HORMON RASTA I SOMATOMEDINSKA HIPOTEZA 2001

VERA POPOVI

KONTROLA SEKRECIJE HR

Hormon rasta (HR) i njegov receptor pripadaju velikoj porodici citokina i njihovih receptora.
Sintetie se u somatotropnim elijama hipofize. Sekretuje se pulsatilno kod oveka, tri do pet pulseva u toku
dana. U toku sna sekrecija hormona rasta je najvea. Amplituda pulseva hormona rasta korelira sa
postnatalnim rastom i nivoom insulinu slinog-faktora rasta 1 (IGF-1). Pulsatilnost sekrecije HR se naroito
poveava u periodu puberteta.
Sekrecija hormona rasta je pod kontrolom hipotalamusnih regulatornih peptida (GHRH,GHRP,
somatostatina) i povratnog dejstva IGF-1.
GHRH hipotalamusni hormon ija je formula odreena tek 1982. godine. To je veliki peptid i sastoji
se od 40 aa smeten u GHRH neuronima hipotalamusa. Osnovno dejstvo mu je oslobaanje hormona rasta iz
somatotropnih elija hipofize a izvan hipofize GHRH aktivno uestvuje u kontroli apetita i spavanja. GHRH
deluje preko sopstvenog receptora koji je vezan za G proteine. Aktivacijom Gs alfa subjedinice dolazi do
poveane aktivnosti adenilat-ciklaze, aktivacije niza intarelijskih signala kao i transkripcionog faktora Pit 1
pa transkripcije HR. Gs alfa subjedinica je podlona mutaciji. U 40% bolesnika sa Akromegalijom (adenom
somatotropnih elija hipofize) nalazi ova mutacija koja konstitutivno (bez liganda) aktivira adenomsku
somatotropnu eliju. U tumorigenezi somatotropnog adenoma ova mutacija smatra se onkogenom.
GHRH ima kliniku primenu kod dece koja ne rastu (izolovani deficit HR) koji u osnovi imaju
uroeni nedostatak ovog neurohormona u hipotalamusu. Ako se GHRH da oveku intravenski u bolusu
dovodi do oslobaanja HR iz somatotropne elije hipofize. Odgovor HR na GHRH zavisi od telesne mase
(smanjen kod gojaznosti) od metabolikog statusa (smanjen kod dijabetes melltiusa, pojaan kod anoreksije
nervoze i pothranjenosti), od psihikog zdravlja (izmenjen u izofreniji).
Sintetski sekretagogi hormona rasta mogu biti peptidi i zovu se GHRP (growth hormone releasing
peptides) ili sintetski ne-peptidni oslobaajuci inioci (MK677). 1980-tih godina C.Bowers je sintetisao prvi
HORMON RASTA I SOMATOMEDINSKA HIPOTEZA 2001 2

