SEGUNDA PARTE

FARMACOLOGIA
Y TOXICOLOGIA

Coordinador: Prof. Jess Fras Iniesta

MANUAL NORMON
 CAPITULO 25

25
CAPITULO
BASES
FARMACOCINETICAS
PARA LA UTILIZACION
DE FARMACOS
Prof. Jess Fras Iniesta
Prof. Antonio Carcas Sansun
1. INTRODUCCION
El objetivo de la administracin de un frmaco o medicamento es la obten-
cin de un efecto teraputico sobre el paciente. Para que pueda ejercer este efec-
to el frmaco debe alcanzar concentraciones adecuadas en el lugar donde se
encuentran los receptores con los que interacta. La concentracin que el frma-
co alcanzar en el lugar de accin depender de su penetracin en el organismo
desde el lugar de administracin, es decir de su absorcin, lo que ulteriormente
permitir su acceso a la circulacin sistmica y a partir de ella su distribucin a
los tejidos. Tan pronto como el frmaco penetra en el organismo es sometido a los
procesos de eliminacin, bien mediante su excrecin directa a travs de las vas
naturales (orina, bilis, saliva) o bien habiendo sufrido previamente un proceso de
biotransformacin o metabolismo. Entre todos estos procesos existe una interre-
lacin dinmica que modula la concentracin del frmaco en el lugar de accin.

La Farmacocintica estudia la evolucin de los frmacos en el organismo en

funcin del tiempo y de la dosis. En otras palabras, trata dinmica y cuantitativa-
mente los procesos de liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y elimina-
cin del frmaco y la interrelacin entre los mismos. La aplicacin de los princi-
pios farmacocinticos al tratamiento de los pacientes se denomina farmacocinti-
ca clnica.

2. ABSORCION
Cuando un frmaco se administra por una va diferente de la intravenosa
debe ser absorbido para poder acceder a la circulacin sistmica y posteriormen-
te a los tejidos. La absorcin de un frmaco y su llegada a la circulacin sistmi-
ca depende de factores tales como: caractersticas de la forma farmacutica, va
de administracin, de factores biolgicos y de los distintos fenmenos de degra-
dacin que puedan sufrir antes de alcanzar la circulacin sistmica.

CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 337

CAPITULO 25

2.1. Caractersticas de la forma farmacutica

Las caractersticas de la forma farmacutica administrada (solucin,
polvo, cpsulas, comprimidos, tamao de las partculas, tipo de excipiente o el
mismo proceso de fabricacin), condicionan la liberacin del frmaco en el
lugar de administracin y, en consecuencia, la cantidad y velocidad de su absor-
cin.

2.2. Vas de administracin enterales

La va oral es la forma de administracin de frmacos ms frecuente en vir-
tud de la comodidad y eficacia de su utilizacin. Al igual que para los nutrientes,
el intestino delgado es el lugar donde se absorben la mayor parte de los frmacos
administrados por esta va. Las propiedades que determinan su gran capacidad de
absorcin son la enorme superficie de la mucosa y la presencia de un epitelio a
travs del cual los fluidos pasan con facilidad en respuesta a diferencias osmti-
cas causadas por la presencia de alimentos.
El estmago apenas juega un papel en la absorcin de frmacos, incluso
para aqullos que son cidos dbiles y, por lo tanto, estn en forma no ionizada y
solubles en lpidos al pH gstrico, ya que la superficie de absorcin es pequea y
el periodo de vaciamiento gstrico rpido. Los frmacos de carcter bsico y otras
sustancias liposolubles al pH intestinal se absorben sobre todo en los tractos altos
del intestino delgado.
El colon es capaz de absorber frmacos y, de hecho, muchas formulaciones
de liberacin sostenida probablemente son absorbidas a este nivel.
La va oral es una forma de administrar frmacos fcil y segura, permitien-
do la autoadministracin, siendo bien aceptada por el paciente. Existe una venta-
ja aadida; en caso de sobredosificacin accidental o voluntaria puede evacuarse
el frmaco si no ha transcurrido mucho tiempo desde la ingestin.
El proceso de absorcin por esta va es ms lento que por va intravenosa, lo
que puede suponer un inconveniente en situaciones de urgencia. La necesidad de
colaboracin del paciente es una desventaja que en ocasiones puede ser obviada
mediante la introduccin del frmaco a travs de una sonda nasogstrica. Otros
inconvenientes de esta va de administracin es el fenmeno de primer paso en
frmacos con altas tasas de extraccin heptica, la aparicin de emesis por irrita-
cin de la mucosa gastrointestinal, la destruccin de algunos frmacos por la
accin del pH o enzimas digestivas, la irregularidad de la absorcin en funcin de
factores fisiopatolgicos tales como la presencia de alimentos, el vaciamiento gs-
trico, etc.

