Mdulo de Inmunopatogenia Autoinmunidad Sistmica.

Frmacos Inmunosupresores Usados en Reumatologa

Dra. Karime Butte
Becada de Reumatologa
2014.

Introduccin(1)

Inmunosuprimir se define como reducir o evitar la respuesta inmune a travs de agentes externos que inhiben o
bloquean uno o varios pasos de sta. Es as como el sistema inmune ha logrado ser manipulado desde el exterior
por frmacos que inciden directamente sobre las clulas inmunitarias, produciendo mltiples efectos, que abarcan
desde interferencias en las rutas de activacin o diferenciacin celular hasta la induccin de muerte celular. Con
excepcin de las acciones mediadas por protenas de fusin o anticuerpos monoclonales, los frmacos
inmunosupresores (IS) carecen de una accin clono especfica lo cual es un gran inconveniente debido a la
supresin de respuestas de defensa del sistema inmune, sin embargo, estos frmacos son imprescindibles para
controlar diversas enfermedades autoinmunes, oncolgicas y evitar el rechazo al trasplante de rganos o de
progenitores hematopoyticos. Los IS se usan en enfermedades reumatolgicas para inducir o mantener la
remisin de stas, reducir la frecuencia de recadas y mantener controlada la enfermedad con bajas dosis de
corticoides (ahorradores de corticoides).

Los frmacos inmunosupresores se clasifican de diferentes maneras, siendo la ms utilizada la que los agrupa
segn blanco de accin, esto se visualiza en la siguiente tabla:

A continuacin se describirn los mecanismos de accin, reacciones adversas, dosis e indicaciones asociadas a los
IS ms frecuentemente utilizados en nuestro pas.

1) Inhibidores de factores de transcripcin y protenas asociadas

1.1) Glucocorticoides(2,3,4,5,6)

Los glucocorticoides (GCs) son parte de la terapia de muchas patologas reumatolgicas debido a sus efectos anti
inflamatorios e inmunosupresores. Su eficacia y rpido inicio de accin, sobre todo en altas dosis, permiten el
tratamiento de exacerbaciones de la enfermedad y otorgan tiempo para el inicio de accin de otros frmacos.
Mecanismo de accin: Ejercen sus efectos teraputicos a travs de: mecanismos genmicos y no genmicos.

Mecanismos genmicos
El receptor de GCs (GCSR) se localiza en el citoplasma como un complejo multi proteico que contiene diferentes
protenas chaperonas de shock trmico (Hsp90, Hsp70, Hsp56 y Hsp40) e interacciona con co chaperonas como
p23, Src y diferentes kinasas del sistema de sealizacin de MAPK. Este GCSR consiste en tres dominios
diferentes con varias funciones: un dominio N-terminal con funciones de trans activacin, un dominio que une
DNA y un dominio de unin al ligando con 12 hlices, implicado en la formacin de anillos hidrfobos. Los GCs
pasan a travs de la membrana plasmtica gracias a su estructura lipoflica y el cGC inactivo se une a estos con
gran afinidad formndose el complejo activo GC/cGCR.
a) Al disociarse las protenas chaperonas del cGC, el complejo se trasloca al ncleo en 20 minutos y se
une como homodmero a sitios especficos de DNA resultando en la sntesis de protenas anti
inflamatorias que ejercen diferentes efectos en clulas , tejidos y rganos. Este proceso se
denomina transactivacin y es responsable de los numerosos efectos adversos (RAM) de los GCs.
b) En otro proceso denominado transrepresin los monmeros de GCR al unirse a cofactores pro
inflamatorios interfieren con la activacin de factores de transcripcin pro inflamatorios como
AP-1 y NF-kB, ocasionando una regulacin negativa de la sntesis de protenas pro inflamatorias
como el inhibidor de NF-kB (IkB) , MKP-1 (mitogen activated protein kinase phosphatase 1), IL-
10, GILZ (GC-induced leucine zipper protein) y anexina (A1) , ocasionando efectos
inmunosupresores.
c) El complejo GC/cGCR en el ncleo suprime la transcripcin de protenas proinflamatorias.
d) El complejo compite con factores de transcripcin para unirse al promotor.

Mecanismos no genmicos:
a) Interaccin especfica con la membrana celular, en este mecanismo los GCs en altas concentraciones se
intercalan con las membranas cambiando sus propiedades fsico qumicas y la actividad de las protenas asociadas
a stas resultando en un traspaso reducido de sodio y calcio a travs de la membrana de clulas del sistema
inmune, esto contribuye a una inmunosupresin rpida y a una reduccin del proceso inflamatorio. Adems hay
disminucin de ATP mitocondrial por alteracin de la membrana mitocondrial (hay disminucin de protones
producida por GCs) lo que contribuye a la disminucin de clulas del sistema inmune y sus funciones efectoras,
menor sntesis de citoquinas, disminucin de la migracin celular, fagocitosis, procesamiento y presentacin de
antgenos ya que el ATP es vital para mantener dichas actividades.

b) Efectos causados por la unin a cGCR, en los que el receptor inactivo de GCs se localiza en el citoplasma
como un complejo multi proteico formado por protenas de shock trmico y kinasas (por ejemplo MAPKs). Al
unirse los GCs al receptor ste se disocia de las protenas y se trasloca al ncleo. Las molculas de sealizacin
del complejo multi proteico liberadas actan como segunda seal inhibitoria del proceso de inflamacin.

c) Efectos no genmicos especficos mediados por el receptor unido a membrana (mGCR). El origen de este
receptor no est dilucidado, pero pareciera ser una variante del cGCR cuya regulacin positiva y transporte trans
celular son producidos por inmuno estimulacin, por ejemplo, en pacientes con AR puntajes de mayor actividad
de la enfermedad se relacionan con monocitos y linfocitos B con nmero aumentado de mGCR. Pacientes con
lupus eritematoso sistmico (LES) muestran mayor cantidad de mGCR en monocitos que pacientes con AR, esto
demuestra que los mGCR cumplen un rol en la patognesis de las enfermedades inflamatorias crnicas. Aunque
el mecanismo especfico por el cual lo hace se desconoce.

d) Los GCs inhiben la actividad de las kinasas Lck y Fyn , que participan en la transduccin de seales del TCR.
Esto ocurre ya que el GCR forma parte del complejo multi proteico formado por estas kinasas. Al unirse los GCs
al GCR altera este complejo multi proteico redistribuyndose Lck y Fyn lo que causa un dao en la sealizacin
del TCR.

