Captulo 59
Hepatitis aguda. Diagnstico diferencial
y tratamiento
A. Daz
Seccin de Aparato Digestivo.
Hospital Infanta Leonor. Madrid
Introduccin
Definicin de hepatitis
La hepatitis aguda es un trmino clinicopatolgico inespecfico
que abarca todos los trastornos que se caracterizan por lesin
hepatocelular y pruebas histolgicas de actividad necroinfla-
matoria. Se caracteriza por un aumento importante de las
transaminasas (generalmente superior a 500 U/l o alrededor
de 100 veces el lmite superior de la normalidad), a veces con
ictericia y sntomas generales, como astenia e hiporexia.
Etiologa de la hepatitis aguda
Las causas ms frecuentes son las infecciones por virus hepa-
totropos (hepatitis A, B, C, D y E). Con menos frecuencia se
deben a ingesta de txicos o medicamentos. Otras causas
menos frecuentes son la hepatitis autoinmune, la hepatitis
alcohlica aguda o la Enfermedad de Wilson, entre otras.
Un paciente con una hepatitis aguda no requiere de mayores
cuidados que el reposo domiciliario (actividad psquica y fsica
segn tolerancia individual) y mantener una buena hidratacin
y adecuados aportes nutricionales. Pero en todo cuadro de
estas caractersticas se deben realizar controles analticos para
descartar un cuadro ms grave que curse con insuficiencia
heptica grave y requiera de un control ms estrecho.
Clasificacin de las hepatitis agudas
En la Tabla 1 se muestran las diferentes etiologas posibles de
una hepatitis aguda.
Etiolgica
En base a la etiologa se distinguen:
Hepatitis vricas
Constituyen el 90% de las hepatitis agudas.
- La hepatitis A constituye el 50% de las hepatitis vricas
agudas. Nunca evoluciona a la cronicidad.
- La hepatitis B constituye un 20% de las hepatitis agudas,
con una tendencia a la cronicidad entre un 5 - 10% en
adultos, pero superior en recin nacidos (mayor del 95%)
y en la poblacin infantil (20 - 30%).
- La hepatitis C es muy raro que se detecte en fase aguda por
su clnica oligo - asintomtica, salvo en casos de pinchazo
549
accidental en el que se realiza seguimiento serolgico del
paciente. Cronifica entre un 50 - 80%.
- La hepatitis D (delta) precisa de la infeccin coinciden-
te (coinfeccin) o previa (sobreinfeccin) del virus de la
hepatitis B. Afecta al 5% de las hepatitis B crnicas,
con un riesgo de cronificacin del 100% en la sobrein-
feccin y menor del 5% en la coinfeccin, aunque esta
ltima tiene un mayor riesgo de progresin a formas
fulminantes.
- La hepatitis E constituye el 1% de las hepatitis vricas agu-
das. Endmica de pases asiticos y centroamericanos.
Tiene riesgo de evolucin hacia una forma fulminante en el
20% de las gestantes. No evoluciona a la cronicidad.
- Otros virus como el citomegalovirus, Ebstein - Barr y her-
pes simple pueden igualmente producir afectacin hepti-
ca, por lo general leve.
Hepatitis txicas
Constituyen entre un 2 - 5% de las hepatitis agudas y el 20 -
50% de las hepatitis fulminantes.
- Las intoxicaciones por frmacos son mltiples. Destacamos
por su frecuencia:
El Paracetamol es la causa ms frecuente. El riesgo de
toxicidad es dosis dependiente y aparece generalmente
a partir de 10 gramos, aunque en alcohlicos puede
aparecer antes.
La Isoniacida produce un cuadro agudo en el 1% de los
pacientes, dosis independiente, pero no es necesaria la
retirada del mismo hasta superar 5 veces los valores de
transaminasas, ya que suelen normalizarse tras las pri-
meras semanas.
- La intoxicacin por productos de herboristera y plantas
medicinales presenta una incidencia creciente en los lti-
mos aos, y es obligado descartarlo en la anamnesis.
- La intoxicacin por hongos, especialmente en poca otoal,
destacando por su frecuencia y gravedad, las amanitas
phalloides, virosa y verna, prcticamente mortales si no se
instaura un diagnstico precoz.
Hepatitis aguda alcohlica
Este cuadro suele acontecer en alcohlicos crnicos tras un
perodo de aumento del consumo habitual. Suele cursar
con nuseas, vmitos, astenia, anorexia y hepatomegalia
dolorosa, seguidos de ictericia colestsica y ocasionalmen-
te fiebre, dolor abdominal e incluso ascitis. En las formas
graves cursa con una mortalidad en el primer mes de entre
un 15 - 40%.
 550 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)

Hepatitis autoinmune primeras semanas de vida o como hepatomegalia en la

Indistinguible de otra etiologa de hepatitis aguda, debe sospe-
charse ante la ausencia de una etiologa viral o txica. Se
caracteriza por una marcada elevacin de inmunoglobulinas y
la presencia de autoanticuerpos. Un tratamiento precoz con
corticoides puede evitar la progresin a formas graves de
lesin heptica aguda y de lesin crnica.
Hepatitis isqumica
La isquemia heptica suele producirse en procesos que cursan
con un compromiso de la perfusin heptica y, por tanto, en el
contexto de un shock de cualquier origen o tras administracin
de frmacos vasoconstrictores potentes. Cursa con marcada
elevacin de transaminasas que descienden rpidamente.
Hepatitis aguda por enfermedad metablica
- La Enfermedad de Wilson puede cursar en alguna ocasin
como una hepatitis aguda con un curso autolimitado o evo-
lucionar con hipertransaminasemia persistente. Debe sos-
pecharse en un nio o adolescente con hepatitis aguda en
ausencia de las causas anteriormente citadas.
- La deficiencia de alfa - 1 - antitripsina suele cursar como un
sndrome colestsico con ictericia, coluria y acolia en las
edad infantil. La evolucin es diversa pudiendo progresar a
una hepatopata crnica con hipertensin portal en el 70%.
- Las porfirias pueden cursar de forma aguda tras la ingestin
de frmacos liposolubles, hormonas o alcohol, durante el
perodo premenstrual o el ayuno prolongado, y suelen res-
ponder tras la administracin de glucosa o hematina.
- El Sndrome de Reye es una esteatosis heptica microvesi-
cular en nios, generalmente tras una infeccin viral y/o
toma de salicilatos. Cursa generalmente de forma fulmi-
nante, por lo que debe sospecharse ante un cuadro de
insuficiencia heptica aguda grave en este contexto.
Otras etiologas
- La esteatosis heptica aguda del embarazo es un cuadro
que acontece en el tercer trimestre, de patogenia desco-
nocida, que puede seguir un curso grave, siendo el parto
rpido su tratamiento. Se asocia a estados de preeclamp-
sia, gestacin gemelar y estado nulparo.
- La infiltracin tumoral puede manifestarse como un cuadro
de deterioro de funcin heptica agudo.
- El Sndrome de Budd - Chiari, u obstruccin del drenaje
heptico, generalmente por trombosis de las venas supra-

Tabla 1. Etiologas de las hepatitis agudas

Etiologas de la hepatitis agudas Observaciones

Hepatitis virales
Virus de la hepatitis A Excepcional. En portadores de VHB y VHC.
Virus de la hepatitis B Causa ms frecuente en nuestro medio.
Virus de la hepatitis C
Virus de la hepatitis D Especialmente en casos de coinfeccin con VHB.
Virus de la hepatitis E Especialmente en embarazo: 20%.
Otros virus hepatotropos CMV, Ebstein - Barr, Herpes simple, Paramixovirus, Adenovirus.

Hepatitis txicas
Acetaminofeno (paracetamol) Causa ms frecuente en pases anglosajones.
Aumento de incidencia en los ltimos aos.
Antimicrobianos Isoniacida, nitrofurantona, tetraciclinas, eritromicina, cido clavulnico, quinolonas.
Antiepilpticos Valproato sdico, fenitona.
Psicolpticos Antidepresivos tricclicos.
Hierbas medicinales Ginseng, Teucrium polium, aceite de penniroyal.
Otros Sales de oro, xtasis, propiltiouracilo, troglitazona.

