Revisin

Deterioro cognitivo en esclerosis mltiple

Correspondencia: Celia Oreja-Guevara Unidad de Neuroinmunologa Clnica y Esclerosis Mltiple Servicio de Neurologa Hospital Universitario La
Paz Edificio Hospital General, Planta 11 Paseo de la Castellana, 261 28046 Madrid Telf.: 917 277 407 E-mail: unidadem.lapaz@gmail.com
Celia Oreja-Guevara, Genny Lubrini
Unidad de Neuroinmunologa Clnica y Esclerosis Mltiple. Servicio de Neurologa.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.

RESUMEN. La esclerosis mltiple es una enfermedad progresiva que presenta sntomas motores, sensitivos, oculares y cognitivos. Las
alteraciones cognitivas se han infravalorado hasta hace pocos aos. Estas alteraciones contribuyen a empeorar la calidad de vida de los
pacientes ya que influyen en algunas actividades de la vida diaria del paciente, como son en su trabajo, relaciones sociales y familiares y
situacin econmica. Las alteraciones ms frecuentes son enlentecimiento de la velocidad de procesamiento, alteraciones en la atencin,
alteraciones en las funciones ejecutivas y en la memoria. Estas alteraciones deben ser exploradas por bateras neuropsicolgicas de
cribado que sean sensibles a las caractersticas de la esclerosis mltiple. Ha surgido en el ltimo ao una batera de pruebas neuropsico-
lgicas (BNB) validada para la poblacin espaola. La neuroimagen ayuda a esclarecer, en parte, la causa y evolucin de las alteraciones
cognitivas. Hasta ahora no se ha evidenciado ningn tratamiento farmacolgico eficaz para estos dficits. En este trabajo se presenta una
revisin de las alteraciones cognitivas en los pacientes con esclerosis mltiple.
Palabras clave: esclerosis mltiple, alteraciones cognitivas, PASAT, SDMT.

ABSTRACT. Multiple sclerosis (MS) is a progressive disease of the CNS. The symptoms of this disease are motor, ocular, sensitive and
cognitive. The cognitive impairment contributes to poor quality of life in affected patients. The common cognitive symptoms include defi-
cits in processing speed, attention, executive functioning and memory. A new neuropsychological battery (BNB) for MS has been validat-
ed for the spanish population The use of neuroimaging techniques has advanced our understanding of structural and functional changes
in the brain and the relationship with the cognitive impairment. The recent treatments have a limit benefit in the cognitive impairment. An
overview of the cognitive impairment in MS patients is presented.
Key words: multiple sclerosis, cognitive impairment, PASAT, SDMT.