Los procesos no genmicos ocurren en segundos o minutos mientras que los procesos genmicos requieren al
menos 30 minutos para que se puedan observar cambios significativos en la concentracin de protenas
reguladoras y horas a das para que el cambio ocurra a nivel de tejidos u rganos

Los efectos celulares ejercidos por GCs son los siguientes:

Efectos adversos de GCs

Por su accin pleiotrpica se asocian a diversas reacciones adversas (RAMs), especialmente en dosis altas y
prolongadas. Estas RAMs incluyen diabetes mellitus/intolerancia a glucosa, redistribucin de la grasa corporal,
aumento de peso, hipotrofia cutnea, alteraciones de la cicatrizacin, infecciones, osteoporosis (RAM ms
frecuente), miopata, ateroesclerosis, hipertensin arterial, cataratas, glaucoma, pancreatitis, lcera gstrica o
duodenal, alteraciones hidroelectrolticas, convulsiones, psicosis, euforia y depresin.

Indicaciones en reumatologa: Estn indicados en reumatopatas y colagenopatas como lupus, vasculitis, artritis
reumatoide , dermatomiositis, esclerodermia, espondilitis anquilosante, sndrome de Sjegren y ataque agudo de
gota)

Dosis: En la mayora de los casos es emprica ya que no existen dosificaciones establecidas, se han diseado
protocolos de metilprednisolona con pulsos endovenosos para iniciar la terapia inmunosupresora en enfermedad
autoinmune o para tratar a pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento oral crnico. La dosis de
estos pulsos es de 1-1.5 g/da por 3 das. En la tabla siguiente se observan las dosis equivalentes entre diferentes
GCs y la portencia como GCs o mineralocorticoide.

La siguiente tabla muestra la nomenclatura usada para estandarizar las diferentes dosis de uso de GCs, su
aplicacin y efectos adversos segn dosis de uso.
2) Inhibidores de la sntesis de nucletidos (7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18) :
2.1) Inhibidores de la sntesis de purinas
2.1.1) Azatioprina (AZA): Es una pro droga cuyo metabolito activo 6-mercaptopurina (6-MP) es un imitador de
purinas que bloquea su sntesis y la reparacin del DNA. Inhibe la proliferacin celular, particularmente de
linfocitos y clulas hematopoyticas. Est aprobada por la FDA para AR activa, sin embargo su eficacia es menor
que la de metotrexato (MTX). Desde el advenimiento de los agentes biolgicos su uso pas a ser de tercera lnea.

Mecanismo de accin: AZA es convertida por glutatin en 6MP. Las tres enzimas claves involucradas en el
metabolismo de 6MP son xantina oxidasa (XO), tiopurina S-metiltransferasa (TIMPT) e hipoxantina
fosforibosiltransferasa (HPRT). El catabolismo de las tiopurinas (TP) va XO lleva a la produccin del metabolito
inactivo cido 6- tiourico. TMT metila 6MP a 6-metil- mercaptopurina (6MMP) cuyos niveles elevados se
asocian a hepatoxicidad. El metabolismo va HPRT lleva a la produccin de nucletidos de 6-tioguanina (6TGN)
que son los metabolitos activos responsables de la eficacia de TP pero tienen un potencial mielotxico en niveles
supra teraputicos. 6TGN, incluye 6-tioguanina monofosfato (6TGMP), difosfato (6TGDP) y trifosfato
(6TGTP) y sus acciones son: induccin de apoptosis, cese del ciclo celular al incorporarse al ADN en lugar de
adenosina y guanina lo cual conlleva a dao en las cromtidas. 6TGTP es un antagonistaa directo de RAC 1 el
cual bloquea la activacin de la cascada inflamatoria que incluye a NF-kB y la transduccin de seales de
activacin del factor de transcripcin STAT-3. Estos tres mecanismos llevan a apoptosis y evitan la activacin y
proliferacin de los linfocitos T implicada en la patognesis de los trastornos autoinmunes.

Efectos adversos: Los efectos adversos ms comunes son mielosupresin, nuseas y vmitos. La mielosupresin
(principalmente leucopenia) tiende a ocurrir posterior a otras RAMs. En pacientes con actividad normal de la
enzima tiopurina metil transferasa (TMT), la cual metaboliza el 6-MP a metabolitos menos txicos, la
mielotoxicidad puede ocurrir desde los 3 meses despus del inicio de la terapia, pero tambin puede ocurrir
tardamente a los 18 meses del inicio de sta. Es ms frecuente en individuos con dficit de TMT. El Allopurinol
es un potente inhibidor de XO, crtica en el metabolismo de TP, esta interaccin es causa de mielosupresin
profunda. La insuficiencia renal puede tambin elevar los niveles de TP e incrementar su toxicidad. La
determinacin del genotipo de TMT antes de su administracin, la monitorizacin de la funcin renal, la evitacin
de inhibidores de XO y el aumento de dosis monitorizado puede reducir el riesgo de RAMs. Altos niveles de
6MMP se asocian a hepatoxicidad evidenciada por elevacin de transaminasas. Si los niveles de 6MMP estn
sobre 5700, el riesgo de hepatotoxicidad aumenta 3 veces. La segunda interaccin farmacolgica importante es
con 5-aminosalicilatos (balsalazida, mesalasina, olsalazina o sulfasalazine) los cuales inhiben TMT, por lo que
pueden incrementar los niveles de 6TGN independientemente de la dosis y ocasionar mielosupresin.
Polimorfismos en el gen de TMT resultan en una actividad disminuda de TMT y causan mielosupresin
temprana por TP. La prevalencia de deficiencia de TMT es aprox 1 en 300 pacientes. Se recomienda medir
genotipo de TMT slo en pacientes con niveles de actividad de TMT bajos o intermedios, sin embargo la mayora
de los laboratorios no testean todas las mutaciones lo cual lleva a resultados falsos negativos.

