La fabricacin de productos farmacuticos coherentemente es mostrada para estar entre la cima que realiza sectores

industriales por todo el mundo. El exceder de ventas 207 mil millones en 2000 ilustra la contribucin de la industria y
la importancia a la economa global [9]. El crecimiento continuado y el xito de la industria en gran parte dependen de la
produccin de medicinas de volumen grande lucrativas. Analgesics (analgsicos) son una clase importante de medicina
que ejemplifica la produccin de bulto dentro de la industria farmacutica. Ibuprofen es el ingrediente activo en muchos
analgesics y la produccin corriente est bien superior a 13,000 toneladas por ao [5]. Los productos de marca
registrada como Nurofen, Brufen y Ibuleve, para llamar pero unos cuantos, incorporan Ibuprofen para proporcionar su
accin analgsica. Adems, Ibuprofen es un miembro del nonsteroidal antiinflamatorio (NSAI) el grupo de medicinas,
que combaten el hinchazn y la inflamacin.

Los Aspectos Farmacolgicos de

MODO Ibuprofen DE ACCIN
Ibuprofen han estado disponibles como un tratamiento para suave para moderar el dolor durante casi 40 aos [5]. El
compuesto ejerce su accin por la inhibicin reversible competitiva de una enzima encontrada en el cuerpo se llam
cyclo-oxygenase (el COX-2), que es activo en la cascada arachidonic cida [10]. Este C20 tetra-insatur el cido graso es
un precursor importante para una gama de molculas biolgicamente importantes. La inhibicin de TIMONEL por
Ibuprofen deliberadamente bloquea la sntesis de endoperoxides cclico y, en la secuencia, prostaglandin derivados,
como mostrado en el Esquema 3 debajo [10].

Prostaglandins pertenecen a una familia diversa bioqumica con una amplia gama de efectos fisiolgicos. Ibuprofen,
como un analgsico y antiinflamatorio, procura prevenir la formacin prostaglandin para dos motivos principales. En
primer lugar, cierto TIMONEL de dolor bsico endoperoxides Cclico Prostaglandins Ibuprofen el Esquema 3. Inhibicin
de TIMONEL por Ibuprofen [10]. Arachidonic mecanismos cidos operacionales en el cuerpo son amplificados por algn
prostaglandins [11]. En segundo lugar, cierto prostaglandins es implicado en la respuesta inflamatoria al trauma de
clula (reacciones alrgicas, esguinces, etc.) [11]. La supresin de sntesis prostaglandin, sin embargo, puede causar
efectos secundarios no deseados [11]. El bloqueo general de la enzima de TIMONEL tambin inhibe la formacin de
prostaglandins beneficioso que ayuda a proteger el forro visceral. Por consiguiente, las complicaciones como el
estmago ulceration y la sangra pueden surgir. Pretenciosamente, en 1991 los investigadores mostraron que la enzima
cyclooxygenase estuvo presente en dos formas, TIMONEL 1 Y EL TIMONEL 2 [12]. Con el descubrimiento subsecuente
que el TIMONEL 2 es slo el presente durante la respuesta inflamatoria, un nmero de empresas farmacuticas ahora
trabaja para desarrollar el TIMONEL especfico 2 inhibidores para bajar el riesgo de efectos secundarios. De hecho,
Meloxicam (el TIMONEL 2 selectivo) ya est siendo comercializado en el Reino Unido como un tratamiento para la
artritis reumatoidea [12].

Stereochemical consideraciones Stereochemistry es un campo importante de qumica dedicada a la determinacin de

estructura de molculas en tres dimensiones. Cyclo-oxygenase, como con todas otras enzimas, tiene una forma distinta
tridimensional. El xito de Ibuprofen como un inhibidor de TIMONEL depende en gran parte de su capacidad 'de caber'
en el sitio activo de la enzima y, posteriormente, formar interacciones de vinculacin compatibles (principalmente
hidrfobo) [11]. El compuesto contiene un centro solo quiral, p. ej. un carbn consolidado a cuatro substituents
diferentes. Como tal, hay dos formas de imagen especular non-superimposable de Ibuprofen, es decir un par de
enantimeros de Ibuprofen (el Higo 2).