L a esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad des-

mielinizante crnica del sistema nervioso central, cu-
yas manifestaciones clnicas son muy heterogneas,
e incluyen sntomas visuales, motores, cognitivos,
sensitivos y emocionales. Durante mucho tiempo se
ha infravalorado la existencia de alteraciones cog-
nitivas en estos pacientes, dndosele mucha menos
importancia que a la discapacidad fsica. Muestra de
ello es la escala EDSS1 validada en 1983, que, siendo
la escala ms usada y que se toma de referencia para
medir el deterioro en los pacientes, apenas tiene en
cuenta los dficits cognitivos. Sin embargo, la escala
MSFC2, que surgi ms tarde (1999), mide las altera-
ciones cognitivas por medio de la prueba psicolgica
denominada PASAT. Se han tenido poco en cuenta
las alteraciones cognitivas en los ensayos pivotales
de los inmunomoduladores y, en general, en la mayo-
ra de los ensayos realizados hasta ahora.
El deterioro cognitivo se presenta en 40-65% de
los pacientes con esclerosis mltiple3, 4, e implica,
predominantemente, la atencin, la velocidad de pro-
cesamiento, la memoria de trabajo, la memoria ver-
bal y visuoespacial, as como las funciones ejecuti-
vas5. Estas alteraciones cognitivas han sido descritas
en el 50% de los pacientes con EM en fases tempra-
nas cuando son evaluados con bateras neuroposico-
lgicas sensibles6-8. Fischer9 confirma que el 40% de
los pacientes con EM no tienen deterioro cognitivo,
40% tienen alteraciones cognitivas aisladas y el 20%
tienen alteraciones en dominios cognitivos mltiples.
En general, no existe un nico perfil de deterioro
cognitivo asociado a la esclerosis mltiple10. La de-
mencia subcortical no es frecuente en estos pacien-
tes, y las alteraciones cognitivas corticales como la
amnesia, agnosia y afasia son raras en ellos. El de-
terioro cognitivo aparece en todos los tipos de escle-
rosis mltiple y progresa con la evolucin de la en- 
fermedad, siendo ms frecuente en los pacientes con
EM secundaria progresiva (EMSP)11-13. Las alteracio-
nes cognitivas tienen un impacto importante en las
actividades de la vida diaria del paciente, como son
el trabajo, la conduccin, la participacin en activi-
dades sociales y la rehabilitacin14; y todo ello puede
llegar a empeorar la calidad de vida del paciente.
Alteraciones cognitivas en EM
Los trastornos cognitivos ms frecuentes son los de
la velocidad de procesamiento de la informacin y los
de la atencin, as como las alteraciones de la memo-
ria y las alteraciones de las funciones ejecutivas15-18.
Velocidad de procesamiento
Cerca de la mitad de los pacientes con EM mues-
tran un enlentecimiento de la velocidad de procesa-
miento de la informacin19. Una de las principales