Indicaciones en reumatologa: (Aprobadas) AR, dermatomiositis, polimiositis, (Sin aprobacin) vasculitis

(poliarteritis y arteritis de clulas gigantes), lupus eritematoso sistmico (LES), artritis psoritica.

Dosis: 1mg/kg/da, aumentando despus de 46 semanas a 23 mg/kg/da.

Va de administracin: Oral o ev (esta ltima es muy irritante y slo debe usarse si no se puede usar la va oral,
muy rara vez se utiliza en reumatologa). Tiempo de respuesta: 6 semanas a 3 meses.

2.1.2) Micofenolato mofetil (MMF) : Es la pro droga del cido micofenlico (MPA), aislada de un hongo del tipo
Penicillium. Despus de su administracin oral y absorcin es hidrolizado rpidamente por esterasas y se
transforma en MPA, un agente activo inmunosupresor. MPA es glucoronizado en el hgado por glucoronocyl
transferasa para formar un glucornido del MPA, un metabolito inactivo secretado hacia la bilis que se convierte
nuevamente a MPA por glucoronidasas bacterianas se reabsorbe y recircula.

Para obtener nucletidos es necesaria la sntesis correcta de las purinas, en particular guanosina trifosfato (GTP) y
deoxiguanosina trifosfato (dGTP), estas son utilizadas para sintetizar DNA y glicoprotenas. La sntesis de purinas
ocurre por dos vas principales: la va de novo y la va de salvataje. En la va de novo, para la formacin de GMP,
precursor de dGTP, fundamental para la sntesis de DNA se requiere de la accin de la enzima inosina
monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), mientras que en la va de salvataje no acta esta enzima. Los linfocitos T
y linfocitos B cuentan slo con la va de novo para la sntesis de DNA, mientras que otros tejidos y clulas con
alta actividad proliferativa como piel, intestino y neutrfilos cuentan adems con la va de salvataje por lo que
escapan a los efectos anti proliferativos del anti metabolito.

Mecanismo de accin: MMF inhibe de forma reversible la enzima IMPDH, necesaria para la sntesis de novo de
purinas en los linfocitos activados, de esta forma reduce la proliferacin de linfocitos T, B y la produccin de
anticuerpos, induce apoptosis en los linfocitos T activados y disminuye la produccin y funcin de molculas de
adhesin importantes en la migracin de los linfocitos hacia tejidos inflamatorios. Disminuye la proliferacin del
msculo liso vascular y retarda el desarrollo de ateroesclerosis.
MPA tiene actividad antibacteriana. Inhibe de manera ms potente IMPDH de eucariontes comparada con la de
procariontes, as inhibe dbilmente la replicacin bacteriana pero tiene mayor actividad contra protozoos y
hongos. Ya que depleta dGTP tiene actividad sinrgica con inhibidores de las polimerasas virales y la
transcripcin reversa.

Efectos adversos: Las RAMs ms comunes son diarrea, nuseas y molestias gastrointestinales. Disminuyen al
disminuir la dosis de uso. Altas dosis de MMF concomitante con otros inmunosupresores se implican en la
patognesis de infecciones respiratorias severas, varicela generalizada, infeccin por CMV y virus BK.

Indicaciones en reumatologa: Nefritis lpica, AR, miopatas inflamatorias como dermatomiositis y polimiositis.
En uso en ensayos clnicos randomizados en esclerodermia, vasculitis y enfermedad de Behet .

Dosis: 12 g/da , comenzando con 500mg diarios la primera semana, 500 mg dos veces/da la segunda semana e
incrementos graduales de 500 mg semanales hasta la dosis ptima o mxima dosis tolerada. La dosis mxima es
3g/da . Los niveles de MMF deben ajustarse en pacientes con funcin renal alterada (1 g/d mximo si VFG <25
ml/min). Va de administracin: Tabletas orales de 250 mg y suspensin para infusin ev. Tiempo de respuesta:
6 semanas a 3 meses.
2.2) Inhibidores de la sntesis de pirimidinas
2.2.1)Leflunomida: En 1998 la FDA aprob leflunomida (Arava) como una droga anti reumtica modificadora de
enfermedad (DARME) para el tratamiento de AR. Esta pro droga se metaboliza en el hgado a su metabolito
activo A77 1726 el cual se elimina por heces y orina. Polimorfismos en CYP1A2, una isoenzima del complejo
citocromo P450, se implican en la transformacin heptica ocasionando toxicidad.

Mecanismos de accin: Leflunomida inhibe a la enzima mitocondrial dehidroorotato deshidrogenasa (DHODH),

fundamental en la va de la sntesis de novo de nucletidos de pirimidinas. Los linfocitos activados requieren
altos niveles de ribonucletidos de pirimidinas ( por ejemplo rUMP ) para progresar en el ciclo celular. Al inhibir
DHODH disminuye la proliferacin de linfocitos T. Adems inhibe las protenas tirosin kinasas en linfocitos B y
T en proliferacin, disminuyendo as la produccin de inmunoglobulinas. Regula en forma negativa a NF- kB
bloqueando TNF alfa. Las pirimidinas son necesarias para que las clulas en proliferacin formen lpidos y
macromolculas importantes en la quimiotaxis de fagocitos en sangre perifrica, leflunomida causa reduccin de
los macrfagos sinoviales, de quimiotaxis y molculas de adhesin celular.

