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Mdulo9
RetrasoMadurativoyErroresCongnitosdel
Metabolismo

MireiadelToroRiera
NeurologiaPeditrica
HospitalValldHebron,Barcelona

Introduccin

Elretrasomadurativo(tambinllamadoretrasodeldesarrollooretrasopsicomotor)ocurreen
un 5 a 10% de la poblacin peditrica. Se define como el retraso significativo en 2 o ms
aspectosdeldesarrollo:
- motor
- lenguaje
- cognitivo
- social/personal

Seconsideraunretrasoglobaldeldesarrollo(RGD)cuandolosparmetrosevaluadosestnal
menos dos desviaciones estndar por debajo de la media apropiada para la edad, segn las
pruebasactualmenteestandarizadas.EltrminodeRGDsereservaparaniosmenoresde5
aos ya que en los mayores, en los que se puede aplicar una medicin del coeficiente
intelectual, se habla de retraso mental. La incidencia del retraso global del desarrollo se
consideradeun13%delosniosdeedadinferiora5aos.

ElnioconRGDnosiempreevolucionaraunretrasomental,algunosniosenloscualesel
retrasoessecundarioafaltadeestimulacin,enfermedadesneuromuscularesyalgunasotras
causastransitoriaspuedenalcanzaruncoeficienteintelectualnormal.Adems,eldiagnostico
precoz del nio afecto de RGD, y su inclusin en programas de estimulacin precoz puede
mejorarsensiblementesupronstico.
LascausasmsfrecuentesdeRGDsonlasalteracionescromosmicasylasmalformacionesdel
sistemanerviososcentral(SNC).Unas200enfermedadesmetablicas(EIM)puedencursarcon
retrasoeneldesarrollo,ysinembargosuponenunporcentajemuybajodeltotaldecausasde
trastornosmadurativos,estimadoentre15%segnlasseries.Estoesespecialmenterelevante
sielretrasoesaisladoynoseacompaadeningnotrosntomaosignoclnico.
Unadelascuestionesmsdebatidasenlosltimostiempos,enlosquesehasistematizadoel
estudio etiolgico de los nios con retraso del desarrollo, es cuanto se ha de insistir en

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descartar causas metablicas y cuales son las pruebas de laboratorio indicadas para este
despistaje(1).Elrendimientodelosestudiosmetablicoseneldiagnsticodelretrasomental
esdeslodeun1%(entre0,2y8,4%segnlasseries)yesespecialmentebajosisecompara
con otras exploraciones (estudio dismorfolgico 3981%, neuroimagen 30%) (2). A pesar de
ello, hay que tener presente que, an siendo una causa muy poco frecuente, el hecho de
diagnosticar un EIM conlleva la posibilidad de instaurar un tratamiento especfico, evitar
descompensacionespotencialmentegravesyofrecerunconsejogentico.

EvaluacindelNioconRetraso

Historiaclnica

La evaluacin del nio con retraso incluye, como en cualquier otro tipo de patologa, una
correcta anamnesis, una exploracin fsica detallada y la utilizacin racional de las
exploracionescomplementarias.
Una buena historia clnica es la base para la correcta orientacin del nio con trastorno
madurativo.Existenalgunosdatosquedebenserinterrogadosporquepuedenserrelevantes
paraorientarhacialaposibilidaddeunEIM:

- antecedentesfamiliares:
o consanguinidad:aumentaelriesgodeenfermedadesrecesivas
o abortosomuertesenedadesprecoces
- antecedentesprenatales:
o saludmaterna
o sndrome de HELLP o eclampsia: obliga a descartar algunos trastornos de la
betaoxidacindecidosgrasos
o crecimiento intrauterino: el retraso de crecimiento intrauterino es frecuente
en muchas enfermedades metablicas, pero tambin en las cromosmicas o
genticas
o hidrops fetalis: se pueden asociar a enfermedades lisosomales, alteraciones
mitocondrialesotrastornosdelaglicosilacindelasproteinas
- antecedentespatolgicos:
o hipoglucemiasneonatales
o ictericiaprolongada
o retrasopondoestatural
o problemasdietticos
o episodioagudodedeteriorotrascuadrointercurrentebanal
o impresinderegresin
o sntomasasociadosalretraso:crisiscomiciales,problemasdeconducta

Una vez finalizada la anamnesis deben poder responderse algunas preguntas fundamentales
paralaevaluacindeunnioconretraso:

- Qugradoderetrasopsicomotorpresentaelnio?
- Culessonlascaractersticasdelretrasoyquesntomasasociadospresenta?
- Setratadeunaencefalopataestticaoprogresiva?
- Esprobableunacausagenticasubyacente?