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explicaciones de las alteraciones cognitivas de los
pacientes con EM es la que supone que la lentitud en
el procesamiento de la informacin es el mecanismo
que est en la base de dichos dficits20. A este res-
pecto, existen evidencias en pacientes con EM que
13 demuestran que cuanto mayor es la afectacin de la
velocidad de procesamiento, menor es el rendimiento
del resto de procesos cognitivos21. El procesamiento
de la informacin est alterado desde las fases ms
tempranas, y este hecho supone la inadecuada eje-
cucin de otras muchas funciones. La velocidad de
procesamiento se asocia con la severidad de los sn-
tomas y con los procesos de desmielinizacin22.
Atencin
Es una de las funciones cognitivas ms alteradas
en la EM. No es un proceso unitario, sino multifacto-
rial. Los tres tipos de atencin (selectiva, sostenida y
dividida) estn alterados. Tambin estn alteradas la
atencin a largo plazo y la vigilancia. En pacientes
con alteracin cognitiva global, la atencin empeo-
ra con la evolucin de la enfermedad; sin embargo,
en pacientes sin alteraciones cognitivas, permanece
intacta. El deterioro de la atencin est determina-
do por la cantidad de informaciones, las demandas
requeridas y el tiempo de ejecucin23. Alteraciones
de la atencin sostenida se pueden identificar en pa-
cientes con sndromes clnicos aislados y un funcio-
namiento normal de la memoria. Se debe considerar
que la velocidad de procesamiento de la informacin
y la atencin son dos funciones relacionadas y muy
difciles de evaluar de forma separada, ya que se re-
quiere un perfecto funcionamiento del sistema aten-
cional para poder realizar operaciones cognitivas de
10 forma rpida y eficaz24.
Memoria
Entre el 40 y el 60% de los pacientes con EM
tiene alteraciones de memoria y aprendizaje, que
son frecuentes en fases tempranas. En los pacientes
con EM se alteran la memoria episdica, de trabajo
y semntica. La memoria implcita se mantiene in-
tacta25, mientras que la explcita est deteriorada,
principalmente el reconocimiento tardo. La memoria
operativa, que se responsabiliza del recuerdo inme-
diato de informacin verbal y visuoespacial, tambin
se encuentra afectada. La memoria episdica, que
procesa la codificacin y recuerdo de experiencias
personales y sucesos o episodios especficos, se ha-
lla alterada porque hay un dficit en la recuperacin
de la informacin. Se discute si las alteraciones de la
memoria se deben a un problema en la recuperacin
de la informacin o es un problema de almacena-
miento. Los pacientes de EM necesitan ms pruebas
de entrenamiento en los test de memoria verbal que
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los controles, por ello se concluye que el problema
est en el aprendizaje inicial26, ya que una vez que
aprende el reconocimiento y repeticin no se diferen-
cia de los controles. Las disfunciones ejecutivas, el
enlentecimiento de la velocidad de procesamiento,
los dficits perceptivos y la susceptibilidad para las
interferencias empeoran las habilidades de aprendi-
zaje de estos pacientes27. Los pacientes con formas
ms progresivas de la enfermedad puntan peor en
los test de memoria que aquellos con la forma remi-
tente-recurrente. No se ha hallado una relacin signi-
ficativa entre el grado de afectacin de la memoria y
la discapacidad fsica, ni los niveles de depresin28.
Funciones ejecutivas
stas incluyen la habilidad de planificar, antici-
par resultados y manejar los recursos apropiadamen-
te. Estas funciones estn alteradas hasta en un 19%
de pacientes con EM29. Se ha podido demostrar que
existe una relacin entre estas alteraciones y los da-
os producidos en reas frontales del cerebro. Los
pacientes tienen alteraciones, tanto en la fluencia se-
mntica como en la fonmica30; adems, perseveran
en los errores a pesar de reconocerlos.
Otras consideraciones
Adems, los pacientes pueden mostrar alteracio-
nes en el pensamiento abstracto, la planificacin y en
la organizacin27.
Otros dominios afectados en los pacientes con
EM son la integracin visuoespacial, la capacidad de
anlisis y de sntesis.
Existen algunos factores que influyen en la
funcin cognitiva de los pacientes, como la depre-
sin, la ansiedad y la fatiga. Los pacientes que son
conscientes de su deterioro cognitivo pueden tener
ms ansiedad y depresin31, 32. La fatiga empeora, so-
bre todo la velocidad de procesamiento y la atencin
mantenida.
Adems, la medicacin concomitante, como
benzodiazepinas, antidepresivos, antiepilpticos, an-
tiespsticos o analgsicos, influyen en la funcin co-
gnitiva de estos pacientes. El grupo de Hmlinen
ha demostrado que las funciones cognitivas empeo-
ran con el aumento de temperatura, al igual que los
sntomas fsicos.
No slo en los adultos, tambin en los nios que
padecen EM, se detectan alteraciones cognitivas. Se
calcula que en un 30% de ellos estn afectadas las
funciones cognitivas y, principalmente, la memoria
verbal, la atencin compleja, las funciones ejecuti-
vas y el lenguaje receptivo. En un 6% se encontraron
sntomas depresivos; y en un 73%, fatiga33, 34. En un
estudio longitudinal a dos aos se observ empeora-
miento de todas estas funciones en los nios33, 34.

