Captulo 12
Evaluacin de la sospecha de infeccin
bacteriana y fngica en el paciente
onco - hematolgico. Neutropenia febril
Y. Meije, M. Lizasoain
Unidad de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
Introduccin
La infeccin es una de las primeras causas de mortalidad y
morbilidad en el paciente onco - hematolgico, siendo uno de
los mayores obstculos para obtener buenos resultados en el
tratamiento de la patologa hematolgica maligna.
La susceptibilidad de estos pacientes a la infeccin es variable
dependiendo de la enfermedad de base, la fase evolutiva de la
misma y los tratamientos recibidos. El mayor riesgo de infec-
cin ocurre durante los perodos de neutropenia prolongada a
los que estos pacientes se ven sometidos debido al tratamien-
to quimioterpico o inmunosupresor.
Los pacientes con cncer estn sometidos a distintos tipos de
inmunodeficiencia como consecuencia de la propia enfermedad
de base y de su tratamiento. Esta inmunodeficiencia afecta a
ms de un mecanismo de defensa y variar a lo largo del tiem-
po, lo que implicar cambios en cuanto al riesgo de infeccin
tanto en cuanto al tipo como a la incidencia y gravedad.
Debido al dficit de capacidad inflamatoria los sntomas y sig-
nos de infeccin van a estar muy atenuados por lo que es
necesario tener un alto ndice de sospecha, ya que de la pre-
cocidad del diagnstico y del inicio de tratamiento depender
el pronstico de una complicacin potencialmente mortal. El
uso de antibioterapia emprica precoz es fundamental en el
manejo de los episodios febriles en el paciente neutropnico.
Los protocolos creados para el manejo de la infeccin de este
tipo de pacientes han ido cambiando y amoldndose en los
ltimos aos a los cambios epidemiolgicos que han aparecido
en la etiologa de estas infecciones. En cada centro, se deben
adecuar al contexto epidemiolgico local.
Por ltimo, se ha introducido progresivamente el concepto de
riesgo individualizado para el manejo idneo de este tipo de
paciente, que cada vez cobra un valor ms importante.
Patogenia
El desarrollo de infeccin es consecuencia del desequilibrio entre
los mecanismos de virulencia del agente infeccioso y los meca-
nismos de defensa del organismo afecto, a favor del primero.
107
El organismo dispone de mecanismos de defensa generales
(barreras cutneo - mucosas, neutrfilos, etc...) y especficos.
Dependiendo del tipo de mecanismo alterado se generar un
tipo de riesgo para determinadas infecciones (Tabla 1).
En los pacientes con cncer, tanto por la enfermedad como por
el tratamiento se va a producir una alteracin de los distintos
mecanismos de defensa. stos nunca van a estar alterados de
forma aislada, sino que siempre habr una combinacin de
dficits inmunitarios que va a depender de la enfermedad sub-
yacente, del tratamiento utilizado, y que adems van a variar
en el tipo y grado de inmunodeficiencia a lo largo del tiempo.
La relacin con el tipo de enfermedad de base se hace ms evi-
dente al considerar la diferencia de riesgo en cuanto a inciden-
cia, tipo y gravedad de infecciones encontrada entre los
pacientes con leucemia y linfoma con respecto al resto de
tumores slidos. En estos pacientes la poblacin celular neo-
plsica reside por definicin dentro del sistema inmune y las
clulas residuales estarn expuestas a una quimioterapia agre-
siva, lo que conlleva un grado de inmunodeficiencia mucho
mayor.
La variacin en cuanto al tiempo se hace muy evidente en
pacientes sometidos a trasplante de progenitores hemato-
poyticos (TPH). El perodo de riesgo inicial se resuelve con
la regeneracin medular y la reparacin de las barreras
cutneo - mucosas. Sin embargo, persistirn dficits inmu-
nolgicos tanto de tipo humoral como celular hasta la
reconstitucin inmune completa que se alcanzar en un pe-
rodo de tiempo variable (hasta 2 aos) dependiendo, por
ejemplo, del desarrollo o no de enfermedad injerto contra
husped (EICH). Las diferencias en cuanto al tipo de infec-
cin segn el tiempo no slo van a depender del tipo de
inmunodeficiencia, sino de lo que dure ste y as no cabe
esperar el mismo microorganismo en la fase precoz de la
neutropenia o en el seno de una neutropenia profunda y
prolongada.
Asumiendo, pues, la presencia de una inmunodeficiencia ml-
tiple y cambiante, es til revisar brevemente los distintos tipos
de inmunodeficiencias o alteraciones de los mecanismos de
defensa que nos podemos encontrar, lo que nos puede ayudar
a establecer el tipo de infeccin esperable.
 108
Neutropenia
Todos los frmacos citotxicos usados en el tratamiento del
cncer alteran la proliferacin de las clulas hematopoyticas.
As, despus de la destruccin del pool mittico y de la deple-
cin del pool de reserva medular sobrevendr la neutropenia.
Adems, tanto la quimioterapia como la radioterapia interfie-
ren en la funcin de los neutrfilos.
La neutropenia (y la disfuncin de los neutrfilos) es el factor
de riesgo para infeccin ms importante en los pacientes con
cncer y ser en el que centremos la atencin en este captu-
lo. Definimos neutropenia como un recuento inferior a 500/l
o una cifra < 1.000/l si se preve una cada a < 500/l en las
48 horas siguientes a la evaluacin y neutropenia profunda por
debajo de 100 - 200. El riesgo va a depender del grado de neu-
tropenia, de la rapidez de instauracin y de la duracin. El
grado y duracin de dicha neutropenia dependen del rgimen
de quimioterapia utilizado y del tipo de enfermedad tratada. En
el caso de linfomas o neoplasias slidas, la duracin media de
la neutropenia no suele superar los 7 das; por el contrario, el
tratamiento de induccin en los pacientes con leucemia mieloi-
de aguda lleva consigo perodos de neutropenia fcilmente
superiores a 14 - 21 das.
Inmunidad celular
La inmunidad celular acta sobre los microorganismos intrace-
lulares as como frente a las clulas infectadas por virus.
La radioterapia, la terapia citotxica, los corticoides y otros agen-
tes como la azatioprina y la ciclosporina provocan alteracin de
la inmunidad celular. Los anlogos de purina (fludarabina) y los
anticuerpos monoclonales como alemtuzumab, utilizados en
algunos esquemas de tratamiento para enfermedades hematol-
gicas provocan una alteracin muy importante de la inmunidad
celular similar en algunos aspectos al del SIDA.
Por otra parte, los linfomas y particularmente la enfermedad de
Hodgkin llevan asociada una inmunodeficiencia celular per se.
Inmunidad humoral
La inmunidad humoral es la encargada fundamentalmente de
la defensa frente a bacterias extracelulares a travs de la
interaccin de los linfocitos B con los antgenos bacterianos y
la subsiguiente proliferacin y diferenciacin en clulas plas-
mticas especficas.
La capacidad de produccin de inmunoglobulinas va a estar
alterada ya sea por la propia enfermedad de base (leucemia
linftica crnica, mieloma mltiple) o por el tratamiento.
El bazo juega un papel fundamental en la fagocitosis y en la
inmunidad humoral. La ausencia de bazo, ya sea anatmica o
funcional, conlleva un dficit de inmunidad frente a determinados
microorganismos y particularmente las bacterias encapsuladas,
lo que implica un elevado riesgo de infecciones graves por estas
bacterias (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,
Neisseria meningitidis). Este riesgo es mayor en aquellos pacien-
tes que se les realiza la esplenectoma como consecuencia del
diagnstico o tratamiento del cncer (E. de Hodgkin).
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
Barreras cutneo - mucosas
La piel y las mucosas constituyen la primera lnea de defensa
frente a la invasin microbiana desde el exterior. Tanto la piel
como la superficie mucosa del tracto digestivo y respiratorio
estn colonizadas por una variedad de microorganismos que
constituyen un nicho ecolgico que ayuda a mantener la fun-
cin e integridad de las mismas.
La quimioterapia y la radioterapia inducen cambios radicales
en la piel (alopecia, alteracin en la produccin de sudor, des-
camacin), en las mucosas (mucositis, alteracin del pH) y en
la flora habitual (vaco ecolgico que permite que otros micro-
organismos ocupen las superficies celulares vacantes - traslo-
cacin bacteriana) que favorecen la invasin de microorganis-
mos y, por lo tanto, la infeccin.
Los cambios en las mucosas siguen un curso paralelo a la neu-
tropenia alcanzando su mayor intensidad en el nadir de la neu-
tropenia (y de la trombopenia) y recuperndose con la rege-
neracin medular, lo que convierte a este perodo en el de
mximo riesgo.
Adems estos cambios van a interferir con el estado nutricio-
nal del paciente y con la biodisponibilidad de los frmacos y
