compresin directa

nohan cambiado en ms de un siglo.

A.si que por qu todava este tema
atrae a tanta gente?

T
odos los equipos de formulacin de slidos empiezan Tiempo vs. dinero
enfocndose a una tableta de compresin directa. Las presiones de tiempo varan a lo largo de la manufactura far
Esta es la opcin de manufactura ms directa, fcil macutica continua, desde los nuevos frmacos de prescripcin
de controlar y menos costosa. La compresin directa, con alto margen, sensibles al tiempo por un lado a las formu
por supuesto, utiliza dos pasos primarios de proceso, mezclado laciones durables de libre venta, con bajo margen por el otro.
y compresin, para producir la tableta terminada. La granu Para un nuevo producto de prescripcin.cada da o semana
lacin hmeda agrega cinco operaciones ms: granulacin perdida en la formulacin, desperdicia una vida de patente i
hmeda, molido hmedo, secado, molido y otra vez mezclado. rrecuperable. La velocidad, consistencia y reproducibilidad son
Cada paso adicional requiere equipo, operadores, espacio, e la consigna. Por lo tanto.Ios formuladores pasan relativamente
nerga y gasto .. i y cada paso reduce el rendimiento y aumenta poco tiempo tratando de lograr una compresin directa exi
el riesgo de un producto fuera de especificaciones. tosa antes de cambiar a tciiicas de' granulacin hmeda ms
De manera que la solucin ms atractiva casi siempre es la fa fciles de desarrollar.
"Cada vez que tenemos un proyecto de desarrollo, empezamos
miliar, nada dramtica, compresin directa.
con la compresin directa," dice Gary Bubb, vicepresidente de
"La tableteadora bsica ha sido, desde ms o menos 1875,
SMI, (Lebanon, NJ, www.smitmc.com), un vendedor de
Uenar, comprimir y expulsar", dice un veterano comerciante de
tableteadoras y controles. En el extremo, sin embargo, l estima
equipo. "Incluso desde entonces, ha sido una cuestin impor
que quizs e! 80% de los proyectos NDA terminan como granu
tante cmo controlas mejor la compresin y ahora cmo limpias
laciones hmedas. "La decisin est principalmente condi
mejor la tableteadora."
cionada poda~ fechas lmite ms que por el costo. Si tengo una
No obstante, en la ltima reunin anual de Noviembre de la
fecha lmite muy justa, yo hara una granulacin hmeda. Esta
Asociacin Americana de Cientficos Farmacuticos (AAPS),
es la que ms probablemente tenga xito. Yo puedo incluso no
cientos de personas abarrotaron la sala de reuniones ms grande explorar nada ms, a menos que tenga los recursos que me per
del Centro de Convenciones de Baltimore, para la sesin que
mitan explorar algunas cosas en paralelo," explica Bubb.
anunciaba "Nuevos Desarrollos en la Compresin Directa." En las formulaciones de genricos, la presin de tiempo es
Porqu ahora cuando se le pone tanta atencin a esto?. menor y la presin de costo es mayor. Los productos tienen
"No es 'ahora'," dice el consultor Metin Celik, PhD, (Belle Mead, menores mrgenes y losprocesos generalmente son ms pro
NJ, www.ptint.com). "La compresin directa siempre est ah". longados. Lar.educcin de costos va la compresin directa
Larry L. Augsburger, PhD, profesor de farmacia en la Univer puede tener un impacto proporcionalmente ms grande en los 81
sidad de Maryland (Baltimore, MD, www.umaryland.edu), es beneficios totales. En este ambiente, dice RueyChing (Richard)
Fir
tudia las formas farmacuticas slidas orales. "Usted Hwang, PhD, director senior de ciencias farmacuticas en In
probablemente tiene mucha gente tratando de aprender algo," vestigacin y Desarrollo Global de Pfizer (Kalamazoo, MI,
5~
dijo. "Estn intentando expandirse a un rango ms amplio de www.pfizer.com), "ms del 50% de las formulaciones genri Al
carga del frmaco. Y usted puede tener mucha gente que no cas con las que he trabajado utilizan la compresin directa. Er
tienen un fundamento bsico en las ciencias farmacuticas." Alrededor de 30 a 40% terminan utilizando la granulacin W'
la compresin directa es ms fcil y ms econmica ... cuando fun hmeda. Y, 10% o menos usan la compactacin giratoria."
