Fiebre Oroya y Verruga Peruana: Bartonelloses nicas de Amrica del Sur

Bartonella bacilliformis es el agente bacteriano de la enfermedad de Carrin y se presume

que se transmite entre los seres humanos por flebotoma moscas de arena. La
enfermedad de Carrin es endmica a los valles de altura de los Andes sudamericanos, y
el primer brote reportado (1871) result en ms de 4.000 bajas. Desde entonces, se han
documentado numerosos brotes en regiones endmicas, y en las ltimas dos dcadas se
han producido brotes a elevaciones atpicas, lo que sugiere que el rea de endemicidad
se est expandiendo. Se calcula que aproximadamente 1,7 millones de sudamericanos
corren riesgo en una zona que abarca aproximadamente 145.000 km 2 de Ecuador,
Colombia y Per. Aunque las manifestaciones de la enfermedad varan, dos sndromes
dispares pueden ocurrir de forma independiente o secuencial. La primera, la fiebre Oroya,
se produce aproximadamente 60 das despus de la picadura de una mosca infectada, en
la que la infeccin de casi todos los eritrocitos da lugar a una anemia hemoltica aguda
con sntomas asociados de fiebre, ictericia y mialgia. Esta fase de la enfermedad de
Carrin a menudo incluye infecciones secundarias y es fatal en hasta un 88% de los
pacientes sin intervencin antimicrobiana. El segundo sndrome, denominado verruga
peruana, describe los tumores derivados de clulas endoteliales, llenos de sangre, que se
desarrollan en la superficie de la piel. Verrugae raramente son fatales, pero pueden
sangrar y cicatrizar al paciente. Adems, estos seres humanos persistentemente
infectados proporcionan un depsito para infectar moscas de arena y, por tanto, mantener
a B. bacilliformis en su naturaleza. Aqu, discutimos el estado actual del conocimiento con
respecto a este patgeno bacteriano descuidado que amenaza la vida y revisamos su
parasitismo de clulas husped, patognesis molecular, filogenia, vectores de mosca de
arena, diagnsticos y perspectivas de control.
METODOS:
Los autores fueron incluidos sobre la base de su experiencia relevante en el campo. Se
buscaron bases de datos disponibles con palabras clave para los artculos aplicables en
ingls y espaol. Todos los trabajos citados fueron previamente revisados por pares y
publicados en otros lugares.
JANUS: LAS 2 CARAS DE LA ENFERMEDAD DE CARRION:

Una breve historia

La bartonelosis, o enfermedad de Carrin, es una enfermedad bifsica notable que se

manifiesta como lesiones angiognicas que ocurren principalmente en la piel o como una
anemia hemoltica severa. Es causada por Bartonella bacilliformis , una bacteria
presumiblemente transmitida entre humanos a travs de mordeduras de flebotomneos
femeninos infectados, principalmente Lutzomyia verrucarum [1] - [4] . Los humanos son el
nico reservorio conocido. La enfermedad de Carrin es endmica de los valles ridos de
gran altitud (aproximadamente 600-3200 m) de los Andes del Per, Ecuador y Colombia
[5] - [10] , coincidiendo con el hbitat del vector de la mosca de arena [5] . La evidencia de
bartonelosis en la regin es anterior a Coln. Se describen lesiones cutneas similares a
las tpicas de la bartonelosis en cermicas preincaicas de 2.000 aos de antigedad, y se
han observado bacterias de tipo Bartonella en lesiones cutneas extradas de los restos
momificados de una vctima sacrificada humana que muri hace ms de 1.000 aos ] .
Las descripciones de estas lesiones, denominadas verruga peruana (VP), aparecen en las
revistas de conquistadores espaoles que llegaron a Sudamrica durante el siglo XVI y en
1630 Gago de Vadillo public el primer tratado mdico sobre la enfermedad [12] .

Dos acontecimientos inexorablemente vinculados con la historia temprana de la

bartonelosis ocurrieron a los 15 aos de uno otro a finales del siglo XIX. El primero fue un
dramtico brote de anemia hemoltica entre trabajadores ubicados en el valle superior de
Rimac, por encima de Lima, durante la construccin de una lnea de ferrocarril hasta la
ciudad minera de La Oroya en 1871. Durante el transcurso de unas semanas al menos
4.000 hombres murieron de lo que se conoci como Fiebre Oroya (OF), aunque el agente
del sndrome se mantuvo elusivo. En segundo lugar, la etiologa comn de OF y VP se
revel cuando, en 1885, un estudiante de medicina llamado Daniel Carrin se inyect
exudado de una lesin de verruga, luego desarroll OF y muri [12] . Carrin sacrific su
vida para establecer la etiologa comn de VP y OF y es una de las figuras ms heroicas
de la historia mdica peruana. En honor a su contribucin, la bartonelosis sudamericana
se conoce comnmente como enfermedad de Carrin. Finalmente, en 1905, Alberto
Barton resolvi el enigma del agente etiolgico de la enfermedad de Carrin cuando
observ bacterias intracelulares en frotis de sangre de pacientes con fiebre Oroya. Estas
bacterias fueron posteriormente nombradas Bartonella bacilliformis en su honor.

La enfermedad de Carrin es ms comn en Per, donde casi todos los casos han
ocurrido en los ltimos 70 aos en los departamentos de Ancash, Cajamarca, Cuzco,
Lima y Amazonas. Tambin pueden haber ocurrido casos espordicos en Chile, Bolivia y
Guatemala [14] . Durante los dos ltimos decenios, varios brotes se han producido en
altitudes anormales y en regiones histricamente no endmicas de Ecuador, Colombia y
Per (por ejemplo, cerca del nivel del mar en Huaral e Ica, Per [13] , [15] Amazonas [16]
, el Valle de Urubamba y el Valle Sagrado de los Incas, cerca de Cuzco [17] , [18] y la
selva alta del Amazonas [19] ). Adems, se han producido mltiples brotes simultneos en
regiones endmicas (por ejemplo, Regin de Ancash, Per, provincia de Zamora-
Chinchipe, Ecuador) [5] - [8] , [20] , [21] . Los nios han sido los ms afectados por estos
brotes, con tasas de mortalidad de aproximadamente el 10% [13] , [15] , [22] . Se inform
un aumento de 10 veces en los casos (948 a 10.390) en Per entre 1997-2005 [23] , con
52 casos por 100.000 peruanos en 1999 [13] . Las tasas reportadas son
considerablemente ms altas en las regiones endmicas del Per, con 242 casos por
100.000 habitantes ( http://www.dge.gob.pe/ ). Una estimacin de la poblacin en riesgo
de la enfermedad de Carrin es de 1,7 millones de personas en un rea de 145.000 km 2
[15] . En un estudio de cohorte prospectivo de una comunidad peruana en una zona
endmica, se estim una tasa de incidencia de 12,7 por 100 aos-persona, lo que refleja
una agrupacin del 70% de los casos en el 18% de los hogares [24] .

Los factores que contribuyen a la aparicin y expansin geogrfica de B. bacilliformis son

poco claros, pero incluyen eventos climticos que favorecen la propagacin de la mosca
de arena, como el aumento de la temperatura, humedad y lluvia durante los ciclos de El
Nio [21 , 25 , 26] , y posiblemente otras especies de moscas de arena que sirvan como
vectores competentes (ver "Vectores de moscas de arena", ms adelante) [5] , [27] - [29] .
En resumen, la enfermedad de Carrin es una amenaza emergente de salud pblica en
varias naciones sudamericanas y para los viajeros que visitan estos pases [10] , [30] .

FIEBRE DE OROYA (OF)

La enfermedad de Carrin se manifiesta como dos sndromes distintos que ocurren

independientemente o secuencialmente. La primera fase, conocida tambin como fase
aguda, primaria o hematica, es ms frecuente en los nios (> 60% de los casos [13 , 22 ,
31] ), tanto en zonas endmicas como no endmicas. se caracteriza por una bacteriemia
aguda a los 60 das (rango de 10-210 das; [32] ) despus de la picadura de una mosca
de arena infectada. Desde el lugar de la inoculacin, B. bacilliformis coloniza todo el
sistema circulatorio y casi todos los eritrocitos estn infectados ( Figura 1A ). OF implica
una reduccin severa del hematocrito (> 80% de destruccin) y la anemia hemoltica
aguda por sacrificio esplnico de eritrocitos infectados [33] - [35] . Los pacientes con OF
presentan durante 1-4 semanas con una variedad de sntomas, incluyendo palidez, fiebre,
anorexia, malestar, soplo cardaco, mialgia, cefalea, ictericia, taquicardia y hepatomegalia.
Las complicaciones son frecuentes durante la OF, e incluyen una alta mortalidad en
mujeres embarazadas y sus hijos por nacer, problemas cardiovasculares y neurolgicos,
infecciones respiratorias y artralgias [22 , 36] . Esta fase de la enfermedad puede ser fatal
en el 40% -88% de los pacientes infectados sin intervencin antimicrobiana [2] , [5] , [12] ,
[14] , [32] , [36] , [37] y es de lejos la tasa de letalidad ms alta reportada para cualquier
especie de Bartonella . Las infecciones secundarias tambin son comunes y pueden
poner en peligro la vida, y pueden surgir debido a un estado de inmunodeficiencia que
acompaa a la enfermedad. Estos incluyen salmonelosis, toxoplasmosis, malaria,
shigelosis, histoplasmosis y neumocistosis [5 , 14 , 37] . Incluso con un tratamiento
antimicrobiano adecuado, las tasas de mortalidad del 9% al 11% son tpicas [13] , [15] ,
[38] . Una forma ms leve de OF tambin se ha informado con una tasa de letalidad
significativamente inferior (0,7%), lo que sugiere que el potencial de virulencia y la
gravedad de la enfermedad asociada puede depender de la cepa [16] . Se ha reportado
que Bartonella rochalimae , una especie Bartonella distantemente relacionada aislada de
un turista que visit Amrica del Sur, causa una enfermedad febril relativamente leve que
podra confundirse con OF. Aunque los sntomas asociados son similares, no se observan
bacterias intraeritrocticas en los frotis de sangre y slo hay una ligera cada en el
hematocrito y la anemia leve [39] .
VERRUGA PERUANA (VP)

El segundo sndrome (tambin conocido como tejido, fase crnica o eruptiva) implica
hemangiomas nodulares llenos de sangre de la piel, denominados VP o verrugas
peruanas ( Figura 1B ). La participacin de tejidos resulta de la invasin bacteriana del
endotelio capilar y genera vacuolas llenas de bacterias, llamadas inclusiones de Rocha
Lima, y proliferacin celular localizada, dando lugar a la formacin de VP [40] (ver
"Angiognesis" ms adelante). Las verrugas son cutneas y generalmente ocurren en la
cabeza y las extremidades, donde pueden persistir durante varias semanas a meses. Las
lesiones se clasifican como miliarias (mltiples ppulas rojas de <3 mm de dimetro),
mulares (ndulos llenos de sangre) y difusas (grupos de ndulos subdrmicos> 5 mm de
dimetro) [32] . A pesar de OF se produce a una frecuencia ms baja, la fase eruptiva es
una manifestacin ms comn en los habitantes de las regiones endmicas [16] . La
mayor incidencia de verruga en las zonas endmicas probablemente refleja el estado
inmunolgico de la poblacin (ver "Respuesta inmune del husped, proteccin," ms
abajo). En casos de enfermedad secuencial, los pacientes entran en erupcin con
verrugae aproximadamente 4-8 semanas despus de la resolucin de [41] . VP rara vez
es fatal, pero las lesiones pueden sangrar o cicatrizar al paciente, y las erupciones
pueden ir acompaadas de fiebre y malestar general, linfadenopata, dolores agudos
seos y articulares, cefalea y una infeccin crnica de Bartonella [2 , 22 , 32] . El reciente
descubrimiento de un nuevo taxn de Bartonella , denominado Candidatus Bartonella
ancashi, como agente etiolgico de la bacteriemia persistente y VP en un nio de tres
aos que vive cerca de Caraz, Per, indica que especies distintas de B. bacilliformis
pueden ser responsables para algunos casos de bartonelosis crnica en las zonas
endmicas [42] . Se desconoce si Candidatus Bartonella ancashi puede causar OF.