entre ellos de los antibiticos usados en profilaxis o tratamien-
to (quinolonas, itraconazol, etc...).
Por ltimo, el uso de catteres proporciona una solucin de
continuidad y, por lo tanto, un medio de acceso directo de los
microorganismos al espacio intravascular a travs de la inter-
fase catter - piel - tejido subcutneo o bien a travs de la
conexin (va intraluminal) dependiendo de la duracin del
catter y del uso de ste. La presencia de un cuerpo extrao y
la capacidad de algunos microorganismos de producir y embe-
berse en una especie de pelcula dificulta la erradicacin de
estas infecciones, lo que obligar en algunos casos a la retira-
da del dispositivo intravascular.
Diagnstico y evaluacin inicial
La evaluacin inicial de un paciente oncolgico con fiebre o
sospecha de infeccin estar guiada por el tipo de inmunode-
ficiencia subyacente y por lo tanto por la urgencia en cuanto a
necesidad de tratamiento emprico. En el paciente neutropni-
co siempre existir urgencia de tratamiento emprico. La
ausencia de capacidad inflamatoria de los pacientes con neu-
tropenia puede enmascarar o ensombrecer los sntomas y sig-
nos clnicos de infeccin. Es necesario un alto ndice de sospe-
cha ante la posibilidad de una infeccin potencialmente mortal,
ya que de la precocidad del tratamiento antibitico emprico va
a depender el pronstico.
La fiebre es el principal sntoma de infeccin y con frecuen-
cia el nico. En el paciente neutropnico no debemos espe-
cular sobre la posibilidad de episodio febril autolimitado.
Aunque puede ser de causa no infecciosa siempre se deber
considerar de origen infeccioso y manejarlo como tal. Se cal-
cula que el 50% de los pacientes neutropnicos febriles tie-
nen una infeccin oculta establecida, y un 20% de los pacien-
tes con < 100 neutrfilos/l tendrn bacteriemia durante su
evolucin.
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
El hecho de que la mayora de los pacientes febriles sin otro
signo de infeccin mejoren con tratamiento antibitico de
amplio espectro sugiere la presencia de una infeccin oculta.
La fiebre puede estar incluso ausente por efecto de los frma-
cos utilizados aunque es excepcional. Tambin hay que tener
en cuenta que algunos pacientes empeoran clnicamente y/o
radiolgicamente al recuperar las cifras de neutrfilos.
La evaluacin inicial tiene como objetivo establecer la sospe-
cha de infeccin (y, por lo tanto, la necesidad de tratamiento
antibitico emprico), intentar establecer el grupo de riesgo al
que pertenece (y, por lo tanto, establecer la modalidad tera-
putica) e intentar la filiacin clnica y microbiolgica. Esto lti-
mo tiene una baja rentabilidad por la capacidad reducida para
desarrollar signos inflamatorios que ayuden a establecer el
diagnstico de un posible foco clnico. As mismo y a pesar de
obtener mltiples muestras, la filiacin microbiolgica slo se
alcanza en un tercio de los episodios febriles en pacientes neu-
tropnicos. Adems estos pacientes, en los que la trombopenia
es frecuente, tienen mayor riesgo de sangrado tisular, sobre
todo con las infecciones fngicas, y a menudo tcnicas diagns-
ticas invasivas como una biopsia transbronquial o cerebral estn
contraindicadas, con la consiguiente dificultad en la obtencin de
muestras adecuadas para estudio microbiolgico.
Se deber realizar una historia cuidadosa incidiendo sobre las
enfermedades asociadas, la enfermedad subyacente, el
momento y tipo de tratamiento, la duracin previa de neutro-
penia, episodios febriles previos durante este ciclo de trata-
miento, episodios infecciosos durante ciclos previos, alergias
conocidas, etc
As mismo se deber realizar una exploracin meticulosa
que permita valorar la repercusin clnica y dirigida a los
principales sitios de infeccin. Se deber hacer una explo-
racin exhaustiva de la piel, anejos y mucosas de la boca
en busca de cualquier lesin y explorar el punto de entrada
y recorrido subcutneo de catteres. Siempre se debe
explorar el rea perianal (en el seno de neutropenia est
contraindicada la realizacin de tacto rectal) y siempre se
deber realizar examen de fondo de ojo.
La exploracin debe ser repetida con una periodicidad mnima
diaria incluso aunque ya se haya iniciado tratamiento antibi-
tico ante la posibilidad de infecciones mltiples.
La evaluacin inicial deber incluir adems un hemograma,
bioqumica (creatinina, iones, funcin heptica), anlisis ele-
mental de orina, Rx trax, urocultivo y fundamentalmente
hemocultivos. El hemocultivo es la herramienta ms rentable
para la filiacin microbiolgica del paciente neutropnico febril.
En caso de sospecha de infeccin asociada a catter se debe-
r obtener muestra del rea pericatter, de la conexin y obte-
ner hemocultivos de cada luz adems de una toma de vena
perifrica. Toda lesin cutnea debera ser biopsiada para
estudio microbiolgico y anatomopatolgico. Se deber reali-
zar examen directo y cultivo para hongos y virus de las lesio-
nes orales. En caso de diarrea coprocultivo, determinacin de
toxina de Clostridium difficile y si procede, parsitos en heces.
Ante sospecha de infeccin fngica se debe realizar de TAC de
alta resolucin a pesar de Rx normal, puesto que algunas
lesiones caractersticas de infeccin fngica pueden pasar des-
109
apercibidas en una radiografa convencional y la sensibilidad
del TAC en este tipo de infeccin es mayor. El resto de explo-
raciones complementarias vendr determinada por las distin-
tas entidades clnicas o por situaciones especiales (Tabla 2).
Los microorganismos capaces de producir infeccin y bacterie-
mia en el paciente neutropnico febril son muchos y muy
diversos, aunque su importancia relativa ha cambiado a lo
largo de los aos. Hasta principios de la dcada de 1980 la
mayora de las infecciones bacterianas en los pacientes con
neutropenia estaban causadas por bacilos gramnegativos. En
las dos dcadas siguientes asistimos a un cambio radical, y as
actualmente, el 70% a 80% de las bacteriemias monomicro-
bianas en este grupo de pacientes se deben a cocos grampo-
sitivos, siendo los estafilococos coagulasa negativos los ms
frecuentes. Las pautas de profilaxis con actividad predominan-
te frente a bacterias gramnegativas y la utilizacin generaliza-
da de dispositivos intravasculares en estos pacientes, se con-
sideran las causas principales de este cambio etiolgico. En los
ltimos aos, aunque siguen predominando los cocos grampo-
sitivos como causa de bacteriemia (76%), se ha observado un
nuevo aumento de los bacilos gramnegativos (14%).
Actualmente, el 3% de las bacteriemias se deben a bacterias
anaerobias, y las fungemias por Candida spp. constituyen el
6% al 15% de los casos. La aparicin de bacterias multirresis-
tentes (cocos grampositivos anaerobios, enterococos resisten-
tes a vancomicina, cepas de E. coli productoras de betalacta-
masas de espectro extendido, Acinetobacter baumanii y
Stenotrophomonas maltophilia) constituye un nuevo motivo de
preocupacin. En los ltimos 50 aos se han comunicado
numerosos casos de sepsis grave y shock sptico por microor-
ganismos de los gneros Staphylococcus y Streptococcus en
pacientes neutropnicos. La utilizacin de quinolonas en pau-
tas de profilaxis, la citarabina a altas dosis, la existencia de
mucositis intensa y la presencia de catteres son los principa-
les factores de riesgo para el desarrollo de shock por cocos
grampositivos en estos pacientes.
Tratamiento antibacteriano emprico
El uso de antibioterapia emprica se ha establecido como la piedra
angular en el tratamiento de los episodios febriles de los pacien-
tes neutropnicos consiguiendo una reduccin en la mortalidad
secundaria a infeccin bacteriana.
Debido al elevado riesgo de infecciones bacterianas potencial-
mente mortales, todos los pacientes febriles con una cifra de
neutrfilos por debajo de 500/mm3 y aquellos entre 500 y
1.000/mm3 en los cuales se espera un descenso inmediato
deben ser tratados precozmente con antibiticos bactericidas,
de amplio espectro, por va intravenosa y usando las dosis
teraputicas mximas. Idealmente los antibiticos deberan
ser iniciados en la siguiente hora a la deteccin de los prime-
ros signos de sospecha de infeccin.
La fase inicial del tratamiento emprico est dirigida a evitar la
muerte secundaria a una posible infeccin bacteriana. Ante la
posibilidad de infecciones polimicrobianas concomitantes, ries-
go de segundas infecciones bacterianas a lo largo de la evolu-
cin y el riesgo de infecciones fngicas en el seno de perodos
de neutropenia prolongados estas pautas de tratamiento inicial
debern ser reevaluadas en cuanto a eficacia y adecuacin
 110 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)