Demencia subcortical
Slo en el 10% de los pacientes con EM se puede ob-
servar una demencia subcortical15. Lo ms comn es
que la demencia ocurra en pacientes con dficits neu-
rolgicos severos, y preferentemente en las formas
clnicas secundariamente progresivas. Presenta un
patrn muy heterogneo, la afectacin de la atencin,
de la memoria y la funcin ejecutiva, se asemejan al
patrn cognitivo observado en disfunciones fronto-
subcorticales, aunque algunos pacientes asocian tras-
tornos del lenguaje, y apraxia35.
Aunque el desarrollo de una demencia subcor-
tical en pacientes con EM es probablemente secun-
daria a una desconexin secundaria a la desconexin
crtico-subcortical, relacionada con la acumulacin
de lesiones focales y dao difuso en la sustancia
blanca de apariencia normal, la causa y naturaleza
de esta desconexin permanece incierta. Al ser la
demencia subcortical y no cortical el test ms am-
pliamente usado para las demencias, el mini examen
cognitivo (MMSE) no es sensible para la EM28; por
ello se recomienda usar tests ms especficos para la
EM, como se comenta en el siguiente punto.
Pruebas neuropsicolgicas
La eleccin de la pruebas neuropsicolgicas ms
sensibles y especficas para la evaluacin de las al-
teraciones cognitivas en pacientes con EM es causa
de una gran controversia hoy en da, y dicha eleccin
depende de los objetivos que se quieran conseguir.
Es importante sealar que cuanto ms se profundice
en las diferentes funciones, la sensibilidad de las al-
teraciones encontradas va a aumentar, pero la espe-
cificidad de los estudios va a disminuir y perder en
gran parte el inters de su utilizacin. Parece impres-
cindible buscar pruebas que se relacionen con las al-
teraciones especficas de la EM36.
Las pruebas neuropsicolgicas ms usadas son:
PASAT, symbol digit modalities test (SDMT), se-
lective reminding test of Buschke (FCRST), tests de
fluencia verbal semntica y fonmica, la torre de Ha-
noi, set category test y el test de Token.
- El PASAT es un subtest de la escala MSFC2, y
mide la atencin, velocidad de procesamiento y ca-
pacidad de clculo. El paciente escucha de un repro-
ductor o del examinador un nmero y deber sumar
cada nuevo nmero al inmediatamente anterior. Se
cuantifica el nmero de respuestas correctas sobre los
60 posibles.
- El SDMT evala la atencin sostenida y la ca-
pacidad de concentracin, adems de la velocidad
visuomotora24. Es el que mejor mide la velocidad de
procesamiento de la informacin.
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- Los test de recuerdo selectivo evalan la capa-
cidad de aprendizaje y retencin a largo plazo verbal.
Este test distingue entre memoria a corto y largo pla-
zo y entre la dificultad de aprendizaje o de recupera-
cin de la informacin24.
- Los test de generacin de lista de palabras eva-
lan la fluidez verbal fontica y semntica.
Se han hecho muchos esfuerzos por intentar
agrupar algunas de las pruebas psicolgicas mencio-
nadas y hacer bateras de cribado neuropsicolgico
elaboradas especficamente para la EM, que sean f-
ciles de utilizar y que no consuman mucho tiempo.
Las bateras ms usadas son la BRB de Rao37, 38 y la
MACFIMS (Minimal assessment of cognitive func-
tion in MS) de Benedict39, 40. La BRB fue publicada
en 1990 y es la ms usada en los ensayos clnicos si
se cuantifican alteraciones cognitivas. Normalmente
se suele administrar en 25 minutos, y existen unas
15 formas diferentes de la misma con impresos dife-
rentes, con lo que evita el efecto aprendizaje. Consta
del test de recuerdo selectivo, del test de generacin
de lista de palabras, del test de recuerdo espacial, del
PASAT y del SDMT. Macfims fue publicada en 2002
y consiste en siete pruebas neuropsicolgicas que ex-
ploran 5 dominios comnmente afectados en la EM.
Si se muestra un resultado patolgico en estas bate-
ras, hay que hacer pruebas psicolgicas ms espec-
ficas segn los dominios afectados.
Adems, se ha validado recientemente la BNB
(batera neuropsicolgica breve), que es una batera
neuropsicolgica breve de cribado en espaol que
est normalizada. Consta del Pasat, que no tiene lmi-
te de tiempo, el SDMT, la evocacin categorial y un
test de memoria de recuerdo inmediato y demorado
(FCSRT). Se administra en quince minutos. Un estu-
dio41 presentado en 2008 muestra que la BNB es una 11
batera con capacidad discriminatoria para valorar el
deterioro cognitivo en pacientes con EM.
En nuestra unidad se ha administrado la batera
BNB a 46 pacientes, resultando que el 44% de los
pacientes mostraban alteraciones en el SDMT y el
30% en el PASAT (Figura 1). La velocidad de pro-
cesamiento (SDMT) fue la variable que mejor pro-
nostic la ejecucin en el PASAT, tanto para el n-
mero de aciertos como para el tiempo de ejecucin42.
Se mostraban correlaciones moderadas significativas
entre el PASAT y el EDSS y el SDMT y el EDSS
(Tabla I).
Asociacin entre las alteraciones
cognitivas y la discapacidad fsica
La asociacin entre las alteraciones cognitivas, la
duracin y evolucin de la enfermedad, as como la
discapacidad fsica, no es clara, y ha dado lugar a al-
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% Pacientes con > 1sd