visoko potentni oslobaajui peptid za HR, izveden strukturalnom modifikacijom enkefalina nazvao ga
GHRP-6. Radi se o heksapeptidu, strukture His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2. Drugi sintetski potentan
sekretagog HR je hexarelin sintetisan od strane Deghenghi. GHRP-6 deluje preko svog specifinog receptora
koji je kloniran tek 1996. g. a nalazi se u hipotalamusu i hipofizi (GHRP-R). Ovaj receptor se razlikuje od
receptora za GHRH.
Prirodni endogeni ligand za GHRP receptor otkriven tek 1999. g. i nazvan je ghrelin. Sintetie se u
elucu i ima 28 aa. mRNA za ghrelin je naen u hipotalamusu i mnogim drugim perifernim tkivima.
Periferno dat ghrelin snano oslobaa HR, dok dat centralno (i.c.v) uestvuje u regulaciji apetita. Dat
eksperimentalnim ivotinjama ghrelin dovodi do gojaznosti.
Klinika primena sintetskih i prirodnih sekretagoga je u testiranju sekrecije HR. Odgovor HR na
sintetske i prirodne sekretagoge (GHRP) ne zavisni od metabolikog statusa, starosti, pola. Jedini preduslov
da bi GHRP delovao jeste funkcionalan hipotalamus. Kod bolesnika sa funkcionalno ouvanom hipofizom ali
presekom stalka odgovor HR na stimulaciju sa GHRH je ouvan ali na GH-sekretagoge nije. Kombinovana
primena GHRH i GHRP je najmoniji stimulus za sekreciju HR u oveka jer su dejstva ova dva peptida
sinergistika a ne aditivna. Obzirom da je test veoma reproducibilan i da se moe sprovesti bilo kada u toku
dana bez obzira na unos hrane, smatra se da je superioran u odnosu na zlatni standard testiranja sekrecije HR
sa insulinskom hipoglikemjom (ITT). Ghrelin u oveka ak snanije od sintetskih GH-sekretagoga oslobaa
HR. Ghrelin u kombinaciji sa GHRH takoe ima sinergistiko dejstvo pa je ova kombinacija do sada
najmoniji stimulans za sekreciju HR.
Faktori koji su vezani za metaboliki status organizma (FFA, leptin) uestvuju u kontroli sekrecije
hormona rasta to potvruje njegovu znaajnu ulogu u metabolizmu.

RECEPTOR ZA HORMON RASTA (GHR)

Hormon rasta ostvaruje svoja dejstva preko specifinog receptora (GH-R). GH-R je lan citokinskih
receptora tipa 1. GH-R je kloniran. Sastoji iz ekstracelularnog dela i intracelularnog dela. Ekstracelularni deo
je solubilan i nalazi se u cirkulaciji. Proteolizom se odvaja od integralnog receptora. Oznaen je kao GHBP
(growth hormone binding protein). Njegova uloga nije sasvim jasna, ali se smatra da ima ulogu u stabilizaciji
nivoa HR u cirkulaciji. Nakon vezivanja HR za sopstveni receptor dolazi do aktivacije intracelularnog dela
receptora koji sadri tirozin kinazu (Janus kinaza- JAK) a ova nakon fosforilacije aktivira STAT proteine koji
se translociraju u nukleus gde se vezuju za specifine sekavencije DNA i aktiviraju transkripciju gena.
Aktivacija receptora za HR istovremeno dovodi do aktivacije IRS (insulinski receptorski supstrat koji inae
prima informacije nakon aktivacije IGF ili insulinskih receptora). Izgleda da se mnoga metabolika dejstva
HORMON RASTA I SOMATOMEDINSKA HIPOTEZA 2001 3

HR ostvaruju preko IRS. To je verovatni mehanizam cross talk izmeu HR i IGF-ova. HR takoe regulie
influks kalcijuma, aktivira put protein kinaze C (PKC) i MAP kinaze.
Zadatak HR je da kontrolie ekspresiju gena za IGF-1 i vezujue proteine (BP). U hepatocitima HR
stimulie ekspresiju IGF-1 i ALS (acid labile subunit) dok se IGFBP3 mRNA eksprimira u endotelu
hepatinih sinusoida. Inae endotel hepaticnih sinusoida ne poseduje receptore za HR pa se smatra da je
sinteza BP3 indirektna tj. pod kontrolom IGF-1. Ako se eksperimentalno kod mia, selektivno u jetri,
genskom manipulacijom iskljue receptori za IGF-1 (igf 1 knock out) onda nema produkcije IGF-1, ALS ali
nema ni produkcije BP3. Kada se tim mievima da IGF-1 dolazi do porasta BP3.
Klinika primena antagonista receptora (GHBP) za hormona rasta (Pegvisomant) jeste u leenju
perzistentne akromegalije.