Txinas
Txicos industriales
Intoxicacin por Amanita
Toxina emtica de Bacillus cereus
Cianobacterias

Miscelnea
Enfermedad de Wilson
Esteatosis heptica aguda del embarazo
Sndrome de Reye
Hepatitis autoinmune
Infiltracin tumoral (linfoma, leucemia, enf. metastsica)
Hepatitis isqumica
Golpe de calor
Malaria
Sndrome de Budd - Chiari
Drepanocitosis
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
hepticas, puede dar un cuadro de deterioro agudo y, en
algunos casos, de fallo heptico fulminante.
Por gravedad
La clnica de una hepatitis aguda puede presentarse desde for-
mas completamente asintomticas hasta rpidamente progre-
sivas. En funcin de la gravedad clnico - evolutiva de las hepa-
titis agudas pueden distinguirse las siguientes formas:
a. Hepatitis asintomtica o subclnica: Aquella que cursa sin
sntomas clnicos.
b. Hepatitis clnica no grave: Aquella que cursa con clnica sin
signos de gravedad y cuya evolucin es variable segn la
etiologa.
- Durante el perodo inicial de duracin variable de prdro-
mos, las manifestaciones son inespecficas, siendo las
ms frecuentes: astenia, malestar general, nuseas y
vmitos, dolor en hipocondrio derecho, fiebre, diarrea,
artralgias y lesiones cutneas.
- Durante el perodo de estado (2 - 6 semanas), aparece la
ictericia cutneo - mucosa, coluria e hipocolia, mejorando
generalmente las manifestaciones de la fase anterior.
c. Hepatitis prolongada: Aquella en que se produce un
aumento de la duracin de las fases de prdromos o de
estado con algunas reagudizaciones. En la hepatitis A ocu-
rre en el 5% y evoluciona siempre a la curacin, mientras
que para la hepatitis B y C pueden ser signos de cronifica-
cin. No obstante, en estos casos deber descartarse una
sobreinfeccin por otro virus.
d. Hepatitis grave: Es aquella en la que aparecen ictericia,
coagulopata y encefalopata en ausencia de enfermedad
heptica previa. Aunque no existe un consenso claro en la
terminologa de las hepatitis agudas graves, se distinguen
las dos siguientes situaciones clnicas:
Insuficiencia heptica aguda grave (IHAG): Se define
cuando existe una coagulopata asociada persistente (de
forma prctica la que no responde a la administracin
parenteral de vitamina K). La coagulacin, en esta situa-
cin, es el principal indicador de funcin heptica.
Fallo heptico fulminante (FHF): Es el estadio ms grave
de deterioro agudo de la funcin heptica. Su caracters-
tica fundamental es la aparicin de un cuadro de ence-
falopata heptica asociado a los sntomas clnicos de
una hepatitis aguda con criterios de IHAG. Todo pacien-
te con FHF debe ser atendido en una Unidad de
Hepatologa con Trasplante Heptico, dado que ste es
el principal recurso teraputico en estos pacientes. Ms
adelante se comenta con detalle este cuadro.
Hepatitis agudas virales
Virus de la hepatitis A
Epidemiologa
El Virus de la Hepatitis A (VHA) se transmite casi exclusiva-
mente por va fecal - oral. La infeccin puede transmitirse por
va parenteral aunque es muy poco frecuente.
El VHA es el principal causante de hepatitis aguda en el
mundo. La infeccin afecta fundamentalmente a nios. La
edad de exposicin vara en relacin a la situacin socioecon-
mica del pas, siendo ms frecuente en situaciones de escasas
condiciones sanitarias. En estas zonas prcticamente el 100%
de la poblacin mayor de 10 aos posee anticuerpos anti -
551
Tabla 2. Poblacin de riesgo de infeccin por VHA
Nios, familiares y empleados de colegios o guarderas
Personal de instituciones asistenciales a minusvlidos
Alimentos o aguas contaminados
Viajeros a lugares endmicos
Militares acuartelados
Drogadiccin intravenosa
Hemoflicos tratados con Factores VIII o IX
VHA. En los pases desarrollados la edad de infeccin es mayor,
y se infectan sobre todo los individuos pertenecientes a grupos
de riesgo (Tabla 2). La tasa de seropositividad de anti - VHA
en Espaa se sita en torno a un 50% en la poblacin adulta,
habiendo disminuido las tasas de seroprevalencia en nios,
adolescentes y adultos jvenes debido a la mejora de las con-
diciones higinico - sanitarias.
Clnica
La infeccin por VHA no se ha demostrado que pueda cronifi-
carse. La edad de adquisicin es un factor que determina en
parte la presentacin clnica, de forma que las infecciones en
nios suelen ser subclnicas, mientras que en adultos suelen
ser sintomticas e incluso graves. El perodo de incubacin
entre la ingestin y el inicio de los sntomas vara entre 15 -
50 das. La infectividad alcanza su pico durante el perodo de
incubacin tardo.
Los sntomas son los tpicos de una hepatitis aguda clnica no
grave. La ictericia aparece en el 30% de los nios y en casi
todos los adultos. Dura 2 semanas aproximadamente y si es
muy intensa puede ocasionar prurito. Las transaminasas
empiezan a aumentar en el perodo prodrmico y alcanzan su
pico al inicio de la fase ictrica (cifras por encima de 500 U/l,
habitualmente ALT es mayor que AST). La bilirrubina aumenta
ms tardamente y permanece elevada durante ms tiempo,
no sobrepasando normalmente los 10 mg/dl.
La gravedad de la enfermedad depende de diversos factores,
entre los que destacan la edad en el momento de la infeccin
o la existencia de una hepatopata subyacente. La presenta-
cin es fulminante en el 1% de los casos, siendo ms frecuen-
te en mayores de 50 aos o menores de 10 aos, y en aque-
llos con una hepatopata preexistente.
Existen dos variantes de la hepatitis aguda A: la hepatitis
colestsica prolongada, ms frecuente en adultos y la hepati-
tis recidivante, tanto en nios como en adultos, caracterizada
por la recurrencia de la enfermedad cuando los sntomas
haban desaparecido y las transaminasas se haban normaliza-
do. Ambas tienen un pronstico excelente.
Diagnstico
El mtodo de eleccin se basa en la deteccin en suero de anti-
cuerpos frente al VHA. En la fase aguda la deteccin de IgM
anti - VHA tiene una sensibilidad del 100% y una especificidad
muy elevada. Los ttulos de IgM descienden hasta hacerse
indetectables a partir del tercer o cuarto mes, aunque en el
25% se mantienen elevados ms all de los 6 meses.
Posteriormente se detectan anticuerpos IgG, que indican his-
toria de infeccin previa e inmunidad permanente a la reinfec-
cin (Fig. 1).
 552
Infeccin
Respuesta
Viremia
VHA en heces
0 1 2 3
Fig. 1. Cronograma serolgico de la hepatitis aguda A.
Tratamiento
De soporte. No son precisas restricciones fsicas ni dietticas,
aunque adecundose al estado general del paciente. Se reali-
zar ingreso hospitalario en caso de vmitos incoercibles o
evolucin a IHAG o FHF.
Virus de la hepatitis B
Epidemiologa
La hepatitis B crnica es un serio problema de salud pblica,
ya que aproximadamente 300 millones de personas son porta-
doras del virus y segn la OMS es la novena causa de muerte
en el mundo. En zonas endmicas la transmisin se produce
fundamentalmente de madres a hijos. En los pases de baja
endemicidad la infeccin se propaga entre adultos con
prcticas de riesgo y en estos casos la cronificacin es poco
frecuente.
Clnica
Las manifestaciones clnicas no difieren del resto de las hepa-
titis agudas virales y oscilan entre la infeccin asintomtica y
el desarrollo de una IHAG o un FHF (en menos del 1% de los
casos).
El perodo de incubacin es de 60 - 180 das. El primer marca-
dor serolgico en positivizarse es el anti - HBc tipo IgM, segui-
do del HBsAg y los marcadores de replicacin viral HBeAg y
DNA del VHB. Suelen positivizarse 6 semanas despus de la
infeccin y aumentan hasta la aparicin de los sntomas y la
elevacin de las transaminasas que suele coincidir con el
perodo prodrmico. Las transaminasas suelen alcanzar valo-
res mayores de 500 U/l y la bilirrubina no suele sobrepasar los
10 mg/dl. Los anticuerpos IgM anti - HBc suelen desaparecer
a los 3 - 12 meses, los de tipo IgG permanecen durante aos.
Los marcadores anti - HBs son los ltimos en aparecer e indi-
can resolucin de la infeccin e inmunidad frente a la reinfec-
cin, aunque en el 5 - 12% de los individuos que curan la
hepatitis aguda no aparecen estos anticuerpos.
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
Sntomas
ALT
IgG
IgM
4 5 6 7 7 9 10 11 12 13
Semana
Diagnstico
Se basa en la determinacin de marcadores serolgicos del
VHB. La deteccin aislada del anticuerpo anti - HBs indica
inmunidad adquirida mediante la vacunacin. En pacientes
infectados por el VHB y curados es frecuente la deteccin de
anti - HBs y anti - HBc. El anticuerpo anti - HBc se detecta a
veces de forma aislada y su interpretacin es ms difcil, aun-
que suele indicar una infeccin resuelta. El HBsAg positivo ms
de 6 meses indica cronicidad y, por tanto, infeccin activa. El
HBeAg es un marcador de replicacin (Tabla 3).
Tratamiento
Medidas generales al igual que en otras hepatitis vricas
agudas. El tratamiento antiviral no est indicado salvo en
casos de fallo heptico fulminante, algo que no est del
todo demostrado.
Virus de la hepatitis C
Epidemiologa
Se estima que la prevalencia global de la infeccin por el virus
de la hepatitis C (VHC) es de un 3% con marcadas diferencias
geogrficas (en Europa occidental y EEUU se cifra entre el 0,04
y el 1,1%). La incidencia de la hepatitis C aguda ha disminui-
do como consecuencia de la reduccin de la transmisin a tra-
vs de hemoderivados y las precauciones universales en actos
mdicos.
Clnica
Se estima que el VHC es el responsable del 20% de los casos
de hepatitis aguda, pero rara vez se diagnostica en esta
fase. El perodo de incubacin es de 7 - 8 semanas. Los sn-
tomas prodrmicos son inespecficos y generalmente leves o
ausentes. Slo el 25% desarrolla ictericia. Entre el 15 y el
30% de los casos evolucionan hacia la resolucin de la infec-
cin, aunque a menor edad y el sexo femenino, parecen fac-
tores asociados a todava menor evolucin a la cro-
nicidad.
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
Tabla 3. Marcadores serolgicos y virolgicos de la infeccin por VHB
Infeccin aguda Vacunacin
HBsAg + (transitorio) - -
Anti - HBc Total + -
Anti - HBc IgM + -
Anti - HBs Aparece en la convalecencia + +
DNA VHB + (transitorio) - -
Diagnstico
Para el diagnstico virolgico y el seguimiento de los pacientes
con infeccin por VHC se utilizan dos tipos de anlisis: los
directos que se basan en la cuantificacin (tcnicas cuantitati-
