversas dosis de tibolona (0,3; 0,625; 1,25 y 2,5
mg/da) frente al placebo en 519 mujeres postmenopusicas recientes no osteo-
porticas, observando un moderado efecto beneficioso dosis-dependiente sobre
la densidad mineral sea a nivel de la columna lumbar (-0,4%, +1,1%, +2,0% y
+2,6%, respectivamente, frente al 2,3% en el grupo placebo). La dosis mayor
(2,5 mg) se asoci con ganancia de masa sea en el cuello femoral y la cadera
total (1% y 2,6%). Las determinaciones de marcadores de remodelado seo
Osteoporosis 38 corr 11/11/04 11:30 Pgina 209

Moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM) y tibolona 209

demostraron una reduccin del turnover en el grupo tratado. Los efectos adver-
sos fueron infrecuentes, destacando cefaleas, ganancia ponderal y episodios de
sangrado vaginal. No se describieron casos de trombosis venosa profunda.
En definitiva, la evidencia disponible muestra un efecto beneficioso de la tibo-
lona sobre algunos sntomas climatricos, disminucin de la tasa de remodela-
do seo y aumento moderado de la masa sea lumbar. Sin embargo, su papel en
aspectos teraputicos cruciales, como prevencin de fracturas osteoporticas,
eventos cardiovasculares y cncer de mama debe ser determinado en ensayos
clnicos controlados a largo plazo.

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Osteoporosis 39 corr 11/11/04 11:31 Pgina 211

SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 39
Tratamiento de la osteoporosis con PTH
Jess Gonzlez Macas

INTRODUCCIN
El principal objetivo del tratamiento de la osteoporosis con antirresortivos ha
sido siempre evitar el deterioro posterior del hueso (hoy se sabe que, adems,
y a corto plazo, por su efecto sobre el espacio seo en remodelacin, consiguen
una mejora de la microarquitectura del hueso e incluso un discreto aumento de
la masa sea, lo que se puede traducir ya desde el principio en una disminucin
de la incidencia de fracturas). Por su propia naturaleza, un tratamiento de este
tipo tiene una repercusin limitada: puede decirse que posee ms un carcter
preventivo que curativo.
Un paciente que desarrolla fracturas osteoporticas ha perdido, probablemente,
el 50% de su masa sea (al menos en el hueso trabecular) y tiene un grave dete-
rioro de la microarquitectura. El desidertum, por tanto, no es evitar que el
deterioro contine, sino restaurar el tejido seo perdido y alterado.

LA PTH COMO AGENTE OSTEOFORMADOR. MECANISMO DE ACCIN


La PTH se ha considerado convencionalmente un agente osteopenizante, espe-
cialmente en el hueso cortical, como seala su comportamiento habitual en el
hiperparatiroidismo. No obstante, ya estudios experimentales de los aos 40
sugirieron un posible efecto osteoformador, que se vio refrendado por estudios
clnicos realizados en los aos 80 mediante biopsias seas. Pronto se puso de
manifiesto que esta ambivalencia de la PTH (unas veces osteopenizante y otras
osteoformadora) guardaba relacin con su forma de administracin. Suministra-
da de forma continua, predominaba su efecto catablico; administrada de forma
intermitente, lo haca el anablico. Debe sealarse que estudios de diversa natu-
raleza plantearon inicialmente la duda de que el efecto osteoformador se limita-
ra al hueso trabecular, e incluso de que se realizara a expensas del cortical.
Los mecanismos por los que la PTH lleva a cabo su efecto anablico pueden con-
siderarse a distintos niveles.

Nivel celular
El nivel celular es, probablemente, el peor conocido. Se supone que la PTH desa-
rrolla su efecto anablico a travs del mismo receptor que el catablico (recep-
tor PTH-1 de los osteoblastos), y que en concreto lo hace a travs del cAMP. En
dicho efecto anablico parecen estar implicados diferentes factores locales,
como el IGF-1, el TGF, la anfirregulina (miembro de la familia del EGF), o el

211
Osteoporosis 39 corr 11/11/04 11:31 Pgina 212

212 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

propio RANKL (cuyos efectos exceden la estimulacin de los osteoclastos). Entre


los factores de transcripcin debe mencionarse la intervencin del bcl-2 en la
accin antiapopttica.

Nivel tisular
Los osteoblastos estimulados pueden ser los que se encuentran formando parte
de las unidades de remodelacin (UR) o ser independientes de ellas. Lo segun-
do tiene una especial importancia en el hueso cortical (formacin subperisti-
ca) y lo primero en el trabecular, en que las UR desarrollan un balance positivo,
con aumento del grosor de las osteonas.
La PTH, incluso administrada intermitentemente, activa los osteoclastos,
aumentando el nmero de UR. Ello potencia el efecto osteoformador, ya que,
una vez que stas estn en balance positivo, su incremento supone un mayor
nmero de focos osteoformadores.

Nivel estructural (microarquitectura)


La administracin intermitente de PTH produce un aumento del hueso trabecu-
lar, con trabculas de mayor grosor, nmero y conectividad. Los dos ltimos
aspectos son difciles de explicar. Se ha sugerido la posibilidad de que las tra-
bculas previamente engrosadas sufran fenmenos de tunelizacin que las divi-
dan. Tambin es posible que la formacin sea conecte dos trabculas separadas
si estn prximas.
En el hueso cortical la PTH estimula la formacin subperistica, con indepen-
dencia del tipo de hueso de que se trate, por lo que aumenta su tamao. En
cambio, en la superficie endocortical los efectos varan con el tipo de hueso. En
los fundamentalmente trabeculares determina la formacin sea, por lo que
aumenta el grosor de la corteza. En cambio, en los huesos tubulares la superfi-
cie endocortical, sufre fenmenos de resorcin, de manera que, pese a la for-
macin subperistica, el grosor cortical puede no aumentar. Adems, en el seno
del hueso cortical se desarrolla un aumento de porosidad, que afecta funda-
mentalmente a la regin subendocortical. El efecto negativo que tienen sobre
la resistencia la resorcin endocortical y la porosidad subcortical parece verse
superado por el positivo de la formacin subperistica, ya que la resistencia del
hueso aumenta. Es interesante sealar que este aumento de resistencia de los
huesos tubulares no se acompaa necesariamente de aumento de la densidad
sea, que puede incluso disminuir, lo que se debe a diversos factores. Como es
sabido, la densidad habitualmente proporcionada por los densitmetros resulta
de dividir la masa sea por el rea de proyeccin del hueso. En los pacientes
tratados con PTH, el denominador tiende a aumentar, por estar estimulado el
crecimiento subperistico. En cuanto al numerador, la ausencia de cambios
notables en el grosor de la cortical, junto al incremento de su porosidad, hace
que tienda a no aumentar, o incluso lo haga a disminuir. Por otra parte, ya que
el hueso neoformado en la regin subperistica es un hueso joven, poco mine-
ralizado, mientras que el resorbido en el endosito es un hueso maduro, bien
mineralizado, lo que en definitiva se produce en el hueso cortical bajo la accin
de la PTH es un cambio de hueso bien mineralizado por hueso poco mineraliza-
do, lo que tambin contribuye a disminuir el numerador.
Osteoporosis 39 corr 11/11/04 11:31 Pgina 213

Tratamiento de la osteoporosis con PTH 213

ESTUDIOS CLNICOS
Han mostrado actividad osteognica tanto la molcula completa de PTH como
diversos fragmentos de ella. Fundamentalmente se han estudiado el fragmento
1-34 y la propia molcula humana completa, obtenidos mediante tecnologa
recombinante (rhPTH[1-34] y rhPTH[1-81], respectivamente).

Densidad sea (DMO)


Se ha comprobado su aumento en la columna vertebral de forma constante. En
la cadera los resultados han sido variables. En el radio han sido negativos.
En el estudio de Neer et al (2001), cuyas caractersticas comentaremos despus,
la DMO lumbar aument, respecto al grupo placebo, un 8,6% y un 12,6% tras
19 meses de tratamiento con 20 y 40 g/da, respectivamente. En el cuello
femoral el aumento fue del 2,1% y el 4,4%. En la difisis del radio disminuy
un 0,8% con 20 g/da (ns) y un 1,9% con 40 g/da. La DMO corporal total se
estudi con distintas tcnicas, mostrando aumentos de alrededor del 3%.
Kurland et al (2000), en 23 varones con osteoporosis idioptica o hipogonadal
a los que administraron 20 g/da durante 18 meses, observaron un aumento de
DMO en la columna lumbar del 13,5% y en el cuello femoral del 2,9%, sin cam-
bios en el grupo placebo. No hubo modificaciones en la cadera total. En el radio
disminuy un 1,7% con respecto al grupo placebo.
Orwoll et al (2003), han estudiado el efecto de 20 y 40 /da administrados
durante una media de 11 meses en 437 varones, tambin con osteoporosis idio-
ptica o hipogonadal. Respecto al grupo placebo, la DMO aument en la colum-
na lumbar un 5,35 y un 8,51%, respectivamente. En el cuello femoral el
aumento fue del 1,22 y 2,62%, y en la cadera total del 0,63 y 1,79%. En el radio
distal disminuy un 0,31 y un 0,41%.
Resultados similares se han observado en los trabajos de Filkenstein et al (2003)
y Black et al (2003) (este ltimo con PTH 1-84), cosa que comentaremos des-
pus a propsito de la asociacin con alendronato.

Marcadores de remodelacin
Se ha observado tanto un aumento de los marcadores de formacin como de los
de destruccin. Los primeros se elevan ya en las primeras dos semanas, mien-
tras que los segundos lo hacen unos tres meses despus, lo que sugiere que la
formacin se estimula antes que la resorcin. Algunos autores consideran que
el aumento de los marcadores de formacin es proporcionalmente mayor que el
de los de destruccin.

Biopsia sea
Biopsias de la cresta iliaca han mostrado los cambios comentados con anterio-
ridad a propsito de los efectos tisulares y estructurales. Curiosamente, no se
observa aumento en la concentracin de calcio (cuantificado qumicamente), tal
vez por tratarse de un hueso joven, poco mineralizado.
Osteoporosis 39 corr 11/11/04 11:31 Pgina 214

214 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Fracturas
Neer et al (2001) han realizado un ensayo multicntrico, aleatorio, doble ciego,
controlado con placebo, que incluy a 1.637 mujeres postmenopusicas con frac-
tura vertebral. Se distribuyeron en tres grupos (placebo, y 20 y 40 g/da de
PTH). Todas recibieron calcio y vitamina D. Diseado para tres aos, fue inte-
rrumpido a los 21 meses, por haber aparecido osteosarcomas en un estudio en
ratas realizado simultneamente. La media de duracin del tratamiento fue, final-
mente, de 19 meses. El nmero de mujeres con nuevas fracturas vertebrales fue
menor tanto en el grupo tratado con 20 (RR 0,35 [IC 0,22-0,55]) como en el tra-
tado con 40 (0,31 [0,19-0,50]) g de PTH. Otro tanto ocurri con las fracturas
no vertebrales (RR 0,47 [0,25-0,88] y 0,46 [0,25-0,86], respectivamente). El
ensayo no tena tamao adecuado para valorar el efecto sobre la fractura de la
cadera.
Crandall (2002) ha publicado un magnfico metaanlisis sobre los aspectos cl-
nicos del tratamiento de la osteoporosis con PTH.

COMBINACIN DE LA PTH CON ANTIRRESORTIVOS (ESTUDIOS CLNICOS)

Administracin previa de antirresortivos


Ettinger et al (2002) han estudiado la repercusin que tiene la administracin
previa de alendronato y raloxifeno sobre los efectos de la PTH. Observaron que
el primero bloquea los efectos de la hormona, cosa que no ocurre con el segun-
do. No obstante, se trata de resultados preliminares, slo publicados en forma
de abstract. De hecho, estudios posteriores indican que el alendronato puede
retrasar en unos meses, pero no bloquear, la respuesta a la PTH.
En mujeres con osteoporosis esteroidea tratada previamente con estrgenos, la
asociacin de PTH promueve un aumento de la DMO lumbar mayor que en las
que no se asocia (Lane et al, 1998). En la cadera y el antebrazo no hay dife-
rencias. El efecto favorable sobre la DMO lumbar se mantiene tras suspender la
PTH (Lane et al, 2000).

Administracin conjunta de antirresortivos y PTH


Lindsay et al (1997) administraron durante tres aos estrgenos ms PTH a 17
mujeres, observando un aumento de DMO en la columna, cadera y cuerpo total
mayor que el que mostraron las mujeres que nicamente recibieron estrgenos.
La PTH pareca, adems, tener un efecto favorable sobre la incidencia de frac-
turas vertebrales, hecho corroborado posteriormente por Cosman et al (2001).
Roe et al (2000), en un estudio similar, han observado un aumento en la den-
sidad sea an mayor.
Black et al (2003) han estudiado en mujeres con osteoporosis el efecto de la
adminisracin simultnea de PTH y alendronato. La adicin del segundo no
mejora el efecto de la primera, e incluso puede ser perjudicial en trminos de
densidad volumtrica trabecular. Un estudio de Filkenstein et al (2003) en varo-
nes tampoco ha encontrado que la asociacin tenga efectos beneficiosos,
pudiendo incluso ser perjudicial. El mismo grupo ha comunicado resultados pre-
Osteoporosis 39 corr 11/11/04 11:31 Pgina 215

Tratamiento de la osteoporosis con PTH 215

liminares similares en mujeres (Neer et al 2002). A diferencia de la PTH utiliza-


da en los dems estudios, la de Black et al fue la 1-84.
Hesch et al (1989) han sugerido que la asociacin cclica de calcitonina a un
tratamiento de base con PTH es eficaz en la columna (aunque no en el radio).

