CINETICA DE

DISOLUCION

Universidad Privada Antonio Guillermo

Urrelo
Facultad de Farmacia y Bioqumica.
Mg. Q.F. Carla Rodrguez Zegarra
Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo Mg. Carla Rodrguez Z.

DISOLUCION: Su funcin en la
absorcin de frmacos
COMPRIMIDO O CAPSULA

Disolucin

Disgregacin

disolucin Absorcin
Frmaco en Frmaco en el torrente
Grnulos disolucin sanguneo

Disgregacin
Disolucin
La flecha discontinua significa una disolucin
muy lenta e incompleta, mientras que la ms
gruesa indica una disolucin rpida y
Grnulos disgregados completa.
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Caractersticas de la Cintica de
Disolucin:
Si la velocidad de disolucin es lenta o incompleta, el nivel
sanguneo alcanzado con el frmaco resultar bajo e
insuficiente para lograr un efecto teraputico adecuado.
La mayora de los frmacos pueden ser absorbidos por el
TGI por DIFUSION PASIVA a travs de las membranas.
Para esto el frmaco debe encontrarse disuelto en los
lquidos del tracto.
La difusin pasiva est gobernada por la 1ra ley de Fick (de
una zona de mayor concentracin a otra de menor).
Las membranas biolgicas son lipoflicas y los frmacos las
penetran en su forma molecular no disociada.
Entonces el coeficiente de reparto lpido/agua (k) tiene un
papel importante, por ejemplo las sustancias de carcter
lipoflico penetra ms fcil la barrera gastrointestinal
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Caractersticas de la Cintica de
Disolucin:
El coeficiente de reparto es la expresin de las caractersticas de
distribucin de un frmaco en una fase lipdica y una acuosa segn
se expresa:
Cl Concentracin en fase lipdica
k = ------- =-----------------------------------
Ca Concentracin en fase acuosa

En estudios in vitro se pueden utilizar como fases lipdicas:

cloroformo, hexano y octanol.
Las molculas ms lipoflicas sern mejor absorbidas, sin embargo
los frmacos deben tener cierta solubilidad en el agua para poder
ser distribuidos al otro lado de la membrana.
El principio de la hiptesis de particin por pH: La proporcin de la
forma no ionizada de la molcula de un frmaco es funcin del pH
del medio.
Casi todos los frmacos son electrolitos orgnicos dbiles, cuya
ionizacin depende del pH del medio y de las Ka o pKa de los frmacos.
Los cidos dbiles son mejor absorbidos en el estmago, y las bases
dbiles en el intestino delgado.
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Consideraciones generales acerca del proceso

de disolucin de los frmacos
La disolucin de un slido en un lquido puede considerarse
como el fenmeno inverso a la cristalizacin.

Macroscpicamente: Desintegracin de la estructura

cristalina bajo la accin del disolvente que lo rodea.

Las partculas liberadas se distribuyen en la fase solvente

a travs del fenmeno de DIFUSION que tiene lugar a
partir de la superficie del slido, y ocupa todo el seno de la
solucin.

El proceso de disolucin involucra la transferencia de las

molculas de un frmaco desde su estado slido a un
medio acuoso.
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Factores que influyen en la

velocidad de disolucin
A. Factores que dependen del medio de
disolucin:
a. Intensidad de la agitacin
b. Temperatura
c. Composicin del medio: pH, viscosidad,
presencia de adsorbentes, tensin superficial,
sales u otros compuestos.
B. Factores que dependen:
a. La solubilidad, que depende de: naturaleza,
qumica (sal, cido, ster), polimorfismo, las
impurezas.
b. La superficie libre, que depende de: tamao de
las partculas, porosidad.
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Factores que dependen del medio

de disolucin
A. Intensidad de la agitacin.

- La regin de la capa lmite o capa de difusin de

Nernst (h), ejerce una resistencia al proceso de disolucin y
a la difusin de las molculas del soluto desde esta capa, y
es proporcional a la movilidad de las molculas a travs de
sta e inversamente a su espesor.

- El espesor de esta capa es susceptible de variar bajo la

influencia de factores como la agitacin, la viscosidad, la
adsorcin.

- Un mtodo para acelerar la velocidad de disolucin consiste

en agitar la masa lquida mediante algn dispositivo
adecuado.
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Factores que dependen del medio

de disolucin
B. Influencia de la temperatura.
- Segn la ley de Chatellier, un proceso endotrmico es
favorecido por el aumento de temperatura.

- No as para procesos exotrmicos que exhiben calores de

disolucin negativos.