vas) y caracterizacin (genotipo) de partculas virales en san-
gre, y los indirectos que se basan en la bsqueda de anticuer-
pos especficos dirigidos frente al VHC (anti - VHC). En el caso
de sospechar una hepatitis aguda por virus C, se debern rea-
lizar una tcnica cuantitativa al tiempo que determinar la pre-
sencia de anticuerpos anti - VHC.
Diagnstico de la infeccin aguda por virus C:
aparicin temporal de los marcadores
Tras la exposicin al virus, el RNA - VHC es el primer marcador que
se detecta en sangre, demostrndose su presencia al cabo de tan
slo 1 - 2 semanas. A continuacin la viremia persiste sin que haya
respuesta de anticuerpos (anti - VHC) durante un perodo (pero-
do ventana) que vara entre pocas semanas y varios meses. En la
mayor parte de los pacientes estos anticuerpos se detectan 7 - 8
semanas despus del contacto (seroconversin), aunque hasta en
un 30% pueden mantenerse negativos 9 meses despus.
En conclusin, en todo paciente en el que interese descartar un
virus C como causa de una hepatitis aguda, adems de serologa
se deber solicitar determinacin de viremia (RNA - VHC).
La mayor parte de los pacientes (55 - 85%), sobre todo los
asintomticos, evolucionarn hacia una hepatitis crnica,
caracterizada por la persistencia de transaminasas elevadas,
RNA positivo y serologa positiva ms all de 6 meses tras el
contacto inicial. Un 10 - 20% de los pacientes normalizarn las
transaminasas y negativizarn el RNA - VHC, pudiendo mante-
ner la serologa positiva durante largos perodos de tiempo.
Otro 10 - 20% de los pacientes presentarn cifras normales de
transaminasas con viremia y serologa positivas.
Tratamiento
Parece que el genotipo no 1, presencia de sntomas, sexo
femenino y niveles altos de ALT predicen mejor respuesta al
tratamiento. El tratamiento consiste en Interfern Pegilado
(Peg - INF) a dosis de 1,5 microg/Kg/sem en el caso del Peg -
INF alfa 2b o 180 mcrog/sem en el caso del Peg - INF alfa 2a
en monoterapia, si no han resuelto la infeccin espontnea-
mente a las 8 - 12 semanas del diagnstico.
La duracin del tratamiento no est establecida. Se sugiere
que el tratamiento debe durar 24 semanas. El tratamiento
durante 12 semanas ha demostrado ser inferior, con menores
tasas de respuesta virolgica sostenida. El tratamiento tiene
una alta tasa de xito, en torno al 80 - 90% de respuesta viro-
lgica sostenida.
553
Infeccin curada Infeccin crnica
+ (persistente)
+ +
- +/-
-
+ (persistente)
Virus de la hepatitis D (DELTA)
Epidemiologa
En la actualidad la prevalencia de esta infeccin es menor por
el mejor control de la infeccin por el VHB y la reduccin del
hacinamiento familiar. Hoy en da menos del 10% de los por-
tadores crnicos del VHB estn coinfectados por el VHD. Los
grupos de riesgo de infeccin son ADVP y hemoflicos. La infec-
cin por el virus de la hepatitis D (VHD) se adquiere por las
mismas vas que la infeccin por el VHB. La transmisin sexual
es posible pero menor que la del VHB. La transmisin perina-
tal es muy poco frecuente.
La infeccin por el VHD ocurre nicamente en el contexto de
una infeccin por VHB, en forma de coinfeccin (infeccin
simultnea por VHB y VHD) o sobreinfeccin en portadores
previos de HBsAg. Las personas inmunizadas frente al VHB
tambin lo estn frente al VHD.
Clnica
Las manifestaciones clnicas de la hepatitis D aguda son
similares a las causadas por otros virus hepatotropos. La
coinfeccin evoluciona generalmente hacia la curacin,
aunque el riesgo de FHF es mayor que en las hepatitis B
agudas. Las sobreinfecciones delta se cronifican en ms del
90% de los casos. De forma excepcional, la sobreinfeccin
por VHD puede conducir a la eliminacin de la infeccin por
VHB.
Diagnstico
Se basa en la deteccin srica de anticuerpos anti - delta. Los
anticuerpos IgM son marcadores de infeccin aguda y desapa-
recen pronto en pacientes con infeccin autolimitada; en los
pacientes en los que la infeccin se cronifica se detecta tanto
IgM como IgG anti - delta durante mucho tiempo. Los anti-
cuerpos IgM anti - HBc son tiles para diferenciar entre una
coinfeccin y una sobreinfeccin. As, en la coinfeccin se
detecta IgM anti - delta junto a IgM anti - HBc, mientras que
en la sobreinfeccin no se detecta el IgM anti - HBc.
Tratamiento
Medidas generales similares al resto de hepatitis agudas.
Virus de la hepatitis E
Epidemiologa
El virus de la hepatitis E (VHE) es el principal responsable de
epidemias de hepatitis de transmisin entrica. Se transmite
por va fecal - oral, y el agua contaminada es el principal veh-
culo de infeccin. Se observan cada vez ms casos autctonos
en Espaa.
 554 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
Clnica
La clnica es similar a la causada por otros virus de la hepati-
tis. El perodo de incubacin es de 15 a 60 das. El FHF es una
posible complicacin, ms frecuente en mujeres embarazadas,
sobre todo en el tercer trimestre. La relacin casos
totales/mortalidad alcanza un 25% en embarazadas.
Diagnstico
Inicialmente el diagnstico se realizaba mediante la visualiza-
cin por microscopa electrnica de las partculas VHE en suero,
heces o tejido heptico. Actualmente existen pruebas para
detectar los anticuerpos de tipo IgM e IgG que permiten diferen-
ciar la infeccin aguda de la pasada. En la prctica clnica el
diagnstico de infeccin aguda por VHE se realiza por lo general
por exclusin, ya que pocos laboratorios disponen de los tests
de diagnstico apropiados. Una historia de viaje a una zona
endmica aboga a favor del diagnstico.
Tratamiento
De soporte, igual que para el resto de hepatitis agudas vricas.
Hepatitis por txico o frmacos
La toxicidad heptica causada por frmacos, pero tambin por
productos de herboristera y suplementos dietticos es un pro-
blema de salud de importancia creciente. La gran mayora de
las reacciones adversas hepticas que se ven en la prctica cl-
nica son idiosincrsicas debido a que este tipo de reacciones
no son detectadas en los ensayos clnicos previos a la comer-
cializacin del frmaco.
Epidemiologa
La hepatotoxicidad por frmacos pasa en muchas ocasiones
inadvertida, no identificndose ms del 10% de las que ocu-
rren en realidad.
Su incidencia est en aumento debido a la aparicin de nue-
vos agentes farmacolgicos, observndose una incidencia
anual de 14 casos por 100.000 habitantes en un estudio
francs. La hepatotoxicidad por frmacos supone entre el 4
- 10% de los ingresos por ictericia en un hospital general.
Algunos grupos farmacolgicos son incriminados con mayor
frecuencia en las reacciones hepatotxicas que otros, como
los antiinflamatorios no esteroideos, y algunos antibiticos
y anticonvulsivantes, siendo amoxicilina - clavulnico en
trminos absolutos la molcula involucrada en un mayor
nmero de incidencias.
Los principales factores de riesgo de hepatotoxicidad son:
- Edad: Ms frecuente a mayor edad en general, sobre todo
para algunos frmacos. Los nios, sin embargo, tienen
mayor riesgo de hepatotoxicidad con la toma de cido ace-
tilsaliclico o cido valproico.
- Sexo: El hombre es ms susceptible al efecto txico de la
azatioprina, mientras que la mujer es ms susceptible a
frmacos como tetraciclina, nitrofurantona, diclofenaco,
halotano o alfametildopa.
- Obesidad: La obesidad, as como la desnutricin, aumentan
el riesgo de hepatotoxicidad del paracetamol por diferen-
tes mecanismos.
- Embarazo: Predispone a la toxicidad por tetraciclina, sobre
todo si se administra va intravenosa.
- Alcohol: Incrementa la hepatotoxicidad del paracetamol
(existe el llamado sndrome alcohol - acetaminofeno, en el
cual se produce un fallo heptico grave con dosis bajas de
paracetamol al asociarlo a alcohol), de la cocana, del
metotrexate, de la isoniacida y del halotano.
- Interacciones medicamentosas: La asociacin de rifampici-
na con isoniacida, o del fenobarbital con algunos antide-
presivos.
- Enfermedades concomitantes:
Artritis reumatoide: Mayor hepatoxicidad por cido ace-
tilsaliclico y por mesalazina.
VIH: Mayor hepatotoxicidad por cotrimoxazol y por sul-
famidas. Mayor riesgo de hepatotoxicidad si se asocia
hepatopata por virus B o C de la hepatitis.
Enfermedad heptica previa: En general estos pacien-
tes no tienen ms riesgo de hepatotoxicidad, pero se
deben tener precauciones. En el caso de cirrosis esta-
blecida compensada, el uso de frmacos txicos puede
descompensar la enfermedad, y adems es necesario
recordar la predisposicin de estos pacientes al dao
renal.
Etiopatogenia
Los mecanismos involucrados en la hepatotoxicidad imprede-
cible son escasamente conocidos. Existen bsicamente dos
mecanismos de hepatotoxicidad:
- Toxicidad intrnseca: Toxicidad dosisdependiente y con un
perodo de latencia corto. Este tipo de toxicidad a su vez
puede ser:
Directa: Los hepatocitos se destruyen por ataque de las
membranas celulares. Ejemplo: halotano, tetracloruro
de carbono.
Indirecta: Se alteran las rutas metablicas. Ejemplo:
paracetamol.
- Toxicidad idiosincrsica: Depende de la susceptibilidad
heptica (es decir, de factores propios del husped) ms
que de la toxicidad intrnseca del frmaco. sta a su vez
puede ser de dos tipos:
Por hipersensibilidad o alrgica: En estos casos se pue-
den producir manifestaciones clnicas como exantema
cutneo, fiebre, eosinofilia, trombocitopenia o un infil-
trado inflamatorio de eosinfilos. Ej.: sulfamidas.
Metablica: Segn variantes enzimticas propias de cada
individuo y produccin de metabolitos hepatotxicos.
Ej.: isoniacida, alfametildopa.
Sndromes clnicos
Existe una extraordinaria variabilidad de expresin, desde altera-
ciones asintomticas y reversibles de las enzimas hepticas
hasta la necrosis heptica masiva con FHF. El patrn de lesin
depende del tipo celular daado: hepatocito (lo ms habitual),
clulas de los colangiolos, clulas endoteliales, y clulas de Ito.
Los frmacos suelen producir un patrn constante de lesin
(ej.: amoxicilina - clavulnico: hepatitis colestsica; isoniaci-
da: lesin hepatocelular aguda), aunque a veces varan de un
paciente a otro (Tabla 4). Bsicamente podemos distinguir dos
tipos de lesin heptica: aguda y crnica. Nos centraremos en
la lesin aguda.
La forma mas frecuente de presentacin es un cuadro clni-
co que simula una hepatitis aguda viral, con ictericia, nu-
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas) 555