Tabla 1. Defecto inmunitario y riesgo de infeccin

Neutropenia Esplenectoma, asplenia funcional

Bacterias Bacterias Streptococcus pneumoniae

Cocos gram + Haemophilus influenzae
Staphylococcus coagulasa Neisseria meningitidis
Staphylococcus aureus Capnocitophaga sp.
Streptococcus viridans Otros Babesia
Enterococcus sp.
Alteracin barreras
Bacilos gram
Enterobacterias Piel/Catter
Pseudomonas aeruginosa Bacterias Staphylococcus coagulasa
Hongos Candida sp. Staphylococcus aureus
Aspergillus sp. Corynebacterium sp.
Fusarium sp. Bacillus sp.
Pseudomonas aeruginosa
Inmunidad celular Acinetobacter sp.
Hongos Candida
Bacterias Listeria Mucormicosis
Nocardia
Micobacterias Mucosas
Hongos Pneumocystis jirovecci
Aspergillus sp. Bacterias Streptococcus viridans
Cryptococcus neoformans Enterococcus sp.
Virus Herpes virus Capnocytophaga canimorsus
Virus respiratorios Hongos Candida sp
Adenovirus Virus Virus Herpes simplex
Parsitos Toxoplasma gondii

Inmunidad humoral

Bacterias Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

valorando la necesidad de cambio de la pauta inicial o asocia-
cin secuencial de otros antibiticos incluido tratamiento anti-
fngico emprico.
Se han generado numerosas guas de tratamiento emprico
secuencial. Este acercamiento sistemtico ha demostrado
disminuir la mortalidad precoz secundaria a sepsis rpida-
mente fatal. Los cambios en los microorganismos responsa-
bles, con la aparicin de microorganismos multi - resistentes,
la disponibilidad de nuevos antibiticos, y el uso cada vez
ms frecuente de agentes inmunomoduladores (factores esti-
mulantes de colonias) obligan a una revisin crtica y peri-
dica de estas guas.
Sin abandonar los principios generales de tratamiento de estos
pacientes y probablemente gracias a mtodos diagnsticos ms
eficaces hay actualmente una tendencia a intentar individualizar
el tratamiento evitando en muchos casos el uso de protocolos de
tratamiento emprico demasiado rgidos, a menudo innecesarios
y de alto coste econmico. Siguiendo esta lnea de actuacin se
pretende distinguir a los pacientes por grupos de riesgo y segn
stos dirigir las pautas de tratamiento antibitico.
Neutropenia febril de alto riesgo
Ante fiebre y neutropenia, se ha de iniciar un tratamiento anti-
bacteriano de amplio espectro emprico y de forma precoz,
pues todos estos pacientes a priori se considera que tienen una
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
infeccin bacteriana grave mientras no se demuestre lo contra-
rio. El tratamiento elegido ha de ser adems, bactericida,
intravenoso y a dosis altas.
Monoterapia
En la actualidad, est demostrado que en el tratamiento anti-
bacteriano emprico inicial, la monoterapia con un betalactmi-
co es tan eficaz como la terapia combinada con un aminoglic-
sido, incluso en bacteriemia y en neutropenias profundas. Los
frmacos recomendados siempre son betalactmicos con acti-
vidad antipseudomonas, que incluyen cefalosporinas de cuar-
ta generacin (cefepima), las ureidopenicilinas con inhibidores
de betalactamasas (piperacilina/tazobactam) y los carbapene-
mes (imipenem/cilastina o meropenem). Los aminoglucsidos
y glicopptidos nunca se deben usar en monoterapia en estos
pacientes. La dosificacin de estos frmacos queda expuesta
en la Tabla 3.
Terapia de combinacin
Algunos grupos siguen usando el tratamiento emprico inicial
combinado. Las ventajas potenciales que ofrece la terapia
combinada incluyen el aumento del espectro antibacteriano
ante la posibilidad de bacterias multirresistentes, el poten-
cial efecto sinrgico para algunos microorganismos
(Pseudomonas aeruginosa) y su rpida accin bactericida
concentracin dependiente. La necesidad del aminoglucsi-
do se debe revaluar al tercer da pudindose suspender en
la mayora de los casos, evitando as el riesgo de nefrotoxi-
cidad asociado. En pacientes hemodinmicamente inestables
o en shock sptico se debe usar tratamiento de combinacin
con un betalactmico asociado a un aminoglicsido y vanco-
micina. Tambin se debera usar la asociacin con aminogluc-
sido en centros con alta incidencia P. aeruginosa, Acinetobac-
ter baumanii u otros microorganismos multirresistentes, y en
pacientes que han recibido betalactmicos los das previos al
ingreso.
Uso emprico de vancomicina
El uso de vancomicina en el tratamiento emprico inicial no ha
mostrado una mejor evolucin ni una menor mortalidad. Las
recomendaciones actuales consideran que el uso de glicopp-
tidos puede retrasase hasta documentar una infeccin por
grampositivos.
Estara indicado en todo paciente con inestabilidad hemodin-
mica, pacientes con infiltrados pulmonares o disfuncin neuro-
lgica que no est recibiendo un betalactmico con buena acti-
vidad frente a estreptococos y en aquellos casos con sospecha
clnica de infeccin estafiloccica como relacin causa efecto
con manipulacin del catter, signos inflamatorios en el punto
de entrada o tnel del catter, etc
La indicacin de glucopptidos se debe revaluar a las 72 - 96
horas en base a la evolucin clnica y datos de filiacin micro-
biolgica en aras de reducir la toxicidad y el riesgo de selec-
cin de bacterias resistentes.
Neutropenia febril de bajo riesgo
En la ltima dcada han aparecido numerosos estudios propo-
niendo alternativas al tratamiento convencional del episodio
febril en el paciente neutropnico segn el riesgo. Las nuevas
111
alternativas proponen reducir el tiempo de hospitalizacin
necesario mediante una pauta teraputica que permita un tra-
tamiento ambulatorio eficaz, seguro y bien tolerado.
Las ventajas que ofrecen son una mejor calidad de vida del
paciente al poder usar la medicacin oral y reducir el tiempo
de hospitalizacin, la reduccin en la incidencia de infeccin
nosocomial con microorganismos multirresistentes, permitir
mayor nmero de tratamientos en una misma unidad al des-
cender la necesidad de camas de hospitalizacin mejorando el
aprovechamiento de los recursos existentes y reducir el coste
tanto para el paciente como para el sistema de salud. Las des-
ventajas son evidentes considerando el riesgo potencial que
supone la prdida del control directo que ofrece la hospitaliza-
cin. As podemos enumerar el riesgo de desarrollar complica-
ciones serias por una inadecuada monitorizacin para respues-
ta o toxicidad, riesgo de incumplimiento y, probablemente, una
falsa sensacin de seguridad.
Estas pautas alternativas son ahora posibles por la disponibili-
dad de antibiticos nuevos con un espectro antibacteriano sufi-
cientemente amplio y una farmacocintica apropiada que per-
mite la administracin oral con una excelente biodisponibilidad
y en el caso de antibiticos iv la administracin en dosis ni-
cas que podran ser administrados en rgimen de hospitaliza-
cin de da u hospitalizacin a domicilio.
En la actualidad se pueden emitir una serie de recomendacio-
nes en base a la experiencia acumulada, que permitan identi-
ficar y tratar pacientes de bajo riesgo con pautas alternativas
al tratamiento intravenoso en rgimen de hospitalizacin de
forma individualizada y con la suficiente precaucin. No todos
los pacientes se pueden beneficiar de estas alternativas, ni
todos los centros estaran capacitados para llevarlos a cabo.
El xito de estas nuevas estrategias teraputicas se basa en la
correcta seleccin de los pacientes.
Los factores de riesgo dependern de la enfermedad de base
y su tratamiento, del proceso infeccioso y de las enfermedades
asociadas y repercusin clnica.
- Riesgo relativo a la enfermedad de base:
El principal factor de riesgo es la duracin e intensidad de la
neutropenia. sta va a venir determinada por el tipo de enfer-
medad de base (tumor slido vs. neoplasia hematolgica), el
estado de la enfermedad de base (actividad vs. remisin, etc...)
y el tipo de tratamiento quimioterpico recibido (quimioterapia
convencional, trasplante de progenitores hematopoyticos
autlogo o alognico). En general la quimioterapia ambulatoria
estndar para tumores slidos produce menor toxicidad medu-
lar que la quimioterapia para neoplasias hematolgicas.
- Riesgo relativo a proceso infeccioso:
Es importante tener en cuenta el mbito de la adquisicin. Si
se trata de una infeccin de adquisicin intrahospitalaria, en
principio conlleva un riesgo mayor que el de adquisicin comu-
nitaria. As mismo debemos distinguir entre el sndrome febril
no filiado frente a la neutropenia febril con filiacin clnica o
microbiolgica. En este caso el riesgo vendr determinado por
la entidad clnica y/o por la patogenicidad del microorganismo
responsable.
 112 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)

Tabla 2. Entidades clnicas. Mtodos diagnsticos

Entidad clnica Etiologa Tcnicas diagnsticas

Sangre - Intravascular
Bacteriemia y sepsis Bacterias Hemocultivos
Hongos (Candida)
Flebitis asociada a catter Bacterias Hemocultivos diferenciales
Hongos (Candida) Cultivo exudado, gram/cultivo de la conexin
Tracto respiratorio
Sinusitis Bacterias TAC
Aspergillus sp. Cultivo
Zygomicetos Biopsia
Traqueobronquitis Aspergillus sp. Broncofibroscopia - Biopsia
VHS
Neumona Bacterias TAC
Mycobacterias LBA +/- Biopsia transbronquial
Legionella Aspirado nasofarngeo
Hongos: Galactomanano
Aspergillus sp. Antigenemia CMV
Zygomicetos Ag. Legionella en orina
Virus Etc...
Respiratorios
CMV (TPH)
Pneumocystis jiroveci
No infeccioso
Tracto gastrointestinal
Mucositis/esofagitis Candida Examen directo y cultivo
VHS
Diarrea C. difficile Toxina
Bacterias Coprocultivo
Toxina Clostridium difficile
Enteropata neutropnico Bacterias TAC
Tiflitis Hongos Toxina Clostridium difficile
Hgado Candida ECO/TAC/RMN
Piel
Bacterias Biopsia
Pseudomonas
Estenotrophomonas
Etc...
Hongos:
Candida
Fusarium
No infecciosas:
Sweet
Pioderma gangrenoso