338 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

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La va sublingual es otra va de administracin enteral. A travs de la muco-

sa oral el frmaco pasa a la circulacin sistmica evitando el primer paso hepti-
co. Slo los frmacos en forma no ionizada al pH de la saliva se absorben de
forma sustancial por esta va. La va rectal tambin evita, parcialmente, el primer
paso heptico, pero la absorcin es ms irregular, pudiendo ser adems irritante
para la mucosa rectal e incmoda su aplicacin.

2.3. Vas de administracin parenterales

Las principales vas parenterales son la intravenosa, la intramuscular y la
subcutnea. El concepto habitual de administracin parenteral es el de aqulla
que, no siendo enteral, tiene como destino el acceso del frmaco a la circulacin
sistmica. Otras formas de administracin a travs de mucosas e incluso de piel
tambin estn destinadas a facilitar el acceso del frmaco al plasma.

La va intravenosa permite la introduccin directa del frmaco en la sangre,

consiguiendo rapidez de accin y buen control de los niveles plasmticos.

La va intramuscular proporciona, por regla general, una absorcin ms

rpida que las vas oral y subcutnea, dependiendo la velocidad de absorcin de
la forma farmacetica (naturaleza del solvente, pH, liposolubilidad, etc.) y el flujo
sanguneo en el sitio de administracin.

2.4. Va respiratoria
Se emplea para la administracin de gases anestsicos, lquidos voltiles,
molculas liposolubles de elevada tensin de vapor, anestsicos locales y diversos
aerosoles. La velocidad de absorcin depende de la concentracin del frmaco en
el aire inspirado, de la frecuencia respiratoria, de la perfusin pulmonar y de la
solubilidad en la sangre.

2.5. Va tpica
Entre las vas de administracin tpica estn incluidas la va cutnea y las vas
conjuntival y genitourinaria. Aunque destinadas en la mayora de los casos a ejercer
efectos farmacolgicos locales, no debe despreciarse la posible absorcin sistmica
por estas vas, y, por lo tanto, la posibilidad de aparicin de efectos txicos sistmicos.

2.6. Factores biolgicos que condicionan la absorcin

La absorcin es tanto ms rpida cuanto mayor y ms prolongado es el con-
tacto del frmaco con la superficie de absorcin. Se puede sealar que, la super-

CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 339

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ficie, el espesor de la membrana, el flujo sanguneo en la zona de absorcin, el pH

del medio y la motilidad gastrointestinal son algunos de los factores que influyen
en la absorcin.
La absorcin de un frmaco tambin depende de caractersticas individuales
(variabilidad interindividual), fisiolgicas (recin nacido, embarazo, anciano),
yatrognicas (interacciones medicamentosas) y patolgicas (enfermedades gas-
trointestinales, insuficiencia cardaca, shock, etc.).