Efectos adversos: Las RAMs ms comunes son diarrea, dispepsia, dolor abdominal , nuseas y lceras orales.
Todas disminuyen al reducir la dosis del frmaco. Otras RAMs son prdida de peso (20% de pacientes),
hipertensin (18%), alopecia reversible (18%), elevacin de transaminasas (2% a 4%), esta ltima aparece dentro
de los primeros 6 meses de tratamiento y se resuelve al discontinuar la droga. Se recomienda evaluar
transaminasas y hemograma cada 6-8 semanas las primeras 6 semanas y discontinuar el frmaco si las
transaminasas son dos veces el valor normal. Se ha descrito pancitopenia, neuropata perifrica y enfermedad
pulmonar intersticial cuyo riesgo aumenta en pacientes tratados previamente con metotrexato o con diagnstico
previo de enfermedad pulmonar difusa, bajo peso, tabaquismo y administracin en altas dosis.
Las RAMs dermatolgicas ms frecuentes son alopecia, liquen plano, sndrome de Reiter, vasculitis
leucocitoclstica y lceras orales. Leflunomida no causa aumento de susceptibilidad a infecciones.
En caso de toxicidad, para disminuir las concentraciones plasmticas del frmaco se usa un protocolo que consiste
en colestiramina 8g 3 veces/da por 11 das y puede complementarse con charcoal.

Indicaciones en reumatologa: (Aprobadas) AR , artritis psoritica (PsA).

Dosis: AR: 1020mg/da usada como monoterapia. En casos de combinacin con otro DARMEs
potencialmente hepatotxico como metotrexato, 10 mg/da PsA: 20 mg/da.Va de administracin: Oral. Tiempo
de respuesta: 812 semanas.

3) Inhibidores de los componentes moleculares de la activacin

3.1) Inhibidores de la calcineurina (1,9,19,20)
3.1.1) Ciclosporina (CsA): Es un pptido de 11 aminocidos aislado de un hongo y posee efectos supresores sobre
la respuesta inmune celular y humoral. Su uso, se restringe a pacientes que no responden a tratamiento
convencional con otros DARMEs ya que CsA presenta toxicidad a largo plazo y por la disposicin de los agentes
biolgicos.

Mecanismo de accin: Tiene alta afinidad por ciclofilinas, una familia de protenas citoplasmticas presente en la
mayora de las clulas. El complejo droga receptor se une competitivamente e inhibe a calcineurina , una fosfatasa
dependiente de calcio y calmodulina, inhibiendo as la traslocacin de la familia de factores de transcripcin NF-
AT, lo que lleva a una activacin transcripcional reducida genes para IL-2, TNF alfa, IL-3,IL-4, CD40L,
estimulador de colonias de granulocitos y macrfagos e interfern gamma. Adems reduce la proliferacin de
linfocitos T helper principalmente y en menor grado de T regs y T citotxicos. Bloquea la activacin inducida por
mitgenos y la proliferacin de mononucleares de sangre perifrica y lquido sinovial en pacientes con AR pero
tambin aumenta la expresin del factor de crecimiento transformante beta que es un mecanismo importante de
fibrosis renal. No posee una actividad mielosupresora significativa.

Efectos adversos: Interaccin con mltiples frmacos aumentando sus efectos nefrotxicos o disminuyendo su
actividad. Otras RAMs consisten en molestias gastrointestinales, hipertricosis, hiperplasia gingival, elevacin de
fosfatasas alcalinas. Temblor, parestesias hipercalemia con hipomagnesemia, hiperuricemia. Hipertensin que se
controla con reduccin de la dosis y agregando antihipertensivos. La mayor RAM es la nefrotoxicidad la cual es
reversible despus de ajustar la dosis o discontinuarla. Hay mayor riesgo de cncer de piel y linfoma pero se ha
visto que esto ocurre en pacientes trasplantados pero no est confirmado en desrdenes autoinmunes.
Los factores de riesgo para desarrollar RAMs son altas dosis de CsA (>5 mg/kg/da) y aumento de creatinina
srica >50% sobre el valor basal.

Indicaciones en reumatologa: (Aprobadas ) AR.

Dosis: AR dosis de inicio 2.5 mg/kg/da divididos en dos dosis por 6 semanas, puede incrementarse 2.5 mg en
intervalos de 2-4 semanas hasta una dosis clnicamente efectiva o hasta una dosis mxima de 4mg/kg/da. La
dosis de mantencin generalmente efectiva es entre 2.53.2 mg/kg/ da ajustndola segn tolerancia. Evaluar
respuesta y toxicidad antes de incrementar dosis.

Va de administracin: Oral . Tiempo de respuesta: 3 meses, si no hay respuesta con dosis mxima tolerada por 3
meses, se debe discontinuar el tratamiento. Tacrolimus y Sirolimus (1, 33)

3.2) Tacrolimus: Descubierto en 1984, tambin se conoce como FK506. Se obtiene de la fermentacin del hongo
Streptomyces tsukubaensis. La FDA aprueba su utilizacin en pacientes con trasplantes renales y hepticos, la
fase de induccin de los de corazn, pulmn y pncreas. Si bien no existen muchos reportes que avalen su uso en
enfermedades reumatolgicas, existen algunos estudios en curso para el manejo de AR refractaria, LES,
esclerodermia, enfermedad de Behet y gota poliarticular severa.

Mecanismo de accin: Inhibe la activacin de los LT al bloquear la sntesis de IL-2. Forma un complejo con la
protena citoplasmtica unidora de FK506-12 inhibiendo as la Calcineurina. Lo anterior origina el bloqueo de la
desfosforilacin de NF-AT y su traslocacin al ncleo y el bloqueo del factor de transcripcin Jun. Inhibe la
traslocacin al ncleo de NF-kB.