Administracin de antirresortivos a continuacin de la PTH


Rittmaster et al (2000) han observado que la administracin de alendronato a
continuacin de la de PTH, no slo mantiene los efectos producidos por sta,
sino que hace que contine aumentando la masa sea, tanto en la columna
como en la cadera.
La poblacin del estudio de Neer et al (2001) ha sido seguida durante un ao
tras la finalizacin de la administracin de PTH. Aproximadamente la mitad reci-
bieron antirresortivos. Al cabo de este ao se mantuvieron los efectos benefi-
ciosos sobre la prevencin de las fracturas.

Administracin secuencial de PTH y antirresortivos


La administracin secuencial (ADFR) de PTH y calcitonina (Hodsman et al, 1997)
no parece tener ningn efecto beneficioso.
En resumen, parece que la administracin de antirresortivos despus de la PTH
es beneficiosa; que su administracin previa no tiene efectos contraproducen-
tes, aunque en algn caso (bisfosfonatos) pudiera retrasar la respuesta a la hor-
mona; y que la administracin simultnea puede ser til en el caso de los
antirresortivos hormonales, pero no en el de los bisfosfonatos.

LA PTH EN LA PRCTICA CLNICA


El preparado que ha sido aprobado es la teriparatida (rhPTH[1-34]), registrada
en Espaa con el nombre de Forsteo.

Indicaciones
Dado que debe administrarse en inyeccin y su coste es muy elevado (unos 14-
15 euros/da), se ha aprobado su uso para el tratamiento de mujeres postme-
nopusicas osteoporticas con alto riesgo de fracturas. En Europa se exige la
presencia de fracturas por fragilidad, lo que no ocurre en Estados Unidos. Tam-
bin puede estar indicada en mujeres con intolerancia o ausencia de respuesta
a otros tratamientos. Respecto a los varones, la FDA ha aceptado la indicacin
de la teriparatida para aumentar la masa sea(sic) en pacientes con osteopo-
rosis idioptica o hipogonadal. La EMEA no se ha definido al respecto.

Contraindicaciones
Se desaconseja el uso de teriparatida antes del cierre epifisario en mujeres
embarazadas y en enfermos con hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget,
osteomalacia, enfermedad renal avanzada, neoplasias seas (primarias o metas-
tticas), litiasis renal activa, hipercalcemia o aumento de la fosfatasa alcalina
de origen desconocido. Asimismo, se desaconseja en pacientes cuyo esqueleto
haya sido radiado.
Osteoporosis 39 corr 11/11/04 11:31 Pgina 216

216 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Forma de utilizacin
Debe administrarse por va subcutnea a la dosis de 20 g/da en la pared del
abdomen o en el muslo. Viene preparada en dispositivos de autodispensacin.
Previamente a su administracin deben determinarse el calcio, el fsforo, la cre-
atinina, la fosfatasa alcalina y la 25OHD. Si estn alterados, debe replantearse
la administracin del frmaco. Aunque no son necesarios controles posteriores
(salvo si se sospecha hipercalcemia), se aconseja determinar el calcio srico al
mes de comenzado el tratamiento, debiendo extraerse la sangre antes de efec-
tuar la inyeccin de PTH correspondiente a ese da.
Debe asegurarse un aporte adecuado de calcio y vitamina D. La administracin
de teriparatida no debe superar el ao y medio (en Estados Unidos se aceptan
dos aos) y, aunque no se han estudiado suficientemente los efectos de su sus-
pensin, parece aconsejable prescribir a continuacin un antirresortivo.

Efectos adversos
Se han descrito nuseas, sensacin de inestabilidad, cefaleas y calambres en las
piernas. En general, a la dosis aconsejada, la tolerancia es buena.
Es posible la hipercalcemia, que con la dosis de 20 g/da es infrecuente, y en
general ligera (inferior a 11 mg/dl) y transitoria (los casos en que es manteni-
da no superan el 3%) (Neer et al, 2001). No se ha detectado aumento de litia-
sis. El aumento del tamao de los huesos no da lugar a complicaciones
compresivas.
No se conocen interacciones relevantes.
No se ha detectado en el hombre aumento en la incidencia de osteosarcomas ni
de otro tipo de tumores.

Farmacocintica
La vida media de la teriparatida en el suero es de aproximadamente una hora
cuando se la administra por va subcutnea.

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Osteoporosis 40 corr 11/11/04 11:33 Pgina 219

SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 40
Calcitonina: utilidad teraputica
Ramn Prez Cano, M Angeles Vzquez

INTRODUCCIN
La calcitonina (CT) es un polipptido de 32 aminocidos, de accin hipocalce-
miante, descubierto en 1962 y formado en las clulas C del tiroides. Desde 1982
conocemos que su accin fundamental la ejerce sobre los osteoclastos, inhi-
biendo su formacin y actividad, lo que conlleva una disminucin de la resor-
cin sea. En consonancia con ello, sus indicaciones teraputicas son la
enfermedad de Paget sea, la hipercalcemia y la osteoporosis postmenopusica.
Los ensayos con CT en enfermos con osteoporosis empezaron pronto, especial-
mente con CT de salmn (CTS), y la FDA de Estados Unidos la aprob para el tra-
tamiento de la osteoporosis en 1984, once aos antes de la aprobacin de otros
frmacos como el alendronato, el risedronato y el raloxifeno. En aquel momen-
to no existan datos convincentes de su utilidad en la prevencin de fracturas y
an hoy, casi 20 aos despus, su papel exacto en la prevencin y tratamiento
de la osteoporosis no queda claro.
La CT de salmn (de la que se cuenta con ms experiencia) se ha utilizado
durante bastantes aos por va subcutnea, poco apropiada para tratamientos
muy prolongados, y provocando en ms de un 20% efectos secundarios indese-
ables, especialmente rubefaccin y sntomas digestivos. Durante los ltimos
aos se ha utilizado casi exclusivamente en spray nasal, va mucho ms cmo-
da y con efectos secundarios muy escasos.
La dosis recomendada es de 100 UI/da por va subcutnea y 200 UI/da por
inhalacin, habindose utilizado en pautas continuas e intermitentes variadas
(5 das en semana, das alternos 15 das cada mes).

ACCIN SOBRE LA MASA SEA


Aunque las diversas pautas empleadas dificultan la comparacin de los resultados,
existen numerosos trabajos, con pautas continuas e intermitentes, que demuestran
que la CT frena la prdida de masa sea, especialmente en el hueso trabecular.
En un primer estudio, Reginster et al, (1995) estudian a 251 mujeres postme-
nopusicas sin fracturas a las que aleatoriamente asignan a 3 grupos: 50 200
UI de CTS intranasal, y placebo, con seguimiento durante 2 aos. Las mujeres
que recibieron 200 UI/da experimentaron un aumento de la DMO del 2,26% (IC
95%: 1,01 a 3,51), con diferencia significativa respecto al grupo placebo.
Existen otros trabajos (Overgaard et al, 1991, Reginster et al, 1994) con segui-
mientos ms prolongados, de hasta 5 aos, aunque con un nmero limitado de
pacientes, cuyos resultados son parecidos a los anteriores.

219
Osteoporosis 40 corr 11/11/04 11:33 Pgina 220

220 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

El estudio PROOF (Preventive Recurrence of Osteoporotic Fracture) (Chesnut et al,


2000) es el ms amplio existente hasta la actualidad, con diseo multicntrico,
aleatorizado y doble ciego, controlado con placebo y seguimiento durante 5
aos; su objetivo fue determinar la eficacia y seguridad a largo plazo de la CT
de salmn intranasal en la prevencin de las fracturas vertebrales en pacientes
con osteoporosis postmenopusica. Aunque no sean objetivos fundamentales,
se presentan tambin datos de masa sea y de fracturas no vertebrales.
Se incluyeron en el estudio 1.255 mujeres, procedentes de 42 centros de EE.UU.
y 5 del Reino Unido. Eran mujeres con menopausia desde al menos 1 ao, con
1 fractura vertebral como mnimo (entre una y cinco fracturas), y una DMO en
la columna lumbar de al menos 2 desviaciones estndar por debajo del pico de
masa sea, y sin antecedentes de fractura de cadera.
Todas las pacientes recibieron 1.000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D/da.
Se les administraron 100 UI (n = 316 mujeres), 200 UI (n = 316) 400 UI (n =
312) diarias de CTS o placebo (n = 311) en spray nasal. A lo largo de los 5 aos
de seguimiento se observa un aumento muy ligero (1%-1,5%) de la DMO en
columna lumbar, sin incremento significativo en cuello del fmur y el trocnter.
Un metaanlisis reciente (Cranney et al, 2002) rene 24 ensayos (realizados
entre 1985 y 2000) que engloban a un total de 2260 mujeres, incluyndose
entre ellos el estudio PROOF, ya comentado. El tiempo de seguimiento en los
estudios vara desde 1 a 5 aos y la dosis de CTS, con pautas continuas o inter-
mitentes, de 250 a 2800 UI/semana.
La valoracin conjunta demuestra un aumento de DMO en la columna lumbar del
3,74% (95% CI 2,04 a 5,43) (p < 0,01), e incremento no significativo en el cue-
llo del fmur (3,8%, 95% CI 0,32 a 7,91; p < 0,07).
Llama la atencin la gran heterogeneidad de los resultados, encontrndose
menores beneficios en la masa sea en los ensayos ms amplios, con segui-
mientos ms prolongados y mejor controlados.
Se puede concluir, por todo ello, que la CT de salmn tiene un efecto positivo
limitado sobre la evolucin de la masa sea, menor que el de otros frmacos
antirresortivos.

FRACTURAS VERTEBRALES
A pesar de los numerosos trabajos valorando la accin de la CTS sobre la masa
sea, son escasos los que estudian la eficacia sobre las fracturas vertebrales.
En un estudio espaol (Rico et al, 1995) se analizan 72 mujeres con osteoporo-
sis postmenopusica y ms de una fractura vertebral no traumtica. A 32 de ellas
se les trat con 100 UI de CTS i.m. ms 500 mg de calcio con pauta intermiten-
te de 10 das cada mes. Al resto se les trat slo con calcio en la misma pauta.
A los 24 meses el grupo tratado con CT mostr una reduccin del 60% en el
nmero de nuevas fracturas (p < 0,01). El estudio, sin embargo, es abierto, y no
queda clara la aleatorizacin y la metodologa de estudio de las fracturas.
Slo existen 4 estudios, recogidos en el metaanlisis comentado (3), que cum-
plan las exigencias de aleatorizacin, doble ocultacin, control con placebo y
metodologa clara, aunque utilizan vas y pautas de administracin diferentes.
Osteoporosis 40 corr 11/11/04 11:33 Pgina 221

Calcitonina: utilidad teraputica 221

El ms antiguo es de 1985; en l se incluye a 82 mujeres con osteoporosis post-


menopusica que se aleatorizan con placebo, CTS 100 UI/da CTS 100 UI/da
alternos. Se efecta seguimiento durante 1 ao, con prdida del 45% de las
pacientes. Encuentran una disminucin no significativa de la aparicin de frac-
turas vertebrales en el grupo tratado con CTS: RR= 0,52 (0,23 a 1,16) (Gennari
et al, 1985).
Otro estudio (Overgaard et al, 1992) incluye a 208 mujeres postmenopusicas,
de 68 a 72 aos, sin fracturas vertebrales previas, con una disminucin del 30%
de masa sea en el antebrazo distal. Se aleatorizan a 4 grupos de tratamiento:
CTS en spray nasal 50 UI/da, 100 UI/da, 200 UI/da y placebo. Se realiza
seguimiento durante 2 aos con una prdida del 21% de las mujeres.
La proporcin de pacientes con nuevas fracturas fue significativamente menor
en el grupo de mujeres tratadas con CT que en el grupo placebo [RR = 0,23 (0,07
a 0,72) (p < 0,01)].
Hizmetli et al, (1996) estudiaron a 107 mujeres, asignadas a 50 UI/da, 100
UI/da de CTS nasal y placebo, con un seguimiento de 2 aos; la tasa de prdi-
das fue del 18,7% de los casos. Encuentran una disminucin significativa de la
aparicin de nuevas fracturas vertebrales del 73% [RR = 0,27 (0,10 a 0,73)].
Finalmente el estudio PROOF, ya reseado. En 1.108 mujeres se dispone de, al
menos, un estudio radiolgico para valorar las fracturas vertebrales acaecidas
durante el perodo de seguimiento de 5 aos. La tasa de prdidas a lo largo del
estudio fue muy elevada (59,3% de las pacientes). Los resultados indican una
disminucin de un 33% en la aparicin de nuevas fracturas morfomtricas en el
grupo tratado con 200 UI CTS/da en comparacin con el placebo [RR = 0,67
(0,47 a 0,97) (p = 0,03)] y una disminucin de fracturas clnicas del 21% [RR
= 0,79 (0,62 a 1,00)], al borde de la significacin estadstica (p = 0,05). No se
encontr disminucin significativa de fractura en los grupos tratados con 100
UI/da y 400 UI/da de CTS.
En la figura 1 se exponen los resultados de los 4 ensayos comentados y la valo-
racin conjunta que de ellos se hace en el metaanlisis de Cranney.