BIOLOKA DEJSTVA HR

HR deluje na mnoge organe i sisteme. Metabolika dejstva su generalno anabolicna.HR utie na

poveanje sinteze proteina poveanjem preuzimanja aminokiselina u skeletnim miiima. HR poveava
miinu masu a smanjuje masnu masu. Hronino, HR deluje lipolitiki i poveava rezistenciju na delovanje
insulina. Akutno, HR deluje slino insulinu. Na kostima ostvaruje longitudinalni rast. IGF-1 poveava
limfoidna tkiva (slezina i timus) i bubreg. HR ima i dejstva koja ne zavise od IGF-1. U jetri dovodi do
hepatomegalije stimuliui hepatiki faktor rasta. U hrskavici stimulie bFGF (bazini fibroblasni faktor
rasta). U bubregu poveava ekspresiju EGF (epidermalni faktor rasta). U materici poveava broj receptora za
estradiol.

SOMATOMEDINSKA HIPOTEZA 2001

IGF-1 (insulini slican faktor rasta1) je integralni deo sistema u organizmu koji kontrolie rast i
metabolizam. Uestvuje u procesima regulacije elijskog ciklusa i apoptoze, inhibicije katabolizma u tekim
bolestima, korekcije glikoregulacije poveanjem osetljivosti na insulin i promocije oporavka nakon
isheminog insulta CNSa i miokarda. Sistem IGF-a je komplikovaniji od drugih sistema jer je izolovano est
gena koji produkuju vezujue proteine (binding proteini-BP) visokog afiniteta prema IGF-1. Ovi proteini
IGFBP su pak pod kontrolom proteaza.

ORIGINALNA SOMATOMEDINSKA HIPOTEZA IZ 50-IH GODINA

Rani eksperimenti sredinom ovog veka pokazali su da HR svoja dejstva ne ostvaruje direktno.
Izuavajui rast eksperimentalne ivotinje Salmon i Daughday su koristili bioassay tj. ugraivanje 33 S04 u
HORMON RASTA I SOMATOMEDINSKA HIPOTEZA 2001 4

hondroitin sulfat hrskavice. Hipofizektomisane ivotinje su znatno manje ugraivale 33 S04 u epifizne
hrskavice. Ako se in vivo tim ivotinjama nadoknadi HR ovaj proces se uspostavljao a in vitro ugraivanje 33
S04 je bilo znaajno manje. Autori su tada zakljuili da je dejstvo HR indirektno preko endokrinog faktora
rasta. Isti autori su pokazali da serum normalnog pacova stimulie ugraivanje 33S04 kod hipofizektomisanih
pacova. Ovaj faktor u serumu je nazvan sulfation faktor. Uskoro je dobio naziv somatomedin od reci
medijator somatotropina. Dvadeset godina kasnije hemijski su izdvojeni i okarakterisani IGF-1 i IGF-II. Ovi
su faktori pod kontrolom HR. Dobili su naziv po slinosti sa insulinom jer su sposobni da stimuliu
preuzimanje glikoze u adipocitu i miinoj eliji. Struktura ovih hormona je slina proinsulinu. Ova slinost
je sugerisala metaboliku ulogu IGF-ova ali pokazana je i u njegova uloga kao faktora rasta.
Tako je uspostavljena somatomedinska hipoteza da hormon rasta primarno deluje na jetru gde
stimulie sintezu IGF-1, sekretuje ga u cirkulaciju da bi potom stigao do mesta delovanja npr. epifizna
hrskavica. Cirkuliui IGF-1 pored toga je povratna sprega za kontrolu sekrecije HR na nivou hipofize i
hipotalamusa. Ali vremenom ova hipoteza morala je da se proiri naroito kada se saznalo da se IGF-ovi
sintetiu lokalno u mnogim tkivima i da su pod kontrolom lokalnih faktora.