VECTORES DE LA MOSCA DE LA ARENA

Se cree que B. bacilliformis se transmite por mordeduras de flebtomos de arena a seres

humanos que viven en los valles de alta montaa del Per y los pases vecinos de la
Amrica del Sur andina. Townsend fue el primero en avanzar este punto de vista, y
identific Phlebotomus verrucarum (ahora L. verrucarum ) como el vector de "Verruga"
[43] - [45] . Los experimentos de Townsend y otros trabajadores proporcionaron una fuerte
evidencia circunstancial de vectoreo de mosca de arena, pero no hay pruebas
concluyentes.

La sospecha basada en pruebas circunstanciales de que un insecto vectorial sospechoso

transmite un patgeno especfico al hombre oa otros animales no constituye una
incriminacin. Uno debe determinar el papel que el insecto juega en la historia natural del
patgeno. Killick-Kendrick y Ward [46] describieron cinco criterios que deben cumplirse
para declarar con una certeza razonable que una mosca de arena es un vector de la
enfermedad humana. Aplicada a la transmisin de B. bacilliformis , stas son:

La sospecha de la mosca de la arena del vector debe morder a seres humanos y estar
presente en un lugar donde los seres humanos se infectan con B. bacilliformis .
La distribucin del vector sospechoso debe abarcar la distribucin de la enfermedad en
seres humanos, y la mosca de la arena debe ser suficientemente abundante para
mantener la transmisin del patgeno.
B. baciliformis debe aislarse de las moscas de arena capturadas en el medio silvestre y
demostrarse que es indistinguible del patgeno que causa la enfermedad en seres
humanos en la misma zona.
Se debe demostrar que las moscas infectadas natural o experimentalmente pueden
mantener la infeccin a travs del ciclo de vida extrnseco completo del patgeno.
La transmisin experimental de B. bacilos por mordedura u otros medios se considerara
generalmente como prueba concluyente de que una mosca de arena es un vector de un
patgeno dado.
De estos criterios, los dos primeros son bastante fciles de satisfacer a travs de
observaciones del comportamiento de la mosca de arena en el campo, y numerosos
trabajadores lo han hecho. Los tres criterios restantes son ms difciles de satisfacer y
deben ser llevados a cabo mediante un anlisis y una experimentacin minuciosos para
incriminar concluyentemente a una especie de mosca de arena como vector de B.
bacilliformis .

A partir de 1926, Noguchi y sus asociados realizaron varios experimentos en los cuales se
inocularon moscas de arena trituradas de la "zona de Verruga" en el Per en macacos
para producir infeccin [47,48 ] . Alrededor del mismo tiempo, Battistini realiz una serie
de experimentos en los cuales las moscas de la arena recogidas de la zona de Verruga
fueron lanzadas en una jaula blindada con un mono del rhesus. Aunque este fue el primer
experimento con mosca de arena en el que la enfermedad se transmiti por medios
distintos a la inoculacin, no se observaron moscas de arena y no se determin si la
transmisin era por mordedura [49-31 ] . Entre 1937 y 1939, Hertig y sus asociados
realizaron varios experimentos de alimentacin en los cuales las moscas de la arena
capturadas en el medio silvestre fueron liberadas en pequeas jaulas con un mono
rhesus, o colocadas en pequeas jaulas de alimentacin y atadas al vientre afeitado del
mono. Cinco monos se infectaron como se determina por el cultivo de sangre, pero no se
hicieron las culturas de las moscas de arena [1] . Adems, la incertidumbre se mantuvo en
cuanto a si la transmisin era por mordedura u otros medios como por defecacin, ya que
"existan oportunidades para otros tipos de contacto que el de las piezas bucales entre la
mosca de la arena y el mono, como el depsito de materia fecal si tal debe ser " [1] .
Posteriormente, estos cientficos aislaron lo que dijeron fue B. bacilliformis de la
probscide de cada uno de los dos " Phlebotomus verrucarum " ( L. verrucarum )
recogidos de un foco epidmico en Huinco en el Valle de Santa Eulalia [1] . Debido a que
los mtodos de cultivo utilizados en ese momento probablemente no eran lo
suficientemente refinados para distinguir entre B. bacilliformis y otras especies de
Bartonella , existe una pregunta persistente sobre si este era el mismo patgeno causante
de la enfermedad en los seres humanos. Sin embargo, es justo decir que el equipo de
Hertig fue el primero en incriminar a L. verrucarum como vector de B. bacilliformis . Los
intentos de cultivar B. bacilliformis de las tripas de la mosca de arena no tuvieron xito;
por lo tanto, no fueron capaces de demostrar ningn ciclo de desarrollo en la mosca de
arena que podra explicar el mecanismo de transmisin [1] .
En experimentos preliminares realizados recientemente por tres de los autores (MFM,
JMB y PGL), L. verrucarum de una colonia de laboratorio (Walter Reed Army Institute of
Research) se aliment a travs de una membrana de piel de pollo en sangre humana que
contena protena fluorescente verde GFP) marcado con B. bacilliformis . Las disecciones
seriadas de las moscas supuestamente infectadas y el examen microscpico de sus tripas
bajo UV a lo largo de siete das revelaron una proliferacin masiva de las bacterias dentro
de la harina de sangre e invasin de glbulos rojos durante los tres primeros das ( Figura
2 ). La infeccin persisti durante al menos siete das en el intestino de la mosca de
arena. Contrariamente a lo observado por Hertig [1] , no se observ B. bacilliformis en las
partes bucales o en ningn otro rgano que no sea el intestino medio. Las gotitas
diurticas depositadas sobre las cubiertas de vidrio despus de la alimentacin no
contenan bacterias etiquetadas, lo que indica que es improbable la transmisin posterior
de la va por diuresis. La transmisin por mordedura durante una segunda comida de
sangre no fue intentada, ni las gotitas fecales de la harina de sangre digerida examinada
para la contaminacin de B. bacilliformis . El mecanismo de transmisin de B. bacilliformis
por las moscas de arena sigue siendo poco claro y es objeto de investigaciones en curso.
OTRAS MOSCAS VECTORIALES
Debido a las discrepancias entre la distribucin de la enfermedad de Carrin y L.
verrucarum , se sugiri la existencia de vectores secundarios [27] . Considerando que L.
verrucarum se limita a altitudes inferiores a aproximadamente 3.200 m sobre el nivel del
mar, L. peruensis ha sido recolectado en poblaciones humanas en aldeas endmicas
hasta 3.740 m ASL [27; 2005, Wilfredo Arque, datos inditos, comunicacin personal] .
Desde los experimentos histricos de Hertig, se han acumulado evidencias sustanciales
en el Per para incriminar tambin a L. peruensis , que es altamente antropoflica y
abundante o dominante en los focos de bartonelosis en los departamentos de Ancash y
Cusc, respectivamente. En estudios realizados durante un brote en el valle de Urubamba,
L. peruensis en gran nmero y algunos L. pescei fueron las nicas especies de moscas
de arena encontradas. B. bacilliformis se identific mediante PCR en el 2% de L.
peruensis analizados [17] . En otros dos focos del Per, el 2% -8% de los lotes de L.
verrucarum fueron recolectados de casas de pacientes en el rea de Caraz, departamento
de Ancash, y el 2% de las reservas de L. peruensis recolectadas en casas de pacientes
en pueblos 70 km al sur de Cusco , Departamento de Cusco fueron PCR positivo para B.
bacilliformis (2005, Sofia Romero, datos no publicados, comunicacin personal).

Adems de L. verrucarum y L. peruensis , se sospecha que existen otras especies de

moscas de arena de B. bacilliformis . Caceres et al., Que trabajan en las provincias
peruanas de Jan, San Ignacio y Utcubamba, encontraron L. robusta y L. maranonensis
en gran abundancia en hbitats intradomiciliares y, debido a la ausencia de L. verrucarum
y L. peruensis , probables vectores de B. bacilliformis en los focos asociados [28] . En otra
parte, en la vertiente oriental de los Andes en lo que se conoce como "Yungas", o selva
alta, Tejada et al. encontr que L. serrana , un vido hombre-mordedor, comprenda el
93,6% de las moscas de arena recogidas durante una investigacin de un brote de
bartonelosis en Huamales, Departamento de Hunuco [52] .
En los pases andinos vecinos de Colombia y Ecuador, donde L. verrucarum y L.
peruensis estn ausentes, se sospecha que otras especies son vectores, pero no se han
producido pruebas suficientes para implicarlas con certeza. Las especies dominantes en
los distritos colombianos donde se ha reportado bartonelosis humana incluyen L. gomezi ,
L. panamensis y L. serrana , todas ellas antropoflicas, pero ninguna de ellas ha sido
asociada con la transmisin de B. bacilliformis [6] . L. colombiana es considerada como el
vector ms probable de B. bacilliformis en Colombia, debido a su comportamiento
altamente antropoflico y su ocurrencia en los tres departamentos del pas a partir de los
cuales se han reportado brotes de bartonelosis [6] . La especie que transmite este
patgeno en Ecuador sigue siendo desconocida [6] .