Favorece
Favorece Favorece
Favorece
calcitonina
Calcitonina control
Control

Gennari 0,52 (0,23


Gennari 0.52a(0.23
1,16)a 1.16) (N = 45)
(N=45)

Overgaard 0,23 (0,07 a 0,72)


Overgaard 0.23 (0.07 a 0.72) (N = 164)
(N=164)

Hizmetli 0,27 (0,10 a 0,73)


Hizmetli 0.27 (0.10 a 0.73) (N = 87)
(N=87)

Chestnut 0,79 (0,62 a 1,0)


Chesnut 0.79 (0.62 a 1.0)
(N = 1.108)
(N=1108)

Evolucin conjunta 0,46 (0,25 a 0,87)


Evaluacin conjunta 0.46 (0.25 a 0.87)
(N = 1.404)
(N=1404)

0,1 0.1 11 1010

Figura 1. Riesgo relativo (RR) de fractura vertebral despus del tratamiento con
calcitonina.
Osteoporosis 40 corr 11/11/04 11:33 Pgina 222

222 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Nuevamente llama la atencin, al igual que suceda con la masa sea, la hete-
rogeneidad de los estudios en cuanto a nmero de casos, perodo de segui-
miento y porcentaje de prdidas y, especialmente, la diferencia importante de
resultados de los 3 estudios pequeos en relacin con el ms amplio (PROOF),
con beneficios mucho ms importantes en los estudios pequeos.

FRACTURAS NO VERTEBRALES
Existen nicamente 3 ensayos que valoran al efecto de la CT de salmn sobre
las fracturas no vertebrales.
En el estudio de Overgaard et al (1992) se encuentra una disminucin signifi-
cativa de este tipo de fracturas [RR = 0,25 (0,10 a 0,65)]. En el de Rico et al
(1995) no se encuentra reduccin significativa [R = 0,60 (0,08 a 4,31)]. En el
estudio PROOF se recoge un total de 167 mujeres con fracturas no vertebrales
(cadera, fmur, hmero, cbito y radio, entre otros), sin que exista disminucin
significativa [RR = 0,80 (0,59 a 1,09)].
En la figura 2 se exponen los resultados de los 3 ensayos comentados y la valo-
racin conjunta que de ellos se hace en el metaanlisis de Cranney et al, (2002).
Esta valoracin conjunta demuestra, de forma clara, con un total de 1.481 casos
estudiados, la falta de efectividad de la CT de salmn en la prevencin de frac-
turas de cadera y otras fracturas no vertebrales [RR = 0,52 (0,22 a 1,23)].

VALORACIN GLOBAL
Una primera consideracin de la valoracin conjunta de las publicaciones sea-
ladas en el metaanlisis de Cranney (fig. 1) sugiere que la calcitonina de sal-
mn disminuye ms de un 50% el riesgo de aparicin de nuevas fracturas
vertebrales [RR = 0,46 (0,25 a 0,87)]; sin embargo, una mirada ms atenta nos
hace dudar de esta aseveracin. En efecto, este resultado global proviene de 4
estudios, de los cuales, tres son bastantes pequeos (164, 87 y 45 casos) en
relacin con el cuarto estudio (PROOF) que, con 1.108 casos valorados, supone

Favorece Favorece
calcitonina
Favorece Favorece
control
Calcitonina Control
Overgaard 0,25 (0,10 a 0,65) (N = 164)
Gennari 0.52 (0.23 a 1.16) (N=45)

Rico Overgaard
0,60 (0,08 a 4,31)
0.23 (0.07 a 0.72) (N=164) (N = 72)

Hizmetli 0.27 (0.10 a 0.73) (N=87)


Chestnut 0,80 (0,59 a 1,09) (N = 1.245)
Chesnut 0.79 (0.62 a 1.0) (N=1108)

Evaluacin conjunta 0,52 (0,22 a 1,23) (N = 1.481)


Evaluacin conjunta 0.46 (0.25 a 0.87) (N=1404)

0,01 0.1 11 10 10

Figura 2. Riesgo relativo (RR) de fractura no vertebral despus del tratamiento


con calcitonina.
Osteoporosis 40 corr 11/11/04 11:33 Pgina 223

Calcitonina: utilidad teraputica 223

ms del 75% del total. Los riesgos relativos de aparicin de nuevas fracturas son
bastante ms bajos en los 3 estudios pequeos (0,52, 0,23 y 0,27) que en el
PROOF (RR = 0,67). Ello, sin duda, por la metodologa elegida en el metaanli-
sis, est alterando los verdaderos resultados, que deben, por lgica, estar ms
cercanos a los observados en el PROOF que a los de los otros estudios.
Por otro lado, el seguimiento es muy dispar: 5 aos en el PROOF y 1-2 aos en
los restantes, y las prdidas durante el seguimiento, muy elevadas (18,7%, 21%
y 45% en los 3 estudios pequeos y casi el 60% en el PROOF).
Unas prdidas tan elevadas, junto a la gran heterogeneidad de los resultados y
el hecho de que exista una falta de relacin dosis-respuesta (resulta til 200
UI/da pero no 100 UI ni 400 UI/da), hacen que sea difcil conocer la verda-
dera magnitud del efecto de la CT de salmn sobre la fractura vertebral, aunque
el efecto es, sin duda, positivo.
En relacin con las fracturas no vertebrales, hay tambin que resaltar la hete-
rogeneidad de los resultados de los escasos estudios existentes. El estudio
PROOF, aunque no diseado para este tipo de fracturas, no demuestra efecto
positivo sobre ellas, lo que coincide en la valoracin conjunta efectuada en el
metaanlisis (Fig. 2). No sabemos qu pasara con estudios ms amplios, dise-
ados especficamente para este tipo de fracturas y con menos prdidas, pero
hasta ahora la CT de salmn no ha demostrado efecto positivo sobre fracturas
de cadera y otras fracturas no vertebrales.
En resumen, podemos afirmar que:
La CT de salmn controla la prdida de masa sea en la mujer postmenopusica,
produciendo aumentos discretos de la DMO (1-1,5%) (nivel de evidencia, 1b).
En mujeres con OP establecida y fracturas vertebrales prevalentes, la CTS dis-
minuye el riesgo de aparicin de nuevas fracturas vertebrales (nivel de evi-
dencia, 2b).
La CT de salmn no ha demostrado efectividad, hasta ahora, en la prevencin
de las fracturas de cadera ni en otras fracturas no vertebrales.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 41
Otros tratamientos: flor, flavonoides,
estroncio, factores de crecimiento
A. Torrijos, A. Hernndez Sanz, A. Castro

FLUORUROS
La primera evidencia in vitro de que el flor acta directamente en las clulas
seas fue publicada en 1993, aunque las bases moleculares precisas de su acti-
vidad no han sido definitivamente establecidas.
El flor ha sido usado para el tratamiento de la osteoporosis durante varias
dcadas. Dos sales de flor estn disponibles para uso clnico: el flor sdico
puro (FNa) y el monofluorfosfato (MFP). El MFP tiene tres importantes ventajas
sobre el FNa: 1) el FNa a menudo causa molestias gastrointestinales debido a la
absorcin gstrica y formacin de cido hidroflurico en el estmago, mientras
que el MFP no se absorbe en el estmago, no forma dicho cido, y es hidroliza-
do por la fosfatasa alcalina liberando ion flor libre de rpida absorcin en el
duodeno; 2) la absorcin intestinal del FNa, pero no la del MFP, es reducida por
el calcio diettico; 3) la biodisponibilidad del ion flor del MFP es mucho ms
alta que la del FNa. Ambas sales estn disponibles con cubierta entrica y pre-
paraciones de liberacin sostenida; la cubierta entrica reduce las molestias
gastrointestinales. El MFP est disponible en algunos pases europeos y una
dosis de 200 mg es equivalente a los 16,4 mg de ion flor (o 36 mg de flor de
sodio). El flor se absorbe en el tracto gastrointestinal por mecanismo pasivo.
Bajas concentraciones de flor podran no ser clnicamente efectivas, mientras
que altas concentraciones resultan citotxicas y causan efectos secundarios.
Algunas observaciones sealan de 5 a 10 M como un nivel seguro y efectivo.
Los efectos secundarios del flor incluyen: irritacin gastrointestinal, artralgias,
deficiencia de calcio, fracturas de estrs y, quizs tambin, fractura de cadera;
estn en relacin con la dosis.
Han sido publicados varios trabajos de ensayos clnicos aleatorizados, en los cuales
se han estudiado las tasas de fracturas apendiculares y espinales con distintas dosis
de flor, comparndolas con las de un grupo control. En ensayos con altas dosis, no
hubo diferencias entre los grupos de flor y placebo (IC del RR = 0,82 a 1,11). Con
la exposicin a dosis moderadas, un ensayo no mostr efecto significativo y otro s
mostr un efecto moderado (RR = 0,78). En dos ensayos con osteoporosis de menor
intensidad, sin fracturas previas, el flor produjo una reduccin de la tasa de frac-
turas. Dosis bajas de flor con pautas intermitentes de FNa o MFP produjeron una
reduccin de la tasa de fracturas vertebrales.
En cuanto a las fracturas de cadera, con dosis altas de flor se produca una tasa
ms alta de ellas; lo mismo ocurra en algunos estudios con dosis moderadas. Si
las dosis eran bajas no haba aumento en la tasa de fracturas.

225
Osteoporosis 41 corr 11/11/04 11:34 Pgina 226

226 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

El FNa de liberacin sostenida y bajas dosis de MFP usado intermitentemente,


que son formas de tratamiento con dosis bajas de flor y concentraciones sub-
toxicas en suero y hueso, se producen resultados positivos en fracturas verte-
brales. El riesgo de fractura de cadera o apendicular no se vi afectado.
Un rgimen razonable sera suministrar 15-25 mg de ion flor diariamente. No
existe consenso de cmo monitorizar este tratamiento. Tampoco est claro
cunto tiempo debe realizarse.
La suplementacin con calcio (1 gr al da) minimiza los efectos no deseados
sobre la mineralizacin y reduce la resorcin sea inducida por flor.
Debe emplearse con cuidado en caso de insuficiencia renal; en los ancianos se
debe descartar la existencia de osteomalacia antes de iniciar el tratamiento.
Hoy da el uso de flor es muy bajo, y no existen en nuestro pas preparados
con dosis para la osteoporosis.
Son necesarios estudios bien diseados con dosis adecuadas y mtodos apropiados
para la evaluacin de fracturas, que ayudan a determinar la utilidad del flor.

FLAVONOIDES
El trmino flavonoides se refiere a unas sustancias provenientes de la soja y del
trbol rojo que, por su semejanza estructural con los estrgenos, se han deno-
minado fitoestrgenos. Sin embargo, ese trmino no es excesivamente afortu-
nado. Es mejor hablar de medicina alternativa o fitoterapia.
Los fitoestrgenos son sustancias que se pueden considerar como agonistas
parciales del receptor B estrognico. Se clasifican en tres grupos (tabla I).
Slo las isoflavonas parecen haber demostrado cierto efecto sobre la masa sea
y metabolismo del calcio. Las isoflavonas ms importantes son la dadzena y la
genistena.
Los datos ms aparentes de los fitoestrgenos
Tabla I. estn directamente relacionados con la preserva-
cin de la masa sea. Existen numerosos artculos
Lignanos sobre dicho tema. No obstante, no existe ningn
dato publicado en la literatura sobre el efecto de
Cumestranos las isoflavonas en la prevencin de las fracturas.
Isoflavonas En un anlisis se vio que las mujeres consumido-
ras habituales de derivados de la soja tienen
mayor masa sea en la postmenopausia, y otro
sugera que dichos derivados protegan de la prdida de masa sea durante el
perodo posmenopusico. Chiechi et al (2002) han analizado 187 mujeres de
entre 39 y 60 aos, y sugieren que los productos derivados de la soja podran
ser efectivos para reducir la osteoporosis postmenopusica en mujeres asinto-
mticas, pero que esos hallazgos deben ser confirmados antes de recomendar
una dieta de isoflavonas como una alternativa vlida a la THS.
Sin embargo, no todos los artculos publicados van en esa direccin. Cook et al
(2002), en un anlisis de densitometra sea en mujeres a las que se les daban
fitoestrgenos asociados a minerales y vitaminas, concluyen que esa terapia es
incapaz de evitar la prdida acelerada de masa sea.
Osteoporosis 41 corr 11/11/04 11:34 Pgina 227

Otros tratamientos: flor, flavonoides, estroncio, factores de crecimiento 227

En conclusin, los datos son contradictorios, faltan estudios de prevencin de


fracturas y, hoy por hoy, no est justificado considerar a las isoflavonas como
una alternativa de la terapia hormonal clsica.