- Riesgo relativo a enfermedades asociadas y repercusin clnica:
La edad, el estado de salud previo del paciente, las enferme-
dades asociadas y la repercusin clnica en la fase inicial del
cuadro infeccioso (comorbilidad tipo hipotensin, deshidrata-
cin, insuficiencia renal, respiratoria o heptica, alteracin del
nivel de conciencia, etc...) son determinantes en la seleccin
de los pacientes. En este apartado creemos que se debera
incluir la respuesta inicial al tratamiento.
La Multinational Association for Supportive Care in Cancer
(MASCC) desarroll un sistema para la identificacin de
episodios de neutropenia febril de bajo riesgo que pudiera
ser aplicable en un mbito multinacional y multicntrico
(Tabla 5).
Los pacientes con una puntuacin 21 son considerados como
de bajo riesgo para complicaciones serias. Este modelo ha sido
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
Tabla 3. Antibacterianos y dosis en neutropenia febril
Antibacteriano Dosis
Cefepima 2 g/8 h
Piperacilina/tazobactam 4/0,5 g/6 h
Imipenem/cilastatina 0,5 g/6 - 8 h
Meropenem 1 g/8 h
Amikacina 15 - 20 mg/kg/24 h en dosis nica diaria
Vancomicina 1 g/12 h
validado para varias condiciones clnicas. El modelo predictivo
MASCC es el mtodo ms seguro para identificar a los pacien-
tes neutropnicos febriles que tienen menos riesgo de evolu-
cionar desfavorablemente. Sin embargo, no hay consenso en
cuanto al grado de complicaciones aceptables.
Sin embargo, este modelo no es completamente seguro en la
estimacin del riesgo de complicaciones derivadas de la neu-
tropenia febril. Su especificidad no es suficiente para excluir
todos los pacientes que van a desarrollar complicaciones y no
incorpora la duracin de la neutropenia que es un factor pre-
dictivo importante al menos para la respuesta al tratamiento
emprico. En este sentido la guas de la NCCN s lo incluyen en
la estratificacin del riesgo, haciendo una primera evaluacin
de alto riesgo o bajo y slo en aquellos pacientes incluidos en
el segundo grupo sera en los que se podra plantear un rgi-
men ambulatorio (Tabla 6).
Experiencia de pautas alternativas
La bsqueda de alternativas se ha centrado por una parte en
reducir el tiempo de hospitalizacin necesario y por otro en
buscar un tratamiento por va oral con el objetivo final de encon-
trar una pauta de tratamiento ambulatorio por va oral que sea
eficaz, segura y bien tolerada.
Se han estudiado distintas aproximaciones al problema que
incluyen alta precoz con tratamiento intravenoso, tratamiento
intravenoso ambulatorio desde el inicio, pautas de tratamien-
to secuencial y tratamiento por va oral desde el inicio.
- Tratamientos por va oral:
Varios estudios han demostrado la eficacia y seguridad de pau-
tas de tratamiento antibitico por va oral comparados con tra-
tamiento intravenoso, ya sea desde el comienzo del episodio
de neutropenia febril o en una estrategia de terapia secuencial,
destacar nicamente la mayor incidencia de efectos adversos,
particularmente gastrointestinales en el grupo de tratamiento
Tabla 4. Categorizacin por riesgo de neutropenia febril
Alto Riesgo Riesgo Moderado
Neutropenia > 14 das 7 14 das
Neoplasia hematolgica Tumor slido
Neoplasia activa
TPH
Comorbilidad significativa Mnima comorbilidad
Inestabilidad clnica Estable
113
oral. La experiencia de tratamiento por va oral en rgimen
ambulatorio desde el inicio es cada vez ms extensa. La mayo-
ra de los estudios incluyen una quinolona con actividad frente
a Pseudomonas aeruginosa asociado o no a un agente activo
frente a cocos grampositivos como amoxicilina - clavulnico o
clindamicina. Hay alguna experiencia del uso de quinolonas
ms activas frente a cocos grampositivos (levofloxacino y
moxifloxacino) en monoterapia aunque son necesarios ms
estudios.
- Tratamiento por va parenteral:
La terapia intravenosa en rgimen extrahospitalario se debera
reservar para aquellos pacientes de bajo riesgo, estables, pero
que no toleran la va oral por factores locales como la mucosi-
tis o sta no es adecuada por otros motivos (espectro antibac-
teriano, profilaxis con quinolonas, etc). Requiere una infraes-
tructura adecuada con Hospital de Da o Servicio de atencin
domiciliaria.
- Alta precoz. Tratamiento secuencial:
Esta modalidad consiste en el ingreso hospitalario inicial del
paciente hasta su estabilizacin plantendose el alta precoz
segn la respuesta inicial al tratamiento. El trmino tratamien-
to secuencial en sentido estricto se refiere al tratamiento por
va intravenosa iniciado en rgimen de hospitalizacin seguido
por tratamiento oral en rgimen ambulatorio. Con esta moda-
lidad se consigue reducir el tiempo de hospitalizacin necesa-
rio y, por lo tanto, adems del beneficio en cuanto a la calidad
de vida se reduce el riesgo de adquisicin de infecciones por
microorganismos multirresistentes de origen nosocomial. El
ingreso inicial del paciente permite una monitorizacin estre-
cha en el momento de mximo riesgo permitiendo observar la
respuesta inicial que puede predecir la evolucin posterior.
Adems podemos conocer resultados microbiolgicos que
orienten el tratamiento posterior.
Anlisis de decisin
Se propone un algoritmo de decisin destacando las necesida-
des que implica (Fig. 1).
Mediante la evaluacin inicial adems de la valoracin cl-
nica, se extraern las muestras para estudio microbiolgi-
co y se iniciar el tratamiento antibitico (va parenteral u
oral) valorando la respuesta inicial as como la evolucin en
las primeras 24 - 48 horas, intentndose entonces clasifi-
car al paciente segn los grupos de riesgo. Esto requiere,
por una parte, un equipo mdico y de enfermera debida-
