BASES MOLECULARES DEL

CNCER
Mg. Dan Vivas
APOPTOSIS
 Introduccin
La muerte y proliferacin celular son procesos
balanceados durante el desarrollo y la vida de organismos
multicelulares.
 Tipos de muerte celular
Necrosis
Muerte celular accidental debido a dao agudo.

Apoptosis
Muerte celular programada; un proceso activo (ATP):
Embriognesis
Metamorfosis
Recambio de tejido
 APOPTOSIS NECROSIS

FISIOLOGICO-PATOLOGICO PATOLOGICO

CAMBIOS DE VOLUMEN

REQUIERE ENERGIA NO REQUIERE ENERGIA

Fragmentacin del DNA

CAMBIOS DE SUPERFICIE
RUPTURA DE LA
MEMBRANA CELULAR

CAMBIOS DE FUNCION DESINTEGRACION

CELULAR
FORMACION DE
CUERPOS APOPTOTICOS
RESTOS CELULARES
DISEMINADOS

FAGOCITOSIS DE
CUERPOS APOPTOTICOS INFLAMACION DEL TEJIDO
 APOPTOSIS

FISIOLOGICO PATOLOGICO

DESARROLLO ENFERMEDADES
HOMEOSTASIS CANCER
CELULAR NEURODEGENERATIVAS
REMOCIN DE CELULAS ISQUEMIA
INFECTADAS DAADAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES
ENVEJECIDAS
STAGES OF APOPTOSIS

Induction of apoptosis related genes, signal transduction

Sherman et al., 1997

 APOPTOSIS: Morphology

organelle
reduction
membrane
blebbing &
changes
cell
mitochondrial
leakage shrinkage

Fragmentacin chromatin
nuclear condensation

Hacker., 2000
Formacin de cuerpos apoptoticos

Bleb El control retenido sobre la membrana celular y el

citoesqueleto permite separarlas para el
reconocimiento y fagocitosis mediada por macrfagos.

Apoptotic body

Macrfago
 Reconocimiento de las vesculas
apoptticas
Las clulas apoptticas y
fragmentos son reconocidos y
fagocitados por macrfagos y
clulas vecinas, y son
rapidamente removidas del
tejido.

Las clulas necrticas se hinchan

y lisan; el contenido es liberado
en el espacio extracelular y
causa inflamacin. eat me
signals
 Molculas de la apoptosis
Estudios de C. elegans Robert
Horvitz lab identific tres genes
con roles claves para apoptosis
Ced-3, Ced-4 y Ced 9.
Mutantes para estos genes
conllebava a la ausencia de la
apoptosis .
Ced-3 y ced-4 promueben la
apoptosis.
ced-9, funciona como un
regulador negativo de la
apoptosis
 Las caspasas
Ced-3 es el prototipo de una familia de proteasas
conocidas como caspasas.
Las caspasas tienen Cistena en su sitio activo y clivan
despues de residuos de cido aspartico (asp) en las
proteinas sustrato.
En mamferos las capasas son los ejecutores ultimos de la
apoptosis actuando sobre 100 diferentes protenas blanco
.
 Las caspasas
Las Caspasas son reguladas por una familia de
protenas llamadas IAP (inhibidor de apoptosis).

Ellas inhiben la actividad de las caspasas o marcan

las caspasas por ubiquitinizacin y degradacin en el
proteosoma.
VAS DE LA APOPTOSIS
 Se inicia por el compromiso de
VIA EXTRNSECA
receptores de membrana
Receptores de la muerte: receptor tipo I
para TNF y Fas
Activacin de caspasa 8
Puede ser inhibida por una protena FLIP
Algunos virus y clulas normales
producen FLIP para protegerse de la
apoptosis
VIA EXTRNSECA

FADD: domino de muerte

asociado a FAS
TRADD: dominio de muerte
asociado con receptor TNF
VIA INTRNSECA
Mecanismo ms comn en las clulas de los
mamferos

Aumento de la permeabilidad mitocondrial y

liberacin de molculas pro apoptticas en el
citoplasma: Bcl-2.

Activacin de caspasa 9
VIA INTRNSECA Familia de Bcl-2: Tres grupos funcionales

El destino de la clula es determinado por el balance de la actividad

proapoptotica y antiapoptotica de los miembros de la familia Bcl-2.
VIA INTRNSICA
VIA INTRNSECA
 Fase de ejecucin

Ambas vas convergen en la cascada de la activacin de las

capasas.

Caspasas ejecutadoras: caspasa 3 y 6.

Se activa una enzima que separa el ADN y destruye

componentes de la matriz nuclear.
 Otras alternativas a la apoptosis
Autofagia tambin puede ser una alternativa a la apoptosis
como una forma de muerte celular. No requiere caspasas.

Algunas formas de necrosis pueden ser una respuesta

celular programada para estmulos como infeccin o dao
en el ADN. Necrosis regulada
CNCER
 QU ES UN CNCER?
Qu es una clula?.
Cmo se origina una clula?
Cmo funciona una clula?
Cmo se controla el funcionamiento de una
clula?
 Cncer es parte del proceso de
envejecimiento

Autopsias demuestran que la mayora de los hombres de edad que

mueren (non-cncer) estaban en etapas primarias de cncer de
prstata.

If everyone in this auditorum lives to 150 years old,

everyone in this class room will have cancer !
Cortesa: Dr. Gareth I. Owen
CNCER

Proliferacin celular descontrolada que conlleva a la formacin de

una masa tumoral.