2.7. Paso de frmacos a travs de membranas

Los mecanismos por los que un frmaco se mueve a travs de las membra-
nas del organismo, tanto para su entrada como para su eliminacin, son esencial-
mente tres: difusin, filtracin y transporte de membrana mediado por transporta-
dores. Los principios que rigen el paso de frmacos a travs de membranas estn
implicados en los fenmenos de absorcin, distribucin y de eliminacin.
La difusin es el mecanismo ms importante mediante el cual los frmacos
penetran y se distribuyen por el organismo. Se refiere a la tendencia que tiene
cualquier sustancia a moverse desde reas de mayor concentracin a las de menor
concentracin. No requiere energa y por lo tanto no es saturable ni se puede inhi-
bir por la presencia de otras sustancias. La difusin de una molcula a travs de
una membrana celular depende en primer lugar de la superficie de intercambio,
del coeficiente de particin lpido-agua si el frmaco no es un electrolito y de las
diferencias de pH a travs de la membrana y de su pka en el caso de los compues-
tos inicos.

3. DISTRIBUCION
Una vez que el frmaco alcanza la circulacin sistmica se distribuye hacia
los tejidos y a otros fluidos. La velocidad y extensin de la distribucin depende
fundamentalmente de las caractersticas fisicoqumicas del frmaco, de las carac-
tersticas de las membranas que debe atravesar y de su unin a protenas plasm-
ticas y tisulares.

3.1. Unin a protenas

En la sangre las molculas de los frmacos pueden ir disueltas en el plasma
(fraccin libre del frmaco), unidas a algunas clulas (en especial hemates) y fija-
das a protenas plasmticas.
La albmina es la principal protena plasmtica que puede interactuar con
los frmacos. Su molcula tiene una carga neta negativa al pH de la sangre, pre-

340 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

 CAPITULO 25

sentando una gran capacidad con una baja afinidad para muchos frmacos bsi-
cos. Existen dos puntos de la molcula que ligan frmacos cidos con una gran
afinidad, pero la capacidad es menor.
Otras protenas plasmticas capaces de unirse a frmacos son las lipoprote-
nas (para bases dbiles y sustancias no ionizables liposolubles) y la alfa-glicopro-
tena (alguna base dbil).
Cada frmaco circula unido a protenas en una determinada proporcin. La
importancia de esta relacin estriba en que la fraccin libre del frmaco es la que
pasa las membranas celulares, interacta con el receptor para ejercer su accin far-
macolgica y la que sufre los procesos de eliminacin, por lo que influye sobre la
intensidad y la duracin de la accin farmacolgica. Sin embargo, existe un equi-
librio dinmico entre ambas fracciones, que se mantiene en casi toda circunstancia.

3.2. Distribucin en los tejidos

Slo la fraccin del frmaco libre se distribuye por el organismo, a travs de
los capilares y a favor de gradientes de concentracin. Un factor limitante del paso
del frmaco a los tejidos lo constituye la morfologa de la pared capilar, la limita-
cin es mxima en los capilares del SNC y mnima en el sinusoide heptico.
La distribucin en los tejidos vara en funcin de factores como el flujo san-
guneo, ya que la concentracin del frmaco ser mayor en rganos bien vascula-
rizados frente a los poco irrigados.
Algunas regiones poseen peculiares caractersticas de paso de frmacos,
como el SNC, el globo ocular, la circulacin fetal y las secreciones exocrinas
(leche, saliva, lgrimas, etc.), o de especial afinidad por algn tipo de frmaco
(p.e. hueso y tetraciclinas).

3.3. Paso de frmacos al SNC

Los frmacos entran al SNC a travs de la circulacin capilar y el lquido
cefalorraqudeo (LCR). El endotelio capilar junto con la vaina astroctica forman
la barrera hematoenceflica (BHE) que confiere especial resistencia al paso de
frmacos que penetran fundamentalmente por difusin pasiva.

4. ELIMINACION
El organismo tiene la capacidad de deshacerse de las sustancias externas elimi-
nndolas directamente cuando esto es posible (excrecin), o bien despus de trans-
formarlas en sustancias que pueden ser excretadas ms fcilmente (metabolismo).

CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 341

CAPITULO 25

4.1. Metabolismo de frmacos

Metabolismo es el trmino general empleado para denominar las distintas
transformaciones qumicas que ocurren en el organismo encaminadas, sobre todo,
a reducir la liposolubilidad y la actividad biolgica de los frmacos.
En general, las molculas polares son fcilmente excretadas por el rin sin
necesidad de ser sometidas a cambios qumicos; por el contrario, las molculas
solubles en lpidos necesitan ser metabolizadas en sustancias ms polares antes de
ser eliminadas por la orina, ya que, aunque stas sean filtradas por el glomrulo,
escapan a la excrecin al ser fcilmente reabsorbidas.
La transformacin de frmacos en metabolitos conlleva, en la mayora de
los casos, una prdida total de actividad biolgica. No obstante, existen frmacos
que precisan de una transformacin metablica para convertirse en el verdadero
principio activo (profrmacos), y frmacos con metabolitos activos.
Aunque el hgado es el lugar donde se llevan a cabo la mayor parte de las reac-
ciones de biotransformacin a travs de los sistemas enzimticos del retculo endo-
plsmico liso, en otros tejidos, como pulmn, rin, intestino o sangre estn presen-
tes estos sistemas, en cantidades menores, pudiendo metabolizar tambin frmacos.
Clsicamente, las reacciones qumicas de biotransformacin se clasifican en
dos subgrupos:

Reacciones de Fase I
Encaminadas a proporcionar sustancias ms polares. Cuantitativamente la
ms importante es la de oxidacin. La mayora de las reacciones oxidativas son
llevadas a cabo por las isoenzimas denominadas citocromo-P450.

Reacciones de Fase II
Denominadas tambin de conjugacin o de sntesis, en las que un frmaco
o metabolito se une con un sustrato endgeno. Ambos tipos de reacciones se pue-
den dar de forma simultnea o consecutiva, de manera que el compuesto original
da lugar a varios metabolitos con distintos grados de actividad.

4.2. Excrecin de frmacos

Excrecin renal
Al igual que con molculas endgenas, los procesos implicados en la excre-
cin renal de un frmaco o metabolito son: la filtracin glomerular, la secrecin
tubular activa y la reabsorcin tubular pasiva.

342 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

 CAPITULO 25

La cantidad de frmaco que llega a la luz tubular por filtracin depende de

la velocidad de filtracin glomerular y de la fraccin de frmaco libre. Una vez en
el interior tubular los frmacos pueden ser reabsorbidos pasivamente en funcin
de su liposolubilidad e ionizacin. A nivel tubular tambin existen transportado-
res de frmacos que pueden reabsorber o secretar frmacos activamente de forma
muy eficiente al aclarar frmaco unido a protenas.

Excrecin fecal y biliar

Parte del frmaco administrado por va oral puede ser eliminado con las
heces si ha permanecido en el intestino como frmaco no reabsorbido.

En el hgado hay un sistema de transporte activo para cidos y uno para

bases, similar al existente en el tbulo renal proximal.

Excrecin pulmonar
El pulmn es la mayor va de eliminacin y de absorcin de los anestsicos
voltiles. En los dems frmacos juega un papel menor.

5. FARMACOCINETICA CLINICA
Los fenmenos de absorcin, distribucin y eliminacin determinan la can-
tidad de un frmaco en los diferentes tejidos del organismo y su permanencia en
el mismo.

Con la representacin de las diferentes concentraciones en sangre despus

de la administracin de un frmaco se obtiene una curva que expresa el curso tem-
poral del frmaco en el plasma. Dicha curva constituye un reflejo del conjunto de
procesos que sufre el frmaco en el organismo (Fig. 25.1).