- La mayora de los slidos presenta calores de disolucin

positivos y por lo tanto un aumento de temperatura,
favorece la solubilidad y la velocidad de disolucin.
C. Influencia de la composicin del medio
de disolucin.
C.1 INFLUENCIA DEL pH.
- La solubilidad de un electrolito dbil vara
consideradamente en funcin del pH.
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Factores que dependen del medio

de disolucin
C.1 INFLUENCIA DEL pH.
(continuacin)
Al considerar la solubilidad total de una sustancia
dbilmente cida:
Cs = C0 + [A-] donde, C0 solubilidad intrnseca
del cido no disociado y [A-] es la concentracin del
anin, que a su vez puede expresarse de la siguiente
manera:
HA [H+] + [A-]

[H+] [A-]
Ka =
[HA] ,donde sustituyendo
obtenemos:
dM [H+] La velocidad de disolucin de un cido
=KC0 (1+ ) dbil aumenta si se Incrementa el pH
dt Ka ( [H+]), y de las bases dbiles
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Factores que dependen del medio

de disolucin
C.2 INFLUENCIA LA VISCOSIDAD
- Si se considera que el coeficiente de difusin es
inversamente proporcional a la viscosidad del medio,
entonces afecta de forma negativa a la velocidad de
disolucin.
- La movilidad de las partculas disueltas a travs de la
capa de difusin es inversamente proporcional a la
viscosidad.
- La relacin entre el coeficiente de difusin y la
viscosidad queda especificada en la ecuacin de Stokes
Einstein:
RT
D=
rN
donde:
R: Es la constante de los gases, T la temperatura
absoluta y rN es la viscosidad del medio
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Factores que dependen del medio

de disolucin
C.3 INFLUENCIA LOS ADSORBENTES
- En el proceso de disolucin, la concentracin
de soluto en la solucin aumenta y el
gradiente de concentracin disminuye y,
como una consecuencia de esto ltimo, la
velocidad tambin disminuye.

- Pero si la solucin contiene un agente

adsorbente, las molculas del soluto disuelto
se fijan sobre las superficie activa del
adsorbente y de este modo el gradiente de
concentracin tiende a permanecer constante,
lo que sucede tericamente con la velocidad
de disolucin.
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Factores que dependen del medio

de disolucin
C.4 INFLUENCIA DE LA TENSION SUPERFICIAL

- La accin de los agentes tensioactivos (sustancias que agregadas a

una solucin provocan una disminucin de su tensin superficial),
muchos de ellos ensayados contribuyen a aumentar la velocidad de
disolucin de medicamentos.

- Ahora se utilizan en muchas formulaciones de comprimidos y

cpsulas .

- Solvang y Finholt han sealado que el jugo gstrico humano posee

una tensin superficial bastante ms baja que la del agua.

- Ellos han determinado que la tensin superficial del jugo gstrico

humano se sita en un valor cercano a las 45 dinas/cm, siendo la del
agua 72 dinas/cm.

- Tambin han demostrado que tanto la velocidad de disolucin como

la solubilidad de la fenacetina en el jugo gstrico humano son
superiores a las encontradas en el HCl 0,1N.
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Factores que del medio de

disolucin
C.4 INFLUENCIA DE LA TENSION SUPERFICIALcontinuacin

- Tambin han encontrado que el POLISORBATO 80 produce un

incremento de la velocidad de disolucin de la fenacetina
respecto al A.A.S. cuyos resultados son contradictorios

- Cuando aumenta el tamao granulomtrico del principio activo

la velocidad disminuye, mientras que se si emplea un frmaco
en forma de polvo fino, la velocidad de disolucin aumenta.

- Esta influencia es bastante compleja, y la accin de la tensin

superficial puede deberse a dos mecanismos:

A) Los agente tensioactivos pueden mejorar la humectacin de

las partculas, favoreciendo el contacto entre stas y el
disolvente. Por esto, la superficie libre para el ataque por el
lquido disolvente es incrementada, lo cual permite que los
frmacos hidrofbicos, como la fenacetina mejore sus
caractersticas de disolucin en presencia de tensioactivos.
-
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Factores que del medio de

disolucin
C.4 INFLUENCIA DE LA TENSION SUPERFICIALcontinuacin

B) Los agentes tensioactivos pueden aumentar la solubilidad de

los productos insolubles o poco solubles por un efecto de
solubilizacin micelar. Un tensioactivo no ejerce accin en la
solubilidad de hidrfobos cuando estn dispersas al estado
molecular en la solucin. Para que pueda suceder entonces la
concentracin del tensioactivo debe estar sobre la
concentracin micelar crtica (momento en que empiezan a
formarse las micelas).
- En general:

- Las molculas no inicas forman micelas ms grandes que los

compuestos inicos.
- Por su gran tamao las micelas suelen ser asimtricas.
- Entre los factores que afectan la concentracin micelar crtica
y el tamao de las micelas son: la estructura del grupo
hidrofbico, naturaleza del grupo hidroflico, adicin de
electrolitos y la temperaura.
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Factores que del medio de

disolucin
C.5 INFLUENCIA DE LA PRESENCIA DE SALES U OTROS
COMPUESTOS

- En general:

- Cuando se introducen sustancias inicas neutras (NaCl) y no

inicas (dextrosa), puede existir una modificacin de la
velocidad de disolucin.