Durante los aos 1950, Cahn, Ingold y el Pretronco invent un juego de reglas arbitrarias de distinguirse entre
enantimeros [13a]. Usando estas reglas, la configuracin absoluta de los enantimeros de Ibuprofen puede ser
asignada en consecuencia como (R)-Ibuprofen (y S)-Ibuprofen (mostrado en el Higo 2 encima). Tal notacin es vital a
qumicos modernos porque aunque los enantimeros, como se diga, sean qumicamente idnticos, cuando colocado en
un entorno quiral (p.ej. viviendo sistemas) sus propiedades pueden diferenciarse notablemente [7c]. El efecto
devastador de la medicina Thalidomide es quizs el ejemplo ms famoso de diferenciar interacciones enantiomeric en el
cuerpo. Considerando que hay alcance para enantimeros para mostrar propiedades muy diferentes en vivo, puede ser
sorprendente aprender que Ibuprofen extensamente es comercializado como una mezcla de el (R) - (y S) - formas, esto
es como el racemate [14]. Aunque slo (el S) - el enantimero entregue la accin deseada teraputica, la enzima
fisiolgica mandelate racemase fcilmente convierte inactivo (R) - CH3 H3C la H CH3 CO2H H3C la H HO2C CH3 CH3 el
Higo 2.

Los enantimeros de Ibuprofen. Ibuprofen a enantiomorph activo [14]. Sin embargo, solo (S) - las versiones de
enantimero de Ibuprofen actualmente estn siendo desarrolladas, con las ventajas citadas como una reduccin de la
dosis requerida y un tiempo ms corto para niveles teraputicos para ser alcanzados [15]. La tendencia corriente en la
industria farmacutica es hacia la produccin de compuestos de enantimero solos. Esto es destacado en el crecimiento
del 13 % a 85 mil millones en las ventas mundiales de medicinas de enantimero solas para el ao 2000 [9]. Adems,
ellos consideraron para el 40 % de ventas de medicina globales en 2000, en lo alto del 7 % durante el ao anterior [9].
As como avances significativos en la tecnologa, cuerpos reguladores como la Administracin de Drogas y Alimentos de
los EU (FDA) requieren el desarrollo de compuestos de enantimero solos por fabricantes farmacuticos Actualmente la
lista de las 100 primeras medicinas por todo el mundo contiene nada menos que 50 que es enantimeros solos [9]. Esta
figura es puesta para elevarse considerablemente en las prximas pocas dcadas.
(A) LA UTILIZACIN DEL ESQUEMA 3 SOBRE EL ACETATO, RESUMA EL MODO INHIBITORIO DE ACCIN DE IBUPROFEN
SOBRE LA ENZIMA DE TIMONEL. TAMBIN ALUDA AL DESCUBRIMIENTO DE TIMONEL 2 (COX-2).

Ibuprofen compite con el sustrato natural arachidonic el cido (C20 tetraunsaturated el cido graso) para el sitio
activo de la enzima cyclo-oxygenase (el TIMONEL).
la inhibicin Reversible competitiva de TIMONEL por Ibuprofen en ltima instancia bloquea la sntesis de cierto
prostaglandins (el Esquema 3). Esta clase de los bioqumicos es asociada tanto con la recepcin de dolor como
con la respuesta inflamatoria al trauma de clula.
Ulceration y la sangra del los aguantar/destripar puede ocurrir como una consecuencia de prevenir la formacin
de prostaglandins protector. Sin embargo, en 1991 los investigadores descubrieron una segunda forma distinta
de cyclo-oxygenase (el TIMONEL 2), que es slo el presente durante la respuesta inflamatoria. La raza est sobre
desarrollar el TIMONEL 2 inhibidores selectivos que no prevendrn la sntesis de prostaglandins beneficioso.

(B) LA REFERENCIA AL HIGO 2 SOBRE EL ACETATO, EXPLIQUE LAS EXIGENCIAS STEREOCHEMICAL PARA EL XITO DEL
IBUPROFEN COMO UN INHIBIDOR DE COX

El TIMONEL, como con todas otras enzimas, tiene una forma distinta de 3D. En su papel como un inhibidor de
TIMONEL,

Ibuprofen debe 'caber' en el sitio activo de la enzima para formar las interacciones de vinculacin apropiadas
(la cerradura y la analoga clave). Ibuprofen tiene un centro quiral y tan existe como un par de enantimeros
(el Higo 2). Un juego de reglas arbitrarias (Cahn-Ingold-Prelog reglas) es usado etiquetar los enantimeros
como (R) - (y S) - Ibuprofen (el Higo 2).
(el S) - el enantimero entrega la accin teraputica, mientras que (R)-Ibuprofen es prcticamente inactivo.
Sin embargo, actualmente dan a la medicina como una mezcla igual de ambos enantimeros (racemate)
como enzimticamente es convertido a enantiomorph activo en vivo.
Sin embargo, el enantimero solo (S)-Ibuprofen es actualmente en el desarrollo. Las ventajas sobre el
racemate son citadas como exigencias de dosificacin inferiores y un perodo de tiempo ms corto para
alcanzar niveles teraputicos.

c) HABLE DE LA TENDENCIA CORRIENTE HACIA EL DESARROLLO DE MEDICINAS DE ENANTIMERO SOLAS EN LA

INDUSTRIA FARMACUTICA.