DINMICA ESPACIAL Y TEMPORAL DE LAS MOSCAS VECTORIALES

Los estudios longitudinales de tres aos de sospecha de moscas de arena asociadas con
brotes de bartonelosis en los departamentos de Ancash y Cusco del Per revelaron que L.
verrucarum y L. peruensis presentan patrones de distribucin temporal unimodal anual
con menores densidades de poblacin en junio y julio, "Invierno" estacin seca; y las
densidades de poblacin ms altas en noviembre, antes de la aparicin de la temporada
de lluvias "de verano" en diciembre ( Figura 3 ] [53] . Se determin adems que las
densidades de poblacin de la mosca de arena se correlacionan directamente con las
temperaturas ambientales mnimas promedio y la humedad relativa ( Figura 3 ) [53] . A
medida que las temperaturas de la noche y la humedad relativa aumentan, la actividad de
la mosca de arena tambin aumenta ( Figura 4 ) [53] . Estos resultados son consistentes
con la nocin de que la altura de la estacin de transmisin de B. bacilliformis , de marzo
a mayo, [24] , [26] corresponde al lado descendente del pico poblacional de la mosca de
arena, febrero a junio, cuando la poblacin agregada es el ms antiguo y cuando el mayor
porcentaje de moscas ha tenido la oportunidad de tomar por lo menos una comida de
sangre y por lo tanto son ms propensos a ser infectados.
En las regiones de Ancash y Cusco, Per, aproximadamente el 80% de las moscas fueron
capturadas dentro de case houses, en su mayora en dormitorios, y entre 35% y 40% de
hembras fueron alimentadas con sangre. Siendo voladores dbiles, las moscas de la
arena se reproducen cerca de su fuente de harina de sangre, alimentndose al atardecer
y durante la noche, cuando la temperatura ambiente baja y la humedad relativa
aumenta [53] . L. verrucarum y L. peruensis descansan dentro de las viviendas humanas y
se alimentan fcilmente en el interior, preferentemente en los seres
humanos [24] , [53] . Los resultados de los anlisis de sangre en un foco endmico de
leishmaniasis cutnea en Chaute, Lima, mostraron que L. peruensis es ms antropoflica
que L. verrucarum [54] . Tambin se demostr que las comidas de sangre de mltiples
huspedes son comunes, incluyendo las harinas de sangre que contienen sangre de
animales slo presentes en las casas mezcladas con sangre de animales presentes
solamente en refugios cercanos, indicando el movimiento de las moscas de los refugios
de animales a las casas (o viceversa) para terminar la alimentacin. Las personas que
viven en aldeas endmicas informan que las picaduras de moscas de arena ocurren en el
interior durante la noche, directamente antes y durante las horas de sueo, confirmando
adems que la transmisin se produce dentro de la casa durante la noche y la noche.
Como han demostrado los estudios entomolgicos de campo, los vectores de
enfermedades infecciosas, incluidos los vectores de bartonelosis, son sensibles a la
temperatura, humedad, viento y pluviosidad; por lo tanto, su abundancia est influenciada
por la variabilidad del clima [24] , [26] . Durante el fenmeno climtico de El Nio ocurrido
en Per entre fines de 1997 y los ciclos meteorolgicos de mediados de 1998, se ampli
la estacin de lluvias y se increment la humedad y las temperaturas mensuales
mnimas.Esta anomala climtica permiti que las poblaciones de vectores potenciales
florecieran, y se recogi un nmero inusualmente elevado de moscas de
arena [24 , 26] . El resultado neto fue que grandes epidemias de bartonelosis estallaron
en Per, especialmente en las reas de Caraz y Cusco. El impacto de las condiciones
climticas extremas en la ecologa vectorial de la mosca de arena y la transmisin de B.
bacilliformis justifica el estudio a fondo [26] .
PARASITISMO DE LA CLULA HUSPED, ANGIOGNESIS Y RESPUESTA INMUNE:

Colonizacin del husped: cmo, cundo y dnde

Las especies de Bartonella infectan una serie de mamferos con especificidad de especie
para su (s) husped (s) reservorio (s) natural (es); los seres humanos generalmente sirven
como huspedes incidentales. Las excepciones notables incluyen B.
bacilliformis (reservorio humano) y B. quintana(encontrado en humanos y primates no
humanos [55] ). La infeccin de mamferos reservorios es generalmente subclnica con
bacteriemia intraeritrocitaria persistente. Las bartonelas son tpicamente inoculadas
directamente en la sangre por la picadura de un vector de artrpodos, tales como pulgas,
garrapatas y moscas de arena, o indirectamente cuando las heces del vector se rascan en
la piel. B. henselaetambin puede transmitirse a travs del rascado de una garra de gato
contaminada. La persistencia de bartonellae en el husped natural facilita la captacin y
transmisin por vectores de artrpodos hematfagos. La colonizacin de los linfticos y
del sistema circulatorio del husped puede potenciarse mediante el flujo sanguneo y
quizs la motilidad en las especies flageladas. Por ejemplo, B. bacilliformisson altamente
mviles por flagelos lophotrichous ( Figuras 5 y 6),6 ), apndices que consisten en
subunidades de flagelina de aproximadamente 42 kDa que son resistentes al tratamiento
de proteasa [56] .

ADHERENCIA A LAS CLULAS HUSPED

Las infecciones por Bartonella implican interacciones tanto con clulas nucleadas como
con eritrocitos. Aunque se sabe que la adherencia de eritrocitos por diferentes bartonelas
es especfica del husped, la adhesin a clulas nucleadas se considera relativamente
genrica. B. bacilliformis invade una variedad de tipos de clulas humanas, incluyendo
clulas endoteliales, fibroblastos drmicos y epitelio larngeo [57] . De forma similar, se ha
demostrado que B. henselae y B. quintana se adhieren e invaden diversos tipos de
clulas humanas, incluyendo clulas epiteliales [58] , clulas endoteliales [59] , [60] y
macrfagos [61] . En cada caso, se piensa que las protenas adhesinas de
autotransportador trimrico (TAA) desempean un papel principal en la adherencia a las
clulas husped nucleadas [62 , 63] .

B. bacilliformis posee tres genes brp codificacin Bartonella repetir las protenas (Brps)
[64] . Estas protenas, junto con Bartonella adhesina A (BadA) de B. henselae y las
protenas de membrana externa (Vomps) expresadas de forma variable de B. quintana ,
pertenecen a la familia TAA de sistemas de secrecin de tipo V [62] , [63] . BadA es la
mejor conocida adhesin Bartonella y consiste en filamentos de superficie con la cabeza,
el cuello y los dominios repetidos tallo montado en un anclaje C-terminal [65] . BadA la
cabeza es crucial para la clula husped interacciones y desencadenar una respuesta
proangiognica [66] . Aunque Bartonella TAAs compartir caractersticas notables y
similitudes funcionales, que varan considerablemente en tamao, y mltiples genes
variantes se encuentran a menudo en el genoma [67] . Hay al menos dos variantes del
gen badA en B. henselae , y cuatro genes codifican los Vomps de B. quintana ( vompA -
vompD ) [63] . B. bacilliformis Brps comparten dominios comunes y caractersticas
estructurales con TAAs (revisado en [64] ).

El papel de BadA ha sido bien estudiado en B. henselae , donde es esencial para la

autoaglutinacin, la adhesin a las clulas husped, y las protenas de la matriz
extracelular como fibronectina y colgenos, la inhibicin de la fagocitosis, y la induccin
de una respuesta proangiognica en las clulas husped [62]. ] , [68] , [69] . Los Vomps
de B. quintana tambin se ha demostrado que desempean un papel similar en la
interaccin de las clulas husped y autoagglutination [63] , [70] , [71] . As, mientras que
el papel biolgico de B. bacilliformis Brps todava no ha sido investigado, es plausible que
los Brps desempean papeles similares en la patognesis.

Los eritrocitos son otra clula objetivo principal durante las bartonelosis. La ptima
adherencia a los eritrocitos por B. bacilliformis ocurre in vitro a aproximadamente seis
horas despus de la co-incubacin [34] y se cree que es dependiente de la energa [72] .
Los estudios han demostrado que B. bacilliformis y B. henselae reconocer cinco o seis
protenas, respectivamente, de las membranas de eritrocitos humanos [73] . Se observ
que un mechn polar de proyecciones fibrosas parecido a flagelos peritrichosos en B.
bacilliformis haca contacto con la membrana eritrocitaria durante la adhesin [72] , y se
demostr que el antisuero a flagelos reduce significativamente la asociacin de B.
bacilliformis con glbulos rojos en comparacin con los controles [56]. ] . Estos datos
sugieren que los flagelos pueden poseer cualidades adhesivas y / o incrementar las
colisiones entre bacterias y clulas husped. Se ha propuesto que Trw T4SS y la
expresin de flagelos son fenotipos mutuamente excluyentes ( Figura 6 ), y el sistema Trw
reemplaza el papel de adhesin de eritrocitos de flagelos entre Bartonella no flagelada
[74] . Especficamente, se ha demostrado que las adhesinas TrwL y TrwJ producen
adherencia a los eritrocitos. Se demostr que TrwJ1 y TrwJ2 se localizaban en la
superficie de las clulas bacterianas y servan como adhesinas especficas de la especie
para los eritrocitos [ 75,76 ] .

INVASIN DE CLULAS HUSPED

Las especies de Bartonella son bacterias intracelulares facultativas, y el crecimiento
dentro de las clulas husped es tpico. Los estudios de virulencia con B. bacilliformis y
monocapas de clulas epiteliales o endoteliales cultivadas demostraron que la bacteria
puede inducir a las clulas husped a reconfigurar el citoesqueleto y mejorar la captacin.
La internalizacin se reduce significativamente (aproximadamente el 30% de los controles
no tratados) si la formacin de filamentos de actina se inhibe con la citocalasina D, o si las
bacterias son pretratadas con anticuerpos anti- B. bacilliformis [57] . Estos estudios de
inhibicin indican que la bacteria desempea un papel activo durante la internalizacin y
el proceso implica una molcula expuesta a la superficie que es accesible a los
anticuerpos.

El parsito de los eritrocitos (hemotrofia) es una estrategia poco comn practicada por un
puado de patgenos bacterianos, incluyendo especies de Bartonella y Anaplasma y
Mycoplasma haemofelis [77] . Se cree que la hemotrofia satisface el requisito absoluto de
bartonellae para hemin. La invasin de eritrocitos por bartonellae es marcadamente
diferente que la entrada en otros tipos de clulas, porque los glbulos rojos son pasivos,
no endocitticos, y no pueden contribuir a la internalizacin. Los primeros trabajos
mostraron que tres determinantes fueron importantes para la invasin de eritrocitos por B.
bacilliformis , incluyendo deformina, flagelos y protenas codificadas por un locus asociado
a la invasin ( ialAB ).