REVIDIRANA SOMATOMEDINSKA HIPOTEZA

1980-ih godina ustanovljeno je da skoro sva tkiva lokalno sintetiu IGF-ove. Tako srce, bubrezi,
plua, GIT, CNS, miino tkivo eksprimiraju mRNA za IGF-1 gen. To je ukazivalo na njihovu moguu
parakrinu / autokrinu ulogu. Pacovi koji su hipofizektomisani a kojima je dat egzogeni HR eksprimirali su
mRNA za IGF-1 ne samo u jetri ve u mnogim tkivima.
To je znailo da pod uticajem HR razna tkiva lokalno produkuju IGF-ove a ne samo jetra. Isaksson i
sar. su prvi pokazali da davanjem HR direktno u epifiznu hrskavicu zadnjeg ekstremiteta hipofizektomisane
ivotinje dolazi do rasta tog ekstremiteta ali ne i kontralateralnog. Ovo je dokaz da je HR rasta delovao
direktno i to lokalno. Ovi su autori zakljuili da cirkuliui IGF-1 nije neophodan za stimulaciju
longitudinalnog rasta kostiju ve da HR moe direktno stimulisati hrskavicu putem stimulacije lokalne
sinteze IGF-1. Isaksson smatra da HR deluje direktno na kost stimuliui diferencijaciju prekursora elija
hrskavice a potom lokalno generisani IGF-1 deluje na nju proliferativno. Ovo je bio uvod u hipotezu tzv.
dvojnog dejstva HR. Naime 1985. jo jedan istraiva Green i sar. su pokazali izuavajui adipogenezu da
diferencijaciju preadipocita u adipocite kontrolie HR ali njihovu dalju proliferaciju IGF-1.
HORMON RASTA I SOMATOMEDINSKA HIPOTEZA 2001 5

NOVIJA PITANJA ZA HIPOTEZU DVOJNOG DEJSTVA HR

Noviji eksperimentalni radovi ne potvruju hipotezu dvojnog efekta HR. U modelu potpunog
nedostatka IGF-1 (igf1 knock out mice) germinativna zona epifizne hrskavice je veoma iroka jer je kod tih
ivotinja hormon rasta zanaajno povien u nedostatku povratne kontrole od strane IGF-1. Izgleda da
hormon rasta na hrskavicu ostvaruje efekte preko IGF-II. Hondrociti koji proliferiu vie eksprimuju IGF-II.
Istovremeno igf knockout mievi tj. oni bez IGF-1 zaista su patuljastog rasta. Hondrociti su manji po veliini
za 30% od onih kod zdravih mieva. Izgleda da je za rast veoma vano anabolino dejstvo IGF-1 koji dovodi
do hipertrofije hondrocita a ne hiperplazije.

IGF-1

IGF-1 je lan porodice faktora rasta.Receptor za IGF-1 i insulinski R su 60% homologi. Beta
subjedinica (intracelularni deo) oba receptora sadre tirozin kinazu koja nakon fosforilacije aktivira STAT
proteine a ovi dalje aktiviraju kaskadu signala. U cirkulaciji IGF-1 se za razliku od insulina nalazi vezan za
vezujue proteine (binding proteini BP1-6). Oni slue da transportuju IGF-1 do mesta delovanja kao i da
produe njegov poluivot titei ga od razgradnje proteolitikim enzimima. Pored slobodnog IGF-1 plus
vezujuih proteina ovaj kompleks ini i nestabilni kompleks nazvan ALS (acid labile subunit). Znaaj
odreivanja ALS-a je to je ovaj deo kompleksa takoe zavisi od HR. Kod procene sekrecije HR vano je
odrediti slobodni IGF-1, ALS i BP3.