Eldiagnsticodiferencialenfuncindelascaractersticasneurolgicassedesarrollarenotro
apartado.

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Exploracinfsica

LaexploracinfsicapuedesermuytilparadetectarsignossugestivosdeEIMydebeincluir
siempre un fondo de ojo. En la Tabla 1 se resumen algunos hallazgos que deben tenerse en
cuenta.

Tabla1.HallazgosdelaexploracinfsicasugestivosdeposibleEIM

Signoclnico Enfermedadmetablica
Rasgosdismrficos Alt.metabolismodelcolesterol
Trastornosdelaglicosilacin
Enfermedadesperoxisomales
Enfermedadeslisosomales
Enfermedadesmitocondriales
Olorespecial Acidemiasorgnicas
Anomalasdelcabello EnfermedaddeMenkes
Mucopolisacaridosis
Aciduriaarginicosuccinica
Anomalasdelapiel Dficitdebiotinidasda
Enfermedadeslisosomales
Anomalasoculares Enfermedadesmitocondriales (cataratas,retinitis)
Enfermedadeslisosomales(crnea,retina)
Enfermedadesperoxisomales(retina)
Galactosemia(cataratas)
Homocistinuria(luxacindecristalino)
Alt.Metabolismodelcolesterol
Trastornosdelaglicosilacin(retina)
Retrasopondoestatural CasitodoslosEIM
Hepatoesplenomegalia Enfermedadeslisosomales
Glucogenosis
T.ciclodelaurea
Alt.Metabolismodeloscidosbiliares
Miocardiopata Trastornosdelabetaoxidacindeloscidosgrasos
Enfermedadeslisosomales
Enfermedadesmitocondriales
Microcefalia Enfermedadesmitocondriales
Dficitdesulfitooxidasa
DficitdeGLUT1
Lipofuccinosisceroideaneuronal
Secuelasdehiperamonemia
Secuelasdehipoglucemia
Macrocefalia AciduriaglutricatipoI
Aciduria2hidroxiglutrica
EnfermedaddeCanavan
Enfermedadeslisosomales
Distona Enfermedadesmitocondriales
Aciduriasorgnicas
AciduriaglutricatipoI
Defectosdelmetabolismodelaspterinas

Apesardetodo,lasituacinmsfrecuenteesladeunretrasomadurativosinunsignogua
claro,loquehacebastanteimprobablelaposibilidaddeunaetiologametablica.

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Exploracionescomplementariasgenerales

Lasexploracionescomplementariasayudaranacompletarelscreeningdeposiblessignosque
apoyeneldiagnsticodeunEIMcomocausaetiolgicadelretrasomadurativo.
Las diferentes pruebas deben ser solicitadas bajo un criterio racional, dirigidas por los
hallazgosdelaanamnesisylaexploracinfsica.Encasodequestosnoorientenclaramente,
debe existir un protocolo diagnstico que, de forma ordenada, utilice aquellas pruebas
diagnsticasquetienenunamayorrentabilidad.