ESTRONCIO
Otro producto que ha sido objeto de estudio en los ltimos aos en relacin con
la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis es el estroncio. Es un elemento
ampliamente distribuido en la naturaleza, con una estructura qumica similar a
la del calcio, lo que le otorga unas propiedades muy parecidas a este elemento.
Una importante fuente de aporte es la alimentacin. La absorcin intestinal es
del 25 al 30%. Los niveles plasmticos de estroncio son de 0,11-0,31 mmol/l.
La distribucin sea del estroncio es proporcional a los niveles plasmticos, la
duracin de la exposicin y el sexo. El paso del estroncio al hueso est influido
por el recambio seo. Por tanto, el hueso cortical tiene menor contenido de
estroncio que el trabecular.
Altas dosis de estroncio pueden inducir alteraciones seas, como raquitismo,
defectos de mineralizacin y alteracin del perfil de mineralizacin.
La administracin de estroncio en los diferentes estudios realizados se ha hecho
en forma de sal ranelato, debido a su buena tolerancia gastrointestinal y su bio-
disponibilidad, mayor que con otras sales de estroncio. In vitro se ha observa-
do que el estroncio produce un aumento de la formacin sea y una disminucin
de la resorcin.
El estudio PREVOS analiz los efectos del ranelato de estroncio (RSr) en mujeres
con menopausia temprana a diferentes dosis durante un perodo de dos aos. Los
resultados muestran que el RSr, a dosis de 1 g diario, puede prevenir la prdida
sea y aumentar la densidad mineral sea, tanto en la columna lumbar como en
cadera total y el cuello femoral. Adems, se produce un aumento significativo en
los marcadores de formacin sea (fosfatasa alcalina y osteocalcina), sin alterar
los de resorcin. La tolerancia del tratamiento fue similar a la del placebo.
Los estudios STRATOS, SOTI y TROPOS con 2 g/da de RSr, en mujeres osteopo-
rticas, obtienen aumentos en la densidad mineral sea lumbar y reduccin en
el riesgo relativo de fractura vertebral y no vertebral, sin efectos adversos
importantes, lo cual se traduce en una mejora de la calidad de vida de los
pacientes tratados.
Tras la retirada del tratamiento, se ha observado una cada de los niveles de
estroncio que se produce en dos fases diferentes: una primera rpida (vida media
de 41 das) y una segunda ms lenta (vida media de 3 aos), probablemente en
relacin con los diferentes lugares seos de acumulacin del elemento.
El ranelato de estroncio se ha revelado como un frmaco antirresortivo, con un
probable componente osteoformador, que puede tener un papel importante en
el futuro para la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis postmenopu-
sica. No obstante, an no se ha aprobado su utilizacin y ser necesario reali-
zar ms estudios para comprobar su eficacia, as como su favorable perfil de
efectos secundarios.
Osteoporosis 41 corr 11/11/04 11:34 Pgina 228

228 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

FACTORES DE CRECIMIENTO
La hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento-I similar a la insuli-
na (IGF-I), a diferencia de los antirresortivos, aumentan preferentemente la
formacin sea frente a la resorcin.
La GH se libera por la hipfisis en respuesta a los pptidos liberadores de GH. Esti-
mula la sntesis de IGF-I en el hgado y en otros lugares, siendo el esqueleto la
segunda fuente ms abundante de IGF-I, cuya funcin es promover la diferencia-
cin y crecimiento de los condrocitos, por lo que media la accin de la GH sobre
las epfisis, as como incrementar la actividad de los osteoblastos. El IGF-I es un
factor de importancia para el acoplamiento del recambio seo, ya que se acu-
mula en la matriz esqueltica y se libera durante la resorcin sea.
Varios estudios sugieren que los niveles de IGF-I en el suero y el esqueleto se
relacionan con la masa sea, y en dos estudios los niveles bajos de IGF-I van
asociados prospectivamente con un riesgo mayor de fracturas de cadera. Por
tanto, hay datos para pensar en la GH y el IGF-I como agentes potencialmente
anablicos; sin embargo, en algunos estudios los niveles de IGF-I en el suero y
en los tejidos van asociados a un mayor riesgo de neoplasia.
En el tratamiento de la osteoporosis con GH hay pocos estudios longitudinales
de GH en pacientes osteoporticos y no existen ensayos clnicos que hayan
valorado su incidencia en las fracturas vertebrales. Es, por tanto, difcil de juz-
gar la eficacia de la GH en el tratamiento de la osteoporosis. La GH estimula la
actividad del remodelado seo y, por tanto, sera posible su utilizacin con anti-
rresortivos. Sin embargo, en un estudio aleatorizado a 2 aos combinando GH y
calcitonina intranasal, la DMO de la columna se increment un 2%, lo mismo
que si se utilizara slo calcitonina, y mucho menos de lo observado con otros
agentes antiresortivos. Hubo diversos efectos secundarios que limitaron su uso.
Factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I) en el tratamiento de la
osteoporosis: tericamente existan potenciales beneficios del hrIGF-I compa-
rado con la hrGH, como la estimulacin ms directa de la formacin sea, cor-
tocircuito de la resistencia a la GH en el esqueleto y reduccin de los efectos
secundarios inducidos por la GH. Sin embargo hay pocos estudios sobre ello.
Los ensayos clnicos proporcionan evidencia de que el IGF-I acta aumentando
la velocidad de generacin de unidades de remodelado, promoviendo, por
tanto, la resorcin y formacin sea. Se piensa que dosis bajas de hrIGF-I
(menos de 30 mg/kg/da) pueden estimular diferencialmente la formacin
sea. En un estudio en mujeres ancianas con dosis altas (60 mg/kg/da) fren-
te a dosis bajas (15mg/kg/da) de hrIGF-I, durante 28 das, se vio que las dosis
altas aumentaron los marcadores de resorcin y formacin sea y las dosis
bajas produjeron incrementos en la osteocalcina srica y en el pptido carbo-
xiterminal del procolgeno tipo I, pero no hubo efecto sobre la excrecin de
piridinolina. Estos datos apoyan la teora de que dosis bajas de hrIGF-I pueden
incrementar la funcin osteoblastica directamente con un mnino incremento
de la resorcin sea. Son precisos ms estudios al respecto.
Resultados de varios estudios sugieren que el factor de crecimiento recombi-
nante puede ser anablico para las unidades de remodelado seo. Sin embargo,
falta la evidencia de que el hrGH o el hrIGF-I puedan estimular diferencialmen-
Osteoporosis 41 corr 11/11/04 11:34 Pgina 229

Otros tratamientos: flor, flavonoides, estroncio, factores de crecimiento 229

te la formacin sea por un perodo de tiempo sostenido en personas mayores.


Por lo tanto, seran necesarias respuestas favorables en ensayos clnicos con-
trolados antes de que el hrGH o el hrIGF-I puedan ser recomendados para el tra-
tamiento de la OP.

BIBLIOGRAFA
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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 42
Anlisis crtico de los estudios
sobre prevencin y tratamiento
de la osteoporosis
Jos A. Riancho Moral

La ingente cantidad de publicaciones en el rea de la biomedicina supone para


los mdicos un autntico reto a la hora de incorporar los nuevos conocimientos.
Por otro lado, la calidad desigual de las publicaciones obliga al lector a hacer
un anlisis crtico de las mismas antes de decidir que un determinado estudio
aporta informacin relevante que deba ser tenida en cuenta para la prctica cl-
nica. De ah el auge que ha tenido durante la ltima dcada la llamada Medi-
cina Basada en la Evidencia, que en su formulacin operativa ms simple no es
sino un conjunto de herramientas para ayudar a los mdicos a buscar la infor-
macin relevante para la atencin de sus pacientes y a analizarla crticamente.
A la hora de dicho anlisis hay que tener presentes algunas consideraciones
generales, aplicables a cualquier campo de estudio, y otras de aplicacin parti-
cular en el caso de las enfermedades metablicas seas.

ASPECTOS GENERALES

Tipo de estudio
El lector de un artculo cientfico espera que los resultados descritos reflejen
efectivamente la realidad de los pacientes, es decir, que no tenga sesgos. Los
sesgos se definen como las desviaciones sistemticas de la realidad. Algunos
diseos estn ms expuestos a la aparicin de sesgos que otros. En general, los
estudios tipo ensayo clnico son menos proclives a obtener resultados sesga-
dos que los estudios observacionales, como las series de casos, en las que no
hay una asignacin aleatoria de los tratamientos. Slo cuando la decisin acer-
ca del tratamiento que recibi el paciente se produjo al azar podemos suponer
que los distintos grupos eran comparables en cuanto a sus caractersticas ini-
ciales y, por tanto, que los cambios observados posteriormente se deben a la
influencia del tratamiento o tratamientos analizados. Adems, los clnicos
encargados de la inclusin de pacientes no han de conocer la lista de aleatori-
zacin, es decir, no pueden conocer cul es el tratamiento que correspondera
al siguiente paciente, en caso de ser incluido en el estudio. De esa manera se
evitan los sesgos relacionados con la inclusin o exclusin preferente de deter-
minados tipos de pacientes.
El meta-anlisis es una metodologa para combinar varios estudios, de manera
que el anlisis conjunto permite establecer con mayor precisin cul es el efec-
to del frmaco analizado. Por tanto, los meta-anlisis suelen aportar informa-
cin muy til. Sin embargo, si los estudios incluidos en un meta-anlisis son de
pobre calidad, las conclusiones de ste tambin lo sern.

231
Osteoporosis 42 corr 11/11/04 11:35 Pgina 232

232 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Anlisis de los resultados


Hay dos maneras generales de analizar los resultados de un ensayo clnico. Una es
el llamado anlisis por protocolo en el cual se incluyen dentro del grupo trata-
miento slo los pacientes que efectivamente tomaron el tratamiento de acuerdo
con el plan inicialmente previsto. Frente a ello se encuentra el anlisis por inten-
cin de tratar, en el que se analizan dentro del grupo tratado todos los pacientes
que inicialmente lo componan, con independencia de lo que ocurriera posterior-
mente. Este ltimo tipo de anlisis es el que se recomienda generalmente, por
considerarlo un mejor reflejo del efecto real del tratamiento. Efectivamente, la
exclusin de los individuos que abandonan el tratamiento en un anlisis por pro-
tocolo tiende a sobrevalorar los efectos del frmaco, puesto que a menudo la tasa
de abandonos es mayor entre los individuos que no experimentan mejora que
entre los que s perciben beneficios. La frecuencia de efectos adversos puede
variar tambin dependiendo del tipo de anlisis, aunque de manera difcil de pre-
decir. Por un lado, los abandonos pueden ser ms frecuentes entre los que expe-
rimentan efectos adversos, pero, por otro, los individuos que permanecen en el
estudio estn expuestos durante ms tiempo al frmaco y, por tanto, a algunos
efectos secundarios, como los relacionados con la dosis total recibida. De ah que
lo ideal es que los autores expongan los resultados obtenidos con ambos tipos de
anlisis, por intencin de tratar y por protocolo.
Se debe incluir tambin un anlisis de los sujetos perdidos para el seguimiento
-con independencia de que abandonaran el tratamiento o no lo abandonaran-.
En general, los estudios con prdidas de seguimiento elevadas (superiores al
25%) plantean dudas respecto a la interpretacin de sus resultados ya que, si
las prdidas no se producen al azar, pueden sesgar los resultados de maneras
diversas e impredecibles. Por ejemplo, prdidas en el grupo placebo superiores
a las observadas en el grupo tratado pueden reflejar una peor evolucin entre
los que no recibieron el frmaco, de manera que los resultados del estudio infra-
valoraran el efecto real del tratamiento. Por el contrario, prdidas mayores en
el grupo tratado pueden deberse a mayor tasa de abandonos por efectos secun-
darios. Por otro lado, si hay diferencias en las tasas de prdidas dependiendo de
la gravedad de los pacientes, tambin pueden obtenerse resultados sesgados, en
sentido variable, dependiendo del efecto del frmaco.

Descripcin del resultado


Hay dos formas generales de valorar los resultados, como riesgo relativo y como
riesgo absoluto. Supongamos un estudio en el que se observa una tasa de fractu-
ras del 10% en el grupo control y del 6% en el grupo tratado. El riesgo relativo,
definido como el cociente entre ambos, sera 6 entre 10, es decir, 0,6 60%. O
sea, el riesgo en el grupo tratado sera slo el 60% del riesgo observado en el grupo
control. Dicho de otra manera, hubo una reduccin relativa de riesgo del 40% (100
menos 60). Otra forma de valorar el efecto es como reduccin absoluta de riesgo,
que se define como la diferencia entre el riesgo en el grupo control y el riesgo en
el grupo tratado. En el ejemplo anterior sera del 4% (10 menos 6). Si bien la
reduccin relativa de riesgo puede mantenerse ms o menos constante en diversas
poblaciones, la reduccin absoluta de riesgo depende, no slo del efecto del fr-
maco, sino tambin del riesgo en el grupo control (es decir, de la frecuencia de la
Osteoporosis 42 corr 11/11/04 11:35 Pgina 233

Anlisis crtico de los estudios sobre prevencin y tratamiento de la osteoporosis 233

enfermedad en el grupo de poblacin estudiado). Por tanto, ese parmetro no es


adecuado para comparar el efecto de diferentes frmacos, si stos se han estudia-
do en poblaciones con riesgos basales diferentes. La misma cautela es aplicable al
nmero de pacientes que es necesario tratar para evitar un acontecimiento adverso
(NNT), que se calcula dividiendo 100 entre la reduccin absoluta del riesgo.