mente entrenado y con experiencia suficiente en la valora-
Bajo Riesgo
< 7 das
Tumor slido
Remisin
Quimioterapia convencional
No comorbilidad
Estable
 114 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)

Tabla 5. Modelo de riesgo de MASCC Tabla 6. Modelo de riesgo segn las guas de la NCCN
(National Comprehensive Cancer Network)
Caractersticas Valor
Alto riesgo
Carga de enfermedad cualquiera de los factores descritos a continuacin:
Asintomtico o sntomas leves 5
Sntomas moderados 3 - Paciente hospitalizado en el momento del diagnstico de fiebre
No hipotensin 5 - Comorbilidad asociada o inestabilidad clnica
No enfermedad pulmonar obstructiva crnica 4 - Neutropenia esperable severa y prolongada < 100/ml y > 7 das
Tumor slido o neoplasia hematolgica sin infeccin previa 4 - Insuficiencia heptica (5 veces el valor de las aminotransferasas)
Ambulatorio 3 - Insuficiencia renal (aclaramiento < 30 ml/min)
No deshidratacin 3 - Cancer en progresin o incontolado
Edad < 60 aos 2 - Neumona u otras complicaciones como presentacin clnica
- Alemtuzumab
- Mucositis grado 3 - 4
cin de este tipo de pacientes y, por otra, una infraestructura - Puntuacin de riesgo < de 21 en las guas MASCC
que idealmente debera incluir un rea de hospitalizacin de da.
Bajo riesgo
Si el paciente entra dentro del grupo de bajo riesgo se deben ninguno de los factores descritos previamente y mayora de los descritos
analizar las condiciones socioculturales que permitan llevar a a continuacin:
cabo un programa de tratamiento ambulatorio. Esto incluye
consentimiento informado, telfono, acceso fcil a la unidad de - Paciente no hospitalizado en el momento del diagnstico de fiebre
urgencias o rea de hospitalizacin de da, adecuado ambien- - Ausencia de comorbilidad asociada o inestabilidad clnica
te domiciliario y domicilio cercano al centro hospitalario. - Neutropenia esperable de corta duracin > 100/ml y < 7 das
- ECOG (0 - 1)
La terapia intravenosa en rgimen extrahospitalario se debera - Ausencia de insuficiencia heptica
reservar para aquellos pacientes de bajo riesgo, estables pero - Ausencia de insuficiencia renal .
que no toleran la va oral o que por otras causas sta no sea - Puntuacin de riesgo > de 21 en las guas MASCC
adecuada. Podra ser administrado en el rea de hospitaliza-
cin de da o incluso en domicilio si existe un Servicio de hos-
pitalizacin domiciliaria adecuado. En estos casos se puede complicaciones asociadas a infeccin y a la adecuada infraes-
plantear el uso de antibiticos que se puedan administrar cada tructura del centro para tratar y monitorizar a estos pacientes.
24 h o mediante bombas de perfusin y que hayan demostra-
do eficacia (Tabla 7). Consideramos que la seleccin de los pacientes se debe hacer
despus de un perodo de observacin en el hospital realizado
Si el paciente es capaz de tolerar por va oral se podr plante- por personal mdico experto y que incluya la respuesta inicial
ar el uso de alguna de las pautas de antibioterapia oral reco- al tratamiento. La seleccin se apoyar en los modelos de pre-
mendadas (Tabla 8). En principio una pauta de tratamiento por diccin validados (MASCC) teniendo en cuenta adems otros
va oral debera incluir una quinolona con actividad frente a factores que han demostrado ser tiles en la estratificacin del
Pseudomonas y un agente activo frente a cocos grampositivos riesgo, dentro de un protocolo establecido.
como la amoxicilina - clavulnico o la clindamicina. Es absolu-
tamente imprescindible conocer los patrones locales de sensi- El tratamiento ambulatorio de la neutropenia febril de bajo
bilidad antibitica de los principales microorganismos a los riesgo debe estar protocolizado y sujeto a un programa siste-
antibiticos que van a ser utilizados. Las quinolonas no pueden matizado con un equipo humano y unas infraestructuras ade-
ser usadas como terapia inicial para pacientes que han recibi- cuadas que permitan un seguimiento estrecho y aseguren el
do profilaxis con quinolonas por el riesgo de seleccin de ingreso hospitalario siempre que sea preciso.
microorganismos resistentes.
Se deberan conocer los microorganismos ms esperables en
El seguimiento puede ser realizado en casa o en el hospital. estos pacientes y conocer los patrones de resistencia en nues-
Debe ser diario mientras persista la fiebre y con la deferves- tro medio. Es necesario probar la eficacia y seguridad de pau-
cencia se puede reducir la frecuencia de la monitorizacin. El tas de tratamiento con los nuevos antibiticos disponibles.
xito del seguimiento depender de la educacin del paciente
y de la diligencia del mdico para recomendar la hospitaliza- Profilaxis antibacteriana
cin. El ingreso hospitalario debera ser considerado siempre
que el estado clnico del paciente se deteriore, la fiebre persis- La profilaxis antibacteriana pretende la descontaminacin
ta, ante el desarrollo de infecciones subsecuentes graves o intestinal selectiva, es decir, eliminar la flora aerbica gramne-
efectos adversos, o si el ingreso es requerido por el paciente, gativa preservando la flora anaerbica del colon para mante-
familiar o persona encargada de su cuidado. ner el papel protector de esta ltima frente a la colonizacin
por microorganismos potencialmente patgenos.
El xito del tratamiento ambulatorio de los pacientes con neu-
tropenia febril de bajo riesgo depende de la capacidad de En un metaanlisis reciente (Gafter - Gvili et al., 2005) que
determinar con precisin el riesgo individual de desarrollar inclua 95 ensayos randomizados comparando profilaxis anti-
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas) 115