La deformina es un factor extracelular que genera fosas y fosas en las membranas

eritrocitarias ( Figura 7 ) que se asemejan a las observadas en las clulas rojas infectadas
[34] . Se cree que las invaginaciones proporcionan portales de entrada para la
colonizacin bacteriana. Sin embargo, incluso con deformina, las bacterias deben ser
mviles para acceder al citosol [78] . Los estudios iniciales mostraron que la deformina era
una protena homodimrica secretada (130 kDa en su estado nativo). La actividad se
potenci mediante pretratamiento de eritrocitos con tripsina o neuraminidasa y se anul si
las clulas se pretrataron con fosfolipasa D. Las invaginaciones inducidas por deformina
fueron reversibles mediante tratamiento con vanadato o dilauroil fosfatidilcolina (DLPC) o
si los niveles intracelulares de Ca 2 + se incrementaron con ionforos [ 78] , [79] .
Posterior trabajo contradice los resultados anteriores y demostr que la deformina era una
pequea molcula hidrfoba de aproximadamente 1400 Da con alta afinidad por la
albmina [80] . Por ltimo, un tercer estudio implic un conjunto de 36 kDa protenas en el
sobrenadante de cultivo como necesarios para la mxima actividad [81] . A pesar de estas
observaciones discrepantes, la naturaleza de la deformina y su papel en la hemotrofia
merecen una investigacin ms profunda, especialmente teniendo en cuenta los
marcados cambios morfolgicos que el factor produce en las membranas eritrocitarias.
La motilidad mediada por flagelos tambin parece desempear un papel importante en la
hemotropa. Si se trata a B. bacilliformis con anticuerpos antiflagelinicos, la invasividad in
vitro de los eritrocitos humanos casi se abroga [56] . B. bacilliformis tambin posee un
locus asociado a la invasin compuesto por dos genes, ialA y ialB , que pueden conferir
un fenotipo invasivo en Escherichia coli para eritrocitos humanos in vitro [82] . El
gen ialA codifica una (di) nuclesido polifosfato hidrolasa que puede funcionar para
reducir el estrs inducido por dinucletidos "alarmones" encontrados en la clula husped
y por lo tanto aumentar la supervivencia de patgenos [83] . El gen ialB codifica una
protena con masa molecular similar y una considerable similitud de la secuencia de
aminocidos con la protena de Yersinia enterocolitica (Ail) de adhesin e invasin [84] y
con la resistencia a la protena de matanza complementaria (Rck) de Salmonella
typhimurium [85] . Ambos Ail y Rck estn implicados en el apego de la clula husped, la
invasin y la resistencia al suero. Se desconoce si IalA y IalB median o facilitan la invasin
de otros tipos de clulas hospedadoras. Una firma de mutagnesis etiquetados estudio
utilizando B. birtlesii identificado ialB como un gen necesario para establecer la
bacteriemia en un modelo de ratn.Adems, la cepa mutante ialB mostr una capacidad
reducida para invadir eritrocitos in vitro [75] . Estos resultados sugieren que el
locus ialAB puede ser necesario para la invasin intracelular ptima por muchas especies
de Bartonella .
Una diferencia importante entre B. bacilliformis y otras especies comunes
de Bartonella patgena, como B. henselae y B. quintana , es la ausencia de VirB T4SS
( Figura 6 ). VirB y la protena de acoplamiento VirD4 constituyen una mquina que
suministra efectores T4SS (Beps) al citosol de la clula husped. A su vez, los Beps
translocados subvertir las funciones celulares, incluyendo: (1) reordenamiento del
citoesqueleto de actina, dando lugar a la formacin de e internalizacin por
invasomas [59] , [86] ; (2) la activacin de una respuesta pro-inflamatoria a travs de NF-
B [87] , [88] ; (3) inhibicin de la apoptosis [88] ; y (4) la formacin de brotes capilares en
clulas endoteliales cultivadas en una matriz de colgeno [89] . Durante la formacin
invasora, se ponen en contacto B. henselae y se mueven hacia atrs para formar un
agregado en la lmina principal de la clula endotelial. La masa bacteriana es
posteriormente internalizada por protrusiones de membrana que son ricas en actina F
cortical, ICAM1 y fosfotirosina. Los estudios de inhibicin qumica sugieren que la
actividad invasora es dependiente de la actina y independiente de los microtbulos. No es
sorprendente que B. bacilliformis no puede desencadenar la formacin invasora porque
carece de un T4SS VirB.

Crecimiento intracelular
Bartonellae invaden y se multiplican dentro de las clulas de sus huspedes naturales. Se
cree que la siembra del torrente sanguneo se produce desde un nicho primario,
incluyendo el endotelio y las clulas migratorias, como los linfocitos y los fagocitos, o tal
vez las clulas progenitoras hematopoyticas [74 , 90]. Sin embargo, parece que estas
bacterias han aumentado las tasas de crecimiento intracelular [91] . Esto es
desconcertante, considerando el requisito absoluto de bartonellae para el heme y la
naturaleza limitante del hierro del nicho intracelular. Se han descrito dos sistemas
independientes en los que las bartonelas se unen y transportan el hemo. Las protenas de
unin a heminas (Hbp) son un grupo de protenas de barril beta similares a porinas que
estn expuestas a la superficie [92] , [93] . Hbp estn codificados por familias de genes
paralagous [94] , y el nmero de genes vara entre las especies (rango de tres
genes hbp en B. bacilliformis a ocho en B. australis ). B. bacilliformis codifica tres genes
hbp tndem estrechamente ligados (por ejemplo, BARBAKC583_1213-1215 y
BbINS_05732, 05727 y 05722). Se han propuesto varios papeles para los Hbps,
incluyendo: (1) recubrimiento de la bacteria con hemo para servir como reservorio
nutritivo [93] , (2) proporcionar una barrera antioxidante heme basada en especies
reactivas de oxgeno [93] , (3) disminuyendo los niveles de oxgeno alrededor de la
bacteria para proporcionar un ambiente ms favorable microaerophilic [93 , 95 , y (4) que
sirve como una adhesina para unirse a fibronectina, heparina, y HUVECs [96] .
Las especies de Bartonella tambin emplean un sistema de utilizacin de hemin ms
tpico (Hut) que consiste en un receptor de hemin, un transportador ABC (incluyendo una
permeasa, ATPasa y una protena de unin a heme periplasmtica) y una protena de
almacenamiento / degradacin de hemo citoslica. EnB. quintana y B. henselae , el
gen tonB se localiza inmediatamente aguas arriba y en orientacin opuesta al locus de
la cabaa y codifica TonB, una protena que energiza los procesos de membrana externa,
presumiblemente incluyendo el transporte de hemo mediado por Hut. Curiosamente, B.
bacilliformis carece de un obvio TonB homlogo, pidiendo la cuestin de la naturaleza de
su sustituto funcional (nota: ExbB y ExbD se encuentran en las tres bacterias). La
regulacin del locus cabaa se lleva a cabo a travs del regulador de la respuesta de
hierro (Irr) y regiones promotoras que contienen una H-box, un motivo conocido por
interactuar con Irr [97] . Aparte de la participacin de Irr, el sistema de transporte de hemin
en especies de Bartonella es notablemente similar al de otras bacterias gram-negativas.
B. bacilliformis se acepta generalmente como nonhemolytic en el agar de la sangre. Sin
embargo, la -hemolisis incompleta se puede observar en placas de agar de sangre fina
que se cultivan durante al menos cuatro das. La hemolisina es extracelular y puede pasar
a travs de filtros de 0,2 m al medio subyacente, donde produce una zona hemoltica
que siluetea la forma de la colonia [98] . Una actividad hemoltica similar, incompleta,
con una aparicin tarda (crecimiento de cuatro das) tambin se observ con B.
elizabethae [99] . Por ltimo, se ha descrito una hemolisina dependiente del contacto a
partir de B. bacilliformis que es proteincea, requiere perodos prolongados de incubacin,
acta independientemente de la deformina y es ms activa a 37 C [100] . La naturaleza
molecular de las hemolisinas y su potencial papel en la virulencia no se han investigado a
fondo, hasta la fecha. Es tentador especular que las hemolisinas participan en el escape
de las vacuolas y las membranas citoslicas de las clulas husped.

Angiognesis
La manifestacin clnica y la apariencia histolgica de VP son similares a la angiomatosis
bacilar (BA), una patologa que puede ocurrir en individuos inmunocomprometidos
infectados con B. henselae o B. quintana [101] - [103] . VP y BA se caracterizan por
tumor-como lesiones o ndulos llenos de inmaduros capilares y hinchados endotelio
debido a la colonizacin crnica por bacterias y la infiltracin de polimorfonucleares
leucocitos y macrfagos [104] , [105] . BA causada por B. henselae se ha observado
principalmente en la piel, aunque las bacterias pueden diseminar y afectar a otros rganos
como los ojos, el hgado y el corazn [102] , [106] . En contraste, las lesiones VP se
observan raramente en rganos distintos de la piel y el tejido subcutneo [10] . Al igual
que en la angiognesis tumoral, la neovascularizacin desencadenada
con Bartonella sigue una serie de etapas que implican la interrupcin del patrn normal de
la matriz extracelular y la membrana basal, la migracin de clulas endoteliales y la
proliferacin en el sitio de los estmulos angiognicos [107] .
En un esfuerzo por estudiar la angiognesis inducida por B. bacilliformis , los primeros
estudios emplearon modelos de primates no humanos, incluyendo monos
rhesus [108] . Las lesiones angiognicas resultantes variaron dependiendo de la
susceptibilidad de los monos, as como de la capacidad de virulencia de las bacterias. La
inyeccin intradrmica de monos rhesus jvenes con B. bacilliformis obtenida de la sangre
de un paciente con un caso fatal de OF dio lugar a ndulos granulomatosos llenos de
nuevos capilares similares a VP [47] . Los ndulos variaban en tamao (0,5-2 cm de
dimetro y 2-10 mm de alto), aparecieron en el sitio de inoculacin en tres semanas y
aumentaron en tamao hasta 60 das despus de la inoculacin, donde permanecieron
estacionarios antes de comenzar a regresar [47]. ] . El patgeno se encontr fcilmente
dentro de los angioblastos y clulas endoteliales de los capilares nacientes. Noguchi
demostr que los B. bacilliformis que haban sido pasados en monos rhesus, as como los
que fueron tomados de tejidos VP, condujeron a manifestaciones clnicas ms severas de
la infeccin [109] . En esos animales de ensayo, numerosos verrugae miliary, cherry-rojo
aparecieron dentro de una semana alrededor del sitio de la inoculacin (cejas) y fueron
dispersados sobre reas remotas tales como la ingle y las piernas.
A pesar de estos estudios iniciales, hay pocos informes que describen la base molecular
de la angiognesis inducida por B. bacilliformis . Esto se debe en gran parte a la falta de
un modelo animal in vivo de bajo costo. Aunque los ratones BALB / c resisten la infeccin
por B. bacilliformis [110] , un modelo murino SCID / BEIGE para el estudio de la infeccin
por Bartonella puede resultar til, pero no ha sido probado a este respecto [111] . Garcia
et al. investigaron el efecto de los extractos de B. bacilliformis en las clulas endoteliales
humanas in vitro, as como en un modelo in vivo de angiognesis consistente en la
implantacin subcutnea de discos de esponja que contenan extractos bacterianos en
ratas adultas Sprague-Dawley [103] . El estudio revel que un factor mitognico en
extractos bacterianos caus proliferacin vascular de una manera dependiente de la
dosis. Sin embargo, este factor no indujo una respuesta pro-inflamatoria ya que no
condujo a un aumento en el nmero de fagocitos y linfocitos. Un informe posterior
encontr que B. bacilliformis GroEL tena actividad mitognica hacia las clulas
endoteliales sometidas a la apoptosis inducida por el hambre srica [112] , pero no afect
la actividad de la caspasa 3. Tambin se demostr que B. henselae estimulaba la
proliferacin de las clulas endoteliales, pero en mucho menor grado que los extractos
de B. bacilliformis [112] . Posteriormente, GroEL de B. henselae se encontr en una
fraccin secretada de la bacteria y caus la proliferacin de clulas endoteliales y actu
por desencadenar la liberacin de calcio intracelular tiendas [113] . Es posible que GroEL
de ambas especies funcione como una chaperonina para estabilizar un factor mitognico
an no identificado. Sin embargo, a diferencia de B. bacilliformis , se demostr que un
extracto de B henselaetena un factor antiapopttico que reduca la apoptosis de las
clulas endoteliales al inhibir las actividades de caspasa 3 y caspasa
8 [114] . Curiosamente, la actividad anti-apopttica se potenci en presencia de bacterias
vivas.
Nuestra comprensin actual de la angiognesis inducida por Bartonella sugiere que el
proceso involucra al menos tres mecanismos que funcionan sinrgicamente: (1) activacin
mitognica de la proliferacin de las clulas endoteliales, (2) inhibicin de la apoptosis
(dependiente del contacto o independiente) y (3) reprogramacin angiognica de clulas
husped infectadas (con activacin pro-inflamatoria de citocinas) [67] , [103] . El anlisis
de VP lesiones revel que la infeccin induce la produccin de VEGF, VEGFR1, VEGFR2,
y angiopoyetina-2 transcripciones [115] . Curiosamente, se demostr que el endotelio
produca muy poco VEGF, mientras que la epidermis superpuesta era la principal fuente
de VEGF. Hasta donde sabemos, el mecanismo por el cual B. bacilliformis induce la
produccin de estos factores pro-angiognicos no ha sido investigado hasta la fecha. La
expresin del factor inducible por hipoxia (HIF-1) y la posterior induccin de VEGF se han
documentado bien en la angiognesis tumoral [116] , [117] .
Los estudios de infeccin por B. henselae utilizando modelos de cultivo celular in vitro y
tejidos BA mostraron que las bacterias indujeron la activacin de HIF-1 y la secrecin de
VEGF [68] , [69] . Se demostr que esta respuesta angiognica dependa de la expresin
de BadA y su interaccin con 1-integrina mediada por fibronectina
vinculante [62] . Adems, se demostr que la infeccin por B. henselaedesencadenaba un
fenotipo angiognico dependiente de VirB / Bep en modelos de clulas endoteliales
humanas. Esto incluye la inhibicin de la apoptosis de las clulas endoteliales y una
induccin robusta de la formacin de brotes capilares mediada por la estimulacin
BepA [89] , [118] y NF-B-dependiente de una respuesta proinflamatoria que conduce a la
produccin de IL-8, la expresin de adhesin molculas como la E-selectina y ICAM-1, y
la regulacin de la protena-1 (MCP-1) quimioatractante de macrfagos [105] , [119] . Es
razonable especular que B. bacilliformis no muestra proliferacin celular efectora
dependiente de protenas o actividad anti-apopttica, porque carece de un T4SS. Sin
embargo, puede ser de inters para determinar si B. bacilliformis Brps estn involucrados
en la interaccin con 1-integrina y elucidar qu papel podran desempear en la
induccin de una respuesta pro-angiognica.