ESTUDIOSDEIMAGEN

Resonancia magntica craneal: la realizacin de una tcnica de neuroimagen,

preferiblemente una RM craneal es imprescindible en el estudio del retraso madurativo.
Sinembargo,sielpacientenoestseveramenteafectadoesconvenienteesperaralos2
aos para realizarla ya que a esta edad la mielinizacin debiera estar previsiblemente
completada y la prueba ser mucho ms informativa. Algunos patrones de afectacin
puedensersugestivosdeunaetiologametablicadelretraso(3):
- Afectacindelosgangliosdelabase:
C. Estriado: sndrome de Leigh, acidemia propinica, aciduria glutrica ,
enfermedaddeWilson,dficitdecofactormolibdeno
N. Plido: acidemia metilmalnica, dficit de GAMT, aciduria 4
hidroxibutrica,dficitdePDH,trastornosdelciclodelaurea
- Atrofia cerebelosa: trastornos de la glicosilacin de las protenas, enfermedades
mitocondriales,algunasenfermedadeslisosomalesyeldficitdevitaminaE
- Aumentodeespaciosperivasculares:enfermedadeslisosomales
- Afectacin de sustancia blanca: enfermedades lisosomales, peroxisomales y
mitocondriales,galactosemia
- Presenciade higromassubdurales:trastornosdelaglicosilacin delasprotenas,
enfermedaddeMenkes
- Aumentodeespaciossubaracnoideos:aciduriaglutricatipoI
A ser posible, la RM craneal debe completarse con espectroscopia que evidenciar la
presencia de picos de metabolitos inapropiadamente elevados (lactato, glicina, N
acetilaspartato..)olaausenciademetabolitosfisiolgicos(creatina,colina..)
Ecografaabdominal:permitevalorarlaexistenciadealteracioneshepticasyrenalesque
apoyaraneldiagnsticodeunEIM
Serie esqueltica: en pacientes con rasgos dirmrficos algunos hallazgos radiolgicos
apoyaneldiagnsticodeunaenfermedadlisosomaloperoxisomal

ESTUDIOSNEUROFISIOLGICOS

Electroencefalograma: las alteraciones electroencefalogrficas pueden preceder la

aparicindecrisisyserindicativasdelesionesorgnicasdelSNC
Electromiografiayvelocidaddeconduccinnerviosa:unpatrndeafectacinmiopticaes
caracterstico de algunas enfermedades mitocondriales, glucogenosis o trastorno de la
betaoxidacin; y una alteracin en las velociades de conduccin puede sugerir una
enfermedadmitocondrial,peroxisomal,lisosomalountrastornodelaglicosilacindelas
proteinas
Potenciales evocados (auditivos, visuales o somestsicos) y electroretinograma: son
imprescindibles para la valoracin de las funciones visuales y auditivas as como para el
estudiodelaretinaenfasesprecoces

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EVALUACINCARDIOLGICAyOFTALMOLGICA

SiemprequeexistalasospechadeunposibleEIMcomocausadelretrasomadurativohayque
programarunestudiocompletodelafuncincardiacaydelasposiblesanomalasvisuales.

TiposdeRetrasoMadurativoyEIM

Comosehacomentadoanteriormente,elretrasomadurativoaisladoraramentecorresponde
a un EIM. Sin embargo, algunos datos de la historia clnica y la exploracin pueden ser
sugestivosdeelloydebentenerseespecialmenteencuenta(4):

- impresinderegresinpsicomotriz
- evolucinenformadesntomasrecurrentes
- signosdeafectacinmultiorgnica

En el nio con trastorno madurativo, en ocasiones pueden asociarse signos y sntomas

neurolgicosqueobliganadescartarunaetiologametablica.Asporejemplo,untrastorno
deconductaconautomutilacinobligaadescartarunsndromedeLeschNyhanounestado
de hiperamonemia, la prdida de lenguaje ocurre en la mucopolisacaridosis tipo III y la
presencia de afectacin de vas sensoriales (auditivas y/o visuales) es comn en las
enfermedades mitocondriales y lisosomales. La epilepsia asociada a retraso del desarrollo
obligaadescartarunEIMsieliniciodelascrisisesmuyprecozyaqueenetapasmstardases
unsntomapocoespecfico.Entrelascausasmsfrecuentesencontramos:lahiperglicinemia
nocetsica,eldficitdecofactormolibdenoyeldefectodepridoxalfosfatopiridoxina.

En la siguiente tabla se reflejan otros EIM asociados a retraso del desarrollo con signos o
sntomasneurolgicosrelevantes.