Valoracin inicial:
- Evaluacim clnica
- Obtencin muestras microbiologa

No Ingreso hospitalario
Bajo riesgo?
Tratamiento AB iv

Inicio AB vo o iv - Respuesta
Observacin 24 - 48 h
Reevaluacin

Ingreso hospitalario
Bajo riesgo? No
Tratamiento AB iv

Tratamiento ambulatorio? Ingreso hospitalario

- Razones mdicas No Tratamiento AB vo
- Condiciones socio - culturales Tratamiento AB iv

S
Tratamiento AB ambulatorio
No Hospital de Da
Tolerancia oral?
Hosp. Domiciliaria

S Tratamiento AB vo ambulatorio

Fig. 1. Algoritmo de decisin (modificado de Protocolos SEIMC).

bacteriana con placebo, se observ que la profilaxis reduce la
mortalidad global, siendo esto ms evidente cuando el anlisis
se limit al uso de flurquinolonas en la profilaxis.
Los riesgos potenciales de la profilaxis sera el aumento de
resistencias de bacterias gramnegativas y se ha estableci-
do como un factor de riesgo para bacteriemia por cocos
grampositivos y particularmente de bacteriemia por
Streptococcus viridans asociados a shock y sndrome de
distress respiratorio del adulto. Por ltimo, cabe esperar
una prdida de eficacia en esta indicacin por el aumento
de resistencias debido al amplio uso de estos antibiticos
para otras indicaciones.
neutropenia < 100 clulas durante > de 10 das y en los que
adems presentan alteracin de las barreras mucosas). En
pacientes de riesgo intermedio (trasplante autlogo, linfomas,
leucemia linftica crnica, mieloma mltiple, regmenes con
anlogos de purina y en los que se preve una neutropenia
durante 7 - 10 das) habra que individualizar el uso de profi-
laxis antibacteriana.
La pauta recomendada sera con una quinolona, ciprofloxacino
o levofloxacino. Comenzar 5 - 6 das antes del inicio esperado
de neutropenia y suspender cuando el paciente presente una
cifra de neutrfilos por encima de 500/l o presente fiebre, en
cuyo caso, se iniciar tratamiento antibacteriano emprico.