Respuesta inmune del husped, proteccin

La linfadenopata es una complicacin frecuente. La inmunosupresin es una
manifestacin comn de la infeccin por B. bacilliformis y probablemente es resultado de
anemia aguda y leucocitosis. De hecho, se piensa que un estado inmune comprometido
contribuye al aumento de la incidencia de infecciones secundarias observadas en
individuos infectados.
La inmunidad humoral de por vida aparentemente resulta de una infeccin por B.
bacilliformis [2] , [120] .En reas endmicas, hasta aproximadamente el 60% de la
poblacin puede ser seropositiva (principalmente isotipo IgM) y muchos de estos
individuos son sanos [121] . Sin embargo, las personas seropositivas que son
asintomticas o post-eruptivas para verrugae son a menudo hemocultivo positivo para B.
bacilliformis[122] . En algunas zonas del Per se ha registrado una tasa de portadores
extraordinarios, de hasta el 15%, [123] y es esta poblacin infectada la que
presumiblemente sirve de reservorio [1] , [3] , [77] . Una correlacin inversa entre la edad
cronolgica de los pacientes y la incidencia o gravedad de la enfermedad en regiones
endmicas sugiere que la inmunidad humoral, como resultado de infecciones recurrentes
o crnicas, confiere proteccin inmunolgica parcial [24 , 36] . Debido a que las bartonelas
se encuentran en varios fluidos corporales y clulas, la participacin de los brazos
humorales y celulares del sistema inmunitario, sin duda, habra que invocar para resolver
la infeccin. Sin embargo, por razones desconocidas, esto no ocurre en muchos
individuos afectados, y la infeccin es persistente.
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Filogenia y genmica: pistas para la evolucin de B. bacilliformis

Bartonella genmica comparativa

Los genomas de Bartonella consisten en cromosomas nicos y circulares que varan en
tamao desde 1,45 Mb en B. bacilliformis a 2,64 Mb en B. tribocorum y son en gran
medida colineales con un contenido de Guanina + Citosina (GC) de 38% -42% [124] . La
adenina + timidina (TA) -richness de estos genomas es un atributo universal de bacterias
asociadas con el husped. Varias especies de Bartonella tambin albergan plsmidos
circulares [125] - [128] , aunque no se han reportado ninguno para B. bacilliformis . El
tamao relativamente pequeo de los genomas de Bartonella es un atributo comn entre
endosimbiontes y bacterias asociadas al husped, y posiblemente refleja la reduccin del
genoma como resultado de la disminucin de la presin de seleccin en el nicho
intracelular y en el contexto de un rango ms estrecho de huspedes. Parece que el
nmero de genes heredados verticalmente dentro de los genomas de Bartonella es
relativamente constante (aproximadamente 1.000), pero el nmero de genes adquiridos
horizontalmente (importados) vara significativamente; por lo tanto, los genomas de
especies como B. tribocorum y B. grahamii , que superan ambos 2 Mb, contienen ms de
400 genes importados, mientras que los de especies como B. bacilliformis y B. quintana ,
que son 1,45 y 1,6 Mb respectivamente, contienen 150 o menos genes importados [127] .
La genmica comparativa se ha utilizado para estudiar la distribucin de secuencias
codificantes en las especies de Bartonella existentes, correlacionando esta distribucin
con las yuxtaposiciones filogenticas de estas especies como un medio para inferir
patrones de adquisicin y prdida de genes durante la radiacin evolutiva del
gnero [124] , [ 130] . El inters de gran inters se centra en los genes que codifican los
factores de virulencia que median las interacciones con el husped, tales como los grupos
de genes virBy trw y muchos otros descritos en otra parte de esta revisin, ya que son
probablemente determinantes clave tanto de la especificidad del husped como de los
modos divergentes de parasitismo que caracterizan al gnero ( Figura 6 ).

Taxonoma / filogenia del gnero

El gnero Bartonella fue propuesto hace casi un siglo por Strong para dar cabida a B.
bacilliformis , siguiendo su descripcin en los glbulos rojos de los pacientes por Alberto
Barton en 1909 [131] . El advenimiento de la secuenciacin de 16S rDNA a finales de
1980 sugiri que B. bacilliformis era genticamente similar al agente de la fiebre de
trinchera, entonces llamado Rochalimaea quintana [132] , y tambin un nuevo patgeno
emergente que fue posteriormente llamado Rochalimaea henselae [133] , ] .Los
gneros Bartonella y Rochalimaea fueron posteriormente unidos entre s [135] y con el
gnero Grahamella [136] , tomando el nombre del taxn ms antiguo
establecido, Bartonella . En los ltimos 13 aos, el gnero se ha expandido gradualmente,
de manera que ahora incluye 31 especies y subespecies "validadas"
( http://www.bacterio.net/index.html ) junto con muchos taxones ms informales y cepas
parcialmente caracterizadas. B. bacilliformis es la especie tipo del gnero.
La filogenia del gnero sigue sin resolverse. La relacin evolutiva
de Bartonella con Brucella y otros gneros dentro del grupo Agrobacterium / Rhizobium de
las -proteobacterias est bien establecida, pero la delimitacin de grupos de especies
dentro del gnero sigue siendo algo incierta. El valor de la inferencia filogentica intra-
gnero derivado de 16S rDNA alineaciones fue limitada debido a su conservacin
entre Bartonella especies [137] , [138] , por lo que alineaciones de otros loci han sido ms
explotados. El primero de ellos fue ampliamente adoptado gltA [139] , y la inferencia
filogentica derivada de este locus indic que B. bacilliformis fue la especie ms
perifrica, en un linaje profundamente divergente de otros miembros del
gnero. Phylogenies derivados de ftsZ , groEL , y rpoB genes tambin inferido esta
posicin perifrica de B. bacilliformis [140] . Sin embargo, el advenimiento de las
filogenias derivadas de la alineacin de datos de secuencia concatenada de mltiples loci
poner en duda la posicin de B. bacilliformis 'como un outlier. Reconstrucciones de Gundi
et al. [141] apoy firmemente una relacin evolutiva especfica con Bartonella
clarridgeiae , una posicin que fue reafirmada por Inoue y sus colegas en
2010 [142] . Este estudio tambin dedujo que B. bacilliformis y B. clarridgeiae
se encuentran dentro de un grupo bien soportado que tambin contiene B. birtlesii , B.
bovis , B. capreoli , B. chomelii y B. schoenbuchensis .
Los datos de la secuencia del genoma entero (WGS) de varias especies
de Bartonella han sido liberados, y los de muchos ms estn en borrador o en progreso
en este escrito. Entre stos, un genoma completo est disponible para una cepa de B.
bacilliformis (KC583), mientras que los datos en la forma de contigs se han lanzado para
una segunda cepa (INS), y los proyectos en otras nueve cepas estn actualmente en
curso ( http: /www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/genomes/524 ). Los datos del WGS se
utilizan cada vez ms para inferir una filogenia robusta entre las especies de Bartonella .
Engel et al. [130] generaron secuencias concatenadas de 478 loci dentro de los genomas
de representantes de ocho especies de Bartonella ( B. bacilliformis , B. clarridgeiae , B.
grahamii , B. henselae , B. quintana, B. rochalimae , B. shoenbuchensis , B tribocorum y
dos taxones no nombrados), y de su alineacin infera una filogenia con cuatro linajes,
donde B. bacilliformis est en un linaje separado de todos los dems Bartonella . Ms
recientemente, Guy et al [124] describieron dos nuevos genomas completamente
resueltos ( B. australis y B. vinsonii subespecie berkhoffii ) y cuatro genomas casi
completos ( B. bovis [2 aislamientos] , B. vinsonii subespecie berkhoffii y B
schoenbuchensis ). El grupo compar 428 genes de ncleo ortlogos entre los 16 taxones
de Bartonella descritos anteriormente. Esta filogenia en conflicto con la propuesta por
Engel et al. [130] , en que B. australis en lugar de B. bacilliformis , fue la primera especie
divergente y que B. bacilliformis agrupados con B. bovis y B. schoenbuchensis . La
adicin subsiguiente de datos de WGS para un aislado de un taxn informal denominado
" Bartonella tamiae " a este conjunto de datos y una revisin de los genes incluidos no dio
lugar a un reposicionamiento de B. bacilliformis dentro de la filogenia inferida, aunque " B.
tamiae " reemplaz a B. australis como la primera especie divergente [124] .
La colocacin de B. bacilliformis dentro de un grupo que contiene B. bovis y B.
schoenbuchensis , en lugar de las primeras especies divergentes del gnero, ha llevado a
la reevaluacin de hipotticos procesos evolutivos que han dado forma a los genomas
de Bartonella . El pequeo tamao del genoma de B. bacilliformis podra explicarse por la
evolucin del genoma reductor despus de un interruptor de host reciente; un modelo
similar al propuesto para B. quintana [143] . Como todos los dems miembros del grupo
que contiene B. bacilliformis estn asociados a rumiantes, se ha propuesto que B.
bacilliformisdescendi de una cepa ancestral que hizo con xito un cambio de husped de
rumiantes a humanos [124] .La alpaca ( Vicugna pacos ) y el lama ( Lama glama ), las dos
especies ms comunes de rumiantes domesticados en la regin endmica, son quizs
una fuente de esta cepa ancestral. La domesticacin de estos rumiantes comenz hace
unos 6.000 aos, proporcionando un marco de tiempo para un hipottico B.
bacilliformis host-shift.