ESTUDIOS SOBRE LA OSTEOPOROSIS


En los ensayos sobre prevencin y tratamiento de la osteoporosis se han de con-
siderar, adems, otros aspectos.

Valoracin del efecto


Los estudios que aportan informacin ms til son los que valoran la aparicin
de fracturas. Hay que tener en cuenta que, si bien existe una relacin evidente
entre la densidad mineral sea (DMO) y la frecuencia de fracturas, la DMO no es
el nico factor implicado en el riesgo de fractura. De hecho, se estima que los
cambios en la DMO explican menos del 20% del efecto de los frmacos anti-
resortivos. Por tanto, la valoracin aislada de la DMO como medida del efecto
es insuficiente.
Por otro lado, el riesgo de fractura no es necesariamente comparable en todas las
regiones del esqueleto. De ah que se deban valorar tanto las fracturas vertebra-
les como las perifricas y, en particular, las de cadera, que son las que tienen una
mayor repercusin sobre la calidad y la expectativa de vida de los pacientes. La
importancia de considerar este aspecto se pone de manifiesto por el hecho de
que algunos frmacos han demostrado disminuir la frecuencia de fracturas verte-
brales, al tiempo que carecen de efecto sobre las fracturas perifricas.
Dentro de las fracturas vertebrales, es preciso analizar si se han valorado slo
las fracturas clnicas, es decir, las asociadas a sntomas (que suponen nica-
mente alrededor del 20%) o la totalidad de las fracturas observadas por radio-
grafa. Y, en este caso, cul ha sido el criterio de definicin de las fracturas.

Curso temporal
El efecto de los frmacos anti-osteoporticos no es inmediato. Incluso con los
frmacos ms potentes suelen pasar algunos meses antes de que se empiecen a
apreciar las diferencias entre el grupo control y el tratado. Idealmente, ese tiem-
po debera ser lo ms corto posible.
Por otro lado, hay que valorar si el efecto preventivo de las fracturas se mantiene
a lo largo del perodo de tratamiento (de manera que la diferencia en la tasa acu-
mulada de fracturas entre el grupo tratado y el control va creciendo progresiva-
mente) o si, por el contrario, el efecto desaparece tras un periodo inicial (en ese
caso la diferencia entre ambos grupos se mantiene estable, o incluso decrece).

Caractersticas de los pacientes


Es especialmente importante analizar si el estudio se ha efectuado en varones
o en mujeres, si se trata de osteoporosis idioptica o secundaria y cules eran
las caractersticas basales respecto a la densidad mineral sea y la existencia o
ausencia de fracturas previas.
Osteoporosis 42 corr 11/11/04 11:35 Pgina 234

234 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Grupo control
A menudo el grupo control no recibe un placebo, sino un tratamiento menos
activo, con frecuencia calcio, vitamina D o ambos. En esos casos, el efecto
observado con el tratamiento activo ser el que aporta dicho frmaco sobre el
alcanzado con calcio-vitamina D. Por tanto, en comparacin con stos, los estu-
dios que apliquen al grupo control simplemente un placebo, o dosis insuficien-
tes de calcio y vitamina D, tendern a sobrevalorar el efecto del frmaco en
estudio.

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SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 43

Seleccin de los pacientes a tratar


Jos A. Riancho Moral, Jess Gonzlez Macas

TRATAMIENTO SEGN EL NIVEL DE RIESGO


Es frecuente en medicina que no haya una relacin directa e inmediata entre el
diagnstico de una enfermedad y la indicacin de un tratamiento. As, hay algu-
nos procesos que no son tratados (por ej., sarcoidosis estadio I), mientras que
otros se tratan siempre que son diagnosticados (por ej., meningitis bacteriana).
En ocasiones, se prescribe el tratamiento incluso antes de la aparicin de la
enfermedad (por ej., medicacin hipolipemiante con la intencin de prevenir el
infarto de miocardio). En estos casos, la intencin suele ser corregir determi-
nados factores de riesgo que favorecen el desarrollo posterior de la enfermedad.
La tendencia actual es indicar el tratamiento considerando globalmente el nivel
de riesgo del individuo, el cual a menudo depende de diversos factores, adems
del que va a ser tratado especficamente. En el caso de la osteoporosis parece
adecuada una aproximacin similar. Desde un punto de vista estrictamente diag-
nstico, la definimos en la actualidad en virtud de los valores densitomtricos
y, en concreto, del ndice T. Sin embargo, lo verdaderamente relevante para los
pacientes son las fracturas. De ah que los criterios para seleccionar quines son
los individuos que deben ser tratados tendran que considerar cul es su riesgo
de sufrir fracturas.

PERSPECTIVAS SOCIAL E INDIVIDUAL


De forma general, puede decirse que el tratamiento est indicado cuando los
beneficios superan los costes (incluyendo en ellos no slo el coste econmico,
sino tambin los efectos secundarios y las incomodidades del mismo). Igual-
mente, en los beneficios han de incluirse tanto los puramente clnicos, como las
posibles ventajas econmicas resultantes de la prevencin o curacin de la
enfermedad. No obstante, los estudios econmicos a menudo son cuestionables
por la dificultad que presenta el anlisis de los costes indirectos.
La valoracin del beneficio clnico puede hacerse desde dos puntos de vista dife-
rentes. Por un lado, desde una perspectiva social o poblacional, valorando
cuntos de los casos de enfermedad que iban a aparecer en la poblacin se evi-
tan con el tratamiento (en el caso de la osteoporosis, cuntas fracturas son evi-
tadas). Por otro lado, desde el punto de vista individual, el beneficio del
tratamiento se valora por la reduccin de riesgo que le supone al paciente con-
creto que lo recibe. Es evidente que desde esta perspectiva son los pacientes
con mayor riesgo basal los que ms se benefician del tratamiento. En efecto,
supongamos que el tratamiento disminuye el riesgo de fractura en un 50%. Si

235
Osteoporosis 43 corr 11/11/04 11:36 Pgina 236

236 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

se aplica a un paciente que tiene un 20% de riesgo de sufrir una fractura de


cadera en ausencia de intervencin, se conseguir reducir ste a un 10%; es
decir, la reduccin absoluta de riesgo (RAR) ser del 10%. Sin embargo, si ese
mismo tratamiento se aplica a un paciente con un riesgo basal de fractura del
4%, ste se reducir hasta el 2%, lo que significa una reduccin absoluta del
2%. De aqu se puede calcular el NNT o nmero de pacientes que es necesario
tratar para prevenir una fractura, dividiendo 100 entre la RAR. En los ejemplos
anteriores el NNT sera de 10 y 50, respectivamente.
Debe destacarse que ambas perspectivas no son necesariamente equivalentes. A
menudo se observa que, si se consideran todos los casos de enfermedad en la
poblacin, muchos de ellos no se dan en los individuos de mayor riesgo, sino
en los de riesgo moderado, que son mucho ms frecuentes que los de mximo
riesgo individual. ste es el caso de la cardiopata isqumica (aunque los indi-
viduos con hipercolesteromia familiar extrema tienen un riesgo elevadsimo, la
mayor parte de los infartos no se dan en ellos, sino en los sujetos con hiperco-
lesterolemia moderada) y hasta cierto punto tambin de la osteoporosis: si bien
el riesgo de fractura aumenta exponencialmente al disminuir la densidad mine-
ral sea (DMO), buena parte de las fracturas se dan en sujetos con DMO relati-
vamente conservada e ndices T por encima de -2,5.
Esa circunstancia puede representar un dilema difcil de resolver. Una aproxi-
macin frecuente es considerar las medidas preventivo-teraputicas en dos gru-
pos: unas de coste bajo (econmico y en cuanto a efectos secundarios), aunque
quizs menos potentes; y otras de mayor coste y eficacia. Las primeras seran
aplicables a grandes grupos de poblacin, de riesgo bajo-moderado. Aunque la
disminucin de riesgo absoluto conseguida en cada sujeto individual es relati-
vamente pequea, al aplicarse a una poblacin grande, el nmero de casos pre-
venidos sera elevado. Las medidas teraputicas ms complejas o costosas se
reservaran para los sujetos de mayor riesgo.

ELEMENTOS DE PREDICCIN DEL RIESGO DE FRACTURA


A la hora de valorar el riesgo de fractura disponemos de tres fuentes posibles de
informacin: la DMO, los factores clnicos y los parmetros de remodelado.
La DMO es el factor aislado con mayor poder predictivo. Se admite que, por cada
desviacin estndar (DE) que se reduce la DMO, aumenta el riesgo de fractura
aproximadamente al doble. En el caso de la fractura de cadera, el gradiente de
riesgo puede ser an mayor, de manera que por cada DE que disminuye la DMO
en la cadera, el riesgo de fractura a ese nivel se multiplica por un factor de 2,6.
Entre los factores clnicos, la edad es el ms importante. La incidencia de frac-
turas osteoporticas aumenta con la edad, y lo hace en una proporcin mucho
mayor que la explicable simplemente por la disminucin de la DMO propia del
envejecimiento. El haber sufrido una fractura osteoportica es tambin un fac-
tor de riesgo para nuevas fracturas, aumentando la incidencia aproximadamente
al doble o al triple (Van Staa, 2002). Hay otros factores clnicos que tambin
aumentan el riesgo de fracturas, bien porque favorecen la disminucin de la DMO
(como el dficit de hormonas sexuales de cualquier etiologa o el tratamiento con
corticoides), bien porque favorezcan las cadas (trastornos de la marcha, etc.).
Otros factores (tabaquismo, sedentarismo, mala nutricin, etc.) han mostrado
Osteoporosis 43 corr 11/11/04 11:36 Pgina 237

Seleccin de los pacientes a tratar 237

una influencia variable en diferentes estudios y, desde luego, su papel parece cla-
ramente menos importante que el de los mencionados previamente.
En cuanto a los parmetros bioqumicos de remodelado, en varios estudios se
han encontrado una cierta relacin con el riesgo de fractura, independiente-
mente de la DMO, pero la informacin existente es an insuficiente para poder
considerarlos de manera rutinaria.
En la actualidad, la mejor aproximacin para valorar el riesgo de fractura parte
de la consideracin de la edad de los individuos y la DMO. De hecho, varios auto-
res han publicado tablas de riesgo basadas en estos parmetros. Desgraciada-
mente, en la mayor parte de los casos las estimaciones se han hecho a partir de
los datos de incidencia de fracturas en pases anglosajones y nrdicos y no son
directamente aplicables a otras poblaciones, pues hay grandes diferencias en la
tasa de fracturas entre las diversas reas geogrficas. De hecho, la tasa de frac-
turas en mujeres postmenopusicas en Escandinavia es doble de la observada en
la Europa meridional. Y, puesto que no hay informacin suficiente para estable-
cer hasta qu punto ello se debe a diferencias en la DMO, es difcil hacer extra-
polaciones. No obstante, Black ha publicado un ndice de riesgo de fractura de
cadera, elaborado a partir de algunos datos clnicos (incluyendo la edad y la
existencia o ausencia de fracturas previas) y la DMO en la cadera (ver cap. 25).
Aunque desarrollado en EEUU, este ndice se ha validado en una poblacin fran-
cesa, por lo que podra ser til como una aproximacin para la valoracin del
riesgo en la poblacin de mujeres postmenopusicas latinas. No obstante, se
precisa una validacin ms extensa para establecer su utilidad general (Tabla I).

UMBRAL DEL TRATAMIENTO


Una vez establecido cul es el riesgo de fractura de un paciente, la siguiente
pregunta es cul es el nivel de riesgo por encima del que merece la pena iniciar
tratamiento. Como hemos dicho antes, la respuesta a esta pregunta depende en
parte del coste del tratamiento o, mejor, de la relacin coste/beneficio. Las
medidas de tipo general y bajo coste (prevencin de cadas, asegurar ingesta
adecuada de calcio y vitamina D, ejercicio) son aplicables a toda la poblacin
susceptible, incluyendo desde luego las mujeres postmenopusicas y los varones
de edad superior a 60 aos (en realidad, seran aplicables a toda la poblacin,
de cualquier edad).
En cuanto al empleo de frmacos ms potentes, la respuesta no est clara. Algu-
nos estudios coste-beneficio efectuados en pases de alta incidencia de fractu-
ras han sugerido que el tratamiento podra ser coste-efectivo cuando el riesgo
de fractura de cadera es igual o superior al 10% en 10 aos, lo que equivaldra
a 8 o ms puntos en el ndice Fracture. Resulta difcil precisar si ello es coste-
efectivo desde el punto de vista social (Tabla I), pues no existen estudios de
coste-efectividad en nuestro medio. No obstante, la intervencin a partir de ese
nivel de riesgo supone unos NNT similares a los asociados con otras interven-
ciones comnmente aceptadas, como las relacionadas con la prevencin de las
enfermedades cardiovasculares. Pero merece la penar hacer algunas considera-
ciones a propsito de esta recomendacin.
Primero, aunque las fracturas de cadera son las ms graves, otras fracturas oste-
oporticas son tambin causa de morbilidad y deterioro funcional, por lo que su
Osteoporosis 43 corr 11/11/04 11:36 Pgina 238

238 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Indice FRACTURE. Datos extrapolados a partir de su validacin en una


poblacin de mujeres francesas (Black, 2001)

Se indica el riesgo basal de fractura de cadera a 5 aos, as como el riesgo estimado


con un frmaco que consiga una reduccin relativa de riesgo del 50%. Para calcular el
ndice se suman los puntos resultantes de valorar:
Edad: < 65, 0 puntos; 65-69,1 punto; 70-74, 2 puntos; 75-79, 3 puntos ; 80-84, 4
puntos; > 84, 5 puntos
Antecedente de fracturas por encima de los 50 aos: 1 punto
Antecedente de fractura de cadera en la madre: 1 punto
Peso inferior a 57 kg: 1 punto
Ser fumadora: 1 punto
Imposibilidad para levantarse de una silla sin usar los brazos: 2 puntos
DMO en cadera total: T > -1, 0 puntos; entre -1 y -2, 2 puntos; entre -2 y
-2,5, 3 puntos; < -2,5, 4 puntos.