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Tabla2.Sntomasneurolgicosasociadosaretrasodeorigenmetablico

Signoosntoma Enfermedadmetablica
Hipotonarelevante Enfermedadesperoxisomales
Enfermedadesmitocondriales
Enfermedadeslisosomales(Pompe)
T.metabolismopurinas/pirimidinas
T.betaoxidacindeloscidosgrasos
Acidemiasorgnicas
T.neurotransmisores
Regresinneurolgica Enfermedadeslisosomales
Enfermedadesmitocondriales
Dficitdebiotinidasa
Lipofuccinosisceroideaneuronal
Acidemiasorgnicas
Argininemia
Retrasodellenguajey/orasgosautsticos T.delmetabolismodelacreatina
Aciduria4OHbutrica
T.metabolismodelaspurinas
Trastornospsiquitricos T.delciclodelaurea
Hiperhomocisteinemia
MucopolisacaridosistipoIII
EnfermedaddeHartnup
Epilepsia Dficitdesulfitooxidasa
Hiperglicinemianocetsicaatpica
Dficitdepiridoxinapiridoxalfosfato
T.delmetabolismodelacreatina
Dficitdebiotinidasa
Lipofuccinosisceroideaneuronal
Enfermedadesperoxisomales
EnfermedaddeMenkes
Signosdeafectacincerebelosa Enfermedadesmitocondriales
T.delaglicosilacindelasprotenas
T.metabolismodepurinas/pirimidinas
Aciduria4hidroxibutrica

EstudiosDiagnosticosenelTrastornoMadurativoconSospecha
deOrigenMetabolico

El estudio etiolgico de un trastorno madurativo en el que sospechamos un posible origen

metablicodeberealizarsedeformaescalonada.Comoyasehaindicadoantes,siexisteun
sntoma o signo gua sugestivo o la historia presenta datos relevantes, resulta ms fcil
orientarlasexploracionescomplementariasyevitaraspruebasdemuybajorendimiento(5).

Pruebasdelaboratorioiniciales

LabaterainicialdeanlisisdelaboratorioescomnalestudiodeEIMenotroscontextos.Es
aconsejablerealizarlaenlosnioscontrastornomadurativoqueademscumplanalguno/sde
losantecedentesfamiliaresquepuedenresultarderiesgodeunEIM:consanguinidad,historia
deretrasoenlafamilia,muertessbitasenhermanos,cuadrosepisdicosrecurrentes...

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Tabla3.Investigacionesbioqumicasiniciales

Sangre Orina
Hemograma Aminocidos
Ionograma cidosorgnicos
Funcinheptica Glucosaminglicanos
cidorico
Creatinkinasa
Lactato
Amonio
Hormonastiroideas
Aminocidosplasmticos

Larecogidademuestrasdeberealizarsesegnlosprotocoloshabitualesylainterpretacinde
los resultados debe contar con la participacin de un experto en enfermedades del
metabolismoparaevitarconclusioneserrneas.
Algunos resultados pueden ser orientativos de un determinado grupo de EIM, as pues un
aumentodelacreatinkinasapuedesugeriruntrastornodelabetaoxidacin,unaenfermedad
de Pompe u otra glucogenosis con afectacin muscular y una miopata mitocondrial; un
aumentodecidoricopuedeserindicativodeuntrastornoenelmetabolismodelaspurinas
o de una glucogenosis mientras que, por el contrario; su disminucin es caracterstica del
defectodecofactormolibdeno.Laselevacionesdeamonioylactatorealizadasencondiciones
correctassonaltamenteespecficasysudiagnsticodiferencialmuchomsamplio.

Pruebasdelaboratorioespecficas

Unavezrealizadoelscreeninginicialyenfuncindelsignoosntomaguaquepredomina,se
puede dirigir el estudio hacia un segundo nivel de determinaciones ms especficas y que
deben realizarse de forma ms selectiva, algunas de las cuales quedan reflejadas en la
siguientetabla.Sehanexcluidolasquetienenunmarcadorespecficocomolasenfermedades
mitocondriales,acidemiasorgnicasotrastornosdelciclodelaureaquequedaranorientadas
traselprimerestudio.
Elestudiodebeincluirenmuchasocasioneselestudiodelquidocefalorraqudeoqueresulta
informativo en varios trastornos del metabolismo de los aminocidos (especialmente la
hiperglicinemianocetsica)ascomoenlasenfermedadesmitocondriales,enlosdefectosde
los neurotransmisores y folatos y en los dficits del transportador de la glucosa GLUT1.
Convienerevisarlosprotocolosdecadacentroencuantoalascondicionesdelarealizacinde
lapuncinlumbar(6).