Diversidad gentica entre cepas de B. bacilliformis

Pocos estudios que exploran la diversidad gentica de B. bacilliformis han sido
publicados [144] , [145] .Estos estudios emplearon una variedad de mtodos de
tipificacin diferentes, incluyendo enfoques pan-genmicos tales como polimorfismo de
longitud de fragmento amplificado y PCR de sitio de restriccin infrecuente, y / o
comparacin de secuencias de nucletidos en loci incluyendo gltA , ialB , y ms
frecuentemente el 16S- 23S rDNA transcripto transcrito interno ( ITS ). Todos estos
enfoques han delineado genotipos dentro de la especie y han sido tiles en la
caracterizacin de la epidemiologa molecular de la
bartonelosis [144] , [145] . Recientemente, se desarroll un esquema de secuencia
multilocus (MLST) para B. bacilliformis [146] . La aplicacin de este procedimiento a 46
aislamientos recogidos en el Per dio resultados interesantes. Quizs el ms significativo
fue que B. bacilliformis puede no ser una sola especie; los datos del MLST proporcionaron
clara evidencia de que dos aislados recuperados de pacientes con OF se haban
separado de otros aislados de B. bacilliformis . Estos aislamientos son, por lo tanto,
miembros probables de una nueva genospecie de Bartonella . Los dos aislamientos
divergentes no estaban epidemiolgicamente vinculados (es decir, se obtuvieron nueve
aos de diferencia y de lugares que se encuentran a 150 km entre s). Adems, otros dos
aislamientos que tambin son miembros potenciales de esta nueva genospecies se han
encontrado en otros lugares [10] .Tomados en conjunto, los resultados sugieren que las
nuevas genobacterias de B. bacilliformis tienen una amplia distribucin en el Per. El
estudio de Chaloner et al. [146] deline ocho linajes genticos entre los aislados
estudiados y, en lnea con muchos estudios previos, estos linajes se correlacionaron en
cierta medida con la procedencia epidemiolgica de los aislamientos. As, las cepas
asociadas con nuevos focos de la enfermedad de Carrin se agruparon y se diferenciaron
de los genotipos ms comunes que se encontraron en las regiones endmicas del
Per. Sin embargo, la extrapolacin de estos datos para explorar la epidemiologa general
de la enfermedad de Carrin puede ser algo prematuro dado el tamao relativamente
pequeo y el carcter oportunista de la coleccin examinada. Este dficit slo se puede
abordar con precisin con las encuestas sistemticas, aunque MLST parece ser un
mtodo de genotipificacin adecuado para emplear si tales estudios pueden ser
instigados.
En un esfuerzo por explorar de forma ms exhaustiva la extensin de la variacin
gentica entre las cepas de B. bacilliformis , comparamos el KC583 WGS con los datos
de la secuencia del genoma disponibles en forma de contigs para el aislamiento INS (los
nicos datos genmicos disponibles para otra cepa B. bacilliformis [147] ), utilizando el
malva progresivo (pM). Se analizaron un total de 20 contigs, que contenan
aproximadamente 1.444.079 pares de bases de datos. Sorprendentemente, nuestros
esfuerzos revelaron que los dos conjuntos de datos difieren por slo 27 polimorfismos de
un solo nucletido (SNP), sin evidencia de ningn indels o repeticin motivos. Hemos
mapeado la posicin de estos 27 SNPs, encontrando que 19 se encuentran en putativo
abierto marcos de lectura. De stos, 13 eran no sinnimos y dos introdujeron un codn de
parada. En conjunto, estas observaciones indican que las dos cepas de B. bacilliformis , a
pesar de no compartir ninguna relacin epidemiolgica especfica (aisladas
aproximadamente 50 aos aparte de los pacientes que habitan en lugares
geogrficamente remotos) poseen, para todos los efectos, genomas indistinguibles. Tal es
la naturaleza extraordinaria de estas conclusiones que su credibilidad debe ser
cuestionada; el prximo lanzamiento de datos genmicos de otros nueve aislados de B.
bacilliformis proporcionar una visin ms amplia de la diversidad genmica intraspecies y
pondr los resultados descritos anteriormente en mejor contexto.
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Diagnstico e Identificacin
Los sntomas diagnsticos de OF incluyen un recuento de eritrocitos extraordinariamente
bajo (aproximadamente 500.000 / mm3) [33-77] , 148 y numerosos eritrocitos infectados
en frotis de sangre preparados con manchas de Wright, Giemsa o eosina /
tiazina [32] [121] ( Figura 1A ). Los frotis de sangre han servido como una herramienta de
diagnstico estndar para la enfermedad de Carrin durante dcadas, debido al bajo
costo y la facilidad de uso. Sin embargo, la prueba sufre de baja sensibilidad, a pesar de
su alta especificidad [4] . Los diagnsticos tambin pueden hacerse basndose en cultivo
de sangre, PCR, pruebas inmunolgicas, o una combinacin de las mismas (ver ms
adelante). El diagnstico de VP se produce por la aparicin de lesiones cutneas
angiomatosas cutneas. Al igual que en BA, la histopatologa de verrugae revela
bacterias, aunque con dificultad [40] , cuando seccionadas y manchadas con Warthin-
Starry mancha de plata [149] o Giemsa mancha [32] . La edad de un paciente
(especialmente <5 aos de edad) y si la bartonelosis ha ocurrido recientemente dentro de
la familia tambin son tiles predictores de una infeccin por B. bacilliformis [24] .

Requisitos de crecimiento y fisiologa

Bartonellae puede ser aislado de la sangre del paciente mediante la preparacin de
muestras con un mtodo de lisis-centrifugacin [150] o un protocolo de congelacin-
descongelacin [151] . Tambin se han obtenido aislados primarios de especies
de Bartonella utilizando un sistema de cultivo de sangre BACTEC (Becton Dickinson)
y Bartonella alphaproteobacteria growth medium (BAPGM) [152] , [153] . Los tejidos
homogeneizados tambin pueden utilizarse como un inculo para placas de sangre o
monocapas de clulas endoteliales [154] .
La lenta tasa de crecimiento de B. bacilliformis (tiempo de generacin de
aproximadamente 7 horas in vitro [34] ) puede complicar la identificacin y requiere que
los aislados se cultiven varios das para visualizar las colonias. La mayora de las
bartonelas son microaeroflicas, capnfilas (5% CO 2 ) y cultivadas aproximadamente a 37
C, mientras que B. bacilliformis requiere temperaturas ms fras (25 C-30 C) y
ambiente CO 2 para el cultivo. Adems, la humedad de la incubadora debe estar cerca del
100%. Al igual que otras especies de Bartonella , B. bacilliformis no puede sintetizar
protoporfirina IX (PPIX) o heme (Fe 2+ -PPIX), y el nutriente esencial se obtiene a partir de
hemina (Fe 3+ -PPIX), hemoglobina y eritrocitos del husped. Curiosamente, Bartonella no
puede utilizar molculas limpiadoras ricas en heme del husped, como la lactoferrina o la
transferrina, a diferencia de muchos patgenos. Los medios de crecimiento comnmente
utilizados para las especies de Bartonella incluyen agar de chocolate, agar de hemin o
diversos agares de sangre (para recetas, vase [155] ). El medio basal de estas
formulaciones vara e incluye el medio Brucella , soja tripticasa, GC, infusin cardaca o
agares de Columbia. Los suplementos de medios a menudo incluyen eritrocitos (ovejas,
conejo, etc.), hemoglobina, IsoVitalex (Becton Dickinson) y suero (oveja). El medio debe
ser de pH 7,0-7,5 para un crecimiento ptimo.