ciona. O, ms bien, cuando funciona dentro del tiempo aceptable. H wang le llama a esta ltima tcnica "subutilizada,"
B PharmaceuticalTechnology en Espaol suuooaosto zoos
 porte Especial
~abta:1: Peligroslle-l Compresin,'Dirct _ . .... - : .L : -
Pistas para la compresin
Factores Clave
exitosa
Cules son las barreras para una
formulacin por compresin di
recta con xito y qu puede ir
mal despus de que el proceso
entra a la produccin?
En AAPS, el colega de investi
gacin de Pfizer, Bruno C. Han
cock cautiv a la audiencia con
un esquema de las Cosas Que
Pueden Ir Mal con la Compre
sin Directa (ver la Tabla I).
Hancock enfatiza lo importante
que es entender las propiedades
del ingrediente farmacutico ac
tivo (API) y los excipientes mez
clados, empezando con la forma
de las partculas y la distribucin
del tama~, los perfiles de. fric
cin y adhesin, las densidades
aparente y real, los parmetros
de compactacin y las propieda
des mecnicas del compactado.
Cuatro factores son crticos en
una formulacin de compresin
directa para fabricar, dice Hwang:
uniformidad de la mezcla, fluidez
de la mezcla ( especialmente a las
velocidades demandadas por las
tableteadoras de alta velocidad),
la compresibilidad y la lubrici
dad. De stas, la ms importante
es la fluidez, aunque la propiedad
es tremendamente difcil de
cuantificar. Puede medirse como
un ngulo de reposo o una frie
cin interna efectiva (un ngulo
pequeo es bueno; un ngulo
grande es malo) o median te las
velocidades de flujo y el compor
tamiento en un embudo o tolva
de prueba (flujo de la masa,
bueno; agujeros de rata, malo).
Las pruebas de velocidad de flujo,
sin embargo, dependen del
tamao, forma, e incluso del ma
terial del recipiente de prueba de
Sin embargo, para la mayor parte, los formuladores slo pueden manera que haran encogerse a un fsico terico.
ver con envidia el xito constantemente logrado en la compresin Los que trabajan en el campo con frecuencia vacilan para citar
directa por el director de desarrollo de Johnson & Iohnson, Paul valores especficos para estas propiedades clave; Hancock no.
E. Wray. "El ha pasado toda su vida haciendo desarrollo de for Su presentacin en AAPS culmin listando y cuantificando las
mulaciones" dice un fabricante de equipos que trabaj con l, "y caractersticas clave de un material de compresin directa ideal
en toda su carrera nunca tuvo un producto que no fuera de corn (ver Tabla II) .
. presin directa: si luchas lo suficiente y trabajas lo suficientemente Sin ndices bien establecidos y bien cuantificados para distin
duro y no tomas el camino fcil, lo puedes hacer funcionar." guir las buenas mezclas de. las malas, los formuladores deben re
1 o PharmaceuticalTechno/ogyen Espaol Juuo1AGosro zoos
 gresar a la experimentacin. Armados con los suficientes mate dueto que se ha metido en problemas regulatorios debido a una
riales de API y excipientes y una propuesta de diseo de experi pobre consistencia de la tableta o a defectos fsicos.
mentos, dice Hwang, un formulador debe saber si una Algunos problemas de tableteado, dice un fabricante de equipos,
formulacin de compresin directa es posible despus de dos se "son el resultado de tantos orgenes internacionales de ingredien
ries de estudios, consistentes en 1020 experimentos cada una. tes." Actualmente, las personas de compras estn bajo tanta pre
(El programa completo podra llevar un mes o dos). sin que compran este lote de aqu y este lote de all. Incluso
cuando pasan el control de calidad, sus caractersticas no son exac
Comprendiendo los excipientes ... mejor tamente las mismas. En produccin, no se pueden tomar los lotes
Por ltimo, la expansin del rango til de la compresin directa para sacar lo mismo, no importa lo que hagas con ellos."