Tabla 4. Hepatotoxicidad por frmacos ms frecuentes

Frmaco Lesin heptica

Paracetamol Citotoxicidad aguda (necrosis centrolobulillar)

Isoniacida Elevacin asintomtica de AST, ALT
Citotoxicidad aguda (necrosis centrolobulillar)
Hepatitis crnica activa
Estatinas Elevacin asintomtica de AST, ALT
Ketoconazol Citotoxicidad aguda (necrosis centrolobulillar), Hepatitis crnica activa
cido valproico Microesteatosis
Tetraciclina Microesteatosis
cido acetilsaliclico Microesteatosis
Zidovudina Microesteatosis
Didanosina Microesteatosis
Estrgenos Colestasis aguda canalicular. Sd. Budd - Chiari. Adenomas
Amoxicilina - clavulnico Hepatitis aguda colestsica con hipersensibilidad
Eritromicina Hepatitis aguda colestsica
Fenitona Toxicidad mixta
Metotrexate Cirrosis o fibrosis
Vitamina A Cirrosis o fibrosis
Metildopa Citoxicidad aguda. Hepatitis crnica activa. Cirrosis o fibrosis
Azatioprina Enf. Venooclusiva
AINEs Citotoxicidad aguda (necrosis centrolobulillar). Hepatitis crnica activa

seas, astenia y malestar abdominal. Siguiendo las recomen-
daciones de una conferencia internacional de consenso la
lesin heptica se clasifica en funcin a criterios de labora-
torio sencillos que incluyen la actividad de la alanino amino-
transferasa (ALT) srica y de la fosfatasa alcalina (FA)
expresadas en mltiplos del lmite superior de la normalidad
(LSN) y la relacin (R) entre ellas. Esta lesin puede ser
hepatocelular, colestsica o mixta.
Encontramos varios patrones:
Lesin hepatocelular
Constituye el tipo de expresin clnica de afectacin por frma-
cos ms frecuente. Clnicamente cursa como una hepatitis
aguda (supone aproximadamente el 5% de stas), pudiendo
existir o no ictericia. Analticamente cursa con AST y ALT ele-
vadas (por necrosis hepatocitaria) por encima de 3 veces el
LSN, parmetros de colestasis normales o mnimamente ele-
vados y una R superior o igual a 5. Conlleva una mortalidad o
necesidad de trasplante heptico de un 10% de promedio.
Lesin colestsica
Analticamente cursa con bilirrubina y fosfatasa alcalina elevadas
(FA mayor de 2 LSN) y con AST Y ALT normales o mnimamente
alteradas, junto con R inferior o igual a 2. Clnicamente existe
ictericia y prurito.
momentos tan slo la determinacin de niveles plasmticos de
algunas hepatotoxinas intrnsecas como paracetamol o AAS.
En condiciones habituales de la prctica clnica el proceso de
causalidad se sustenta en la sospecha de hepatotoxicidad
tanto en una temporalidad compatible como la exclusin de
cualquier otra potencial causa.
El patrn oro para el diagnstico de hepatotoxicidad es poner
de manifiesto una recrudescencia de las alteraciones clnico-
biolgicas tras la re - exposicin al agente causal, aunque no
se realiza en la prctica habitual por razones ticas.
Escalas diagnsticas
Debido a que no existen marcadores serolgicos de hepatoto-
xicidad, diversos grupos han desarrollado escalas diagnsticas
para la evaluacin de causalidad que proporcionen un enfoque
diagnstico homogneo y usualmente una categora de
probabilidad basada en una puntuacin numrica. En la actua-
lidad se utilizan dos escalas o algoritmos diagnsticos para la
evaluacin de causalidad en hepatotoxicidad: la escala de
CIOMS/RUCAM y la escala de Mara y Victorino, tambin deno-
minada escala diagnstica clnica (CDS). La primera ha demos-
trado en un estudio una mayor consistencia con el juicio hecho
por clnicos.

Formas mixtas Pronstico

Cursa con aumento de las transaminasas (ALT > 3 LSN) y de
bilirrubina y fosfatasa alcalina (FA > 2 LSN) junto con R entre
2 y 5. Casi todos los frmacos que inducen hepatitis colestsi-
ca pueden inducir dao mixto.
Diagnstico
La hepatotoxicidad tiene, en general, un pronstico bueno
tras la supresin del frmaco. Las alteraciones colestsicas
tienen mejor pronstico que las lesiones hepatocelulares. La
esteatosis microvesicular tiene elevado riesgo de evolucin
fatal.