Tras una administracin extravascular (oral, por ejemplo) se obtiene una

curva en la que la concentracin del frmaco aumenta progresivamente, con una
pendiente ascendente que depende del predominio de la absorcin en los prime-
ros momentos. A un tiempo determinado (Tmax) la concentracin en sangre
alcanza su mximo (Cmax) o concentracin pico.

A partir de esta concentracin mxima la curva comienza a declinar, refle-

jando el predominio de los fenmenos de distribucin y eliminacin. En una pri-
mera fase se puede observar una disminucin muy rpida que refleja el paso rpi-
do del frmaco de la sangre a los tejidos. Una segunda fase de disminucin ms
lenta de las concentraciones corresponde a la eliminacin.

CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 343

CAPITULO 25

Absorcin Distribucin Eliminacin

Cmax
(log)

Kd
C O N C E N T R AC I O N

Ke

ABC

T max

TIEMPO t 1/2

Figura 25.1: Curva concentracin plasmtica-tiempo de un frmaco administrado en

dosis nica por va oral. Cmax: concentracin mxima; Tmax: tiempo al que se alcan-
za la Cmax; Kd: constante de distribucin, que se corresponde con la pendiente de la
recta que define la fase de distribucin; Ke: constante de eliminacin, que se corres-
ponde con la pendiente de la recta que define la fase de eliminacin; t1/2 : vida media
de eliminacin (t1/2= 0,693/Ke). ABC: rea bajo la curva de la concentraciones plas-
mticas frente al tiempo.

Al rea delimitada por la curva se le denomina rea bajo la curva (ABC,

AUC en ingls) y refleja la cantidad total de frmaco que alcanza la circulacin
sistmica.
Parmetros farmacocinticos
Absorcin. Al definir la caractersticas farmacocinticas de la absorcin de
un medicamento se suelen expresar algunos parmetros de inters:
Cmax
Tmax

344 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA


Ka- Constante de absorcin
ABC o Biodisponibilidad
En la tabla 25.1 se explica su significado e inters clnico.
Parmetros Concepto
Cmax Concentracin Mxima. Se expre-
sa en mg/ml.
Tmax Momento en el que se alcanza la
concentracin mxima. Se expresa
en minutos.
AUC Area bajo la curva.
Biodisponibilidad Se refiere a la cantidad de frmaco
disponible para hacer su accin.
Se expresa en forma de porcentaje
con respecto a la biodisponibili-
dad de la va endovenosa que es
100.
Tabla 25.1: Parmetros farmacocinticos de absorcin.
Distribucin. Al definir la caractersticas farmacocinticas de la distribu-
cin se expresan dos parmetros importantes:
Porcentaje de unin a protenas.
Volumen de distribucin.
CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 345
CAPITULO 25
Relevancia clnica
- Clnicamente tiene poco valor.
- No tiene porque asociarse al efecto mximo.
- Suele ser proporcional a la dosis y sirve por
tanto para establecer la proporcionalidad entre
diferentes dosis.
- No traduce ningn aspecto clnico de inters.
- No indica el momento de aparicin del efec-
to, pero tiene una cierta relacin con el.
- El rea bajo la curva (ABC) constituye la
medida ms importante de la biodisponibilidad
y relaciona las variaciones de la concentracin
plasmtica de un frmaco en funcin del tiem-
po.
- Expresa muy bien la cintica de absorcin y
cuantitativamente engloba los trminos de
velocidad de absorcin y cantidad de frmaco
que llega a la sangre.
- Representa la cantidad de frmaco disponible
en el cuerpo para hacer su efecto.
- Tiene inters clnico porque, aunque no presu-
pone mayor o menor efecto, s informa de difi-
cultades en la absorcin o disposicin del fr-
maco.
- Permite establecer comparaciones entre dis-
tintos frmacos con mismas indicaciones.
- Tambin es importante conocer si se afecta
por la comida o por determinadas enfermeda-
des.
CAPITULO 25

En la tabla 25.2 se explican su significado e inters clnico.