requiere la expansin de nuestra comprensin de cmo se com Cuando un proceso de tableteado se viene abajo, las conse
portan los APis y los excipientes como polvos a granel y bajo com cuencias pueden ser horrendas. En el caso ms reciente, los ofi
presin, transformando los juicios actuales cualitativos y subjetivos ciales federales incautaron todos los inventarios de dos productos
de "bueno" en parmetros cuantificables y de prediccin. de GlaxoSmithKline por lo que parecieron ser errores de
"Existe un cuerpo creciente de informacin que cataloga las tableteado.
propiedades fsicas de los materiales directamente comprim
bles, pero la informacin est dispersa;' dice Augsburger. "Por Tableteado en evolucin
ejemplo, ha habido algunas publicaciones recientes en eluso de "Aunque no ha habido ningn desarrollo importante de em
mtodos o ndices mltiples para caracterizar la fluidez de los puje en la compresin directa en diez aos", dice Augsburger,
rellenos para compresin directa. En lugar de decir, 'Este es un ha habido algunas innovaciones en el equipo. El proceso de
excipiente muy comprimible' podras decir, 'Esto tiene un ndice evolucin contina, pero la tecnologa bsica depende de los
de unin tal y tal y tiene un ndice de fluidez de tal y tal; dando excipientes y del API que se est usando."
una mejor comparacin para escoger y seleccionar. Incluso el La concentracin importante en los aos recientes ha sido en
concepto de compactibilidad no est bien entendido ahora ... " un mejor manejo de las mquinas y una mejor integracin con
Hwang observa que diversos grupos de. investigacin de la el resto del proceso de produccin, dice Dale Natoli, del fabri
industria han llenado sus bases de datos de caractersticas de cante de herramientas y matrices Natoli Engineering (St. Charles,
ingredientes y comportamiento de formulaciones, tratando de MO, www.natoli.corn) . "No estamos hablando aqu de inno
correlacionar mediciones estndar de propiedades de los
ingredientes (incluyendo diversos ndices de fluidez) con el
ltimo comportamiento en el escalamiento y la manufac
tura. Las medidas resultantes pueden darle al formulador
una expectativa de xito del tamao de un estadio, "pero
nunca hay una correlacin uno a uno entre el ndice A y el
comportamiento final B," dice Hwang.
El grupo de Hancock ha tenido algo de xito utilizando
celdas de corte para cuantificar las caractersticas del flujo.
Es una tecnologa vieja y algunas veces irritable, admite,
pero da datos ms consistentes y comparables. Hancock
seala que su laboratorio construye cerca de la mitad del
equipo de investigacin que usan, empleando lo que llama
"una ciencia de escalamiento descendente". Ms que em
pezar con equipo analtico comercial y despus escalar la
formulacin, el grupo de Groton, CT, empieza con equipo
de manufactura y despus construye dispositivos a escala
de laboratorio que reflejan su comportamiento ..

Traumas post-aprobacin
Los retos de la formulacin no terminan cuando el proceso
est validado, en forma y corriendo.
Aunque el slo pensamiento de reformular un producto
aprobado es aberrante para la mayora de los que manejan
el proceso, algunas veces "la reformulacin es la manera ms
fcil de avanzar," en palabras de un proveedor de exci
pientes. "Al corto plazo es caro, especialmente si se requiere
algo de trabajo biolgico para revalidarel proceso." An as,
la reformulacin. puede ser la mejor manera, la ms
econmica o incluso la nica manera de resucitar un pro

JI
..;
 .oorte Especial
Granulacin
hmeda
La compresibilidad y la fluidez del polvo
son los factores clave en la seleccin de un
mtodo de tableteado.
vacin, no estamos hablando de nada
nuevo," dice. "Estamos hablando del
manejo apropiado."
Tecnologas analticas de proceso (PAT).
Si efectivamente existe un inters creciente
en los fundamentos de la compresin di
recta, de esto pueden ser responsables las
oportunidades de la tecnologa analtica
de proceso. "Con menos pasos y menos
variables de proceso, el proceso debe ser
ms fcil de modelar, monitorear y con
trolar," dice Celik.