- Higuchi, ha demostrado que ciertas sustancias pueden

modificar las carctersticas de difusin de las molculas.

- Por otra parte, al agregar electrolitos a una solucin, se puede

modificar el producto de solubilidad de un soluto y tambin su
solubilidad.
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Factores del slido a disolver

SOLUBILIDAD
Parmetro termodinmico que representa
la concentracin de la solucin de un
frmaco en equilibrio con un soluto, esta se
puede modificar por:
Naturaleza qumica del slido:
La solubilidad decrece a medida los grupos
polares (-OH, - COOH, -CO-, -CONH2), en
relacin con los no polares, disminuye en la
molcula.
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Tabla No 01.- Velocidad de Disolucin in vitro de

varias formas de Tolbutamida

Forma Velocidad de disolucin (mg/cm2/h)

de
HCl0,1N Tris (hidroximetil
Tolbutamida aminometano)
pH 1,0 pH 7,2

1-Amino-20-propanol 207 290

Sal sdica 1.069 868
2-Amino-2-metil
1 propanol 0,28 14
Tolbutamida (cido) 0,21 3,1
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Tabla No 02.- Velocidad de Disolucin in vitro de

varias formas de Tetraciclina

Forma
de Medios simulados
Tetraciclina
Gstrico Intestinal Intestinal
Neutro Alcalino

Clorhidrato
4,1 1,8 3,8
Base
2,6 <0,001 <0,001
Complejo hexametafosfato sdico 6,1 1,7 26
Tetraciclina fenolsulfoftalena 0,12 0,09 3
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Polimorfismo:
Es un factor que tiene una consecuencia importante en
la disolucin y en la disponibilidad biolgica de los
frmacos, que es la propiedad que tienen ciertas
sustancias de existir en ms de una forma cristalina.
 TEORIA DE DISOLUCION
Modelo de disolucin:
Cs

SOLUCION ACUMULADA

SOLIDO
Capa acuosa C
de difusin
(ej: capa
Lquida inactiva)
h
La velocidad a la cual un slido se disuelve en un solvente lo estudi
Noyes y Whitney (1897), quienes haciendo rotar cilindros de cido
Benzoico y de cloruro de plomo en agua, y suponiendo que la superficie
Del slido permaneca constante en la experiencia, establecieron:
 Ecuaciones de Noyes-Whitney/
Nernster-Brunner
dM AD
----= ----(Cs-C)
dt h
Donde:
dM/dt es la velocidad de disolucin (masa/tiempo);
A: es el rea (longlitud al cuadrado)
D: es la difusividad (longitud2/tiempo)
h: espesor
Cs: es la solubilidad (masa/longitud3)
C: es la concentracin acumulada (masa/longitud3)
 Condiciones
dM AD
----= ----(Cs-C)
dt h
Si, Cs es mayor que C, entonces Cs-C Cs
dM AD
----= ----Cs
dt h
dM D
-----=AK donde --- Cs=K
dt h
Disolucin de la partcula: Modelo
de Capa
dM AD
----=- ----Cs
dt h
dM
-----=-AK
dt

Partcula
d A = d2
dM
---- = - d2 K
dt
Cs
C
 Ecuacin de Levich
JD = 0,62 DD2/3 v-1/6 1/2[D]

JD Es el flujo de la droga disuelta

DD Es la difusividad de la droga libre en la capa
lquida inalterada
V es la viscosidad cinemtica de la capa lquida
inalterada.
es la velocidad de rotacin del Disco del
aparato de Wood.
[D] es la concentracin de la droga en la
superficie de la tableta, la cual se asume que es
una droga con solubilidad aquosa.
 Mtodos
Cuatro surfactantes:
Sodium dodecyl sulfate (SDS)
Cetyl trimethyl ammonium bromide (CTAB)
Tween 80
Cremophor EL
Solubilidad de Griseofulvina:
No surfactante
Niveles diferentes de surfactante.
Aparato de Wood para la disolucin:
Concentraciones de surfactante iguales como los
estudios de solubilidad.
No surfactante para medir la DD
Caterizacin liviana del dinamismo para medir :
DD-M