45

40

13 35

30

25

20

15

10

0
SDMT E.C. sem PASAT E.C. fon DIF L INM T INM L DIF T PASAT
SEG
Pruebas neuropsicolgicas

Figura 1 Resultados de los test neuropsicolgicos de la BNB en 46 pacientes de la Unidad de EM del Hospital Universi-
tario La Paz. E.C .sem: evocacin categorial semntica; E.C. fon: evocacin categorial fontica; DIF L: recuerdo diferido libre;
INM T: recuerdo inmediato total; INM L: recuerdo inmediato libre; DIF T: recuerdo diferido total.

Correlaciones entre la discapacidad y las En general, la discapacidad fsica y cognitiva

Tabla I
pruebas neuropsicolgicas PASAT y SDMT convergen a largo plazo en pacientes con formas se-
veras y de larga duracin.
SDMT PASAT EDSS DUR
SDMT 1,000 Alteraciones cognitivas y neuroimagen
PASAT 0,691** 1,000
EDSS -0,679** -0,405** 1,000 Aunque la resonancia magntica se ha usado mucho
DUR -0,293 -0,150 0,501** 1,000 para evaluar el dao en los pacientes con EM, las co-
12 **p=0.01.
rrelaciones entre la RM convencional y las medidas
de la alteracin cognitiva son muy moderadas.
Estudios recientes, usando tcnicas de resonancia
gunas publicaciones contradictorias. La discapacidad cuantitativas, como la resonancia magntica de ten-
fsica progresa con el curso de la enfermedad, pero sor de difusin y la RM de transferencia de magneti-
las alteraciones cognitivas no progresan de la misma zacin, han confirmado que el dao tisular no slo se
forma. Asimismo, las alteraciones cognitivas pueden produce en las lesiones visibles en T2, sino tambin
aparecer al inicio de la enfermedad, pero tambin en en la sustancia blanca de apariencia normal y en la
fases ms evolucionadas. sustancia gris de apariencia normal46, 47. La presencia
Un estudio de Lynch43 con 253 pacientes muestra y la extensin de las lesiones de EM y de la sustan-
que las alteraciones cognitivas no correlacionan con cia blanca de apariencia normal parecen ser factores
la duracin de la enfermedad en los estadios iniciales, de particular relevancia a la hora de explicar las alte-
pero s a largo plazo; adems, confirma que el dficit raciones cognitivas48, 49. Tambin, la afectacin de la
cognitivo correlaciona con el ndice de progresin de sustancia gris parece jugar un papel importante en la
la enfermedad. En un estudio multicntrico reciente44 alteracin de los procesos cognitivos50.
con 550 pacientes asocian altos EDSS con pacientes Las medidas de volumen cerebral son conside-
con alteraciones cognitivas; sin embargo, no asocian radas usualmente como marcadores de dao tisular
la duracin de la enfermedad y la funcin cognitiva. irreversible51. Aunque algunos estudios han mostrado
Otros estudios45 han demostrado que la memoria ver- una relacin entre la atrofia cerebral (global y regio-
bal empeora con el tiempo, independientemente de nal) y alteraciones cognitivas52, 53, estas correlaciones
otros factores de actividad de la enfermedad. son dbiles. Recientemente, el desarrollo de voxel-