Augsburger coincide. "Esto puede sonar
como si estuviera haciendo promocin:'
dice, "pero yo realmente creo que algunas
de las ideas que estn siendo estimuladas.
por la iniciativa PAT 'Hey, mejor regre
samos y entendemos nuestro proceso o
formulacin mucho mejor de lo que hace
mos ahora'< podra tener una retribu
cin que es significativa. As que ahora
tenemos gente buscando hacer farmacia
bsica donde nunca lo hicieron antes. Esto
es muy emocionante."
Justo ahora, la recopilacin de datos de
las tableteadoras se enfoca en el producto
(controlando el peso de la tableta, por
ejemplo) ms que en la mquina (con
trolando las temperaturas de operacin
o proporcionando un mantenimiento
preventivo). Incluso as, muchas
tableteadoras ya dan ms informacin del
proceso de lo que los operadores usan.
Los sistemas de adquisicin de datos
equipo original o agregado estn
disponibles para los sistemas viejos y
nuevos. Estos son capaces de producir
montones de datos, como curvas deta
lladas de fuerza de compresin contra
tiempo para cada herramienta, fuerzas de
eyeccin, y fuerza de devastado. (La fuerza
de eyeccin hace brincar a la tableta fuera
de la matriz. La fuerza de devastado la em
puja afuera de lacara inferior del punzn.)
Informacin sin usar. La mayora de los
expertos dice que en general la industria
se enfoca en una sola corriente de datos:
12 Pharmaceutica/ Technology en Espaol iuuooeosto ecos
la fuerza pico de compresin. Y, la mayo
ra de los procesos monitorea nicamente
un solo aspecto de eso: la variacin de la
fuerza pico de compresin. Una baja
variacin indica pesos consistentes de las
tabletas; una variacin mayor indica que
la cantidad de material dentro de lama
triz es inconsistente, de manera que los
pesos de las tabletas variarn.
Los otros datos son ignorados.
"Desafortunadamente, la industria no
sabe qu hacer con esta informacin," dice
un fabricante de tableteadoras. "Magn
fico, hemos gastado $60,000 u $80,000
$100,000 dlares y qu hacemos con esto
ahora? Ellos tienen mucha informacin
que podran usar, y no solamente andar
buscando picos."
La curva de fuerza de compresin sola
contiene una buena cantidad de datos que
generalmente no se usa. El tiempo de per
manencia es crtico para asegurar la com
presin apropiada: haz este tiempo corto
y probablemente las tabletas se destapen .
(se separa la capa superior) o se laminen
(se separa en una capa interna). Una curva.'
de fuerza spera puede advertir de una
friccin indebida en el punzn o enlama
triz y ser una indicacin de deformacin
y falla inminente.
Las lecturas de la fuerza de eyeccin y
devastado pueden ser diagnsticos tiles,
dice Natoli: estas fuerzas generalmente
aumentan cuando el calor generado por
la compresin y la friccin aumentan
en la maquinaria. . . mezcla, maquinaria, y tableteo que fun
El problema de calentamiento merece
ms atencin, desde el punto de vista de
Natoli. "El problema ms grande en esta
industria es el levantado [pequeas
partculas que se adhieren a las caras de
la mquina, dando como resultado pe
queos defectos en los logos grabados y
en los bordes] y el pegosteado [material
ms pesado que se acumula en la
mquina]." Justo ahora, dice Natoli, los
investigadores no saben exactamente
cunto del aumento de calor dentro del
punzn es causado por la friccin y
cunto es causado por la termodinmica
de la compresin. Los polvos vienen jun
tos y erosionan la cara del punzn, dice,
creando un calor superficial mucho mayor
en la superficie de la mquina del que hay
adentro de la mquina o del equipo. Con
el tiempo, la temperatura de operacin se
eleva lo cual puede hacer que el producto
se pegue a las caras de la mquina y a las
paredes de la matriz. La alta temperatura
incluso puede quemar los materiales, cau
sando puntos negros y rayado de la pared
lateral de la tableta.
. Conservndola fra. "Nosotros queremos
que la tableteadora funcione tan fra como
sea posible", dice Natoli, "si podemos re
ducir la cantidad del calor que estamos
originando, entonces vamos a eliminar
muchos de losproblemas del tableteado:
algunas veces ... la superficie de la
mquina se calienta y el material se funde
.sobre la superficie del punzn. Estos sis
temas de adquisicin de datos no pueden
detectar eso directamente. Los datos los
capturan cuando aumenta la fuerza de
devastado de la tableta y despus nos
damos cuenta cuando hemos empezado
a recubrir. Una.vez que empezamos a re
cubrir, entonces empezamos a pegostear
y a picotear. Queremos eliminar el pegos
teo y el picoteo, y as queremos moni
torear el despegado de la tableta y las
fuerzas de eyeccin."