La disponibilidad de marcadores moleculares de hepatotoxici- Normalmente se produce una evolucin a la mejora en unos
dad aplicables a la prctica clnica es an lejana. En estos das, aunque algunos frmacos pueden dar un cuadro que
 556
FD = 4,6 x [TP (caso) (s) - TP (control) (s)] + Bil (mg/dl)
FD > 32 = alto riesgo de mortalidad
TP: Tiempo de protrombina; s: segundos; Bil: Bilirrubina srica
Fig. 2. Funcin discriminante de Maddrey.
empeore durante varias semanas y tarde varios meses en
resolverse, a pesar de la retirada (ej., amoxicilina - clavulni-
co, fenitona). La colestasis tiende a resolverse ms lentamen-
te que la lesin hepatocelular. En el caso de FHF, existe una
mortalidad elevada (aproximadamente del 90%), salvo que se
realice un trasplante heptico.
Tratamiento
La principal medida es la inmediata suspensin de cualquier
tratamiento farmacolgico no esencial, ya que una vez inicia-
da la ictericia, la continuacin del frmaco responsable de la
toxicidad podra determinar una evolucin desfavorable e
incluso fulminante. Deben tratarse las complicaciones de la
enfermedad heptica grave como la ascitis y la encefalopata y
remitir al paciente a un centro de trasplante si el INR es mayor
de 1,5 y/o existe encefalopata.
En el caso de intoxicacin por paracetamol, que es dosis-depen-
diente, debe administrarse N - acetilcistena, que repone las reser-
vas hepticas de glutation agotadas. Debe administrarse durante
las primeras 24 horas, preferiblemente antes de las 8 horas de la
ingesta. La administracin puede ser por va oral (dosis inicial de
140 mg/Kg; posteriormente dosis de 70 mg/Kg cada 4 horas hasta
un total de 17 dosis) o bien intravenosa (primera dosis de 150
mg/Kg en 15 minutos, segunda dosis de 50 mg/Kg en 4 horas y
ltima dosis de 100 mg/Kg a pasar en 16 horas).
En estudios no controlados se han utilizado con aparente
beneficio, corticoides cuando la hepatotoxicidad ocurre en el
contexto de un sndrome general de hipersensibilidad y cido
ursodesoxiclico en casos de ductopenia y colestasis txica
prolongada.
Hepatitis alcohlica aguda
Epidemiologa
El alcohol es una de las causas ms frecuentes de cirrosis
heptica en Europa y Norteamrica. El abuso crnico del alco-
hol se asocia tambin a otras enfermedades orgnicas, trastor-
nos psicolgicos y sociales, que son motivo de un gran nme-
ro de consultas.
Segn varios estudios, el riesgo de dao heptico comienza
con una ingesta relativamente baja de alcohol (30 g/da), lo
que condujo a considerar la ingesta menor de 20 g/da como
un nivel seguro. Segn los datos hallados en la literatura en
el momento actual, se considera que un consumo diario de
ms de 60 g de etanol en varones y de 40 g en mujeres es
un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad hep-
tica. Sin embargo, incluso con ingestas mayores de 60 g/da
el desarrollo de cirrosis ocurre nicamente en un 10% de las
personas. Esto indica que probablemente otros factores
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
como el sexo, factores genticos y/o ambientales juegan un
papel importante en la patogenia de la enfermedad.
La incidencia de la hepatitis alcohlica aguda (HAA) es difcil de
calcular debido a que muchos de los pacientes permanecen
asintomticos no realizndose el diagnstico en esta fase. Aun
as se calcula que el 10% de las personas con alcoholismo cr-
nico pueden desarrollar una hepatitis aguda. En los casos gra-
ves se produce un rpido deterioro de la funcin heptica con
aparicin de complicaciones letales como ictericia, coagulopa-
ta, encefalopata heptica, hemorragia por varices esofgicas
o insuficiencia renal. As, mientras la mortalidad a las 4 sema-
nas en los casos leves oscila en torno al 20%, en los casos gra-
ves puede aumentar hasta el 60%.
Fisiopatologa
Los mecanismos implicados en el dao heptico inducido por
alcohol son fundamentalmente 4: el estrs oxidativo, mecanis-
mos inflamatorios, activacin del sistema inmune y mecanis-
mos de fibrosis.
- Estrs oxidativo: El metabolismo del etanol da lugar a la
formacin de radicales libres de oxgeno que inducen la
peroxidacin de lpidos a nivel heptico, lo que se traduce
en lesin hepatocelular aguda (necrosis y apoptosis) y
desarrollo de fibrosis. Estos radicales inducen tambin la
liberacin de citoquinas y otros factores de crecimiento
que participan en la infiltracin heptica por leucocitos y
en la activacin del sistema inmune.
- Mecanismos inflamatorios: El aumento de la permeabilidad
intestinal observado en el alcoholismo crnico y la endoto-
xemia secundaria, produce activacin de las clulas de
Kupffer que producen factores proinflamatorios como el
TNF, promoviendo el infiltrado del parnquima heptico
por polimorfonucleares que se implican en fenmenos de
apoptosis y necrosis celular.
- Activacin del sistema inmune: La produccin de complejos
que funcionan como neoantgenos, consecuencia de la
reaccin del acetaldehdo con protenas hepatocitarias,
estimulan la respuesta inmune y la sntesis de colgeno.
- Mecanismos de fibrosis: Los procesos previamente descri-
tos han sido implicados en la activacin de las clulas
estrelladas hepticas que son las principales implicadas en
el inicio y progresin de la fibrosis.
Tratamiento
En la actualidad hay pocos tratamientos especficos para el
manejo de la hepatopata alcohlica en sus diferentes estadios,
aunque todas las mejoras realizadas en el tratamiento de las
complicaciones de la enfermedad heptica avanzada redundan
en beneficio para estos pacientes. Hay que sealar que nica-
mente parece razonable aplicar un tratamiento especfico en los
casos de HAA grave y con riesgo de supervivencia reducido a
corto plazo. En los dems casos puede ser suficiente la abstinen-
cia. Por lo tanto, dentro del tratamiento de la HAA podemos con-
siderar 3 aspectos fundamentales: la abstinencia alcohlica, las
medidas de soporte y los tratamientos especficos.
Abstinencia etlica
Es la primera medida a tomar y la ms eficaz, siendo la inges-
ta etlica el factor de riesgo independiente ms importante
para la progresin de la enfermedad. Se debe realizar en cual-
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas) 557

Tabla 5. Tratamientos evaluados en HAA Se han publicado alrededor de 13 ensayos controlados y alea-
torizados, la mayora de ellos entre 1971 y 1984, sobre el uso
de corticoides en la HAA. Slo dos demostraron beneficio clni-
Tratamientos con resultados positivos
co, siendo el de Maddrey et al. el que postul la gravedad de
Abstinencia alcohlica
la HAA segn una funcin discriminante (FD), correspondien-
Corticoesteroides
do a HAA grave la que presentaba una FD superior a 32 y por
Nutricin enteral o parenteral
tanto con claro beneficio del uso de corticoides (Fig. 2).
Pentoxifilina
Estudios posteriores, como el de Mathurin et al., confirmaron
Tratamientos en evaluacin o con resultados inciertos
el beneficio del uso de corticoides y de la mejora de la super-
Frmacos anti - TNF: Infliximab, etanercept
vivencia, aunque slo durante el primer ao. Tambin obser-
Dilisis con albmina (MARS)
varon como la ausencia de descenso de la bilirrubina durante
Antioxidantes: Silimarina, S - adenosilmetionina, cido tictico, cianidanol
los primeros 7 das de tratamiento esteroideo implicaba mala
Propiltiouracilo
respuesta al tratamiento y, por tanto, peor pronstico.
Colchicina
Insulina y glucagn
Adems se han publicado 5 metaanlisis de los cuales en cua-
Antagonistas del calcio
tro se demostr un efecto beneficioso de los corticoides, espe-
Esteroides anabolizantes
cialmente en los pacientes con encefalopata.