Riesgo de fractura Riesgo de fractura


sin tratamiento con tratamiento
Puntos totales (5 aos) (5 aos) NNT

<6 <1 <1 > 100


6-7 3 1,5 66
8-9 5 2,5 40
10 8 4 25
11-14 14 7 7

consideracin revela beneficios adicionales del tratamiento y tiende a rebajar el


umbral de riesgo a partir del cual se considera el mismo, sobre todo en los indi-
viduos relativamente jvenes, en los que las fracturas de cadera suponen una
menor proporcin del total de fracturas osteoporticas. Por ejemplo, en Suecia,
una mujer de 70 aos con una T de -2,5 tiene un riesgo de fractura de cadera
del 13% en 10 aos. Sin embargo, si se considera el riesgo de otras fracturas
osteoporticas y se ponderan por el impacto de cada tipo de fractura sobre la
calidad de vida, se puede considerar que el riesgo global sera de un 18% de
equivalentes de fractura de cadera (Kanis, 2001).
Segundo, el haber sufrido una fractura osteoportica aumenta el riesgo de sufrir
nuevas fracturas, independientemente de la DMO, y supone una comprobacin
de que la osteoporosis tiene ya consecuencias clnicamente relevantes, por lo
que posiblemente est justificado el tratamiento intenso, con independencia de
que existan o no otros factores de riesgo.
Tercero, puesto que con la edad aumenta mucho el riesgo de fractura, la edad
avanzada por s misma no es una contraindicacin para el tratamiento. De
hecho, al ser mayor el riesgo basal, tambin lo es la RAR conseguida con el tra-
tamiento. Son excepciones aquellos casos en los que la esperanza de vida sea
corta (por ej., inferior a 5 aos), o el paciente est imposibilitado para deam-
Osteoporosis 43 corr 11/11/04 11:36 Pgina 239

Seleccin de los pacientes a tratar 239

bular y, por tanto, no expuesto a las cadas. Sin embargo, hay que tener en
cuenta que existen pocos estudios de calidad que hayan confirmado la eficacia
de los frmacos anti-resortivos en la poblacin de edad superior a 80 aos.
Cuarto, en los pacientes con alto riesgo de sufrir una prdida de masa sea ace-
lerada (como aqullos en los que se inicia un tratamiento con corticoides a
largo plazo, o en los que se observa una rpida disminucin de la DMO entre
dos densitometras), merece la pena intervenir precozmente, antes de que des-
cienda mucho la masa sea y se produzcan alteraciones irreversibles de la
microarquitectura.
Diversos autores y guas clnicas recomiendan el tratamiento con anti-resorti-
vos a todos los pacientes con DMO inferior a - 2,5 T. De hecho, algunos anli-
sis econmicos efectuados en pases con alta incidencia de fractura de cadera,
como Suecia, sugieren que ello puede ser coste-efectivo. Sin embargo, es dif-
cil saber si esta medida, que supondra tratar al 38% de las mujeres de ms de
70 aos y al 70% de las de ms de 80 aos, sera razonable en otros pases con
una incidencia de fracturas mucho menor. Por otro lado, hay que tener en cuen-
ta que la proporcin de sujetos diagnosticados como osteoporticos es mayor
si se aplica el criterio de < -2,5T en la columna que en la cadera. Y se debe ser
cuidadoso con la poblacin de referencia utilizada, pues algunas de las inclui-
das en los programas de clculo de los densitmetros parecen ofrecer valores
de referencia inadecuadamente altos (lo que se traduce en ndices T exagera-
damente bajos).
En cuanto a los varones, si bien en su conjunto presentan una incidencia de
fracturas osteoporticas claramente inferior a la de las mujeres, a igual DMO el
riesgo en ambos sexos parece ser el mismo. De ah que exista controversia acer-
ca de si los ndices T de los varones deben calcularse tomando como referencia
a la poblacin joven masculina o la femenina (ver caps. 45 y 46).
Por tanto, se precisan ms estudios epidemiolgicos y econmicos para poder
definir mejor cules son los pacientes que deben ser tratados con frmacos anti-
resortivos. De todos modos, a la luz de los datos actualmente disponibles, en
nuestra opinin se puede concluir que:
La seleccin de los pacientes a tratar debe tener en cuenta tanto los factores
clnicos como los valores densitomtricos.
Est indicado el tratamiento con anti-resortivos u otros frmacos potentes en
los pacientes que han sufrido una fractura osteoportica.
Est tambin indicado en los que tienen factores de riesgo clnicos de gran
influencia (hipogonadismo, corticoides), hayan tenido fracturas o no.
En ausencia de fracturas o tales factores de riesgo, en el momento actual no
est claro cul debe ser el criterio de seleccin de los pacientes para trata-
miento. Algunos autores recomiendan el tratamiento en todos los que tienen
osteoporosis densitomtrica (T < -2,5 en la cadera), pero parece razonable
limitar el uso de anti-resortivos a aquellos que tengan un riesgo de fractura
de cadera estimado como superior al 10% en los 10 aos siguientes.
Las medidas de bajo coste son aplicables a toda la poblacin y, especialmen-
te, a las mujeres postmenopusicas y los varones de edad superior a 60 aos.
Osteoporosis 43 corr 11/11/04 11:36 Pgina 240

240 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

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Osteoporosis 44 corr 11/11/04 11:37 Pgina 241

SECCIN IV:
OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO CAPTULO 44
Esquema global del tratamiento
de la osteoporosis
Jess Gonzlez Macas, Jos A. Riancho Moral

En el tratamiento de la enfermedad osteoportica deben distinguirse dos aspec-


tos: el tratamiento de su complicacin (las fracturas) y el de la osteoporosis pro-
piamente dicha.

TRATAMIENTO DE LAS FRACTURAS


El tratamiento de la fractura perifrica es competencia del traumatlogo (cap-
tulo 28). En cambio, la fractura vertebral, en trminos generales, no tiene tra-
tamiento traumatolgico. Es posible que en el futuro se generalicen tcnicas del
tipo de la vertebroplastia y la cifoplastia (ver indicaciones de las mismas en el
captulo 31). Hoy por hoy, la prctica habitual consiste fundamentalmente en
controlar el dolor, que en los primeros das puede ser muy intenso, si bien en
general comienza a tolerarse mejor al cabo de unas dos semanas. En estos pri-
meros quince das probablemente sea necesario aceptar que el paciente guarde
reposo en cama, donde en general consigue encontrar una postura en que el
dolor disminuye. Posteriormente convendr que el enfermo vaya reincorporn-
dose a la vida activa, volviendo a ejercitar la musculatura y sobrecargar fisiol-
gicamente el esqueleto para que no se produzcan prdidas de masa sea. No
suele ser necesario ingresar a ms del 5-10% de las fracturas vertebrales osteo-
porticas.
En general son suficientes los analgsicos tipo AINE o el paracetamol, en su
caso con ayuda de la codena. Debe tenerse en cuenta, si se recurre a sta, que
el paciente puede ser ya proclive al estreimiento, por lo que es til prescribir
laxantes simultneamente. Slo en casos excepcionales es preciso recurrir a
otros productos mrficos.

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
Aqu nos vamos a centrar en el tratamiento medicamentoso, aunque no deben
olvidarse otros aspectos (medidas higinico-dietticas, medidas de rehabilita-
cin, utilizacin de corss ortopdicos), que se han comentado en otros sitios
(captulos 27,29 y 30).

Criterios de eleccin de un frmaco


1. Eficacia. Se valora mediante la capacidad para disminuir las fracturas, distin-
guindose si dicha capacidad se refiere slo a las fracturas vertebrales, o a las
vertebrales y las perifricas. El efecto sobre la masa sea o sobre los marcado-
res de remodelacin por s solo no se considera prueba suficiente de eficacia.

241
Osteoporosis 44 corr 11/11/04 11:37 Pgina 242

242 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

2. Grado de evidencia. Depende del tipo y calidad de los estudios realizados,


nmero de los mismos y consistencia de sus resultados, etc. (captulo 42).
3. Inconvenientes y ventajas adicionales. Existen frmacos con efectos secun-
darios de mayor o menor importancia y, por el contrario, frmacos que pue-
den proporcionar efectos beneficiosos adicionales que aumentan su valor.
4. Caractersticas del paciente. El riesgo de fractura no es el mismo a todas las
edades. Por otra parte, no todos los enfermos estn igualmente predispues-
tos a padecer efectos secundarios, ni todos ellos se benefician por igual de
los potenciales efectos favorables.

Clasificacin de los frmacos en funcin de su eficacia


y el grado de evidencia de los estudios disponibles

Frmacos de referencia
Deben considerarse como tal los aminobisfosfonatos (alendronato y risedronato),
que disminuyen tanto las fracturas vertebrales como las perifricas, con un alto
grado de eficacia (entre un 35 y un 50%, dependiendo del tipo de fractura), pro-
bada en ensayos de buena calidad y de forma repetida (captulos 34 y 35).
El raloxifeno es un frmaco del que se dispone de evidencia satisfactoria res-
pecto a su eficacia en la columna. Sin embargo, no se ha demostrado su efica-
cia en las fracturas de las extremidades.

Frmacos complementarios
Incluimos en este apartado el calcio y la vitamina D, que parecen haberse mos-
trado eficaces -sin que las pruebas sean tan concluyentes como en los casos
anteriores- en las personas deficitarias en ellos (ancianos que viven en residen-
cias o estn confinados en sus domicilios). Su administracin se recomienda en
todos los pacientes osteoporticos, por dos tipos de razones: a) debe evitarse
que su dficit complique la evolucin de la osteoporosis; b) los ensayos clni-
cos en los que los frmacos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis han
mostrado su eficacia, han asociado habitualmente calcio y vitamina D.

Frmacos que en algn momento gozaron de gran predicamento,


y hoy han pasado a un segundo plano
a) Terapia hormonal sustitutiva (THS). Considerada en un momento frmaco de
eleccin, los resultados del estudio WHI han llevado a la conclusin de que,
aunque efectivamente es til en la prevencin de las fracturas, el balance
riesgo-beneficio le es desfavorable. Creemos que hoy slo tiene sentido en la
postmenopausia inmediata, cuando las manifestaciones de deprivacin de
estrgenos son marcadas, y por un breve perodo de tiempo.
b) Calcitonina. Tal vez eficaz en la columna, pero no en la cadera, no se han
podido an aportar ensayos clnicos convincentes al respecto.
c) Etidronato. Tiene nicamente la ventaja de su precio, pero no es eficaz en la
fractura perifrica. Un metaanlisis de ensayos insuficientes por s solos, ha
permitido comprobar su eficacia en la columna.
Osteoporosis 44 corr 11/11/04 11:37 Pgina 243

Esquema global del tratamiento de la osteoporosis 243

d) Flor. Considerado en algn momento un frmaco ideal, por ser osteoforma-


dor, no se ha podido demostrar su eficacia.

Frmacos pendientes de acreditacin


a) El calcitriol, metabolito activo de la vitamina D, podra ser ms efectivo que
sta, tal vez por eludir el control metablico que regula su sntesis. Las prue-
bas que hay de su eficacia son alentadoras pero no definitivas.
b) Tibolona. Aumenta sin duda la masa sea, pero no se ha hecho con ella nin-
gn ensayo que estudie su efecto sobre las fracturas.

Frmacos de uso en situaciones especiales


a) Osteoporosis especialmente grave. La rhPTH (1-34) parece ser muy efectiva
(disminuye las fracturas entre el 50 y el 65%, segn el tipo) aunque tanto
por su precio como por la va de administracin (inyectable), y tal vez por
sus posibles efectos secundarios, se aconseja restringir su utilizacin para las
osteoporosis especialmente intensas (vase el captulo 39). De ella dispone-
mos prcticamente slo de un ensayo clnico, aunque su diseo y realizacin
son convincentes.
b) Situaciones en que debe evitarse la va oral en la administracin de bisfos-
fonatos. La existencia de contraindicaciones para la utilizacin de la va oral
en la administracin de bisfosfonatos (enfermedad gastroesofgica, intole-
rancia digestiva, polimedicacin, etc.), puede hacer recomendable su utili-
zacin por va intravenosa, aunque la experiencia de que disponemos al
respecto es menor. El captulo 35 se dedica a la revisin de los bisfosfona-
tos intravenosos (pamidronato, ibandronato, zoledronato).