Existen lmites, por supuesto, de qu
tan tiles pueden ser estos datos en la
prctica. Natoli aplica un estndar prc
. tico: "Si tienes un producto problema que
tiendea unirse y pegarse y [causa) des
gaste prematuro del equipo, entonces yo
dira que debe monitorearse consistente
mente." Si los desarrolladores han pro
ducido una combinacin eficiente de
ciona muy bien, entonces el monitoreo
eventual es suficiente.
Contencin, lavado en el sitio y formacin
de capas. Las tendencias generales de la
manufactura hacia la contencin del pro
ceso y el lavado en el sitio han dominado
mucha de la atencin de IyD de los fa
bricantes de tableteadoras desde hace al
gunos aos. "La contencin y el lavado en
el sitio (WIP, por sus siglas en ingls, Wash
In Place) han sido un gran trato," dice un
observador de la industria. "Todas las ope
raciones [corriente arriba] han sido con
tenidas, as que ahora nos estarnos
moviendo al otro extremo, la operacin
final est siendo con tenida con el WIP
tambin."
El cambio a la contencin va de la mano
con la prevalencia cada vez mayor de ingre
dientes activos de alta potencia y el mayor
enfoque a la proteccin del operador.
 .
La contencin claramente hace a la
planta ms limpia y ms fcil de mane
jar. De la misma forma lo logra el equipo
WIP, el cual requiere solamente modifi
caciones menores en el diseo. Para el
WIP, "los materiales y la construccin
tienen que ser compatibles con los agentes
de limpieza. Las ventanas tienen que se
llarse apropiadamente. Y debe haber al
guna manera de eliminar el agua. No
parece dramticamente diferente para un
observador casual, sin embargo," dice.
Tambin observa un inters cada vez
mayor en las tabletas multicapas. "stas
han estado por ah durante muchos aos
y no hay nada nuevo en trminos de via
bilidad;' dice, "pero de repente, todos pare
cen querer hacerlas y deveras las hacen."
1 Tendenciasdel equipo
Probablemente es natural que Natoli, un
fabricante de equipo de tabletas, sienta
que el equipo con frecuencia falla para
tener la atencin que merece el manejo
del proceso. Entonces nuevamente, el
punzn y la matriz tocan la tableta y la
tableta termina en la mano del cliente
portando las impresiones de esa ope
racin. El manejo apropiado de la
maquinaria es por lo tanto vital para la
aceptacin del cliente ... as como para el
ndice de aceptacin por las especifica
ciones.
La evolucin en la maquinaria se hacen
trado en la productividad y la durabili
dad: equipos mltiples, nuevos materiales
para el equipo, y punzones rotatorios.
Equiposmltiples. Los equipos mlti
ples producen ms de una tableta por
estacin por pasada. Con 1099 estaciones
y uno o dos pases por estacin por revo
lucin, los equipos mltiples con tantos
como cuatro tabletas por equipo aumen
tan en gran medida latasa de produccin
de tabletas. Estos equipos estilo Europeo,
observa Natoli, han sido comunes en el
extranjero durante muchos aos, aunque
en los Estados Unidos han sido usados
solamente en los ltimos cinco aos. Estos
equipos aumentan la demanda en la
tableteadora: la fuerza total de compre
sin aumenta como un mltiplo del
nmero de tabletas en la matriz, y las
fuerzas de eyeccin y devastado aumen
tan tambin.
Las fuerzas de compresin multipli
cadas, las velocidades mayores de la
tableteadora, y los mltiples ciclos de
compresin incrementan todos el des
gaste en la cabeza del equipo ( es decir, la
porcin que transporta en las guas y
entra en contacto con los rodillos de com
presin de la tableteadora), La compaa
de Natoli ha respondido dejando que las
cabezas del equipo roten conforme se
mueven alrededor de la tableteadora, dis
persando as el desgaste en toda la cabeza
del equipo y prolongando la vida de la
cabeza.