Efectos adversos: Nefro/neurotoxicidad, hiperglicemia. La neurotoxicidad puede presentarse en formas graves,

como mutismo akintico, afasia de expresin, convulsiones, confusin, psicosis, encefalopata, ceguera cortical y
coma; sin embargo, tiene una muy baja incidencia. Otras formas ms leves son el temblor, cefalea, trastornos del
sueo, mareo y disestesias. La mayora de estas alteraciones revierten al reducir la dosis de Tacrolimus. Otras
RAMs son diabetes y trastornos gastrointestinales.

4) Inhibidores de mTOR(1,33)
4.1)Sirolimus (Rapamicina): es un macrlido lipoflico obtenido del hongo Streptomices higroscopicus,
descubierto en los suelos de Isla de Pascua y que posee muchas similitudes estructurales con el Tacrolimus. Es un
inhibidor de mTOR.
Est aprobado por la FDA para profilaxis y tratamiento de rechazo de trasplante de corazn, pulmn, pncreas e
hgado. Hay escasos reportes de uso en enfermedades reumatolgicas; pero se implica como causal de vasculitis
leucocitoclstica.

Mecanismo de accin: Sirolimus se une tambin a FKBP12, y forma un complejo que inhibe especficamente a la
protena TOR, una fosfatidilinositol-3-kinasa necesaria para la activacin y subsecuente sntesis de p70 s6k, una
enzima que es crtica en la activacin de la protena ribosomal S6. La inhibicin de TOR previene la actividad de
la kinasa p34cdc2, la que forma un complejo con la ciclina E, previniendo la eliminacin de p27 klp, un factor
regulador negativo de las kinasas ciclina-dependientes y de la protena unidora del factor de iniciacin eucarionte,
necesaria para la traslacin proteica. Como resultado de estas actividades, Sirolimus inhibe la progresin de los
LT desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular.

Efectos adversos: Se dividen en metablicos (dislipidemia mixta), hematolgicos (trombocitopenia),

dermatolgicos y alteraciones leves de las enzimas hepticas. Se pueden controlar reduciendo la dosis. Otra RAM
es la neumona intersticial, que cede al suspender el medicamento.
En combinacin con ciclosporina se observa en ms del 20% de los pacientes taquicardia, hipotensin,
parestesias, astenia, fiebre, dolor abdominal, diarrea, prurito, anemia, trombocitopenia, edema perifrico,
artralgias y aumento de peso. A nivel humoral se observan hipercolesterolemia, hiperglicemia, hipocalcemia,
aumento de las enzimas hepticas (GOT, GPT), hiperazoemia, hiperkalemia, lo anterior secundario al efecto
sinrgico que existe entre ambas drogas (la combinacin produce un efecto inhibitorio mil veces superior a cada
una por separado).
En el siguiente esquema se visualizan las utilidades y aprobacin de Sirolimus para uso en algunas entidades:

5) Frmacos que interfieren con la formacin de los cidos nucleicos (7,21,22,23,24)

5.1)Ciclofosfamida (CYC): Es uno de los inmunosupresores ms potentes y se usa en caso de exacerbaciones de
enfermedades autoinmunes e inflamatorias. CYC es un inhibidor efectivo de la respuesta inmune celular y lleva a
deplecin de linfocitos en sangre y tejidos perifricos, afecta la funcin de monocitos y disminuye IL-1 y TNF.
CYC altera la respuesta inmune humoral T dependiente y T independiente.

Mecanismo de accin: CYC es una prodroga que se transporta inactiva y se oxida por el sistema oxidasa heptico
a 4-hidroxiciclofosfamida, as ingresa a las clulas espontneamente y se descompone a mostaza fosforamida y
acroleina , esta ltima es la responsable de muchos de los efectos txicos. A ph fisiolgico, mostaza fosforamida
tiene actividad alquilante significativa y ejerce sus efectos citotxicos a travs de la unin a grupos alquilo del
DNA lo que causa denaturacin de las fracciones de DNA inhibiendo su replicacin y produciendo apoptosis de
clulas implicadas en varias enfermedades autoinmunes.
La bioactivacin de CYC requiere de la actividad de citocromo p450 (CYP). Tiene un ndice teraputico estrecho
y su metabolismo puede afectarse por otras drogas que afectan el sistema oxidasa, adems existen polimorfismos
en las enzimas de la familia CYP, GST ALDH que alteran la respuesta o causan toxicidad en el tratamiento con
CYC. La mayor parte de CYC se excreta por la orina. En casos de alteracin en la tasa de filtracin glomerular
<10ml/min se debe disminuir la dosis en un 50%. El clearence de CYC tambin se reduce por falla heptica
severa.

Efectos adversos: Mielotoxicidad, enfermedades del tracto urinario (cistitis hemorrgica, cncer de
vejiga).Nuseas, intolerancia, vmitos, cefalea, mareos, alopecia, infecciones, infertilidad. En relacin a los
efectos txicos colaterales asociados a un tratamiento a largo plazo con CYC hay dos estrategias de prevencin; la
primera consiste en otorgar altas dosis por varios meses (induccin) y luego cambiar a inmunosupresores menos
txicos (mantencin). CYC tiene un gran potencial para lograr remisin pero su toxicidad no permite usarla como
tratamiento a largo plazo para mantencin de la remisin
La dosis acumulativa es menor cuando se administra en pulsos ev que por va oral. La monitorizacin de sangre y
orina y las medidas preventivas (MESNA, hiperhidratacin y profilaxis antibitica) reduce los efectos adversos.

Usos en reumatologa: AR con manifestaciones extra articulares severas como lceras cutneas, neuropata y
complicaciones vasculares cuando han fallado otros DMARDs. Cerebritis lpica, nefritis lpica, vasculitis
sistmica, enfermedad pulmonar intersticial temprana (por ejemplo esclerodermia).