En la actualidad la mayora de las guas publicadas des-

aconsejan su uso rutinario debiendo individualizar segn Tabla 7. Antibiticos potencialmente tiles por va
grupos de riesgo. En pacientes de bajo riesgo de infeccin parenteral. Adaptada de Batlle M. et al.
bacteriana (regmenes de quimioterapia estndar en tumo-
res slidos o pacientes en los que se preve una neutrope-
Antibitico Dosis
nia < de 7 das) no estara indicada la profilaxis con quino-
lonas, pudindose reservar stas para tratamiento.
Ceftriaxona 1 - 2 g/d
Ertapenem 1 g/d
La profilaxis estara indicada en pacientes de alto riesgo (tras-
Teicoplanina 400 mg/12 h, 3 dosis seguidas de 400 mg/24 h
plante alognico de rgano hematopoytico, leucemia aguda,
Amikacina 15 mg/kg/d
sndrome mielodisplsico y pacientes en los que se preve una
 116 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
Tabla 8. Antibiticos por va oral.
Adaptada de Batlle M. et al.
Pautas recomendadas
Ciprofloxacina 750 mg/12 h
+ ral del paciente, adems de que este hongo puede infectar
Amoxicilina/cido clavulnico 875 mg/8 h
Ciprofloxacina 750 mg/12 h
+ son negativos a pesar de la existencia de una aspergillosis
Clindamicina 600 mg/6 h
Antibiticos potencialmente tiles sin experiencia suficiente
Levofloxacina 500 mg/12 - 24 h
Moxifloxacina 400 mg/d
Cefixima 400 mg/12 - 24 h
Ceftibuteno 400 mg/12 - 24 h
Cefditoren pivoxilo 400 mg/12 h
Amoxi/Clav de liberacin retardada 2 g/12 h
Linezolid 600 mg/12 h
Infeccin fngica
La mortalidad por infeccin bacteriana se ha reducido notable-
mente gracias a la disponibilidad de antibiticos de amplio
espectro cada vez ms efectivos y a su empleo emprico pre-
coz en pacientes con neutropenia febril. As mismo, la infec-
cin por CMV tambin ha presentado un descenso en su mor-
talidad gracias a los avances en los mtodos diagnsticos y en
profilaxis y tratamiento de dicha infeccin.
Por todo ello, las infecciones fngicas invasoras (IFI) constitu-
yen en la actualidad, la principal causa de morbimortalidad por
infeccin en pacientes hematolgicos con neutropenia inducida
por quimioterapia y en pacientes sometidos a trasplante de pro-
genitores hematopoyticos. Actualmente entre un 10 - 50% de
los pacientes hematolgicos con neutropenia o receptores de un
trasplante de mdula sea tienen un episodio de IFI durante la
evolucin de su enfermedad. Candida spp. y Aspergillus spp.
son las especies que causan un mayor nmero de estas infec-
ciones. En los ltimos aos, las tasas de infeccin y mortalidad
asociada a Candida han disminuido de forma evidente por el uso
de profilaxis y por la utilizacin de tratamientos empricos en
enfermos con neutropenia febril. Sin embargo, estos descensos
no han sido tan acusados en las infecciones por Aspergillus y
otras micosis. La mortalidad por Aspergillosis invasiva (AI) en
pacientes hematolgicos continua siendo muy alta.
El pronstico de la enfermedad fngica en el paciente neutro-
pnico va a depender de la resolucin de la neutropenia y de
la evolucin de la enfermedad de base por una parte y de la
precocidad del tratamiento.
La precocidad del tratamiento como factor pronstico viene
determinada por la patogenia de la infeccin fngica. Los hon-
gos, y particularmente los hongos filamentosos, tienen tropis-
mo vascular, lo que condiciona el desarrollo de trombosis,
isquemia y necrosis. Una vez alcanzada la fase de necrosis
ser ya tarde, dado que la llegada de los frmacos antifngi-
cos estar muy dificultada. As mismo, depender del grado de
extensin de la enfermedad y de los rganos afectados (SNC).
La precocidad del tratamiento depende de la precocidad en el
diagnstico. Sin embargo, los signos clnicos y radiolgicos
de la AI son normalmente poco especficos. Tcnicas diag-
nsticas como la broncoscopia o la biopsia estn a menudo
contraindicadas debido a la trombopenia y la situacin gene-
tejidos de difcil acceso. Por otra parte, los cultivos de lava-
do broncoalveolar y de muestras sanguneas normalmente
probada posteriormente, debido a la baja sensibilidad del
cultivo y a que son hongos de crecimiento lento. Las mues-
tras de esputo tienen una baja sensibilidad y no permiten
distinguir entre colonizacin y enfermedad invasiva. A esta
situacin hay que aadir el aumento constante de la lista de
hongos patgenos que un laboratorio debe ser capaz de
identificar, como es el caso de Fusarium spp y Trichosporon
spp, que adems muestran una sensibilidad impredecible a
los antifngicos convencionales, con casos de resistencia a la
anfotericina B y a otros antifngicos. En algunos casos, la
mortalidad de las infecciones invasoras por estas especies
emergentes se aproxima al 100%.
El tratamiento antifngico en el paciente neutropnico no
puede, pues, esperar a tener el diagnstico de certeza.
Dirigidos a la homologacin de conceptos en la investigacin
se han establecido criterios de probabilidad en base a los fac-
tores de riesgo del paciente, la evidencia clnica y la evidencia
microbiolgica. Estos criterios son de utilidad en la clnica para
establecer estrategias de tratamiento precoz.
En esta situacin es necesario, pues, tener un alto ndice de sos-
pecha en base a los factores de riesgo establecidos, que nos per-
mita, una vez puestas en marcha las medidas diagnsticas posi-
bles, instaurar una estrategia de tratamiento antifngico precoz.
Conocida la historia natural de la infeccin fngica en el
paciente neutropnico se pueden establecer varias estrategias
de manejo segn el momento en el que actuemos (Tabla 9):
Tratamiento especfico: Ante la evidencia de enfermedad
establecida.
Tratamiento anticipado: Con la evidencia de infeccin sin
evidencia de enfermedad.
Tratamiento emprico: Tratamiento de fiebre refractaria a
tratamiento antibacteriano sin evidencia de enfermedad ni
de infeccin.
Prevencin de la infeccin: Mediante el uso de profilaxis
y de las medidas de control de infeccin.
La tendencia actual es evitar el establecimiento de pautas de
profilaxis generalizada, tratamiento emprico generalizado,
etc... para dirigir la estrategia antifngica segn grupos de
riesgo (Tabla 9). Esto ser posible si conocemos los factores
de riesgo y disponemos de pruebas diagnsticas mejores que
nos permitan sustituir muchos tratamientos empricos por tra-
tamientos especficos pero instaurados precozmente, incluso
antes del desarrollo de la enfermedad clnicamente evidente:
tratamiento anticipado.
Profilaxis antifngica
Una revisin sistemtica y metaanlisis publicado reciente-
mente (Robenshtok E, et al. 2007) que incluy 64 ensayos
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
Tabla 9. Tipos de tratamiento infeccin fngica
(modificada de Prentice et al. 2000)
Riesgo Profilaxis Tratamiento
anticipado
Bajo S ?
Intermedio
Bajo S ?
Alto S NA
Alto S NA
clnicos ha demostrado que la profilaxis antifngica reduce
la mortalidad global significativamente comparado con pla-
cebo, no tratamiento o el uso de antifngicos no sistmi-
cos. En el TPH alognico se consigue una reduccin de la
mortalidad global, de la mortalidad relacionada a infeccin
fngica y de la infeccin fngica invasiva. En leucemia mie-
loide agua (LMA) hay una reduccin significativa de la mor-
talidad relacionada a infeccin fngica y de la infeccin
fngica invasiva.
De nuevo, la tendencia actual es individualizar la profilaxis
antifngica segn los grupos de riesgo intentando distinguir
factores de riesgo asociados a infeccin por Candida (neutro-
penia prolongada > de 10 das, mucositis grado IV, TPH) fren-
te a aquellos grupos que adems tienen riesgo de infeccin por
Aspergillus (TPH alognico, EICH, LMA, SMD, tratamiento este-
roideo prolongado, uso de fludarabina o alemtuzumab asocia-
do a otros factores de riesgo, etc).
As en pacientes de bajo riesgo de infeccin fngica (qui-
mioterapia convencional para tumores de rgano slido) no
se recomienda profilaxis antifngica, en pacientes con ries-
go de infeccin por Candida (leucemia linfoblstica aguda,
TPH autlogo con mucositis) el frmaco recomendado es el
fluconazol, mientras que en pacientes con factores de ries-
go de infeccin por Aspergillus el antifngico recomendado
ser el posaconazol o el uso de solucin oral de itraconazol
(problemas de tolerancia oral). Las equinocandinas se han
mostrado eficaces en pautas de profilaxis siendo activas
frente a Candida y a Aspergillus.
La profilaxis antifngica se debera iniciar unos das antes del
perodo de riesgo para alcanzar el estado de equilibrio y man-
tenerse durante todo el tiempo que dura el factor de riesgo
asociado (neutropenia, EICH, esteroides, linfopenia CD4, etc)
Tratamiento infeccin fngica
Tratamiento emprico
Consiste, como hemos dicho, en iniciar tratamiento antifngico
ante la presencia de fiebre refractaria a tratamiento antibacte-
riano asumiendo la presencia de una infeccin fngica oculta.
