Академический Документы
Профессиональный Документы
Культура Документы
8 Tirosinemia
hereditaria Tipo I
Protocolo de diagnstico y tratamiento de
Tirosinemia tipo I o hepato-renal
1
Centro de Diagnstico de
Enfermedades Moleculares.
Universidad Autnoma, Madrid.
2
Servicio Pediatra.
Hospital Materno-Infantil Vall dHebron, Barcelona.
3
Servicio Hepatologa.
Hospital Infantil La Paz, Madrid.
Correspondencia:
Dra. Celia Prez-Cerd.
Centro de Diagnstico de Enfermedades Moleculares.
Dpto. de Biologa Molecular. Facultad de Ciencias.
Universidad Autnoma de Madrid. Cantoblanco.
28049 Madrid.
Tfno: 91 497 48 68. Fax: 91 734 77 97.
e-mail: cpcerda@cbm.uam.es
179
P8 23/5/07 11:49 Pgina 180
Introduccin
NH2
Fenilalanina
HOOC
PAH Protenas
OH Melanina
NH2
Tirosina Neurotransmisores
HOOC (catecolaminas)
TAT Ac. 4-hidroxifenilactico
Ac. 4-hidroxifenilpirvico
Ac. 4-hidroxifenillctico
NTBC 4HPPD
Ac. homogentsico
HGO
Ac. maleilacetoactico*
Ac. succinilacetoactico
MAI
Ac. fumarilacetoactico*
Succinilacetona*
Tirosinemia FAH
tipo I
Ac. fumrico + Ac. acetoactico
Grupo
Ac. -aminolevulnico Porfobilingeno Hemo
PBG-S
180
P8 23/5/07 11:49 Pgina 181
Fisiopatologa
181
P8 23/5/07 11:49 Pgina 182
Diagnstico
182
P8 23/5/07 11:49 Pgina 183
B. Diagnstico de la THI
Se basa en:
1. Sintomatologa clnica.
2. Exmenes bioqumicos.
3. Estudios genticos.
183
P8 23/5/07 11:49 Pgina 184
SNTOMAS
Vmitos Hepatomegalia
Fallo en el crecimiento Ictericia
Irritabilidad Ascitis
Letargia Tendencia al sangrado
Nefromegalia
BIOQUMICA
Plasma Orina
Hipertirosinemia Tirosiluria
Hipermetioninemia Aumento
succinilacetona
Aumento de Aumento c.
succinilacetona -aminolevulnico
Hiperbilirubinemia Sndrome de
Fanconi-like
Hipoglucemia Hiperaminoaciduria
Hipoprotrombinemia Fosfaturia
Hipofosforemia
Factores de coagulacin
alterados
Transaminasas elevadas
Aumento de -fetoprotena
PATOLOGA
Raquitismo Cirrosis
Sndrome porfiria-like Carcinoma heptico
Crisis neurolgicas
1. Sntomas clnicos
Los pacientes afectos de THI se han clasificado
tradicionalmente en una forma aguda (tipo fran-
co-canadiense), con un rpido deterioro de las fun-
ciones hepticas y renales y una forma crnica
(tipo escandinavo), con disfuncin renal, cirrosis
y carcinoma hepatocelular. De todas formas, los
pacientes que debutan como forma aguda en los
184
P8 23/5/07 11:49 Pgina 185
- Manifestaciones hepticas:
La crisis heptica aguda suele ser la forma de
presentacin ms habitual de la enfermedad,
generalmente desencadenada por una infec-
cin intercurrente. Se manifiesta con ascitis,
sangrado gastrointestinal, hepatomegalia e
ictericia. Existe una afectacin de la funcin de
sntesis heptica con una disminucin de los
factores de coagulacin, aumento de los tiem-
pos de protrombina y parcial de tromboplasti-
na y de transaminasas. La -fetoprotena suele
estar elevada (> 400.000 g/l) tanto durante las
crisis como entre ellas.
La enfermedad heptica crnica se caracteriza
por la aparicin de cirrosis y un riesgo muy ele-
vado de carcinoma hepatocelular (CHC). Es
frecuente en pacientes no tratados la existencia
de ndulos regenerativos que son difciles de
diferenciar por imagen del CHC (13). Un
aumento de -fetoprotena en ausencia de crisis
heptica debe hacer sospechar un CHC.
- Manifestaciones renales:
Todos los pacientes suelen presentar un grado
variable de afectacin renal, desde una leve dis-
funcin tubular hasta una insuficiencia renal fran-
ca. La tubulopata ms frecuente consiste en la
prdida de fosfatos que da lugar a raquitismo
hipofosfatmico. Puede haber acidosis tubular
proximal e hiperaminoaciduria generalizada.
Es frecuente observar en la ecografa renal una
185
P8 23/5/07 11:49 Pgina 186
2. Exmenes bioqumicos
2.1. Cuantificacin de aminocidos:
a) Niveles plasmticos elevados de tirosina
(> 200 mol/l), metionina (en algunos
casos la hipermetioninemia es mayor que
la HT), y de fenilalanina.
b) Hiperaminoaciduria generalizada con
especial aumento de tirosina y metionina.
Niveles elevados del cido -aminolevul-
nico en orina.
2.2. Anlisis de cidos orgnicos por cromato-
grafa de gases -espectrometra de masas:
a) Niveles aumentados en orina de los ci-
dos 4-hidroxifenilderivados (cidos 4-
hidroxifenillctico, 4-hidroxifenilactico
y 4-hidroxifenilpirvico), c. succinilace-
toactico y succinilacetona.
b) Niveles aumentados de succinilacetona
en plasma.
2.3. Determinaciones enzimticas:
a) Medida de la actividad PBG-S o -ALAD
en sangre total heparinizada (no usar nunca
186
P8 23/5/07 11:49 Pgina 187
187
P8 23/5/07 11:49 Pgina 188
Hallazgos anatomopatolgicos
188
P8 23/5/07 11:49 Pgina 189
Tratamiento
A. Diettico
189
P8 23/5/07 11:49 Pgina 190
B. Mdico
El NTBC (2-(2-nitro-4-trifluorometibenzoil)-1-3-ciclo-
hexanediona) es una tricetona con actividad herbicida
capaz de inhibir la actividad del enzima 4-HPPD y
en consecuencia prevenir la degradacin de la tirosina
y la formacin de metabolitos txicos (26) (27) (28).
Actualmente el NTBC es distribuido por Swedish
Orphan en forma de cpsulas de 2, 5 y 10 mg
(Nitisinone). La dosis inicial es de 1 mg/kg/da repar-
tido en 2 dosis que se modificar en funcin de la
respuesta individual del paciente (entre 0,5 y 1,5 nor-
malmente). Durante el tratamiento con NTBC debe
mantenerse la dieta restringida en fenilalanina y tirosina
puesto que el bloqueo de la va a un nivel ms proximal
facilita el acmulo de tirosina y su toxicidad.
Los efectos bioqumicos del tratamiento son:
- Normalizacin de la concentracin de SA en orina
y plasma.
190
P8 23/5/07 11:49 Pgina 191
C. Trasplante heptico
191
P8 23/5/07 11:49 Pgina 192
192
P8 23/5/07 11:49 Pgina 193
Pronstico
193
P8 23/5/07 11:49 Pgina 194
Referencias
194
P8 23/5/07 11:49 Pgina 195
195
P8 23/5/07 11:49 Pgina 196
196