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based morphometry (VBM), mtodo especfico para
analizar las imgenes de RM que reflejan la sustan-
cia gris regional en escala de un voxel, permite lo-
grar una descripcin ms completa de los cambios
en la sustancia gris y mejorar la correlacin entre los
cambios estructurales del cerebro y la presencia de
alteraciones cognitivas permanentes54, 55. La atrofia de
sustancia gris se ha asociado ms a alteraciones en la
memoria verbal y fluencia verbal, y la de la sustancia
blanca se asocia ms a alteraciones en la velocidad
de procesamiento y memoria de trabajo56.
Finalmente, la resonancia magntica funcional
esta siendo usada para estudiar los mecanismos neu-
ronales del SNC y para definir los patrones cerebrales
de activacin anormal debidos a la enfermedad. Los
estudios de resonancia magntica funcional han con-
firmado que en pacientes con EM durante algunas ta-
reas cognitivas ocurre una activacin alterada, donde
se reclutan ms reas de activacin y la activacin es
ms extensa56, 57. Penner58, en un estudio de RM fun-
cional, ha demostrado que cuando los mecanismos
compensatorios fallan en un momento determinado,
entonces las alteraciones cognitivas son ms severas.
Por tanto, las alteraciones estructurales en la sus-
tancia blanca y la sustancia gris y una funcin altera-
da de las reas cerebrales contribuyen a la existencia
y mantenimiento de las alteraciones cognitivas.
Estudios adicionales son necesarios para explo-
rar el rol de la reorganizacin cortical en la aparicin
de las alteraciones cognitivas en los pacientes.
Tratamiento de las alteraciones cognitivas
Los inmunomoduladores mejoran la actividad clnica
de los pacientes al reducir la carga lesional en T2, redu-
cir los brotes y estabilizar la progresin. Se ha consta-
tado, al aplicar las pruebas neuropsicolgicas a pacien-
tes tratados con inmunomoduladores, que stos tienen
un beneficio en las alteraciones cognitivas59, aunque no
est claro si es por causas indirectas al disminuir la pro-
gresin y las lesiones estructurales del cerebro.
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Celia Oreja-Guevara, Genny Lubrini
Se han hecho estudios con pocos pacientes con
frmacos anticolinestersicos, como el donepezilo60, 61
y la rivastigmina62, pero hasta ahora los resultados ob-
tenidos con ellos no han sido satisfactorios.
La otra posibilidad de tratamiento es la rehabi-
litacin cognitiva. Hasta la actualidad, los resultados
obtenidos en estudios con estimulacin cognitiva son
contradictorios.
Por tanto, se necesitan futuras investigaciones en
frmacos que puedan mejorar las alteraciones cogni-
tivas.
Conclusiones
Los pacientes con esclerosis mltiple presentan al-
teraciones cognitivas, las cuales tienen un gran im-
pacto en las actividades de la vida diaria, como el
trabajo, relaciones sociales y familiares y situacin
econmica, y pueden influir negativamente en el
tratamiento.
Hay diversas causas que empeoran las altera-
ciones cognitivas en estos pacientes, como la depre-
sin, fatiga, dolor y tratamientos concomitantes. Las
alteraciones cognitivas ms frecuentes son altera-
ciones en la velocidad de procesamiento, alteracio-
nes en la atencin, en la memoria y en las funciones
ejecutivas. En muy pocos pacientes, las alteracio-
nes cognitivas severas pueden desembocar en una
demencia subcortical. Las alteraciones cognitivas
se deben explorar con una batera neuropsicolgica
de cribado que sea especfica para la EM. Las alte-
raciones estructurales mostradas por la resonancia
magntica con tcnicas convencionales y no con-
vencionales y las alteraciones funcionales explican,
en parte, las causas de las alteraciones cognitivas
y el importante papel que juegan los mecanismos 13
compensatorias.
Se necesitan ms estudios para demostrar si los
anticolinestersicos u otros tratamientos son efica-
ces en el tratamiento del las alteraciones cognitivas
de los pacientes con EM.
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