El desarrollo y la produccin de compuestos de enantimero solos son un rea progresiva en la industria farmacutica.
Las ventas globales de compuestos de enantimero solos crecieron el 13 % a 85 mil millones durante 2000 y, en el
mismo ao, consideradas para el 40 % de ventas de medicina totales por todo el mundo, en lo alto del 7 % durante el
ao anterior. Actualmente, la lista de las 100 primeras medicinas contiene nada menos que 50 compuestos de
enantimero solos. Es probable que esta figura se elevar en un futuro prximo.

La fabricacin de productos farmacuticos coherentemente es mostrada para estar entre la cima que realiza sectores
industriales por todo el mundo. El exceder de ventas 207 mil millones en 2000 ilustra la contribucin de la industria y
la importancia a la economa global [9]. El crecimiento continuado y el xito de la industria en gran parte dependen de la
produccin de medicinas de volumen grande lucrativas. Analgesics (analgsicos) son una clase importante de medicina
que ejemplifica la produccin de bulto dentro de la industria farmacutica. Ibuprofen es el ingrediente activo en muchos
analgesics y la produccin corriente est bien superior a 13,000 toneladas por ao [5]. Los productos de marca
registrada como Nurofen, Brufen y Ibuleve, para llamar pero unos cuantos, incorporan Ibuprofen para proporcionar su
accin analgsica. Adems, ibuprofen es un miembro del nonsteroidal antiinflamatorio
La fabricacin de productos farmacuticos coherentemente es mostrada para estar entre la cima que realiza sectores
industriales por todo el mundo. El exceder de ventas 207 mil millones en 2000 ilustra la contribucin de la industria y
la importancia a la economa global [9]. El crecimiento continuado y el xito de la industria en gran parte dependen de la
produccin de medicinas de volumen grande lucrativas. Analgesics (analgsicos) son una clase importante de medicina
que ejemplifica la produccin de bulto dentro de la industria farmacutica. Ibuprofen es el ingrediente activo en muchos
analgesics y la produccin corriente est bien superior a 13,000 toneladas por ao [5]. Los productos de marca
registrada como Nurofen, Brufen y Ibuleve, para llamar pero unos cuantos, incorporan Ibuprofen para proporcionar su
accin analgsica. Adems, ibuprofen es un miembro del grupo nonsteroidal antiinflamatorio (NSAI) de medicinas, que
combaten el hinchazn y la inflamacin. La sntesis tradicional de Ibuprofen fue patentada en los aos 1960 por la
Empresa de Botas PLC, Nottingham [5]. Hasta principios de los aos 1990, la sntesis industrial de la medicina era casi
exclusivamente segn la metodologa de Botas. Muestran la ruta tradicional de seis pasos a Ibuprofen en el Esquema 4
debajo [5].

Paso 1. Friedel masonera acylation. Anhdrido actico como el agente acylating, en la presencia de las cantidades
stoichiometric de aluminio trichloride.

Paso 2. Darzens condensacin. El a-chloroester (5) es tratado con el sodio ethoxide (6) la base para ceder el a-
chloroenolate (ClHC=CO2C2H5) que reacciona con 4, formando el epxido, 7
Paso 3. Glycidic cambio cido. El tratamiento de la especie de epxido (7) con el cido acuoso efecta el cambio del
esqueleto de carbn, causando el aldehdo (9

Paso 4. Oxime formacin. La conversin del aldehdo (9) en el oxime (11) es realizada usando hydroxylamine (10).

Paso 5. Nitrile formacin. La especie oxime (11) fcilmente pierde el agua para formar la correspondencia nitrile.

Paso 6. Nitrile hidrlisis. La especie nitrile es despacio hydrolysed ( dos equivalentes de agua) para ceder el producto
deseado, Ibuprofen.