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Tabla4.Pruebasmetablicasespecficasenelretrasomadurativo

Signoosntoma Prueba
Hipotonarelevante Acidosgrasosdecadenamuylarga
Actividaddeenzimaslisosomales
Ac.rico,purinasypirimidinas
Regresinneurolgica Actividaddeenzimaslisosomales
Biotinidasa
Retrasodellenguajey/orasgosautsticos Creatina/creatininaenorina
Ac.rico,purinasypirimidinas
Trastornospsiquitricos Actividaddeenzimaslisosomales
Epilepsia Ac.rico,purinasypirimidinas
AminocidosenLCR
NeurotransmisoresenLCR
Creatina/creatininaenorina
Acidosgrasosdecadenamuylarga
Signosdeafectacincerebelosa Sialotransferrinas
Ac.rico,purinasypirimidinas
4hidroxibutricoenorina

AlgunosEIMquepuedencursarconRetrasoMadurativocomo
SntomaPrincipal

EsimportanteconoceralgunosEIMderecienteconocimientoquepuedencursarcontrastorno
madurativo como sntoma principal y que, en ocasiones, requieren de determinaciones
especficasparadiagnosticarlos(7).

Defectosdelmetabolismodelacreatinacerebral

Dentro de los trastornos del metabolismo de la creatina, existen dos defectos que pueden
cursarconretrasodeldesarrolloyretrasomentalcomosntomapredominante.

DFICITDELTRANSPORTADORDECREATINACEREBRAL

Eldficitdeltransportadordecreatinacerebral(OMIM300352)esdebidoamutacionesen
el gen SLC6A8 del cromosoma X y por ello entrara a formar parte de las causas de retraso
mental ligadas al X. Los varones afectados presentan retraso mental en grado variable con
afectacinpredominantedellenguaje,rasgosautistasyepilepsiaenel50%deloscasos.En
todosloscasosdescritossedetectauncocientecreatina/creatininaelevadoenorinaconuna
concentracin normal de guanidinoacetato y la resonancia magntica con espectroscopia
muestraunaausenciaodisminucindelpicodecreatina.Noexisteuntratamientoeficazpara
estedefecto.

DFICITDEGAMT

El segundo defecto de este grupo es el dficit de guanidinoacetato metiltransferasa (OMIM

601240), una enfermedad autosmica recesiva (gen GAMT 19p.13.3) y se caracteriza por
retraso madurativo desde los primeros meses de vida con crisis epilpticas y en ocasiones
movimientosextrapiramidales.Lascrisiscomicialespuedensermuydifcilesdecontrolar.En

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edades ms tardas, el retraso se asocia a rasgos autsticos. El diagnostico se realiza por el

hallazgodeunguanidinoacetatoelevadoenplasma,orinayLCRascomounadisminucindel
creatininaenplasma,orinayLCR.Aligualqueeneldficitdeltransportador,laresonanciacon
espectroscopia muestra ausencia de creatina cerebral. El tratamiento con monohidrato de
creatina(notxicaybientolerada)puedemejorarparcialmentelossntomas.

Aciduria4hidroxibutrica

Laaciduria4hidroxibutricaodficitdesuccinilsemialdehidodeshidrogenasa(OMIM271980)
esunaenfermedadautosmicorecesivadescritaenelao1981.Desdeentonceshayunos350
casosdescritos.Laclnicaincluyeretrasoenlosdiversosaspectosdeldesarrolloconespecial
afectacin del lenguaje y en ocasiones se asocia hipotona axial con signos atxicos leves,
trastornodeconductaycrisiscomiciales.
Eldefectometablicoseencuentraenlaconversindesuccinilsemialdehidoacidosuccnico.
Cuando este paso se encuentra bloqueado, el succinil semialdehido se reduce a cido 4
hidroxibutrico que se acumula en plasma y orina. En ocasiones la elevacin puede no ser
detectable en el screening habitual de cidos orgnicos por cromatografa de gases o
espectrometrademasasyrequieredesucuantificacinespecficaportcnicasmsselectivas.
LaresonanciamagnticacerebralpuedereflejarhiperintensidadesenT2aniveldelosncleos
plidosyatrofiadecerebelo,que,ansiendomuysugestivos,nosonconstantes.
No existe tratamiento especfico y los ensayos con vigabatrina (inhibidor de la GABA
transaminasa) reduce los niveles de 4 hidroxibutrico en plasma sin una correlacin clnica
significativa.