quier estadio de la enfermedad heptica, ya que la abstinencia
de alcohol suele conseguir reversibilidad de la esteatosis hep-
tica en unas semanas; incluso en fases avanzadas de la enfer-
medad, produce mejora histolgica con disminucin de la
fibrosis, disminucin de la presin portal, mejor control de
complicaciones como la ascitis y mejora la supervivencia.
El tratamiento para ello incluye apoyo sociofamiliar y terapias
psicolgicas y farmacolgicas, como el acamprosato y la nal-
trexona. El disulfiram, inhibidor de la acetaldehdo deshidroge-
nasa, ha presentado resultados contradictorios y es potencial-
mente hepatotxico y puede producir efectos secundarios gra-
ves, por lo que su uso se no se recomienda en pacientes en
hepatopata alcohlica establecida.
Medidas de soporte
Incluyen una adecuada hidratacin, evitar el uso de diur-
ticos que pueden precipitar un sndrome hepatorrenal, y la
administracin de vitaminas (tiamina, piridoxina y vitami-
na K). Se recomienda la introduccin temprana de la nutri-
cin y la administracin de antibiticos ante la sospecha de
infeccin. Se debe realizar profilaxis del sndrome de abs-
tinencia mediante benzodiacepinas, vigilando siempre el
nivel de conciencia del paciente.
Tratamientos especficos
Corticoides
A pesar de ser el tratamiento ms controvertido de todos, su
empleo se ha justificado por sus propiedades antiinflamatorias
e inmunosupresoras, inhibiendo la produccin de colgeno y
estimulando la sntesis de albmina.
As pues, podemos considerar las siguientes recomendaciones
con la evidencia disponible hasta el momento:
Los corticoides no deben usarse en pacientes con hepatitis
aguda leve o moderada, con infeccin activa, hemorragia
digestiva o sndrome hepatorrenal. Estn indicados en
pacientes con encefalopata heptica y/o ndice de
Maddrey mayor de 32.
El rgimen teraputico consiste en 40 mg de prednisona o
32 mg de prednisolona al da durante 28 das, con reduc-
cin progresiva de la dosis.
En los casos en los que no se observe una reduccin de la
bilirrubina tras 1 semana de tratamiento podra estar indi-
cada la suspensin de los corticoides, aunque se necesitan
otros estudios para poder afirmarlo con seguridad.
Resulta recomendable administrar antibiticos profilcticos
en los pacientes que reciban tratamiento corticoideo, aun-
que hay pocos estudios al respecto.
Suplementos nutricionales
Los pacientes con HAA presentan una situacin nutricional defi-
ciente debido a varios motivos como la malnutricin y la alteracin
en la absorcin de los nutrientes. Se ha sugerido que el dficit pro-
teico - calrico pudiera incrementar la toxicidad del alcohol debido
a la influencia del estado nutricional en la integridad del sistema
inmune y, por tanto, suponer un incremento de la mortalidad en
estos pacientes. Todos estos datos constituyen la base para consi-
derar la importancia del suplemento nutricional en la HAA.
Schenker y Halff revisaron los ensayos clnicos publicados
hasta la dcada de los 90 sobre el efecto de la nutricin ente-
ral y parenteral en el seno de la HAA, llegando a la conclusin
de que el soporte nutricional mejora los parmetros de funcin
heptica pero no influye en la supervivencia a corto plazo. Ms

Tabla 6. Subtipos serolgicos de la HAI

Caractersticas Tipo I Tipo II Tipo III

Anticuerpos ANA, Anti - SMA Anti - LKM 1 Anti - SLA/LP

Edad 10 - 20 y 45 - 70 aos 2 - 14 aos. Adultos 4% 30 - 50 aos
Enfermedades autoinmunes 41% 34% 58%
Respuesta a corticoides +++ ++ +++
Evolucin a cirrosis 45% 82% 75%
 558 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
recientemente otro estudio compar la eficacia y seguridad de
la prednisolona y de la nutricin enteral total en pacientes con
HAA grave, mostrando cmo ambos tratamientos eran igual de
efectivos con una mortalidad global similar, si bien en el grupo
de nutricin se observaban muertes ms precoces.
En este sentido, y a pesar de que no se han observado claros
efectos sobre la supervivencia, es aconsejable que los pacien-
tes con HAA consuman diariamente al menos 30 Kcal/Kg y
1 g/Kg de protenas con el fin de mantener un adecuado apor-
te calrico y proteico.
Pentoxifilina
Es un frmaco que presenta una accin anti - TNF, molcula
que est implicada en la patogenia de la HAA. En un ensayo
clnico aleatorizado y doble ciego se comprob cmo la admi-
nistracin de 400 mg de pentoxifilina tres veces al da duran-
te 4 semanas en pacientes con HAA grave (FD mayor de 32)
produca una reduccin significativa de la mortalidad (25,5%
vs 46% en el grupo placebo), sobre todo debido a una dismi-
nucin marcada del desarrollo de sndrome hepatorrenal como
causa de muerte. A pesar de que slo se dispone de este nico
estudio, los resultados del mismo hacen recomendar el uso de
pentoxifilina en los pacientes con HAA grave.
Dilisis con albmina (MARS)
El fundamento del sistema de recirculacin con adsorbentes
moleculares (MARS) consiste en dializar la sangre del pacien-
te frente a una solucin de albmina, eliminando con ello las
sustancias y toxinas que circulan unidas a la albmina inclu-
yendo la bilirrubina y las sales biliares.
A pesar de que se necesitan nuevos y amplios ensayos clnicos
que avalen la eficacia del MARS en la HAA, dos estudios recien-
tes han demostrado cmo este procedimiento produce una
mejora de las pruebas de funcin heptica, del estado circu-
latorio renal y sistmico y de la encefalopata heptica, as
como un descenso significativo de la actividad de renina plas-
mtica, la angiotensina y xido ntrico.
Trasplante heptico (TH)
Existe poca informacin y controvertida acerca del posible
papel del TH en la HAA. Se considera necesario un perodo de
6 meses de abstinencia antes de incluir al paciente en lista de
espera aunque no hay un acuerdo universal sobre cul es el
tiempo de abstinencia requerido ni evidencia cientfica de que
tal perodo sea una garanta frente a la recidiva alcohlica.
Pero este perodo permite obviar la necesidad del trasplante
heptico, en una parte importante de pacientes, al desarrollar-
se una importante mejora de la funcin heptica con la absti-
nencia etlica.
Otros tratamientos
Adems de los tratamientos anteriormente sealados, se
han realizado otros muchos ensayos para valorar la efica-
cia de otros frmacos en la HAA, no observndose benefi-
cio en ninguno de ellos. Entre estos frmacos se encuen-
tran: Infliximab, Etanercept, Propiltiouracilo, Antioxidan-
tes, Colchicina, Insulina y Glucagn, Antagonistas del cal-
cio y Oxandrolona.
En la Tabla 5 se muestra un resumen de los tratamientos estu-
diados en la HAA.
Hepatitis autoinmune
La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad necro-
inflamatoria del hgado, infrecuente, usualmente crnica y
progresiva, de etiologa no suficientemente conocida que
se caracteriza por la presencia de alteraciones inmunolgi-
cas entre las que se encuentran la hipergammaglobuline-
mia y la presencia de autoanticuerpos, con una buena res-
puesta al tratamiento con inmunosupresores y mayor pre-
valencia en mujeres. No existe un marcador patognomni-
co de esta enfermedad.
Las hiptesis actuales sobre la etiopatogenia de la HAI propo-
nen como factores desencadenantes a agentes vricos hepato-
tropos, agentes ambientales y productos qumicos o frmacos
que, sobre huspedes genticamente predispuestos, induci-
ran la prdida de tolerancia a los antgenos hepatocelulares
que disparara un ataque autoinmune.
Clnica
La mayora de los afectados son mujeres (70%). La presenta-
cin aguda se da hasta en un 30 - 40% de los pacientes, a
menudo con encefalopata, franca ictericia y marcada coagulo-
pata. Su rpido diagnstico y terapia es fundamental para evi-
tar la progresin a fallo heptico subagudo que pudiera reque-
rir un trasplante heptico. Pero la presentacin ms frecuente
es como enfermedad heptica crnica.
Los sntomas iniciales de la enfermedad suelen ser insidiosos
e inespecficos, teniendo los pacientes malestar general, can-
sancio, astenia o anorexia. Como datos de laboratorio destaca
la presencia de hipertransaminasemia.
El curso de la enfermedad suele ser gradual y lento. A veces
se produce un episodio de hepatitis aguda con ictericia como
forma de debut, lo que probablemente refleje una activacin
de un proceso crnico silente. En los estadios finales de la
enfermedad es habitual que sobrevengan complicaciones tpi-
cas de la cirrosis heptica.
Diagnstico
Hallazgos histopatolgicos: La biopsia heptica contina
siendo esencial en el diagnstico y tratamiento de la HAI. La
enfermedad se manifiesta como una hepatitis de interfase
generalmente asociada a actividad lobulillar, amplias reas de
colapso reticulnico hipocelular, transformacin microacinar de
los hepatocitos (en roseta), infiltracin periportal de clulas
inmunitarias (linfocitos T y B, plasmocitos, macrfagos) y
necrosis hepato - celular periportal (piecemeal o en sacaboca-
dos) a veces con puentes. Las rosetas se suelen hallar conjun-
tamente con infiltracin de clulas plasmticas. Clsicamente
se ha pensado que la presencia de clulas plasmticas es el
hallazgo clave de la enfermedad; sin embargo, en un 34% de
los pacientes su presencia es escasa o ausente.
Hallazgos bioqumicos: El patrn bioqumico srico es el
tpico de una hepatitis, con cifras elevadas de aminotransfera-
sas y bilirrubina, siendo la fosfatasa alcalina normal o ligera-
mente elevada. Es caracterstica la hipergammaglobulinemia,
por aumento de la IgG. La IgM puede estar moderadamente
elevada pero la IgA es normal.
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas) 559