La llave considerada al proceso total, el primero interviene la nueva sntesis es una novela Friedel la masonera acylation
de isobutylbenzene (1). El anhdrido actico es empleado como el agente acylating para introducir la funcionalidad de
cetona en el toque aromtico. Aunque el primero intervengan la sntesis tradicional de Ibuprofen es acylation idntico,
la distincin principal entre ello y el nuevo proceso es la opcin de catalizador acylation. Mientras que la sntesis
tradicional de Ibuprofen utiliza el aluminio trichloride (AlCl3), la sntesis BHC emplea el fluoruro anhydrous de hidrgeno
(HF). La descripcin de AlCl3 como un catalizador algo engaa dado que esto es usado en cantidades de stoichiometric y,
en ltima instancia, forma las cantidades grandes de cloruro de aluminio hydrate la basura [5].

Al contrario HF usado en el nuevo proceso es recuperado y reutilizado con> la eficacia del 99.9 % [17]. Adems de su
papel como un agente cataltico, HF tambin funciona como un solvente para el acylation interviene la nueva sntesis
[17]. Esto niega la necesidad de un cosolvente, haciendo la recuperacin de producto ms simple (la destilacin vaca).
HF catlisis la conversin de 1 en 3 con> produccin del 90 % [17]. El segundo intervienen la sntesis BHC es una reaccin
de hidrogenacin cataltica. El gas de hidrgeno y el nquel Raney son empleados para reducir 4-isobutylacetophenone
(3) a 1-etanol (4-isobutylphenyl) (5). Raney el nquel es una forma sumamente activa del metal producido por la accin
de hidrxido de sodio sobre una aleacin de aluminio de nquel (2NiAl + 2NaOH + 2H2O? 2Ni + 2NaAlO2 + 3H2) [18].

El nquel fino dividido formado tiene una superficie grande y es un catalizador de hidrogenacin sumamente eficiente,
sobre todo en la temperatura ambiente. La hidrogenacin de 3 es un proceso heterogneo, p. ej. la fase de catalizador
(slido) es diferente a l de los reactantes (el lquido).
En su estado lquido, 4-isobutylacetophenone (3) es acusado en un reactor en la presencia de gas de hidrgeno y las
cantidades catalticas de nquel slido Raney. Una de las propiedades del catalizador de nquel debe bajar las exigencias
de gran energa asociadas con la hendidura de hidrgeno molecular (" la h de h "? 436 kJ/mol), de otra manera ello son
termalmente desfavorables para efectuar un proceso de adicin de H gradual [13c]. La reduccin selectiva de la
funcionalidad de cetona ocurre, como las hidrogenaciones de toques aromticos por lo general requieren altas
presiones. La separacin del producto lquido (5) de la mezcla de reaccin es por la filtracin simple. En el 98 %, la
conversin de 3 en 5 es sumamente eficiente.

CH3 H3C HFcat. H3C C O C O de O CH3 CH3 H3C CH3 O Raney gato de Nquel. H2 CH3 H3C CH3 AH gato de Baluarte de
COMPAA. CH3 H3C CH3 COOH Ibuprofen 1 2 3 4 6 5 Paso 1 Paso 2 Paso el 3 Esquema 5. BHC sntesis de empresa de
Ibuprofen [5]. La H el final interviene la sntesis BHC es el carbonylation de 1-etanol (4-isobutylphenyl) (5) para dar
Ibuprofen. Carbonylation de 5 es realizado usando el monxido de carbono en la presencia del complejo de catalizador
de baluarte soluble, PdCl2 (PPh3) 2, en un medio cido [17,19]. Esto es un proceso homogneo donde la fase de
catalizador (el lquido) es la misma como l de los reactantes. Catalizadores homogneos generalmente son usados
cuando la selectividad es crtica y, pretenciosamente, cuando los problemas de separacin de catalizador de producto
pueden ser vencidos. En este caso, Ibuprofen es quitado de la mezcla de reaccin por destilacin vaca [17].

El carbonylation de 1-(4-isobutylphenyl) etanol (5) beneficios con eficacia del 98 % a Ibuprofen. Por cortando el nmero
de pasos a tres, todo cataltico, la sntesis BHC dramticamente ha reducido cantidades superfluas asociadas con la
fabricacin de Ibuprofen. Adems, los volmenes ms grandes de la medicina pueden ser producidos en menos tiempo
y con menos gasto de capital [5]. Por lo tanto, as como ser ecolgicamente superior a la sntesis tradicional, la ruta BHC
tambin ofrece la economa de produccin ms favorable. Los logros de la Empresa BHC fueron reconocidos con el
Producto qumico Kirpatrick que Trama el Premio en 1993 [20] y, en 1997, un Premio de Desafo de Qumica Presidencial
Verde [5].
https://es.slideshare.net/migueluniminuto1981/1fundamentos-dpis