Colonia y morfologa celular, estructura

B. bacilliformis es un cocobacilo gramo-negativo, no cido rpido, pleomrfico. Las
bacterias manchan bien con las manchas Giemsa o Gimenez. La mayora de las clulas
miden 0,5 m de ancho por 1,0 m de largo. Las micrografas electrnicas de B.
bacilliformis se muestran en la Figura 5 . Las colonias de B. bacilliformis son tpicamente
muy pequeas (inicialmente puntuales pero que crecen hasta 0,2-1 mm de dimetro
despus de varios das), redondas y lenticulares con un margen uniforme y un centro
elevado en colonias ms viejas, y varan de translcido a opaco. Aunque las colonias de
cepas primarias pueden tardar semanas en hacerse visibles, el crecimiento es mucho
ms rpido (tres a siete das al tamao mximo) en pasajes posteriores. Color de la
colonia puede variar en diferentes medios, pero es tpicamente claro a blanco cremoso. B.
bacilliformis es muy mvil por un flagelo unipolar, lophotrichous, un fenotipo compartido
con B. clarridgeiae y B. rochalimae [39] , [56] , [156] . Motilidad conmovedora, como se
observa en el bajo paso B. henselae y B. quintana [58] , [134] , no se ha informado. Las
cpsulas y endosporas no estn presentes en B. bacilliformis , en consonancia con otras
especies de Bartonella .
En general, la arquitectura celular y la composicin de las bartonelas son tpicas de las
bacterias gramnegativas [157] . Las excepciones notables incluyen los cidos grasos
celulares inusuales (CFAs) (vase "Anlisis de cidos grasos celulares", ms adelante) y
la arquitectura e inmunogenicidad de su lipopolisacrido (LPS). Un quimiotipo LPS
"profundo" (poco o ningn polisacrido de cadena O est presente), se inform por
primera vez para B. bacilliformis [158] , [159] . Posteriormente, quimiotipos similares
fueron reportados para B. quintana [160] y B. henselae [161] . La investigacin adicional
del LPS de B. henselae mostr que contiene un ncleo oligosacrido interno nico de dos
cidos ceto - deoxioctulosnicos (KDOs) y una molcula de glucosa [161] . Su espina
dorsal del pentaacyl del lipid A es tambin inusual; en lugar de los azcares de
glucosamina tpicos, contiene 2,3-diamino-2,3-didesoxi-glucosa disacrido (GlcN3N) con
ambos azcares fosforilados. Curiosamente, el lpido A del LPS de B. henselae posee un
cido graso de cadena larga (C 26: 0 o C 28: 0 ) similar a otros patgenos intracelulares,
incluyendo Legionella y Chlamydia [161] . Es tentador especular que el LPS de B.
henselae es representativo de todas las Bartonella , especialmente considerando el
quimiotipo LPS uniforme para el gnero. Por ltimo, el trabajo ha demostrado que la
endotoxina Bartonella es considerablemente menos txica en relacin con el LPS de otras
bacterias gram-negativas, y su activacin de las vas TLR-4 es significativamente ms
baja (1000-10.000 veces) que la LPS de Salmonella 161 . De hecho, un trabajo reciente
ha demostrado que B. quintana LPS es un potente antagonista de TLR-4 mediada por la
activacin de monocitos humanos por E. coli LPS [162] . Se desconoce si existe un nivel
relativamente bajo de endotoxicidad y actividad antagonista de TLR-4 para LPS de B.
bacilliformis , pero no sera sorprendente.
El contenido de protenas celulares y subcelulares de las especies de Bartonella ha sido
analizado por varios grupos a lo largo de los aos. Los primeros trabajos mostraron que la
fraccin de la membrana externa de B. bacilliformis contiene 14 protenas de 11,2 a 75,3
kDa en masa [159] , en comparacin con nueve protenas expuestas a la superficie en B.
henselae [163] . Los proteomas de clulas enteras y fracciones subcelulares de B.
quintana y B. henselae se han analizado mediante electroforesis en gel bidimensional y
MALDI-TOF-MS de las manchas proteicas. Por ejemplo, dos estudios identificaron
44 [164] y 53 [165] protenas asociadas con las fracciones de la membrana externa de B.
henselae . Un tercer estudio analiz el subproteoma de membrana de B. quintana y
encontr 60 protenas [166] . Finalmente, el anlisis del proteoma total de B.
henselae identific 191 protenas diferentes (431 puntos) [167] .Lamentablemente, hasta
la fecha no se ha realizado un anlisis completo del proteoma de B. bacilliformis .

Pruebas bioqumicas
Las bartonelas son bacterias no fermentativas, aerobias (microaeroflicas) con una
fisiologa relativamente poco notable. Por lo tanto, las pruebas bioqumicas
convencionales no son particularmente tiles en la identificacin presuntiva de las
especies. Un problema con el uso de pruebas bioqumicas estndar sobre las especies
de Bartonella es que normalmente no se incluye hemin en el medio y los resultados deben
ser juzgados con cautela. A pesar de esta advertencia, las pruebas bioqumicas estndar
muestran que B. bacilliformis es estrictamente aerbico y no utiliza carbohidratos
mediante enzimas preformadas o de novo.Pruebas de oxidasa, Voges-Proskauer,
catalasa, produccin de indol, reduccin de nitrato, actividad de ureasa, hidrlisis de
hipurato, succinato, fosfatasa alcalina, tetratatio reductasa, pirazinamidasa, tributirina, o -
nitrofenil- $ $ -D-galactsido, hidrlisis de esculina y arginina dihidrolasa son todos
negativos [136] , [156] , [168] , [169] . Sin embargo, las pruebas de la actividad de la
peptidasa sobre la L-prolina y la L-lisina (cido) son tiles en la identificacin presuntiva y
diferencial de B. bacilliformis , que es negativa para la prolina y positiva para la utilizacin
de la lisina [136,166,166] , [170] . Las pantallas se realizan tpicamente en formatos
multitest diseados para anaerobios, como el panel de identificacin MicroScan Rapid
Anaerobe (Dade Behring).

Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)

La PCR es sensible y especfica para la identificacin de especies de Bartonella y puede
utilizarse para confirmar una identificacin presunta. PCR puede realizarse directamente
sobre los tejidos afectados y / o la sangre o en los cultivos de
enriquecimiento [171] , [172] . En los primeros trabajos, la PCR se utiliz para amplificar el
gen 16S rRNA o fragmentos para generar una plantilla de secuenciacin. Los datos
resultantes se compararon con las secuencias conocidas 16S rRNA
gen [154] , [173] - [175] . Sin embargo, la utilidad del gen 16S ARN como un medio para
diferenciar las especies de Bartonella fue limitada debido a la
conservacin [137] , [138] . Se han descrito estrategias de PCR ms tiles para la
identificacin de gnero y especie para la serina proteasa ( htrA ) [176] , gltA [139] , [177] ,
divisoma de la protena ( ftsZ ) [178] , riboflavina sintasa ( ribC ) , La subunidad de la
NADH-deshidrogenasa gamma ( nuoG ) [180] , la protena A / Pap31 ( hbpA /
pap31 ) [181] , el ARNmt ( ssrA ) [182] , la ARN polimerasa beta subunidad ( rpoB ) [183] -
23S rRNA ITS [138] , [184] . Un informe reciente utiliz PCR, con rpoB como objetivo, y
pirosequenciacin de los amplicones resultantes para la rpida identificacin de especies,
incluyendo B. bacilliformis [185] . Otro utilizado ialB como un objetivo de PCR y mostr
alta sensibilidad y especificidad en 15 pacientes con OF [186] . Por ltimo, un estudio
reciente demostr la utilidad de recolectar muestras de sangre seca de pacientes en
reas endmicas, seguido de PCR cuantitativa (qPCR).Los resultados mostraron que el
24,6% de los 65 nios estudiados eran positivos por qPCR en manchas, mientras que
slo el 3% eran hemocultivos positivos [187] .

Anlisis de cidos grasos celulares (CFA)

CFA anlisis por cromatografa de gases se ha utilizado para identificar Bartonella a nivel
de gnero. Esto es posible gracias a la composicin atpica de cidos grasos del
grupo. Por ejemplo, los cidos grasos predominantes de bartonella incluyen cido cis -11-
octadecanoico (C18 : 17c ) (aproximadamente 54%) y cido hexadecanoico (C16 : 0 )
(aproximadamente 20%). Sin embargo, B. bacilliformis es inusual porque contiene poco
cido octadecanoico (C 18: 0 ) (aproximadamente 2%) en comparacin con B.
elizabethae , B. henselae , B. clarridgeiae y B. quintana (aproximadamente 20%). B.
bacilliformis tambin tiene una cantidad inusualmente alta (aproximadamente 20%)
de cido cis-1 1-hexadecanoico (C 16: 1 7c ) en relacin con otras especies
de Bartonella (tpicamente <1%) [99] , [150] , [156 ] , [188] , [189] .

Pruebas inmunolgicas
Las pruebas inmunolgicas son, en su mayor parte, sensibles y especficas para la
enfermedad de Carrin.Sin embargo, los resultados positivos deben ser juzgados con
cautela, ya que pueden no indicar una infeccin activa, sino ms bien una respuesta
inmune humoral persistente. La prueba de anticuerpos de fluorescencia indirecta (IFA) se
ha utilizado como una herramienta diagnstica especfica y sensible [190] .Adems, el
trabajo reciente con ELISAs que contena LppB recombinante (43-kDa lipoprotena)
mostr un alto grado de sensibilidad y especificidad en 27 pacientes confirmados con
enfermedad crnica o aguda [191] . Por ltimo, un protocolo basado en la
inmunotransferencia que incorpora protenas de B. bacilliformis sonicado mostr buena
sensibilidad con sueros de diez casos de enfermedad aguda y muy alta sensibilidad
usando sueros de 32 casos de enfermedad crnica [192] . Asimismo, el trabajo de
Maguia et al. mostraron un alto grado de sensibilidad en inmunoblots sondados con
nueve y 11 sueros de pacientes con enfermedad aguda y crnica,
respectivamente [193] , [194] . Est claro que las pruebas inmunolgicas son
herramientas de diagnstico tiles para la enfermedad de Carrin, especialmente cuando
se combinan con otras tcnicas como PCR y hemocultivo. Sin embargo, los
inmunodiagnsticos para esta enfermedad estn relativamente subdesarrollados.
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Estado Actual del Tratamiento, Prevencin y Control