Trastornosdelmetabolismodelaspurinasypirimidinas

DFICITDEADENILSUCCINATOLIASA

El dficit de adenilsuccinato liasa (OMIM 103050) es una trastorno autosmico recesivo del
metabolismodelaspurinas.Sedescribiporprimeravezen1984ylaformadepresentacin
habitualescomounretrasopsicomotorconrasgosautsticosycrisiscomiciales.Puedeexistir
unagranvariabilidadfenotpica:elgradoderetrasoesvariables(demoderadoagrave)ylas
crisiscomicialespuedenaparecerenlosprimerosmesesoenedadesmstardasperosuelen
serrefractariasaltratamiento.
El gen ADSL se encuentra en el cromosoma 22 (22q 13.113.2) en humanos y codifica una
protena que se expresa en diversas especies y en la mayora de tejidos estudiados. Cataliza
dosreaccionesenlavadelSAICARyadenilosuccinatoproduciendoribotidodeaminoimidazol
carboxamidayAMP.
Eldiagnsticoserealizaporelhallazgoenorinadesuccinilpurinas(SAdoySAICAR)quenose
encuentranencondicionesnormales.Noseconocelapatogeniadelaenfermedadsibiense
hasugeridolaposibilidaddeunefectotxicodelacumulodesuccinilpurinasoundefectoenla
sntesisdenucletidosdepurina.
Sehanrealizadoensayosteraputicosconadeninayalopurinolenunintentodereemplazar
nucletidosdeadeninaperonosehaencontradomejoraclnicanibioqumica.

DFICITDEDIHIDROPIRIMIDINADESHIDROGENASA

El dficit de dihidropirimidina deshidrogenasa (OMIM 274270) es un trastorno de herencia

autosmica recesiva del metabolismo de las pirimidinas, conocido tambin como uraciluria

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timinuria. En los individuos afectados, el defecto conlleva un acmulo de uracilo, timina y 5

hidroximetliuraciloporloquetambinsehaconsideradocomounerrordelmetabolismode
losbetaaminocidos.
Existen dos formas clnicas, una de las cuales incluye retraso severo del desarrollo con crisis
comicialesquepuedenacompaarsedemicrocefalia,rasgosautsticosohipertona.
Eldefectoenzimticoseencuentraenelprimerpasodelcatabolismodeuraciloytimidinaque
seacumulanenorinaysonlaclaveparaeldiagnstico.

Defectodeltransportadordeglucosaenlabarrerahematoenceflica

EldefectodeltransportadordeglucosaatravsdelabarrerahematoenceflicaGLUT1(OMIM
606777) tiene una herencia autosmica dominante. Los individuos afectados de la forma
clsica presentan retraso psicomotor y mental con microcefalia adquirida, ataxia, crisis
comicialesydistona.Lascrisissonrefractariasatratamientosmdicosperopuedenresponder
aladietacetognica.Existendosformasmsdepresentacinenlasquenoaparecencrisisyel
rasgopredominanteeselretraso.
ElgenresponsableSLC2A1(1p3531.3)formapartedelafamiliadetransportadoresdesolutos
ycodificaparaeltransportadordeglucosaatravsdelabarrerahematoenceflica.Eldefecto
provoca una situacin de neuroglucopenia permanente responsable de la sintomatologa. El
diagnsticosebasaenladeteccindeunosnivelesmuybajosdeglucosaenLCRenrelacina
laglucemiaplasmtica.

Otrosdefectosmetablicos

Adems de estas entidades de relativa nueva descripcin, existen otros EIM mucho ms
clsicos en los que el retraso puede suponer el signo gua y los sntomas extraneurolgicos
pasar inicialmente desapercibidos. Dentro de este grupo encontramos algunas formas de
homocistinuria,trastornosdelciclodelaureaymucopolisacaridosistipoIII.

Conclusiones

Elretrasopsicomotoraisladonoesunaformahabitualdepresentacindeloserroresinnatos
del metabolismo, sin embargo, la posibilidad de instaurar un tratamiento especfico, evitar
descompensacionespotencialmentegravesyofrecerunconsejogenticoobligaadescartarlo
especialmentecuandoexistenantecedentesosignosclnicossugestivos.
Es conveniente conocer las formas de presentacin de los EIM que pueden cursar con
trastornomadurativoparaorientarlosestudiosbioqumicosyevitarestudiosinnecesarios.

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