Dosis: Oral: 2-2,5 mg /kg /da . Endovenosa: Pulsos con 750mg a 1g/ablets: 50 mg/m2 de superficie corporal cada
cuatro semanas, de tres a seis meses.
Va de administracin: Oral o endovenosa. Tiempo de respuesta: Su accin inicia a los 15 das.

5.1.2) Antimalricos (25,26,27)

Se har referencia a cloroquina (CQ) e hidroxicloroquina (HCQ), los antimalricos utilizados en reumatologa.
Mecanismos de accin: Son bases dbiles que interfieren con la funcin del fagocito por incremento del ph
intracelular llevando a disrupcin de la presentacin selectiva de auto antgenos (que son de baja afinidad con
respecto a los antgeno exgenos). Adems de alterar el proceso de presentacin de antgenos cloroquina (CQ) e
HCQ tambin bloquean las respuestas proliferativas de las clulas T posterior a la estimulacin con mitgenos o
aloantgenos inhibe la produccin de IL-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-22, interferon alfa y gamma y TNF alfa. Induce
apoptosis en linfocitos de sangre perifrica , inhibe DNA polimerasas y fosfolipasas A2.
El ambiente cido lisosomal es favorable para la unin de los cidos nucleicos a los TLRs intracelulares , HQ
inhibe la acidificacin endosomal e inhibe as las seales intracelulares de TLRs 3,7,8 y 9. Dos ejemplos de la
importancia de este mecanismo se evidencian en AR y LES. En AR la produccin de factor reumatoideo por los
linfocitos activados requiere de la activacin de TLR 9 y los antimalricos inhiben TLR9 en el endosoma, as
inhibe la produccin de citoquinas y quimiocinas por fibroblastos estimulados por clulas del fludo sinovial
necrtico de pacientes con AR. Las clulas dendrticas plasmocitoides de pacientes con LES que reciben HCQ no
son capaces de producir IFN-alfa y TNF-alfa cuando son estimuladas con agonistas de TLR-9 y TLR-7.

Efectos adversos: Visin borrosa, fotofobia, estos se inician despus de algunas semanas del tratamiento y
desaparecen espontneamente. Maculopata que es muy infrecuente y se caracteriza por un rea central de
despigmentacin en parches de la mcula rodeada por un anillo concntrico de pigmentacin (lesin de ojo de
toro), en este caso despus del cese de uso de la droga no hay recuperacin visual y a veces progresa a prdida
visual. Si los sntomas o cambios en el fondo de ojo son unilaterales no se consideran como consecuencia del uso
de la droga. La incidencia de maculopata es mayor con el uso de CQ que HCQ (2.5% v/s 0.1%) y se vincula a
dosis diarias de HCQ de 6.5 mg/kg/da aunque estudios recientes no confirman esto y afirman que se asocia a la
dosis acumulativa y uso prolongado. Las recomendaciones para retinopata por HCQ de la American Academy of
Ophthalmology actualizadas el ao 2011 dicen que todo individuo que inicie tratamiento con CQ o HCQ tenga
una evaluacin oftalmolgica completa dentro del primer ao de tratamiento, posteriormente el screening anual
debera iniciarse despus de 5 aos de tratamiento o antes si hay factores de riesgo como dosis acumulativa mayor
de 1000 gramos, dosis diaria de HCQ mayor a 400 mg/da (o > 6.5 mg/kg del peso ideal para individuos de talla
baja), edad avanzada, alteracin heptica o renal, dao retiniano o maculopata. Rmas gastrointestinales ( las ms
frecuentes), prurito acuagnico, cardiacas (alteraciones en la conduccin y falla cardiaca congestiva),
mioneuropata con progresin lenta de la debilidad de msculos proximales de las piernas y comienzo insidioso
que puede asociarse a neuropata perifrica. En los sndromes miastenia-like includos ptosis palpebral por CQ y
falla respiratoria por paresia de los msculos respiratorios relacionada con HCQ, los reflejos disminuyen
simtricamente, los niveles de CK total son normales y la electromiografa muestra cambios miopticos y
neuropticos. Otras: pesadillas, cefalea, irritabilidad, nerviosismo, psicosis, convulsiones, prdida auditiva,
hipoglicemia (muy raros). Se evidencia mayor frecuencia de RAMs con el uso de CQ.

Los nios son sensibles a los compuestos, con desenlaces fatales reportados despus de la ingestin accidental de
pocas tabletas de CQ. Hay datos limitados de sobredosis de HCQ pero se considera potencialmente txica a
pequeas dosis.

Indicaciones: (Aprobadas) AR, LES y lupus discoide. Sindrome antifosfolpidos.

Dosis: 200-400 mg/da, mantener con 200 mg/da dependiendo de la respuesta clnica.

Al iniciar tratamiento con HCQ es importante recordar que tiene un inicio de accin lento debido a su larga vida
media. Como resultado los pacientes interpretan incorrectamente esto como falta de eficacia del tratamiento por lo
que al prescribir estas drogas se debe explicar al paciente que la eficacia se evidencia en 2 a 8 semanas.

Va de administracin: Oral.

5) Metotrexato (28,29)

El primer reporte de uso de metotrexato (MTX) para el tratamiento de AR fue en 1951. Este frmaco es un
anlogo del cido flico por lo que inhibe la proliferacin celular mediante la inhibicin de la sntesis de purinas y
pirimidinas. La diferencia de dosis que MTX requiere para inhibir la proliferacin celular y aquellas usadas en el
tratamiento de AR y otras enfermedades inflamatorias lleva a preguntarse si los mecanismos para ambos efectos
son los mismos. Hay evidencia de que los efectos anti proliferativos de MTX no median sus efectos anti
inflamatorios en AR, esto en alusin a que dosis de cido flico mayores que 5mg/semana disminuyen la
toxicidad heptica de y gastrointestinal de MTX sin afectar su eficacia. Un mecanismo que explica los efectos anti
inflamatorios de MTX es que induce la produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS). Otra hiptesis que
explica los efectos anti inflamatorios de MTX es que por inhibicin de la generacin de tetrahidrofolato MTX
inhibe reacciones de transmetilacin que se requieren para la inflamacin. Finalmente MTX induce liberacin de
adenosina in vitro e in vivo en modelos animales de inflamacin y en pacientes con AR. Adenosina se une a sus
receptores en diferentes clulas y es un potente inhibidor de la inflamacin.
MTX acta en la patognesis de la inflamacin articular en AR al estimular la liberacin de adenosina, as
suprime la funcin inflamatoria de los neutrfilos, macrfagos y monocitos, clulas dendrticas y linfocitos.