Parmetros Concepto Relevancia clnica

Unin a protenas Porcentaje de frmaco que circula - Seala si un frmaco esta muy unido o poco
unido a protenas. unido, y esto desde el punto de vista clnico es
muy importante por el riesgo de interacciones.
- La mayor o menor unin no supone diferen-
cias en trminos de actividad.
- El porcentaje de unin a protenas puede ser
un argumento diferencial entre frmacos con la
misma indicacin de uso.

Volumen de distribu- Seala el volumen aparente en que
cin el frmaco esta distribuido en el
cuerpo. Se expresa en litros o
litros/kg de peso.
- Es un parmetro que relaciona la cantidad de
frmaco presente en el organismo con la pre-
sente en el plasma.
- No informa directamente de caractersticas de
eficacia o seguridad, pero s informa indirecta-
mente de la duracin de la presencia del frma-
co en el cuerpo o de las dificultades para acla-
rarlo en caso de intoxicacin.
- Es el determinante de la dosis inicial y de la
dosis de ataque.

Tabla 25.2: Parmetros farmacocinticos de distribucin.

Eliminacin. Al definir la caractersticas farmacocinticas del metabolismo

y eliminacin de un medicamento se suelen expresar algunos parmetros de inte-
rs:
Constante de eliminacin.
Vida media de eliminacin.
Aclaramiento.
En la tabla 25.3 se explica su significado e inters clnico.
Cuando los frmacos se administran de forma continuada existe otro con-
cepto relacionado con los anteriores que tambin es de inters. Se llama equilibrio
estacionario a aquel momento en el que la concentracin en plasma del frmaco
se hace estable y deja de acumularse, ello se debe a que la cantidad administrada
y la cantidad eliminada es la misma cada intervalo de dosis. Constituye el par-
metro determinante de la velocidad de acumulacin del frmaco en dosificacin
mltiple y se mide en tiempo. Depende de la vida media, se alcanza siempre y

346 SEGUNDA PARTE: FARMACOLOGIA

 CAPITULO 25

Parmetros Concepto Relevancia clnica

Ke Constante de eliminacin. - Clnicamente tiene poco valor. Es un concep-

Porcentaje de frmaco eliminado to poco manejable, aunque tiene una clara rela-
cada hora. cin con el intervalo de dosificacin.

Vida media Tiempo que tarda un frmaco en
alcanzar una concentracin mitad
de la anterior. Se expresa en horas.
- Bsicamente informa de lo mismo que la
constante de eliminacin. Pero es un parmetro
ms amable e intuitivo.
- Es un reflejo del tiempo que necesita un fr-
maco para ser eliminado del organismo.
- Se relaciona claramente con el intervalo de
dosificacin.
- Clnicamente se relaciona con el aclaramien-
to de creatinina para hacer ajustes de dosis.
-Sirve tambin para hacer comparaciones entre
frmacos con la misma indicacin.

Aclaramiento Cantidad de sangre aclarada (lim-
piada) por unidad de tiempo. Se
expresa en ml/minuto. Puede
manifestarse como aclaramiento
renal o aclaramiento corporal.
-Es importante desde el punto de vista clnico,
seala la eficacia del organismo para eliminar
un frmaco.
-Puede relacionarse con datos individuales en
casos de enfermedad, y puede servir como indi-
cador de una evolucin en un paciente.
-Es un buen indicador para cambios de dosis o
intervalos de dosificacin.

Tabla 25.3: Parmetros farmacocinticos de eliminacin.

para todo frmaco pasadas 5 a 7 vidas medias desde el inicio del tratamiento. Es
importante reconocer que las dosis recomendadas lo son para que cuando el fr-
maco haya alcanzado el equilibrio estacionario las concentraciones de medica-
mento estn dentro del rango teraputico y sean eficaces.

CAPITULO 25: BASES FARMACOCINETICAS PARA LA UTILIZACION DE FARMACOS 347