Cursos de terapia dependientes del sndrome

El anlisis de las susceptibilidades antimicrobianas de cuatro cepas de B.
bacilliformis demostr que la bacteria es extremadamente sensible a una amplia gama de
frmacos in vitro, incluyendo aminoglucsidos, beta-lactmicos, macrlidos, tetraciclinas,
fluoroquinolonas, cloranfenicol, clorimoxazol y rifampicina. Sin embargo, los resultados de
la terapia antimicrobiana en pacientes con enfermedad de Carrin no han sido tan claros
debido a varios factores de confusin, incluyendo historia del paciente, inmunosupresin,
infecciones secundarias frecuentes y bartonelosis persistente o recurrente a pesar de la
intervencin teraputica.
La terapia antimicrobiana para la enfermedad de Carrin se basa en si la enfermedad es
aguda o crnica. La enfermedad aguda ha sido tratada con cloranfenicol durante
dcadas [2] , [14] , [193] , [196] - [199] , a veces en combinacin con otros
antimicrobianos [193] . Una mezcla aparentemente eficaz es el cloranfenicol ms una
beta-lactama [197] . La eleccin del cloranfenicol fue indudablemente popular debido a su
eficacia, bajo costo y amplio espectro de actividad contra agentes co- infecciosos
comunes, como salmonelas [37] , [193] . Se han utilizado tetraciclinas (doxiciclina), beta-
lactamas (ampicilina, penicilina G), macrlidos (eritromicina, roxitromicina), trimetoprim-
sulfametoxazol y fluoroquinolonas (norfloxacino, ciprofloxacino) como alternativas al
tratamiento de [15,11,4,14] 196] , [197] . Aunque la ciprofloxacina es muy prometedora
para el tratamiento de casos agudos, debe utilizarse de forma juiciosa, ya que los
mutantes de resistencia surgen rpidamente in vitro [200] , [201] , y la resistencia
intrnseca al frmaco ha sido reportada en cepas que se obtuvieron antes del uso
generalizado de fluoroquinolonas [202]. Curiosamente, adems de la terapia
antimicrobiana, las transfusiones de sangre se han empleado para el tratamiento de la
anemia grave de OF [36] , [203] .
La enfermedad crnica suele tratarse con rifampicina, aunque la estreptomicina tambin
es eficaz y fue el frmaco de eleccin antes de 1975 [5] , [193] , [197] , [199] . De la nota
es que VP no responde a cloramphenicol o penicilina tratamiento [15] , [32] . La
ciprofloxacina, la azitromicina y la sultamicilina, combinadas con deflazacort, se han
utilizado como alternativas para tratar VP [4] , [5] , [204] .
Medidas de prevencin y control
Actualmente no hay vacuna disponible para B. bacilliformis . En los primeros trabajos se
investig una vacuna compuesta preparada a partir de cuatro cepas de la bacteria que se
cultivaron axnicamente y se inactivaron con formalina (formalina al 0,4% en solucin
salina fisiolgica) [205] . Las inmunizaciones fueron administradas (una a tres veces por
va subcutnea) a 22 hombres estacionados durante un mes en un puesto militar ubicado
en la "zona de verruga" cerca de Matucana, Per. Diecinueve de los hombres
seroconverted durante el estudio. Doce hombres (55% del grupo de prueba) se volvieron
positivos en hemocultivo durante el curso de la exposicin y finalmente presentaron
sntomas de bartonelosis que, en su mayor parte, fueron relativamente leves. Los grupos
de control no vacunados, antes y despus del estudio, mostraron tasas de infeccin
aproximadamente 75% (anecdticas) y 90%, respectivamente, y muchas incapacitadas
debido a la gravedad de la enfermedad [205] . Aunque preliminar en la naturaleza, este
estudio piloto sugiere que los anticuerpos generados contra B. bacilliformis matado con
formalina reducir la gravedad de la enfermedad en los seres humanos, pero no
proporcionan una proteccin completa contra la infeccin. Las razones de la proteccin
parcial son poco claras, pero pueden deberse a una variacin antignica especfica de la
cepa, a un sesgo de respuesta inmune humoral contra la formulacin de la vacuna, oa la
modificacin de antgenos protectores importantes mediante reticulacin de formalina.
En ausencia de una vacuna, el control del vector de mosca de arena ha sido el curso
alternativo de accin en reas endmicas. Ya en la Segunda Guerra Mundial, el personal
del ejrcito peruano recibi redes de cama y recibi pomadas de vaselina-citronela como
un medio para proteger a las moscas de la arena [205] .Los primeros trabajos en reas
endmicas del Per mostraron que el insecticida DDT (5% p / v en queroseno)
pulverizado en y alrededor de las viviendas era efectivo para matar moscas de arena y
mantuvo a los insectos a niveles muy bajos durante cuatro meses [206] . La reduccin del
nmero de moscas de arena "hasta el punto de fuga" utilizando DDT tambin se
correlacion con un "cese virtual de bartonelosis" en campamentos de construccin
dentro de reas endmicas del Per, aunque no se inform el nmero exacto [206] . Los
resultados ms recientes y no publicados del control de la mosca de la arena utilizando
insecticidas residuales de piretroides en hogares cerca de Ancash, Per son
prometedores, ya que la duracin del control aument a un ao (como se inform
en [4] ). Por otra parte, otros han informado de un buen xito con residual piretroides
contra el viejo mundo arena moscas [207] . En cualquier caso, las medidas de control
utilizando insecticidas pueden resultar desafiantes, especialmente teniendo en cuenta que
las larvas de Lutzomyia se desarrollan en hbitats terrestres en gran parte desconocidos,
y las moscas adultas, cuando no descansan en casas o cobertizos de animales, viven en
grietas y hendiduras profundas durante el da; sitios que no son fcilmente accesibles a la
aplicacin superficial de insecticidas.
En Colombia, se utilizaron otras intervenciones, como las redes de mosquiteros y las
cortinas impregnadas de piretroides, como medios prcticos para controlar las moscas de
arena que entraban en las casas [208] .En Italia y Burkina Faso, las cortinas impregnadas
con permetrina redujeron en un 90% y 95% el nmero de mosquitos flebtomos
endfilos [209] , [210] . Sin embargo, debido a que la actividad pico de mordida ocurre
poco despus de la puesta del sol y antes del tiempo en que los habitantes humanos
suelen retirarse por la noche, los mosquiteros impregnados y las cortinas pueden tener un
efecto mnimo en la interrupcin de la transmisin de la mosca de arena [211] . Adems,
se ha demostrado que las moscas de la arena pueden pasar a travs de la malla de una
red de malla impregnada y morder a un husped antes de sucumbir a la exposicin al
insecticida (Comunicacin personal, Dr. Edgar Rowton, datos no publicados).Sin
embargo, si el uso de mosquiteros y cortinas impregnados puede acortar la vida de las
moscas de arena y, por lo tanto, suprimir la poblacin de vectores, el riesgo de infeccin
puede reducirse [211] . Los resultados variables de los estudios de campo determinan la
necesidad de ensayos contra vectores diana especficos antes de adoptar este tipo de
intervencin como medio de control de los vectores de B. bacilliformis .
Los ensayos de campo llevados a cabo en Israel y Kenia mostraron que las moscas de
arena se alimentan de azcar rociado en las plantas de los hbitats naturales de las
moscas, sugiriendo un posible medio para controlar moscas de arena con cebos
txicos. Este hallazgo motiv un estudio piloto en Kenia para controlar las moscas de
arena que descansaban en madrigueras de roedores y termitarias erosionadas por
pulverizacin de la vegetacin con solucin de azcar que contena Bacillus sphaericus y
un tinte para revelar que las moscas se haban alimentado del azcar [213] . Se
capturaron moscas marcadas penetrando en las madrigueras de los roedores y en los
termitarios, y el nmero de moscas que salan de las madrigueras de roedores disminuy
significativamente [213] . Ms recientemente, los cientficos de la Universidad Estatal de
Luisiana evaluaron varios cebos de azcar tratados con insecticida qumico y concluyeron
que podran ser eficaces en el control de las poblaciones adultas de mosca de arena con
un uso especfico en hbitats especficos [214] .
En muchos focos, las moscas de arena estn estrechamente asociadas con roedores y
han sido recuperadas entrando y saliendo de madrigueras de roedores (observacin
personal, PGL). Las madrigueras de muchos roedores son los hbitats sospechosos de
los estados inmaduros [215] . De hecho, larvas de mosca de arena se han observado la
alimentacin de las heces de roedores dentro de una madriguera [216] . Tanto los
estadios adultos como los inmaduros se benefician del microhbitat creado en las
madrigueras de los roedores [211] . Recientemente, la investigacin novedosa se ha
centrado en los mtodos de control de moscas de arena que capitalizan la estrecha
interaccin ecolgica entre las moscas de arena y los roedores.Se ha demostrado que los
insecticidas alimenticios o sistmicos como la ivermectina o el espinosad incorporados a
los cebos de roedores causan una mortalidad del 100% de las moscas de sangre que se
alimentan de sangre durante al menos una semana [217] , [218] . En los estudios
posteriores, se demostr que los roedores alimentados con fipronil producan heces que
eran txicas para las larvas coprfagas durante un mximo de 21 das. Un enfoque
utilizando cebos de roedores que contengan fipronil podra suprimir significativamente las
poblaciones de vectores que se originan en las proximidades de las poblaciones de
roedores, eliminando la porcin de la poblacin adulta que se alimenta de los roedores y
las etapas inmaduras que se alimentan de las heces txicas [219] .
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Perspectivas de futuro
En muchos aspectos, la enfermedad de Carrin es un "poster-child" para enfermedades
tropicales desatendidas. La enfermedad es endmica a reas rurales remotas de Amrica
del Sur, y las poblaciones afectadas son tpicamente indigentes y carecen del acceso fcil
al transporte, a los medios modernos de la comunicacin, ya la atencin sanitaria. No es
sorprendente que pocas personas fuera de la regin de los Andes sean conscientes de la
enfermedad y la posible crisis de salud pblica que plantea su propagacin.El cambio
climtico y la vectorizacin de la enfermedad de Carrin por medio de vectores
alternativos de la mosca de arena han contribuido sin duda a la propagacin y reaparicin
de B. bacilliformis . Si bien la remediacin inmediata del cambio climtico no es realista,
se mejoraron las medidas de control de la mosca de arena en los hogares y sus
alrededores, especialmente durante la temporada de lluvias, y se intensific la vigilancia y
la formacin de una base de datos multinacional para seguir la epidemiologa de la
enfermedad de Carrin en reas endmicas y proximales no endmicas. Amrica del Sur
es alcanzable y claramente justificado. Una vez identificada, una respuesta adecuada al
brote requerir diagnsticos ms efectivos pero poco costosos que se pueden hacer
rpidamente en entornos rurales con un entrenamiento mnimo y un equipo de laboratorio
modesto. Los inmunodiagnsticos en fase slida (por ejemplo, ELISA, microscopa de
fluorescencia) parecen especialmente adecuados para el desarrollo a corto plazo y
podran utilizarse en tndem con frotis de sangre para diagnosticar rpidamente la
enfermedad de Carrin. Las muestras de pacientes (por ejemplo, manchas de sangre
secas como en [187] ) podran ser sometidas a laboratorios de referencia regionales para
la confirmacin de la identificacin presuntiva utilizando tcnicas de cultivo sanguneo y /
o PCR. Afortunadamente, una vez que se diagnostica B. bacilliformis , es susceptible a
varios antimicrobianos y tratable. Sin embargo, en vista de los problemas logsticos que
rodean la inaccesibilidad de los pacientes a la salud, la comunicacin y el transporte a las
zonas urbanas, el desarrollo de una vacuna protectora est claramente justificado. Para
este fin, tanto los eptopos de clulas B como los de clulas T. de B. bacilliformis deben
identificarse para permitir la generacin de una vacuna de subunidad polivalente
protectora que invoque respuestas inmunes tanto humorales como celulares. El reservorio
y la infeccin con restriccin humana son un buen augurio para la erradicacin de la
enfermedad de Carrin mediada por la vacuna. El principal obstculo a superar para
lograr este objetivo es una cantidad considerable de capital para la investigacin y el
desarrollo.

Puntos claves de aprendizaje

B. bacilliformis es una bacteria transmitida por moscas de arena responsable de

una enfermedad infecciosa emergente de humanos que es endmica de
Sudamrica.
B. bacilliformis es la especie ms virulenta de Bartonella y causa dos sndromes
dispares; una infeccin aguda de eritrocitos (OF) potencialmente mortal y una
infeccin crnica comparativamente benigna del endotelio vascular (VP).

El genoma de B. bacilliformis ha sufrido una reduccin extensa en respuesta a la

especializacin relacionada con su parasitismo y reservorio humano.
Los determinantes de la virulencia son poco estudiados, pero incluyen adhesinas
(por ejemplo, protenas de repeticin Bartonella ), flagelos, un factor de
deformacin para las membranas eritrocitarias ( deformina ), un locus asociado a
invasin que codifica dos protenas ( ialAB ), una protena mitognica que puede
facilitar la angiognesis y dos heme - Sistemas de adquisicin (Hut y Hbp's).
Se necesitan urgentemente diagnsticos mejorados, mejores medidas de control
de la mosca de arena, mayor monitoreo y vigilancia de los brotes y una vacuna
protectora para controlar la enfermedad de Carrin en Sudamrica.