Tabla 7. Sistema de puntuacin para el diagnstico de la hepatitis autoinmune

Parmetros Puntuacin Parmetros Puntuacin

Sexo femenino +2 Frmacos hepatotxicos

positivo -4
negativo +1
Cociente ALT/AST Ingestin de alcohol diaria
< 1,5 +2
1,5 - 3,0 0 < 25 g/d +2
> 3,0 -2 > 60 g/d -2
Gamma-globulina/ IgG elevadas Histologa heptica
> 2,0 +3 - hepatitis de la interfase +3
1,5 - 2,0 +2 - predominio linfoplasmocitario +1
1,0 - 1,5 +1 - rosetas de hepatocitos +1
< 1,0 0 - ninguno de los anteriores -5
- lesiones biliares -3
- otros cambios -3
Anti-SMA o Anti-LKM-1
> 1:80 +3
1:80 +2 Otra enfermedad autoinmune +2
1:40 +1
< 1:40 0
AMA positivo -4 Parmetros adicionales
otros anticuerpos +2
HLA DR3 o DR4 +1
Marcadores de hepatitis viral Respuesta al tratamiento
positivos -3 completa +2
negativos +3 recidiva +3

INTERPRETACIN DE LA SUMA DE PUNTUACIONES

Pretratamiento:
Hepatitis autoinmune definitiva: > 15 puntos
Hepatitis autoinmune probable: 10 - 15 puntos

Postratamiento:
Hepatitis autoinmune definitiva: > 17 puntos
Hepatitis autoinmune probable: 12 - 17 puntos