Efectos adversos: La liberacin de adenosina explica algunos efectos txicos de MTX. Los efectos anti
proliferativos de MTX causan estomatitis, anemia, leucopenia y alopecia. La hepatotoxicidad ocurre porque
adenosina se une a sus receptores A y 1A2B een hgado los cuales estimulan la esteatosis heptica y el
desarrollo
de fibrosis heptica. Adenosina tambin se une a sus receptores en el SNC causando somnolencia, que se revierte
con aminofilina, antagonista del receptor de adenosina. Los pacientes con dosis inicial de 25 mg/semana tienen
altas tasas de RAMs gastrointestinales y de elevacin de enzimas hepticas (ambas son las RAMs ms comunes)
comparadas con un dosis de 15mg/semana. La edad de inicio de MTX no influencia su eficacia ni toxicidad en
AR, excepto cuando hay dao renal. RAMs mayores como citopenias, infecciones severas o falla respiratoria se
presentan en el 10% de los pacientes. Artralgia, mialgia, fatiga y/ fiebre se reporta en 10% de los pacientes
tratados con MTX. Pericarditis y taponamiento cardiaco es una complicacin rara del tratamiento con MTX en
pacientes con AR. Otros efectos txicos incluyen estomatitis la cual se revierte con disminucin de la dosis de
MTX y/o con el aumento de las dosis de folato. Los desrdenes linfoproliferativos causados por MTX son poco
frecuentes y pueden presentarse como lceras orales.. Reacciones anafilcticas, rash y fotosensibilidad. Vasculitis
cutnea, ndulos reumatoideos subcutneos en superficies extensoras de articulaciones de las falanges. Molestias
gastrointestinales, infecciones (en casos de infecciones virales la terapia puede continuarse. En caso de
infecciones que requieren antibioticoterapia debera discontinuarse hasta que el curso de antibiticos se complete
y los marcadores inflamatorios de fase aguda vuelvan a sus niveles basales y se resuelvan los sntomas clnicos).
MTX esta contraindicado en pacientes con inmunodeficiencias. El uso a largo plazo de dosis bajas de MTX en
pacientes con AR se asocia a disminucin de la densidad osea por inhibicin de osteoblastos, MTX puede ser un
factor de riesgo de desarrollo de osteoporosis y fracturas, en este caso se debe discontinuar. Dao renal,
enfermedad pulmonar difusa que es independiente de la dosis y tiempo de uso pudiendo aparecer a las cuatro
semanas de uso. Infertilidad, impotencia, ginecomastia. Linfoma.
Indicaciones en reumatologa: (Aprobadas) AR. (Off-label) Enfermedad mixta del tejido conectivo (LES ,
miositis y vasculitis), sndrome de Felty.

Dosis: 7.525mg una vez a la semana ; la dosis inicial varia dependiendo de la severidad y condiciones del
paciente como edad , funcin renal y otras comorbilidades. La dosis inicial puede variar de 510 mg a la semana,
aumentando 2.55mg cada 26 semanas hasta que la enfermedad se estabilice. La dosis mxima en AR es 25
mg/semana.

Administrar cido flico 5 mg semanales el da despus de MTX . Reduce los efectos txicos de MTX y permite
adherencia a la terapia.

Va de administracin: Oral (comprimidos de 2.5 mg) o subcutneo (ampollas de 50 mg/2ml). Tiempo de

respuesta: 6 semanas a 3 meses.

6) Agentes biolgicos(30,31)

Los anticuerpos monoclonales y otros agentes biolgicos otorgan la oportunidad de bloquear mediadores solubles
de la inflamacin al unirse a receptores de la superficie celular o al bloquear las vas intracelulares que
desencadenan la inflamacin.
El objetivo de los agentes biolgicos en reumatologa es mejorar la enfermedad regulando las citoquinas
implicadas en su patognesis, bloqueando receptores de superficie involucrados en iniciar y mantener la cascada
inflamatoria y disminuyendo los linfocitos B y T autoinmunes.

6.1) Agentes anti TNF: TNF puede detectarse en pacientes con AR en fludo y tejido sinovial lugar donde
desencadena proliferacin celular y produccin de otras citoquinas pro inflamatorias. Los inhibidores de TNF son
tiles en la terapia de varias enfermedades reumatolgicas ya que neutralizan al receptor de TNF soluble o de
membrana y as dirige la muerte celular a travs de la deprivacin de citoquinas o mediante mecanismos
mediados por Fc.
Hay cinco inhibidores de TNF para uso clnico. Infliximab (Remicade uso endovenoso 0-2-6-8 semanas) es un
anticuerpo quimrico anti TNF alfa, Adalilumab (Humira uso subcutneo cada 2 semanas) y Golimumab
(Simponi uso subcutneo cada 4 semanas) son anticuerpos humanos anti TNF alfa. Etanercept (Enbrel uso
subcutneo semanal 2 veces por semana) es una protena de fusin del receptor soluble TNFP75 Fc.
Certolizumab es un fragmento Fab humanizado anti TNF que carece de la porcin Fc por lo que no induce
apoptosis por mecanismos mediados por Fc (activacin del complemento y ADCC) (el ltimo no est disponible).
Las diferencias entre los anti TNF disponibles se basan en la estructura molecular, va de aplicacin (sc o ev) y su
vida media. Se usan en patologas reumatolgicas como AR, artritis psoritica, pelviespondilopatas y artritis
idioptica juvenil.