ULOGA IGF-1

IGF-1 ima vanu ulogu u prenatalnom i postnatalnom rastu. IGF-1 korelira sa telesnom veliinom.
Dok je HR efikasniji za longitudinalni rast kostiju dotle je IGF-1 efikasniji za rast bubrega, slezine. Isto tako
lokalni IGF-1 uestvuje u rastu folikula jajnika i rasta materice nezavisno od HR jer su mievi bez receptora
za HR fertilni dok mievi bez IGF-I nisu. IGF-1 kao to je reeno poboljava glikoregulaciju to poveava
preuzimanje glikoze u miiima pa se koristi sa insulinom u leenju DM tip II radi prevazilaenja insulinske
rezistencije. Poveava sintezu proteina i spreava njihovu razgradnju pa je moan inhibitor katabolinih
procesa u organizmu. U eksperimentu transgenini mievi su sposobni da proizvedu 1000 puta vei nivo HR
ali samo 2-3 puta vei nivo IGF 1. Takvi transgenini mievi su samo duplo vei slino porastu IGF-1 to je
dokaz da IGF-1 odreuje rast. Mievi bez IGF-1 ne rastu, a novija somatomedinska hipoteza zasniva se na
ideji da cirkuliui jetrin IGF-1 ima ulogu da tonizira sekreciju HR preko povratnog dejstva na hipofizu i
hipotalamus. Budua istraivanja su neophodna da dalje pojasne ovu vanu osovinu HR-IGF-1-tkiva.
HORMON RASTA I SOMATOMEDINSKA HIPOTEZA 2001 6

IGF-BPS -VEZUJUI PROTEINI (BINDING PROTEINS)

Poluivot IGF1 je 1-2 minuta, kada je u kompleksu sa vezujuim proteinima (BP) 1-2h a kada se
nalazi u kompleksu IGF1+BP+ALS poluivot je 16-24h. Vezujui proteini za IGF-1 nemaju samo ulogu
transportera-nosaa IGF-1 do mesta delovanja ve se danas zna da razdvajajui se od kompleksa sa IGF-1,
delovanjem proteaza, BP se vezuju za sopstvene receptore i ostvaruju posebno bioloko dejstvo. Tako npr.
BP3 ima bioloku ulogu da spreava elijsku proliferaciju. Osobe koje imaju nizak nivo IGF-1 a visok BP3
imaju manji rizik od kancera od osoba koje imaju visok IGF1 i nizak BP3. U eksperimentu je pokazano da
BP3 dovodi do apoptoze elija kancera prostate. U zakljuku vezujui proetini (BP) imaju ulogu kao proteini
nosai IGF-1 ali imaju i nezavisnu ulogu u elijskoj proliferaciji.

LITERATURA:
1. ROITH D., BONDY C., YAKAR S., LIU J., BUTLER A. The somatomedin hypothesis 2001 Endocrine Reviews 22
(1) 53-74, 2001
2. POPOVI V. LEAL A., MICI D., KOPPERSHAAR H. TORRES E., PARAMO C., OBRADOVI S., DIEGUEZ C.,
CASANUEVA F. GH-releasing hormone and GH-releasing peptide 6 for diagnostic testing in GH-deficient
adults Lancet 356: 1137-1142, 2000
3. ARVAT E., MACCARIO M., DI VITO L., BROGLIO F., BENSO A., GOTTERO C., PAPOTTI M., MUCCIOLI G.,
DIEGUEZ C., CASANUEVA F., DEGHENGHI R., CAMANNI F., GHIGO E. Endocrine activities of Ghrelin, a
natural growth hormone secretagogues (GHS) in humans: comparison and interactions with hexarelin, a
nonnatural peptydil GHS and GH-releasing Hormone J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1169-1174, 2001
4. CASANUEVA F., POPOVI V., LEAL A., ZUGAZA J., POMBO M., DIEGUEZ C. Growth hormone secretagogues
in disease states associated with altered growth hormone secretion In Growth hormone Secretagogues Ed:
BERCU B., WALKER R. Springer-Verlag, New York p 389-401, 1996
5. DIEGUEZ C., POPOVI V., MICI D., LEAL A., PENALVA A., GARCIA-MAYOR R., POMBO M, CASANUEVA F.
Growth hormone secretagogues. Physiological and clinical implications In: Growth hormone secretagogues:
basic findings and clinical implications Ed. E.GHIGO, BOGHEN M.CASANUEVA F, DIEGUEZ C. Elsevier
Sciense, Netherlands p 209-224, 1999