Frmacos de uso en un futuro prximo.


Actualmente se encuentra en fase avanzada de estudio el estroncio, un frmaco
de mecanismo de accin novedoso (inhibicin de la resorcin y estimulacin de
la formacin, simultneamente), que ha acreditado su eficacia en la disminu-
cin de la fractura vertebral. Los resultados sobre las fracturas no vertebrales
estn pendientes de publicacin.
Tambin se encuentra en fase avanzada de estudio el ibandronato, un amino-
bisfosfonato que se ha mostrado eficaz en la reduccin de las fracturas verte-
brales, y que intenta aportar la ventaja de un mayor espaciamiento en la
administracin del frmaco, bien por va oral o por va intravenosa. Sin embar-
go, no se ha demostrado su eficacia en la fractura no vertebral.

Asociaciones
Al margen de la que supone la administracin simultnea de calcio y vitamina
D, no parece que sea de especial utilidad la asociacin de varios frmacos anti-
resortivos. Las asociaciones con PTH estn pendientes de evaluacin.
Osteoporosis 44 corr 11/11/04 11:37 Pgina 244

244 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Inconvenientes y ventajas adicionales de los frmacos utilizados


en el tratamiento de la osteoporosis
1. Aminobisfosfonatos. Sus principales inconvenientes son el de que pueden
producir lesiones esofgicas y gstricas (si bien con los modernos prepara-
dos semanales parece que este inconveniente prcticamente se ha corregido)
y el de que su absorcin intestinal es muy escasa, por lo que deben admi-
nistrarse en ayunas, entre 1/2 y 1 h antes del desayuno.
2. Raloxifeno. Su tolerancia es muy buena y no presenta requisitos especiales
para su ingesta. Un aspecto interesante es que disminuye la incidencia de
cncer de mama en determinado tipo de mujeres. Los efectos desfavorables
son poco importantes (sofocos) o infrecuentes (trombosis venosa profunda).
3. Calcio y vitamina D. La tolerancia a los mismos es buena y son baratos. Oca-
sionalmente producen algn malestar dispptico, y su administracin podra
aumentar la incidencia de litiasis renal en enfermos con hipercalciuria. Debe
tenerse en cuenta que la vitamina D asociada a tiazidas (que retienen calcio
en el rin) puede producir hipercalcemia, por lo que se debe evitar dicha
asociacin o vigilar la calcemia.
4. THS. Ya hemos comentado que los riesgos (cncer de mama, enfermedad vas-
cular...) superan los beneficios, salvo en la postmenopausia inmediata si la
mujer presenta manifestaciones marcadas de deprivacin estrognica.
5. Calcitonina. Es un frmaco muy bien tolerado cuando se administra por va
nasal. Los pacientes con rinitis pueden tolerarla peor y, sobre todo, no apro-
vecharla.
6. Etidronato. A los inconvenientes generales de los bisfosfonatos (tal vez
menos pronunciados) aade el de que puede dificultar la mineralizacin sea
a altas dosis.
7. Calcitriol. Su principal inconveniente reside en la posibilidad de que deter-
mine hipercalcemia, por lo que los pacientes tratados con l deben ser vigi-
lados peridicamente. Debe evitarse la asociacin con tiazidas.
8. PTH. Su elevado precio y el hecho de que se administre en forma inyectable
suponen graves inconvenientes, por lo que se restringir a las formas graves
de la enfermedad. Los antecedentes de desarrollo de tumores en animales
tratados con ellos aconseja limitar su uso a un ao y medio o dos aos.

Caractersticas del paciente que pueden influir


en la seleccin de tratamiento antiosteoportico

Edad
a) Pacientes menores de 65 aos. A esta edad la probabilidad de sufrir una frac-
tura -especialmente de cadera- en los 10 aos siguientes es muy baja. Ello
hace que en este momento de la vida se pueda ser especialmente conserva-
dor y utilizar frmacos que protejan exclusivamente la columna, sobre todo
si presentan algn otro efecto beneficioso adicional, como es el caso del
raloxifeno.
Osteoporosis 44 corr 11/11/04 11:37 Pgina 245

Esquema global del tratamiento de la osteoporosis 245

b) Pacientes de ms de 80 aos. Por encima de esta edad apenas se han reali-


zado ensayos clnicos. nicamente se han probado la asociacin de calcio y
vitamina D, y el risedronato. La primera se ha mostrado til en la reduccin
de fractura de cadera en ancianos asilados (probablemente deficitarios en
vitamina D y calcio). El segundo no se mostr eficaz en un estudio sobre
fractura de cadera (los pacientes no haban sido seleccionados por la pre-
sencia de fracturas previas ni por la masa sea baja, aunque, dada la edad,
la prevalencia de la osteoporosis debera haber sido alta). No obstante, an-
lisis post hoc del subgrupo de pacientes mayores de 80 aos de los estudios
HIP y VERT parecen indicar que el risedronato podra ser til en la preven-
cin de la fractura vertebral a esta edad (Boonen, 2003).

Estado de salud del paciente


El padecimiento de determinadas enfermedades puede contraindicar ciertos tra-
tamientos (enfermedad gastroesofgica y bisfosfonatos; trombosis venosa pre-
via y raloxifeno, etc.). La coexistencia de otras enfermedades que requieran
mltiples medicaciones (cosa especialmente frecuente en el anciano) puede
obligar a establecer un orden de prioridad en los frmacos a prescribir. Una
esperanza de vida corta puede, igualmente, desaconsejar un tratamiento. Tanto
la enfermedad gastroesofgica como la polimedicacin pueden aconsejar la uti-
lizacin de bisfosfonatos intravenosos.

Capacidad de respuesta
La respuesta, entendida como grado de beneficio obtenido con un frmaco, es
tanto mayor cuanto ms grande sea el riesgo de fractura. As, el nmero de frac-
turas evitadas sometiendo a tratamiento a pacientes con osteoporosis y fractu-
ras previas es mayor que el evitado tratando a pacientes con simple osteopenia.
En este sentido, las relaciones riesgo/beneficio y coste/beneficio son mayores
en el segundo caso que en el primero.

Intensidad de la enfermedad
En relacin con lo sealado en el prrafo anterior, a mayor intensidad de la enfer-
medad cabe esperar mayor beneficio con el tratamiento, lo que podra compensar
posibles efectos secundarios. De ah que cuando el riesgo de fractura sea alto,
compense utilizar el frmaco ms eficaz disponible, incluso aunque sus potencia-
les efectos secundarios sean mayores. Podemos aceptar tratamientos de eficacia
parcial en situaciones menos acuciantes (sobre todo si el frmaco tiene otros
aspectos positivos, como es el caso del raloxifeno), pero debemos preferir los fr-
macos ms completos en situaciones ms comprometidas (aminobisfosfonatos).
Todava no se conoce con qu valor de masa sea las relaciones coste y ries-
go/beneficio aconsejan instaurar el tratamiento. Posiblemente sera ms acer-
tado plantearse a partir de qu grado de riesgo de fractura dichas relaciones
justifican el tratamiento (por ejemplo, ms de un 10% en los 10 aos siguien-
tes). De todos modos, la idea ms generalizada basada ms en la costumbre
que en argumentos cientficos acepta instaurar tratamiento a partir de T < -
2,5 (salvo que exista una fractura vertebral, en cuyo caso puede tratarse hasta
con valores de T de < -1).
Osteoporosis 44 corr 11/11/04 11:37 Pgina 246

246 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Inadecuacin de la respuesta
En teora, puede considerarse que un frmaco no est siendo eficaz si los mar-
cadores del recambio no disminuyen adecuadamente (captulo 13), o la masa
sea contina perdindose (Bonnick, 2000) a un ritmo superior al 0,5% anual.
(la repeticin de fracturas no sirve como ndice de fracaso teraputico, puesto
que el tratamiento disminuye la incidencia de fracturas, pero no la anula). En
buena lgica, en tal situacin deberamos cambiar el tratamiento. Sin embargo,
asegurar en un paciente concreto que un tratamiento no est siendo til, y reti-
rar un frmaco de eficacia reconocida, suele resultar difcil. Tal vez sea una de
las pocas ocasiones en que estara justificado asociar un segundo frmaco (o
probar la PTH).

PROPUESTA DE ESQUEMA TERAPUTICO


Se esquematiza en la figura 1. En ella se representa una escala de edad y, sobre
ella, los momentos en que empieza a aumentar la incidencia de la fractura ver-
tebral (65 aos) y la de la cadera (75 aos). En la parte inferior se sealan las
edades a que puede estar ms indicado un frmaco u otro. Si la sintomatologa
lo aconseja, los primeros aos de la postmenopausia puede utilizarse la THS. Al
margen de ello, antes de los 65 aos puede recurrirse inicialmente al raloxife-
no, dado que el riesgo inmediato de fractura de cadera es pequeo, y que el fr-
maco es eficaz en la prevencin de la fractura vertebral, adems de cmodo de
tomar y til en la prevencin del cncer de mama. Si fuera aconsejable preve-
nir ya la fractura de cadera (densitometra baja en la cadera o antecedentes de
fractura osteoportica), preferiremos un aminobisfosfonato. Entre los 65 y los
80 aos sin duda debe administrarse un frmaco til sobre los dos tipos de frac-
turas, como un aminobisfosfonato o, si la osteoporosis es muy intensa (por ej.,
varias fracturas vertebrales), PTH seguida de aminobisfosfonatos. Si los frma-

Fx. cadera

Fx. vertebral

45 50 60 70 80
Edad (aos)
THS PTH
Raloxifeno
Alendronato/Risedronato
Ca + vit D
Etidronato, calcitonina (2 opcin)

Protectores de la cadera

Figura 1. Tratamiento de la osteoporosis.


Osteoporosis 44 corr 11/11/04 11:37 Pgina 247

Esquema global del tratamiento de la osteoporosis 247

cos de primera eleccin estn contraindicados, podemos recurrir a la calcitoni-


na o el etidronato. En ambos perodos debe darse calcio y vitamina D.
Despus de los 80 aos, dado que a esta edad an no est bien establecida la
eficacia de los aminobisfosfonatos, no pueden recomendarse con tanta firmeza
como en edades previas. Si la esperanza de vida es buena, se puede proceder
como en stas. Alternativamente, ante las dudas de que la relacin coste-ries-
go/beneficio sea adecuada, puede reservarse la utilizacin de aminobisfosfona-
tos para situaciones de mayor intensidad de la enfermedad (por ejemplo,
presencia de fracturas T < -3,5). En cualquier caso, por encima de los 80 aos
es particularmente importante la administracin de calcio y vitamina D, ya que
es el nico tratamiento que se ha mostrado eficaz en personas de esta edad (o
al menos en algunas de ellas, como se seal antes).

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SECCIN V:
FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS CAPTULO 45
Osteoporosis del varn:
epidemiologa y patogenia
Jess Gonzlez Macas

ANTECEDENTES
La osteoporosis es una enfermedad tradicionalmente considerada propia de la
mujer. Sin embargo, con ella ocurre algo similar -aunque a la inversa- a lo que
sucede con la enfermedad vascular: tradicionalmente considerada femenina, hoy
se sabe que tambin tiene importancia en el sexo masculino.

CONCEPTO Y DIAGNSTICO
La osteoporosis puede definirse desde un punto de vista conceptual (disminu-
cin de la masa sea con desconexin trabecular y tendencia a las fracturas [NIH
consensus panel, 1993]) y desde un punto de vista operativo (masa sea infe-
rior en 2,5 desviaciones estndar [DE] a la media juvenil [OMS, 1994]). La pri-
mera de estas dos definiciones es vlida para ambos sexos. Sin embargo, la
segunda, en rigor, slo es vlida para la mujer, ya que los datos en que se bas
la OMS para enunciarla correspondan exclusivamente a mujeres.
No existe, pues, una definicin operativa (diagnstica) de la osteoporosis mas-
culina. A falta de la misma, para su diagnstico se han propuesto fundamental-
mente dos tipos de criterios. El primero de ellos defiende utilizar como punto
de referencia el mismo valor absoluto de masa sea que para la mujer (la media
juvenil femenina menos 2,5 DE); el segundo considera que es la media juvenil
masculina menos 2,5 DE el valor que debe constituir el punto de referencia.
Dado que este ltimo es ms alto que el primero (la media juvenil masculina es
superior a la media juvenil femenina), deja por debajo un nmero de personas
mayor, y por tanto, clasifica un mayor nmero de varones como enfermos (figu-
ra 1). El segundo criterio parece ser ms acorde con el nmero de varones que
acaba padeciendo fractura osteoportica, por lo que se le tiende a considerar
preferible.

EPIDEMIOLOGA
En las mujeres, la medicin de la densidad sea en cuello de frmur del esque-
leto permite diagnosticar de osteoporosis aproximadamente al 15% de las que
se encuentran en la postmenopausia (el porcentaje sube al 30% si la medicin
se realiza en varios lugares). En los varones, en cambio, la medicin de la den-
sidad sea en una nica localizacin clasifica como osteoporticos slo al 4
al 7% de los mismos, segn utilicemos como punto de referencia la media juve-
nil femenina o la media juvenil masculina (NHANES).