LAS CLULAS 3T3 NORMALES SON ALARGADAS, CLULAS 3T3 TRANSFORMADAS SON REDONDEADAS Y
PRESENTAN ALINEACIN ORDENADA Y HAN PERDIDO LA ORGANIZACIN DE LAS CLULAS
EMPAQUETAMIENTO ESTRECHO. NORMALES.
Detection of abnormal (premalignant) cells in a Pap smear. (a) Normal squamous
epithelial cells of the cervix. The cells have a uniform shape with a small centrally
located nucleus. (b) Abnormal cells from a case of carcinoma in situ, which is a
preinvasive cancer of the cervix. The cells have heterogeneous shapes and large
nuclei. (MICROGRAPHSFROM VU/CABISCO/VISUALS UNLIMITED.)
 40.000 canceres por ao

Mortalidad

Incidencia
Factores de riesgo
AMBIENTALES GENTICOS

Historia familiar

Raza

Presencia de anomalas
cromosmicas
El control de la proliferacin celular se pierde en
las clulas cancergenas.
 En las clulas cancergenas se presenta una
condicin de aneuploidia.

Cariotipo de una linea celular de cancer de mama mostrando un elevado

complemento cromosomal anormal
 CLASIFICACIN DE LOS GENES
INVOLUCRADOS EN CNCER

ONCOGENES

Forma alterada de un proto-oncogn. Regulador positivo de la

proliferacin celular.

sis, fms, ras, myc, fos, jun, erbA

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Regulador negativo de la proliferacin celular.

RB1, p53
 MECANISMOS DE ONCOGNESIS

MUTACIONES PUNTUALES

AMPLIFICACIN GNICA

FORMACIN DE GENES HBRIDOS

FACTORES DE CRECIMIENTO

RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO

TIROSIN KINASAS SERIN/TREONIN

KINASAS
La hipermetilacin en algunos genes supresores
de tumores conlleva a desarrollos neoplsicos
Mutaciones en el gen RB que pueden
conducir a un retiblastoma
El guardin del genoma
Activacin de un protooncogen a un oncogen
 Los dos pilares del cncer: Angiognesis y
Metastasis

La clulas
cancergenas poseen:
Capacidad de evadir el
control de
proliferacin.
Capacidad de inducir
crecimiento vascular.
Capacidad de migrar
Capacidad de invadir

NATURE|Vol 438|15 December 2005

Bases fisiolgicas y moleculares de la angiognesis:
Los factores de crecimiento y sus receptores

Endocrine Reviews, August 2004, 25(4):581611

La angiognesis: punto de partida de la
metastasis.

n engl j med 359;26 www.nejm.org december 25, 2008

 El papel de las integrinas en el
desarrollo de un cncer

Angiognesis
Crecimiento tumoral
Metstasis

NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 2 | FEBRUARY 2002

Las integrinas, blanco teraputico?

NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 2 | FEBRUARY 2002

Factores ambientales, dietarios y estilo
de vida y los mecanismos epigenticos
Factores ambientales, dietarios y estilo
de vida y los mecanismos epigenticos
 VIRUS Y CNCER HUMANO

VIRUS CNCER

Hepatitis B (HBV) Carcinoma hepatocelular

Epstein-Barr virus Linfoma de Burkitt

Carcinoma nasofaringeo
Herpes Humano 8 Sarcoma de Kapossi

Papilomavirus
HPV 16 y 18 Cncer crvicouterino
HPV 5, 8 y 17 Cncer de piel
Retrovirus
HTLV-I Leucemia clulas T
Linfomas
HTLV-II Leucemia de clulas peludas
 VIRUS Y CNCER HUMANO
TRASFORMACIN DE GENES ANLOGOS

Algunos genes virales tienen una

homologa significativa con genes
celulares .

VIRUS SARCOMA ROUS (RSV)

Gen c-src (prot. Src celular),

protena dependiente de fosforilacin.

Gen v-src (sarcoma de Rous),

protena independiente de fosforilacin.

Constantemente est activando

la proliferacin celular

users.rcn.com/.../R/RSV_life_cycle100.jpg
 VIRUS Y CNCER HUMANO
TRASFORMACIN DE GENES ANLOGOS

Algunos genes virales tienen una homologa

significativa con genes celulares.

VIRUS HERPES DEL SARCOMA DE KAPOSI (KSHV)

- Tiene un gran nmero de oncogenes anlogos a

genes celulares.

- Oncogenes afectan a la homeostasis celular.

- Oncogenes promueven la transformacin:

v-IL6 (pro-inflamatoria).

v-Bc12 (compite con c-Bc12, por lo tanto inhibe

la apoptosis).

v-CYC (anloga a diversas ciclinas reguladoras

del ciclo celular).
 VIRUS Y CNCER HUMANO
VIRUS HTLV Y LEUCEMIAS DE CLULAS T

- Prevalencia es baja a nivel mundial (0, 25%)

con excepcin el Caribe y Japn (30%).

- La probabilidad de que una persona infectada

con HTLV-I desarrolle cncer 2%.

- La mayor parte de la infecciones son asintomticas.

- Se trasmite de madre a hijo (linfocitos infectados

presentes en la leche).

- Adultos, va de transmisin es sexual.

- Infectan linfocitos T CD4+

- Participan en la expansin de los CTL.
- Activacin macrfagos.
- Estimula a los linfocitos a proliferar de manera
descontrolada

- Se desconoce el sitio y el mecanismo de integracin

del ADN viral con el ADN celular.
 VIRUS Y CNCER HUMANO
VIRUS HTLV Y LEUCEMIAS DE CLULAS T

Protena TAX del virus de la leucemia de cl. T

(protena viral transformadora)

Interacta con factores de transcripcin (CREB/ATF y NF-kB)