Autoanticuerpos: Se han asociado diferentes autoanticuerpos
dirigidos a diversos autoantgenos en la HAI (la mayora frente a
eptopos correspondientes a molculas intracelulares). No hay
ningn autoanticuerpo absolutamente especfico de la HAI, pero
su caracterizacin as como la de sus dianas antignicas, ha con-
ducido a la definicin de cierta especificidad clnica.
Subtipos serolgicos
Existen diferentes tipos de HAI en funcin de la positividad
srica para unos patrones definidos de autoanticuerpos. Cada
subtipo tiene similares caractersticas clnicas, bioqumicas e
histolgicas (Tabla 6).
- HAI Tipo I (HAI lupoide): Es el ms prevalente. Los
pacientes tienen positividad srica para anticuerpos
antinucleares (ANA) y anticuerpos antimsculo liso
(SMA), en ausencia de anticuerpos antimicrosomales,
hepatorrenales (anti - LKM - 1) o de anticuerpos frente
al antgeno soluble heptico (anti - SLA), afectando ms
frecuentemente a mujeres postmenopusicas y adoles-
centes. Presenta de forma tpica hipergammaglobuline-
mia policlonal con aumento de IgG, siendo los SMA casi
siempre positivos, mientras que los ANA se detectan en
un 70% de los pacientes. Puede asociarse a enfermeda-
des autoinmunes como el hipertiroidismo y la anemia
hemoltica Coombs positiva.
- HAI Tipo II: Se define por la presencia en suero de anti -
LKM - 1 y anticuerpos anticitosol heptico (anti - LC - 1).
Afecta sobre todo a pacientes mujeres jvenes. Suele aso-
ciarse a otras enfermedades autoinmunes (vitligo, enfer-
medad tiroidea autoinmune). La forma de presentacin cl-
nica suele ser frecuentemente la de una hepatitis aguda, a
veces incluso con fallo heptico fulminante, con marcada
tendencia a progresar de forma rpida a cirrosis. Se con-
sidera como el subtipo de peor pronstico.
- HAI Tipo III: Menor prevalencia. Tiene positividad para
anti - SLA o para anticuerpos anti - heptico/pancretico (anti
- LP). Muchos autores la clasifican dentro de la HAI Tipo I.
Criterios diagnsticos del grupo internacional
sobre la hepatitis autoinmune (GIHA)
Para el diagnstico de HAI es necesario excluir otras causas de
lesin hepatocelular crnica, como infecciones por virus hepa-
 560
Tabla 8. Criterios simplificados de Hepatitis Autoinmune
Variable
ANA o Anti - SMA
ANA o Anti - SMA
Anti - LKM
Anti - SLA
IgG
> 1,10 veces superior LSN
Histologa
(condicin indispensable)
Ausencia de hepatitis viral
*Mximo de puntos correspondientes a autoanticuerpos = 2; LSN = Lmite superior de la normalidad.
Total: 6 puntos = HAI probable; 7 puntos = HAI definitiva.
totropos (VHB, VHD y VHC) y lesin heptica por frmacos y
txicos, sobre todo etanol, y por depsito (hemocromatosis y
enfermedad de Wilson).
En 1992 el GIHA estableci el diagnstico de la HAI basndose
en un sistema de puntuacin sobre caractersticas clnicas, ana-
tomopatolgicas, bioqumicas y serolgicas. Los criterios fueron
revisados y actualizados en 1999 (Tabla 7). Este sistema de
puntuacin, descrito inicialmente como una ayuda en la selec-
cin de pacientes homogneos para propuestas de investiga-
cin, ha probado su utilidad en la prctica clnica diaria.
Recientemente los criterios diagnsticos han sido revisados y
simplificados, lo que hace ms sencillo su diagnstico (Tabla 8).
Tratamiento
Sin tratamiento el 40% de los pacientes afectos de HAI seve-
ra fallecan durante los 6 meses posteriores al diagnstico y un
40% de los supervivientes desarrollan cirrosis, la tasa de mor-
talidad a los cinco aos alcanzaba el 80%. El objetivo del tra-
tamiento es la completa resolucin bioqumica e histolgica de
la inflamacin heptica, as como la remisin de los sntomas
clnicos. El tratamiento se basa en corticoesteroides en mono-
terapia o en combinacin con azatioprina. La tasa de remisin
global puede alcanzar el 80%. Con tratamiento, las expectati-
vas de supervivencia son: 94%, 90% y superiores al 80%, a
5, 10 y 20 aos, respectivamente.
Los objetivos del tratamiento son dos: uno dirigido a alcanzar
la remisin de la enfermedad y otro para el mantenimiento.
Terapia de remisin
Monoterapia. Existe consenso para considerar como tratamien-
to de eleccin a los glucocorticoides sintticos de primera gene-
racin: prednisona, prednisolona o metilprednisolona. La azatio-
prina no es eficaz como monoterapia para conseguir la remisin.
- Presentacin aguda y actividad histolgica severa. Se acon-
seja corticosteroides en dosis de choque de 1 mg/kg/da
(hasta un mximo de 60 mg/da) durante 1 - 2 semanas,
reduciendo gradualmente hasta 10 - 15 mg/da una vez
alcanzada la remisin.
- HAI asintomtica con leve actividad histolgica. Dosis de 20
- 30 mg/da durante 1 - 2 semanas con gradual reduccin
hasta 5 mg/da en remisin.
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
Corte Puntos
1:40 1
1:80 2*
1:40 2*
Positivo 2*
Elevado 1
2
Compatible con HAI 1
HAI tpica 2
S 2
Combinada. Es la terapia recomendada. La asociacin con
azatioprina permite la reduccin de la dosis de corticosteroides
disminuyendo sus efectos colaterales (10% frente al 44% en
la monoterapia).
- Presentacin aguda y actividad histolgica severa.
Corticosteroides a dosis de 30 - 60 mg/da + azatioprina a
dosis de 50 - 100 mg/da durante 1 - 2 semanas.
Reduccin gradual de la dosis de los corticosteroides hasta
10 mg/da manteniendo la dosis de azatioprina hasta
alcanzar la remisin.
- HAI asintomtica con leve actividad histolgica.
Corticosteroides a dosis de 15 mg/da ms azatioprina a
dosis de 50 mg/da durante 1 - 2 semanas. Posteriormente
se reducen gradualmente la dosis de los corticosteroides
hasta 5 mg/da manteniendo la dosis de azatioprina hasta
alcanzar la remisin.
Terapia de mantenimiento
Aunque la remisin puede ser duradera, las recidivas son fre-
cuentes al retirar el tratamiento. Ms del 70% de los pacientes
con HAI requieren terapia inmunosupresora de por vida. La tera-
pia de mantenimiento tiene por objetivo evitar la recidiva. Las
concentraciones de aminotransferasas son el mejor parmetro
para monitorizar el mantenimiento de la remisin. En aquellos
casos de HAI leve (10 - 30% de los pacientes) que muestran nor-
malizacin de los parmetros bioqumicos e histolgicos y des-
pus de un mnimo de 2 - 4 aos de tratamiento, la terapia puede
interrumpirse siempre de forma gradual, ya que una interrupcin
drstica puede ocasionar una exacerbacin de la enfermedad.
- Monoterapia. Se aconseja una dosis de mantenimiento con
corticosteroides de 2,5 - 10 mg/da o bien con azatioprina
de 50 - 100 mg/da. Este ltimo tratamiento es el preferi-
do por la menor frecuencia de efectos secundarios y cola-
terales, incluso hasta dosis de 2 mg/kg/da de azatioprina.
- Combinada. Si el tratamiento monoterpico con azatioprina
no es capaz de mantener una remisin estable se reco-
mienda asociarlo a corticosteroides 5 - 7,5 mg/da.
Fallo heptico fulminante
El fallo heptico fulminante (FHF) es una enfermedad caracte-
rizada por necrosis hepatocelular aguda con un rpido deterio-
ro de la funcin heptica en un individuo previamente sano.
Este deterioro se manifiesta clnicamente por coagulopata y
Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
Tabla 9. Clasificaciones del fallo heptico fulminante
FHF Hiperagudo: EH menor de 7 das.
FHF Agudo: EH entre 7 y 21 das.
FHF Subagudo: EH entre 21 das y semana 26.
Tabla 10. Indicacin de trasplante heptico segn los
Criterios de King College
FHF por paracetamol
pH menor de 7,30 a pesar de tratamiento con sueroterapia (indepen-
dientemente del grado de EH) o todos los siguientes criterios:
EH grado III - IV
Tiempo de protrombina > 100 seg (INR > 6,5)
Creatinina srica > 3,4 mg/dl
Etiologa distinta a paracetamol
Tiempo de protrombina > 100 seg (INR > 6,5) independientemente del
grado de EH o 3 de los siguientes criterios:
Edad < 10 o > 40 aos
Etiologa (hepatitis viral no VHA o HB, intoxicacin por halotano, toxi-
cidad idiosincrsica por drogas, enfermedad de Wilson)
Tiempo entre ictericia y EH > 7 das
Tiempo de protrombina > 50 seg (INR > 3,5)
Bilirrubina srica > 17,5 mg/dl
deterioro neurolgico con desarrollo del cuadro en un corto
perodo de tiempo.
Con respecto a la evolucin de la enfermedad en el tiempo, se han
propuesto numerosos trminos para clasificar el FHF en funcin de
la rapidez de aparicin de la encefalopata (EH) respecto a la de la
ictericia. Dos de estas clasificaciones se muestran en la Tabla 9.
Debido a la gravedad del FHF y las complicaciones letales que
pueden sobrevenir, resulta imprescindible reconocer precoz-
mente los casos ms graves con el objetivo de realizar el tras-
plante lo antes posible y evitar la aparicin de complicaciones
que pueden incrementar la morbimortalidad del proceso.
Numerosos modelos se han propuesto para intentar predecir el
pronstico de esta entidad. El ms utilizado para la indicacin
de un trasplante heptico urgente son los Criterios de King
College, siendo las variables recogidas fcilmente obtenibles
tras el ingreso del paciente (Tabla 10).
Otro modelo son los Criterios de Clichy, aunque en este caso
la necesidad de conocer el valor del factor V de coagulacin
para estatificar a los pacientes, hace difcil su aplicacin en la
prctica clnica. En este modelo estara indicado el trasplante
en presencia de encefalopata grado III - IV y un valor del
Factor V menor del 20% en pacientes menores de 30 aos o
mayor del 30% en mayores de esa edad.
Las contraindicaciones para la realizacin del trasplante hep-
tico en el FHF son:
- Contraindicaciones generales del trasplante heptico:
Edad superior a 65 aos (relativa).
Patologa extraheptica asociada que aumente la morbi-
mortalidad de la ciruga (cardiopata isqumica, enfer-
medad pulmonar evolucionada, etc.).
561
FH Fulminante: EH menos de 14 das.
FH Subfulminante: EH entre 14 das y 12 semanas.
FH de inicio tardo: EH entre 12 y 24 semanas.
Antecedentes de neoplasia activa no controlada.
Patologa psiquitrica grave no controlada.
Infeccin activa no controlada.
- Fallo multiorgnico establecido.
- Deterioro neurolgico irreversible con hipertensin intracra-
neal grave (PIC mayor de 50 mmHg, presin de perfusin
cerebral menor de 40 mmHg).
Medidas generales del tratamiento del FHF
A todo paciente con FHF, debe realizarse una correcta y minucio-
sa anamnesis, puesto que los antecedentes del paciente son de
excepcional utilidad para diagnosticar la causa del FHF. El examen
fsico nos alertar sobre la posibilidad de hepatopata previa.
Los exmenes analticos deben ser rigurosos, realizndose
aquellas determinaciones necesarias para excluir todas las posi-
bles causas del fallo heptico. La determinacin peridica de la
alfafetoprotena puede ser de utilidad debido a que su incremen-
to es un signo de regeneracin del parnquima heptico.
Es necesaria tambin la realizacin de una prueba de imagen
(ecografa abdominal con doppler o TAC abdominal) tan pron-
to como sea posible para comprobar posibles etiologas como
sndrome de Budd - Chiari, datos de neoplasia, sospecha de
cirrosis subyacente o datos de hipertensin portal.
La biopsia heptica es en muchos casos necesaria, bien para
poder llegar al diagnstico definitivo en casos no concluyentes
o bien para averiguar el pronstico del enfermo. En pacientes
con coagulopata la biopsia se deber realizar por va transyu-
gular, pudindose asociar en el mismo acto un estudio hemo-
dinmico con medicin del gradiente de presin venoso hep-
tico, lo que nos puede servir para valorar la presencia de cir-
culacin hiperdinmica o de hipertensin pulmonar, que podra
contraindicar un posible trasplante.
Las medidas generales del tratamiento del FH se basan funda-
mentalmente en el manejo de las complicaciones, ya que el
tratamiento especfico es posible en un pequeo porcentaje de
casos. Las principales complicaciones que aparecen en la evo-
lucin del FHF son:
- Encefalopata heptica: Es la complicacin ms grave y se
relaciona con la aparicin de edema cerebral e hipertensin
intracraneal. Los pacientes con encefalopata grado III o IV
deben ser controlados estrechamente en unidades de cuida-
dos intensivos, asociando ventilacin asistida si el nivel de
conciencia es muy bajo. La lactulosa est indicada para pre-
venir el edema cerebral aunque su efecto es controvertido.
- Coagulopata: En el FHF se produce un descenso en la sn-
tesis de los factores de coagulacin as como un aumento
de su consumo, y de las plaquetas. Slo est indicado la
transfusin de plaquetas o la correccin de la coagulacin
en los casos de hemorragia activa o previo a un procedi-
miento invasivo, as como en casos de deterioro grave
(INR superior a 7 o plaquetas menos de 10.000).
 562 Temas bsicos en Medicina Interna (El tronco comn de las especialidades mdicas)
- Hemorragia digestiva: Est indicada la administracin de
inhibidores de la bomba de protones o de antiH2 de forma
profilctica en estos pacientes dado que est incrementa-
do el riesgo de hemorragia digestiva.
- Disfuncin hemodinmica: Es conveniente monitorizar la
situacin volumtrica del paciente mediante presin veno-
sa central o catter en la arteria pulmonar. Pueden ser
necesarias drogas inotrpicas para mantener la presin
arterial media por encima de 50 - 60 mmHg. Los frmacos
de eleccin son los alfa - adrenrgicos, fundamentalmente
la noradrenalina.
- Insuficiencia renal: Es una complicacin frecuente que
empeora de forma importante el pronstico. El manejo ini-
cial de la insuficiencia renal consiste en la reposicin ade-
cuada de volumen y restriccin de los frmacos nefrotxi-
cos como AINEs o aminoglucsidos. Cuando se precisen
tcnicas de depuracin extrarrenal son de eleccin las tc-
nicas continuas frente a las intermitentes, ya que produ-
cen mayor estabilidad hemodinmica y mayor presin de
perfusin cerebral.
- Infecciones: El uso profilctico de antibiticos, aunque no
aportan beneficio en la supervivencia, est recomendado,
ya que se asocia a una disminucin de la incidencia de
infecciones.
- Alteraciones metablicas: Es necesario mantener un correc-
to balance cido - base as como prestar atencin especial
a la aparicin de hipoglucemia. Es importante mantener un
adecuado aporte nutricional.
Finalmente, es de especial importancia derivar a esos enfermos
a un centro donde haya programa de trasplante heptico debido
a que la necesidad del mismo de forma urgente es muy alta.
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