249
Osteoporosis 45 corr 11/11/04 11:38 Pgina 250

250 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Masa sea

Media juvenil masculina

Media juvenil femenina 2,5 DE


2,5 DE
Osteoporosis
Osteoporosis

Figura 1. Proporcin de varones diagnosticados de osteoporosis segn el criterio


utilizado.

Los datos son menos equvocos si nos ocupamos de la epidemiologa de las frac-
turas, y especialmente de la fractura de cadera. Aunque la incidencia de sta
aumenta exponencialmente con la edad en ambos sexos, en el varn lo hace con
un retraso de 5 y 10 aos respecto a la mujer. El resultado es que el nmero de
varones que padece fractura de cadera es menor que el de mujeres. La relacin
mujer/varn, en trminos absolutos, es de 3, a lo que contribuye la mayor lon-
gevidad de la mujer. Si se corrige por la edad, para neutralizar el efecto de sta,
pasa a ser de aproximadamente 2.
Respecto a las fracturas vertebrales, el nmero de las mismas identificable
radiolgicamente en personas de ms de 50 aos es igual en ambos sexos. Sin
embargo, entre los 50 y los 65 aos es mayor en el varn, mientras que por enci-
ma de dicha edad lo es en la mujer. Seguramente, el exceso de fracturas mas-
culinas por debajo de los 65 aos se debe a una mayor exposicin del varn a
sobrecargas mecnicas. En cambio, el exceso de fracturas femeninas por encima
de dicha edad probablemente se deba a la mayor frecuencia de osteoporosis en
la mujer. Por otra parte, las fracturas vertebrales sintomticas son menos fre-
cuentes en el hombre (vienen a suponer un tercio de las de la mujer).
En EE.UU. se calcula que el riesgo que tiene una mujer de 50 aos de sufrir en
el resto de su vida cada una de las tres grandes fracturas osteoporticas (ca-
dera, columna, mueca) es de un 15%, y el de sufrir cualquier fractura osteo-
portica, del 40-50%. Las cifras que se calculan para el varn son
aproximadamente un tercio de las anteriores.

ETIOPATOGENIA

Etiologa
Para estudiar la etiologa de la osteoporosis del varn es til distinguir dos for-
mas: la osteoporosis determinante de una fractura vertebral (o sndrome de
aplastamiento vertebral), y la osteoporosis determinante de una fractura peri-
frica (y ms en concreto, de fractura de la cadera). En ltimo lugar, cabe dis-
tinguir la osteoporosis asintomtica.
a) Sndrome del aplastamiento vertebral. Las causas del sndrome del aplasta-
miento vertebral osteoportico difieren en ambos sexos (figura 2). En la
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Osteoporosis del varn: epidemiologa y patogenia 251

Osteoporosis Osteoporosis
secundaria secundaria

Osteoporosis
postmenopusica
Osteoporosis
idioptica

Varn Mujer

Figura 2. Etiologa del sndrome de aplastamiento vertebral en el hombre y en la mujer.

mujer que ya ha pasado la menopausia, la mayor parte de las veces se debe


a la propia menopausia (osteoporosis postmenopusica), y slo en un 25-
30% de los casos lo hace a otras razones (osteoporosis secundaria). En el
varn, por definicin, no existe osteoporosis postmenopusica, y las formas
secundarias vienen a constituir la causa del sndrome de aplastamiento
vertebral osteoportico en algo ms del 50% de los casos. El resto de las for-
mas masculinas de este sndrome constituyen la denominada forma idiop-
tica (sta, por definicin, no se considera en las mujeres despus de la
menopausia, ya que, en ellas, cualquier osteoporosis sufrida en este momen-
to de su vida y no atribuible a otro factor se califica de postmenopusica).
Desde un punto de vista prctico, es importante tener en cuenta que, entre las
causas de osteoporosis secundaria en el varn, destacan tres: el alcoholismo,
el tratamiento esteroideo y el hipogonadismo. Dentro de este ltimo debe
hacerse hincapi en el hipogonadismo inducido yatrognicamente, bien duran-
te el tratamiento de la enfermedad prosttica, o bien por el uso de cistostti-
cos (ver Osteoporosis y cncer). Tambin es relativamente tpica del varn la
osteoporosis acompaante de la hipercalciuria idioptica. Por lo dems, pue-
den producir osteoporosis secundaria las mismas causas que en la mujer.
Respecto a la forma idioptica, se ha sealado la posible intervencin en su
gnesis de un dficit de IGF-1 (Ljunghall et al, 1992). Recientemente se ha
implicado tambin a los estrgenos, cuya importancia en el mantenimiento
de la homeostasis esqueltica masculina se ha puesta de manifiesto a raz de
la descripcin de osteoporosis en varones con alteraciones genticas de los
receptores de los estrgenos y del enzima que transforma los andrgenos en
estrgenos (aromatasa). Como en la mujer, tambin en el varn la concen-
tracin de estrgenos disminuye con la edad, si bien de forma progresiva, sin
la brusquedad de la menopausia. Respecto a la posible intervencin de la dis-
minucin de los estrgenos en la gnesis de la osteoporosis masculina, mere-
ce tenerse en cuenta, sin embargo, que la deplecin de hormonas sexuales
conduce a una osteoporosis de alto recambio (como la que se observa en
la mujer con osteoporosis postmeopusica o en el varn con osteoporosis
hipogonadal), lo que est en desacuerdo con el patrn observado en la forma
idioptica del varn, en la que el recambio no est aumentado.
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252 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

b) Fracturas perifricas. La fractura de cadera (y, en general, cualquier fractura


perifrica, si excluimos la de mueca) tiende a darse en el anciano, y sus
principales mecanismos patgenos estn asociados al fenmeno del enveje-
cimiento. Este hecho determina que, desde el punto de vista etiolgico, la
osteoporosis responsable de este tipo de fractura sea ms parecida en uno y
otro sexo de lo que lo es la osteoporosis responsable del sndrome de aplas-
tamiento vertebral.
c) Osteoporosis sin fractura. En la osteoporosis asintomtica, cuanto ms joven
sea el paciente, ms cabe aplicar lo comentado para la fractura vertebral, y
cuanto mayor sea, sirve lo comentado para la de cadera.

Razones de la diferente incidencia de osteoporosis


en ambos sexos
Las razones de la diferente incidencia de osteoporosis en ambos sexos son
varias, y pueden sistematizarse en dos grandes grupos.

1. Factores seos
Pueden, a su vez, clasificarse en dos tipos: diferencias cuantitativas y diferen-
cias cualitativas.
Existen dos razones para que haya diferencias cuantitativas. La primera, el
hecho de que al finalizar el desarrollo, el varn posee una masa sea mayor (en
un 25-30%) que la de la mujer. Debe precisarse que esta mayor masa sea, cuan-
do se divide por el mayor volumen del esqueleto masculino, proporciona una
densidad similar. Cuando la masa sea no se refiere al volumen, sino al rea,
como ocurre con los resultados proporcionados por la DXA, se obtiene en el
varn un valor un 10-15% superior. En todo caso, al ser mayor el tamao del
esqueleto del varn, su resistencia es tambin mayor. La segunda razn de que
existan diferencias cuantitativas entre ambos sexos es la de que el hombre no
experimenta un fenmeno equivalente al de la menopausia que, por la brusca
deplecin hormonal que supone, determina una prdida sea acelerada en la
mujer.
Las diferencias cualitativas tienen que ver con las diferencias en la remodela-
cin (recambio) y la modelacin seas entre ambos sexos. Empezaremos por
considerar las diferencias en la primera. Como ya hemos comentado previamen-
te, la osteoporosis postmenopusica es una osteoporosis de alto recambio,
mientras que la osteoporosis del varn, en su forma idioptica, no lo es. La exis-
tencia de un aumento de recambio seo significa la presencia de un mayor
nmero de unidades de remodelacin sea, lo que tiene dos tipos de conse-
cuencias. En primer lugar, ya que cada unidad constituye un espacio carente de
hueso, y, por tanto, un lugar de menor resistencia, el incremento de su nmero
disminuye la resistencia de las estructuras seas en que asientan. En segundo
lugar, ya que cada unidad conduce a prdida de masa sea una vez que se
encuentra en balance negativo (lo que ocurre a partir de, aproximadamente, los
40 aos), la presencia de un nmero excesivo de ellas, actuando continuamen-
te, determina una acumulacin de prdida de masa sea, que se traduce en la
perforacin y desaparicin de las trabculas. En definitiva, en la mujer se pro-
duce una desconexin trabecular, con presencia en las trabculas conservadas
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Osteoporosis del varn: epidemiologa y patogenia 253

de lugares de menor resistencia. En la osteoporosis idioptica del varn, dado


que el recambio seo es menor, simplemente se produce un adelgazamiento de
las trabculas, sin desconexin de las mismas, y el nmero de lugares de menor
resistencia debidos a las unidades de remodelacin tambin es menor.
En cuanto a las diferencias en la modelacin sea, no repercuten fundamental-
mente sobre el hueso trabecular, como ocurra con las de la remodelacin, sino
sobre el cortical. Efectivamente, en ambos sexos se produce a lo largo de la vida
en los huesos tubulares una resorcin endocavitaria, que tiende a adelgazar la
cortical, junto a una aposicin sea subperistica, que tiende a compensar lo
anterior. Sin embargo, la formacin de hueso en la superficie externa es inferior
en la mujer que en el hombre, lo que acenta las diferencias en la masa sea y
en la resistencia esqueltica.

2. Factores extraseos
Desde este punto de vista deben considerarse dos aspectos: la mayor longevi-
dad de la mujer y su mayor tendencia a las cadas.
El hecho de que la mujer alcance edades superiores a las del hombre supone un
mayor tiempo de exposicin al padecimiento de fracturas. Buena muestra de la
importancia de este fenmeno es el hecho, ya comentado, de que, mientras que
la relacin mujer/varn de fractura de cadera en trminos absolutos es de apro-
ximadamente 3, tras corregir por la edad es slo de 2.
Respecto a las cadas, por razones no bien esclarecidas, y a igualdad de edad,
la mujer tiende a caerse ms que el hombre, lo que, lgicamente, la pone ms
veces en situacin de riesgo de fractura.

ACTITUD CLNICA
La actitud clnica ante una osteoporosis masculina debe ser similar a la feme-
nina, con alguna matizacin, que sealamos a continuacin.

Protocolo de estudio
Debe incluir una determinacin de testosterona y hormonas gonadotrficas,
por si el proceso se debiera a un hipogonadismo clnicamente poco llamati-
vo (de todos modos, debemos ser conscientes de que, aunque esta sea la
conducta adecuada, si no existe sospecha clnica de hipogonadismo, las pro-
babilidades de llegar a diagnosticarlo son escasas).
Se ser especialmente cuidadoso en la determinacin del calcio urinario, ya
que existe la idea de que en el varn es ms frecuente la asociacin de oste-
oporosis con hiperalciuria (y, en su caso, con litiasis).

Diagnstico diferencial
Debe tenerse presente, a la hora de realizar el diagnstico diferencial, que en el
varn son ms frecuentes los aplastamientos metastsicos (por lo que se pon-
dr especial atencin en descartarlos), y ms frecuentes tambin las formas
secundarias.
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254 MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Pronstico
El pronstico de la fractura de la cadera es peor en el hombre que en la mujer. Un
trabajo reciente, que ha valorado la mortalidad por fractura de la cadera al ao en
ambos sexos, seala la cifra del 17% en la mujer y del 32% en el hombre.

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SECCIN V:
FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS CAPTULO 46
Tratamiento de la osteoporosis del varn
Jess Gonzlez Macas

A diferencia de lo que ocurre con la osteoporosis femenina, no disponemos de


estudios concluyentes respecto al tratamiento de la osteoporosis del varn. La
mayor parte de los trabajos realizados no han tenido como objetivo primario la
fractura, sino la masa sea, y son de tamao muestral muy pequeo. Por otra
parte, con frecuencia no se han seleccionado poblaciones de estudio homog-
neas, de manera que no podemos asegurar a qu tipo de osteoporosis masculi-
na cabe aplicar los resultados. Todo ello hace que, en gran medida, basemos
nuestra conducta teraputica respecto a la osteoporosis del varn en extrapola-
ciones desde lo conocido en la mujer. Sin embargo, no todos los autores estn
de acuerdo con esta conducta, ya que la patogenia de la osteoporosis postme-
nopusica (con aumento del recambio) parece muy distinta de la patogenia de
la osteoporosis idioptica del varn (sin tal aumento).

CALCIO Y VITAMINA D
nicamente hay un trabajo (Orwoll et al 1990) que se haya ocupado de estudiar
especficamente el efecto del calcio y la vitamina D en el varn. Se administra-
ron 1.000 mg/da de calcio y 25 g/da de vitamina D, sin encontrar ningn
efecto beneficioso. El estudio, sin embargo, presentaba la limitacin de haber-
se llevado a cabo en sujetos con ingesta alta de calcio.
Otros estudios han valorado el efecto del calcio y la vitamina D en poblaciones
mixtas, de hombres y mujeres, con resultados beneficio