Efectos adversos y contraindicaciones: Si un paciente presenta intolerancia a un anti TNF o desarrollan

anticuerpos a un componente de estos, lo cual se traducira como ineficacia secundaria , se puede cambiar la clase
de anti TNF. Al usar estos agentes existe mayor riesgo de desarrollar infecciones, por ejemplo, tuberculosis, por
lo que previo inicio de uso de anti TNF se debe realizar un tamizaje de TBC latente mediante IGRAs o PPD y
adems rx de trax. Tambin se debe evaluar VHB, VHC y VIH. Otros riesgos son infecciones por oportunistas,
linfoma y enfermedades desmielinizantes.
Estn contraindicados en patologas desmielinizantes, insuficiencia cardiaca y neoplasias recientes.
El bloqueo de citoquinas pro inflamatorias es una estrategia para el desarrollo de terapias basadas en anticuerpos
monoclonales.

6.2) Agentes anti IL-1 (Anakinra ): No demostr beneficios sobre MTX en AR, no est disponible en Chile.

6.3) Anti IL-6 Tocilizumab (Actemra sc o ev cada 4 semanas en AR y cada 2 semanas en AIJ) Es un anticuerpo
quimrico que media sus efectos al unirse al receptor soluble o de membrana de IL-6 (IL-6R) este complejo se
ensambla con gp130, necesaria para la traduccin de seales. Tocilizumab est aprobado en pacientes con AR que
fallaron al uso de DARMEs convencionales o anti TNF y en artritis idioptica juvenil.
Efectos adversos: infecciones, HZV, dislipidemia, elevacin transaminasas, neutropenia, HTA, perforacion
intestinal, diverticulitis. Raras reacciones infusionales

6.4) Belilumab es un anticuerpo humanizado dirigido contra el receptor de la citoquina BLyS (que junto a APRIL,
el ligando que induce proliferacin, son esenciales en la maduracin de linfocitos B y contribuyen a la
produccin de auto anticuerpos y a la severidad de la enfermedad) se usa en LES. Se administra va ev cada 2
semanas las tres primeras veces, luego cada 4.

6.5) Rituximab (Mabthera) es un anticuerpo monoclonal quimrico anti CD-20 aprobado para AR,
Granulomatosis con Polyangiitis (GPA) y Polyangeitis microscpica (MPA) en pacientes adultos en combinacin
con corticoides. Otros usos off -label: Sjgren, Still, polimiositis, ESP, LES (graves). En AR se administra una
infusion cada 2 semanas (este curso se realiza cada 24 semanas o antes segn evaluacin, pero nunca menor a 16
semanas). Premedicar 30 minutos antes con methylprednisolona 100 mg ev. En GPAy MPA se administra cada 4
semanas.
Efectos adversos: en AR infecciones respiratorias altas, nasofaringitis, infeccin del tracto urinario y bronquitis.
Reacciones infusionales, infecciones severas y eventos cardiovasculares) GPA y MPA infecciones,
nuseas, diarrea, cefalea, espasmos musculares.

6.6) Abatacept (Orencia) es una protena fusin CTLA4-Fc IgG1, une CD80/86 y evita su unin a CD28, inhibe
activacin de linfocitos T. Aprobado para uso en AR , artritis idioptica juvenil.

Efectos adversos: Cefalea, infecciones respiratorias del tracto respiratorio alto y nuseas. Es el que tiene menor
riesgo de reacciones transfusionales e infeccin.

7) Embarazo y tratamiento farmacolgico de colagenopatas(33)

Las exacerbaciones de la enfermedad, la pre-eclampsia y trombosis son las mayores complicaciones en la mujer
con enfermedad reumatolgica y embarazo. Los DARMEs y agentes biolgicos usados en el embarazo y lactancia
para controlar la actividad de la enfermedad son corticoides, hidroxicloroquina, sulfasalazina y azatioprina. El
parto vaginal es posible en la mayora de las circunstancias reservndose la cesrea para complicaciones.
En los siguientes cuadros se muestran los distintos DARMEs y agentes biolgicos usados en las colagenopatas,
los efectos en el feto y la conducta a seguir en los diferentes casos de uso:
Conclusiones

El alivio del dolor es el mayor objetivo en el tratamiento de las enfermedades del colgeno, sin embargo frmacos
como los anti inflamatorios no esteroidales y analgsicos opioides no son apropiados por si solos para cumplir
este objetivo y no influencian el carcter autoinmune de estas enfermedades. Los GCs de uso sistmico y local
son agentes inmunosupresores capaces de lograr remisin clnica al menos en parte, solos o combinados y se usan
en forma frecuente para calmar el dolor y la inflamacin a corto plazo, sin embargo, el uso de estos por largos
periodos de tiempo y en dosis altas pueden causar serios efectos adversos , esto puede reducirse mediante el uso
de frmacos inmunosupresores usados como ahorradores de corticoides y que a la vez modifican la enfermedad
mediante diferentes mecanismos de accin, ocasionando a veces reacciones adversas diversas y severas.
Finalmente con el advenimiento de los frmacos biolgicos se ha logrado mantener remisiones sostenidas de estas
entidades de la esfera reumatolgica otorgando la posibilidad de cumplir el objetivo principal de alivio del dolor
deteniendo significativamente el avance de las enfermedades del mesnquima, aunque su suspensin significa el
retroceso hacia el punto de partida que es la historia natural de la enfermedad. Cada da aparecen nuevas
molculas y se han observado resultados promisorios con molculas pequeas que actan en las vas de
sealizacin intracelular , estas son kinasas del tipo JAK , algunas en estudios de fase III con resultados
promisorios en estas patologas.
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