Materialesdel equipo. Durante dcadas,
las tiendas de mquinas han hecho ma
trices y punzones farmacuticos de acero
estndar para equipo. Los fabricantes de
herramientas de compresin hoy en da
han apenas empezado a explorar mate
riales metlicos reforzados y combina
ciones (p.ej., plsticos de alta densidad).
"Esto es muy nuevo, as que hay mucho
que aprender en este punto; estamos justo
en el proceso de tratar de reformular estos
materiales para hacerlos a la medida de las
compresiones farmacuticas;' dice Natoli.
Los materiales combinados estn
disponibles en lo que Natoli llama con
figuraciones de tabletas ms fuertes (es
decir, aquellos con profundidades de la
copa ms pequeas). Los diseadores bus en los Estados Unidos." Los productos
can una copa o hueco profundo por ra
zones estticas hace ver a la tableta ms
pequea y fcil de tragar. "Esto baja la
aceptacin del consumidor," dice Natoli.
Mientras ms profunda la copa en el
equipo, es ms dbil el borde de la misma.
Esto aumenta el potencial de distorsin
durante la compresin, llevando a que los
bordes del punzn se estrellen. Las table
tas ms planas tienen esquinas ms afi ca.na y benzocana.
ladas, las cuales dan una configuracin
del equipo ms fuerte, aunque las table
tas dan la impresin de ser incmodas
para tragar. Las esquinas ms afiladas de
1:1na tableta plana pueden aumentar las
probabilidades de desportillado: "La in
dustria ciertamente piensa eso," dice Na
toli, "pero yo no creo que esto sea siempre
verdad."
Lo importante, dice, es la comunicacin
entre el fabricante de equipo y el fa
bricante de tabletas, "y no lo estn
haciendo tan bien como deberan para
proporcionar una configuracin que sea
aceptable para la comercializacin, los
consumidores y los fabricantes de
equipo." PT
Pharmaceutica/Technologyen Espaol JuuotAGOSTO zoos 13
"ACCIONES DE LA FDA"
Continuacin de la pg. 5
Germiphene. En Abril, la FDA envi una
carta de advertencia a Germiphene Corp.
(Brantford, Ontario, Canad, www.ger
rniphene.corn), citando desviaciones sig
nificativas de las regulaciones de las Buenas
Prcticas de Manufactura Vigentes de EUA.
La carta, de cinco pginas, fechada en
Febrero 15,'establece que los empleados en
la instalacin de manufactura inspec
cionada carecan de la educacin y capaci
tacin requerida para llevar a cabo sus
funciones asignadas, y que las instalaciones
y el equipo del laboratorio utilizado para
el anlisis y la aprobacin o el rechazo de
los componentes o productos farmacuti
cos se encontr que era inadecuado. Otras
violaciones incluan el uso de instrumen
tos/aparatos que no cumplan las especi
ficaciones establecidas y un programa de
estabilidades inadecuado.
Adicionalmente, se encontr que el eti
quetado de Germiphene es "seriamente de
ficiente para comercializar los productos
fueron por lo tanto frmacos con marcas
falsificadas y en algunos casos nuevos fr
macos no aprobados, incluyendo los pro
ductos de fluoruro de la compaa,
productos de enjuague oral "DentiCare',
y productos para la salud de libre venta, los
cuales se encontr que contenan una com
binacin no aprobada por la FDA de tetra
En la carta, la FDA recomend la de
saprobacin de cualquier nueva solicitud
que incluya a Germiphene como fabricante
hasta que se hayan corregido las deficien
cias observadas.
En una declaracin al Pharmaceutical
Technologyel fabricante dijo, "Germiphene
Gorp. toma muy en serio las observaciones
de la FDA y est dirigiendo sus esfuerzos
en este sentido. Pensamos que en breve se
concluir con esto:'
Escasezde frmacosresuelta
Tambin el mes pasado, la FDA anunci la
resolucin de la escasez de frmacos para
el Avonex (interfern Beta l), "Solu
Cortef" (Succinato sdico de hidrocorti
sona) para inyeccin, "Trecator SC"
(etionamida 250 mg tabletas), y Penicilina
G Potsica y Penicilina G Sdica Inyectables.