Hasta disponer de nuevas tcnicas diagnsticas y suficiente
experiencia con las actuales que nos permitan establecer con
suficiente seguridad un diagnstico lo suficientemente precoz
y, por lo tanto, un tratamiento anticipado, creemos indicado
mantener la estrategia del uso de tratamiento antifngico
117
Tratamiento Tratamiento
emprico dirigido
S
S
S S
S S
emprico en los grupos de alto riesgo. El tratamiento antifn-
gico emprico permite un inicio precoz a costa de sobretrata-
miento y la consecuente toxicidad y coste.
Las guas de tratamiento de la aspergilosis de la Sociedad
Americana de Enfermedades Infecciosas (Walsh et al., 2008)
establecen que el tratamiento antifngico emprico con anfote-
ricina, itraconazol, voriconazol o caspofungina est recomen-
dado para pacientes de alto riesgo con neutropenia febril pro-
longada y refractaria a tratamiento antibacteriano de amplio
espectro con un nivel de evidencia AI. No se recomienda para
pacientes con neutropenia menores de 10 das de duracin
salvo que existan otros signos que indiquen la presencia de
una infeccin fngica invasiva.
Antes del inicio del tratamiento se debe buscar intensamente la
posible infeccin fngica existente. La decisin emprica de ini-
ciar tratamiento antifngico no es tan difcil como la decisin de
suspenderla. En parte, la evaluacin nos ayudar a decidir en el
momento de la retirada.
En la eleccin del frmaco se debe tener en cuenta la adminis-
tracin previa de profilaxis y si el paciente se encuentra en
ambiente protegido. As, en los pacientes de alto riesgo, con
factores de riesgo para infeccin por hongos filamentosos o
por Candida resistente a los azoles o que hayan recibido pro-
filaxis con azoles, se debera utilizar anfotericina B preferible-
mente anfotericina B liposomal o caspofungina. El voriconazol
puede ser una alternativa.
En los pacientes de bajo riesgo no es tan evidente la indicacin
de tratamiento antifngico emprico. En el caso de pacientes que
no han recibido profilaxis con azoles, sin factores de riesgo para
infeccin por hongos filamentosos ni factores de riesgo para
infeccin por especies de Candida resistentes a fluconazol se
podra usar fluconazol y como alternativa anfotericina B en el
caso de decidir tratamiento antifngico emprico. No debe plan-
tearse tratamiento emprico con fluconazol en pacientes con sn-
tomas de sinusitis, evidencia radiolgica de enfermedad pulmo-
nar, o presencia de Aspergillus en cualquier cultivo.
Tratamiento anticipado
El uso de este trmino se refiere a la posibilidad de iniciar un
tratamiento especfico con la evidencia de infeccin, antes de
que exista evidencia de enfermedad.
El uso ms extendido se refiere al tratamiento anticipado de la
aspergilosis invasiva. En la actualidad disponemos de tcnicas
 118 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
diagnsticas como la deteccin srica de galactomanano por
ELISA (antgeno de Aspergillus) y las tcnicas de biologa
molecular como la PCR que, usadas peridicamente en pacien-
tes de alto riesgo durante la neutropenia incluso antes de la
aparicin de la fiebre, se adelantan a la evidencia de enferme-
dad clnico - radiolgica. Esto permite el inicio de tratamiento
especfico precoz. Con este objetivo se recomienda la monito-
rizacin peridica del galactomanano srico en pacientes de
alto riesgo durante la neutropenia.
En el caso de la infeccin por Candida podra aplicarse en
cuanto se disponga de experiencia en el uso de la determina-
cin de anticuerpos antimicelio y la deteccin combinada de
antgeno y anticuerpos antimanano. Tambin podra ser aplica-
do en casos de deteccin de colonizacin (ej., Candida tropica-
lis) con un alto valor predictivo de desarrollo de enfermedad en
pacientes con otros factores de riesgo.
Adems de las infecciones bacterianas y fngicas, y sobre todo
en pacientes con inmunodeficiencia celular se deber plantear
la indicacin de profilaxis frente a virus (VHS, VVZ), tubercu-
losis, Pneumocystis jiroveci, etc
Bibliografa
Batlle M, Lloveras N. Manejo del paciente con neutropenia de bajo ries-
go y fiebre. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2005;23(Supl. 5):30-34.
Bodey GP. Management of persistent fever in the neutropenic
patients. Am J Med 2000;108:343-5.
De Pauw BE, Meunier F. Infections in Patients with Acute Leukemia
and Lymphoma. In Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds.) Mandell,
Douglas and Bennett,s Principles and Practice of Infectious
Diseases (fifth ed.). New York, Churchill Livingstone 2000:3090-
3101.
Daz-Pedroche, Salavert M, Aguado JM, Jarque I, Lizasoain M, Sanz MA.
Evaluacin individualizada del riesgo de infecciones en el paciente
oncohematolgico. Rev Esp Quimioterap 2006;19:117-129.
Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Leibovici L. Meta-analysis: antibiotic
prophylaxis reduces mortality in neutropenic patients. Ann Intern
Med 2005;142:979-95.
Gavald J, Ruiz I por parte de los Grupos de Estudio de la Infeccin
Fngica Invasora (MICOMED) y de la Infeccin en el Trasplante
(GESITRA) de la Sociedad espaola de Enfermedades infecciosas y
Microbiologa Clnica (SEIMC). Recomendaciones para el tratamien-
to de la infeccin fngica invasora. Infeccin fngica invasora por
Candida spp. Enf Inf Microb Clin 2003;21: 498-508
Gavald J, Ruiz I por parte de los Grupos de Estudio de la Infeccin
Fngica Invasora (MICOMED) y de la Infeccin en el Trasplante
(GESITRA) de la Sociedad espaola de Enfermedades infecciosas y
Microbiologa Clnica (SEIMC). Recomendaciones para el tratamien-
to de la infeccin por Aspergillus spp. Enf Inf Microb Clin
2003;21:571-8.
Gudiol F, Berenguer J, Lizasoain M, Carratal J, Capdevila JA.
Infecciones en el paciente neutropnico. En: Aguado JM, Almirante
B, Fortn J (eds). Protocolos Clnicos SEIMC. Protocolos clnicos de
la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa
Clnica: http://www.seimc.org.
Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, et al. 2002 Guidelines for the
Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer.
Clinical Infectious Diseases 2002;34:730-51.
Kern WV. Risk assesment and treatment of low-risk patients with
febrile neutropenia. Clin Infect Dis 2006;42:533-40.
Klastersky J, Paesmans M, Rubenstein EB, et al. The Multinational
Association for Supportive Care in Cancer risk-index: a multinatio-
nal scoring system for identifying low-risk febrile neutropenic can-
cer patients. J Clin Oncol 2000; 18:303851.
Klastersky J. Management of fever in neutropenic patients with diffe-
rent risks of complications. Clin Infect Dis 2004;39:32S-7S.
Klastersky J, Paesmans M, Georgala A, et al. Outpatient Oral
Antibiotics for Febrile Neutropenic Cancer Patients Using a
Score Predictive for Complications. J Clin Oncol 2006;24:4129-
4134.
Mensa J, Muoz I. Tratamiento antibitico de los episodios febriles del
paciente neutropnico: pautas adaptadas. En: Pahissa A, Capdevila
JA (eds) Neutropenia febril. Aspectos puntuales. Barcelona, Prous
Science, 2000:81-9.
National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical practice
guidelines in oncology. Prevention and treatment of cancer-related
infections. 2009 http://www.nccn.org.
Pappas PG, Rex JH, Sobel JD, Filler SG, Dismukes WE, Walsh TJ,
Edwards JE. Guidelines for Treatment of Candidiasis. Clinical
Infectious Diseases 2009; 48: 503-35.
Pizzo PA. Fever in immunocompromised patients. N Engl J Med
1999;341:893-900.
Prentice HG, Kibbler CC, Prentice AG. Towards a targeted, risk-based.
Antifungal strategy in neutropenic patients. British J Haematol
2000;110:273-84.
Robenshtok E, Gafter-Gvili A, Goldberg E, Weinberger M, Yeshurun M,
Leibovici L, Paul M. Antifungal Prophylaxis in Cancer Patients After
Chemotherapy or Hematopoietic Stem-Cell Transplantation: Systematic
Review and Meta-Analysis. J Clin Oncol 2007;25:5471-5489.
Sociedad Espaola de Quimioterapia y asociacin Espaola de
Hematologa y Hemoterapia. Profilaxis y tratamiento de las infec-
ciones fngicas en el paciente oncohematolgico. Rev Esp
Quimioterap 2002;15:387-401.
Talcott JA, Finberg R, Mayer RJ, et al. The medical course of cancer
patients with fever and neutropenia. Arch Intern Med 1988;
148:2501-68.
Talcott JA, Siegel RD, Finberg R, et al. Risk assesment in cancer
patients with fever and neutropenia. A prospective, two-center
validation of a prediction rule. J Clin Oncol 1992;10:316-22.
Uys A, Rapoport BL, Anderson R: Febrile neutropenia: A prospective
study to validate the Multinational Association of Supportive Care
of Cancer (MASCC) risk-index score. Support Care Cancer
2004;12:555-560.
Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of Aspergillosis:
Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of
America. Clinical Infectious Diseases 2008;46:32760.