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a
Biostatistiques et informatique mdicale, facult de mdecine, 22, rue Camille-Desmoulins, 29200 Brest, France
b
Unit dimmunochimie, dpartement de biochimie et pharmacologie toxicologie, CHU de Brest,
5, boulevard Tanguy-Prigent, 29609 Brest cedex, France
KEYWORDS Summary Foetal Down syndrome risk computed on maternal serum markers has an accuracy
Down syndrome; which depends on the accuracy of measured concentrations. This study uses properties of mean
Maternal serum and variance to obtain formulas for risk variance in terms of concentrations analytical errors.
markers; Statistical distributions of likelihood ratio are also examined. Using two serum markers alone
Analytical error; and two markers with nuchal translucency is considered.
Variance on 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
calculated risk
Rsum Limprcision du risque de trisomie 21 ftale calcul par les marqueurs sriques
MOTS CLS maternels dpend de limprcision sur les concentrations mesures. Utilisant les proprits
Trisomie 21 ; mathmatiques de lesprance et de la variance, cet article propose des formules estimant
Marqueurs sriques la variance du risque calcul en fonction des concentrations mesures et de leurs erreurs
maternels ; analytiques. Il discute galement des distributions statistiques du logarithme du rapport de
Erreur analytique ; vraisemblance. Lusage de deux marqueurs sriques seuls, ainsi que celui de deux marqueurs
Variance sur le risque joints la clart nucale sont tudis.
calcul 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
Introduction
0923-2532/$ see front matter 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.immbio.2009.03.002
Trisomie 21 : estimation du risque par les marqueurs sriques maternels 127
2 2
leffet amplicateur des fonctions exponentielles sur f f f f
lerreur analytique : ainsi, pour MoM = 1 et CV = 5 %, le Ln(L)
2
= U2 + V2 + 2 cov(U, V )
U V U V
risque calcul admet pour intervalle de conance 95 %
= U 2 U2 + V 2 V2 2UVcov(U, V )
un intervalle voisin de plus ou moins 20 % autour de la
valeur R calcule ;
que les intervalles de conance ne sont pas centrs sur x
n x2
la valeur cible L, ce qui indique que les distributions sta- Or : U2 = Variance = et V2
tistiques des erreurs sur L ne sont pas symtriques par n n2
rapport cette cible ;
x p x2
par une analyse plus complte, que lvolution de lerreur = Variance =
p p2
sur L en fonction des valeurs de MoM dpend aussi des
caractristiques (moyennes et carts-types) des log(MoM)
des populations normales et pathologiques ; les On en dduit aisment que :
paragraphes qui suivent permettront dexpliciter de facon 2
plus prcise cette dpendance ; x x
quenn, lerreur est fonction de la valeur du MoM, ce Ln(L)
2
= U V = (UU VV )2
n p
qui tait prvisible puisque le CV est suppos constant et
que, par suite, lerreur analytique est proportionnelle la
Le dveloppement de cette formule fait intervenir la cova-
concentration mesure donc au MoM ; bien videmment,
riance entre U et V ; elle est gale au produit U V , car U
lallure des courbes donnant lintervalle de conance
et V sont parfaitement corrles (rUV = 1) puisque dpendant
dpend du prol dimprcision de la technique de
lune et lautre de x = log(MoM) par des relations linaires.
dosage.
Une autre possibilit eut t dexprimer V en fonction de
U (ou U en fonction de V) et dappliquer la formule de
propagation des erreurs la fonction de la seule variable
U (ou V). Cette dmarche, peine plus longue, aboutit
Estimation approche de la variance de Ln(L)
videmment la mme expression pour la variance de
par la formule de propagation des erreurs Ln(L).
Disposant ainsi dune estimation de lcart-type Ln(L) on
Formule de propagation des erreurs peut en dduire, pour Ln(L), un intervalle de conance au
risque 5 % : [Ln(L) 1,96 Ln(L) ; Ln(L) + 1,96 Ln(L) ] pour tout
Considrons, trs gnralement, une fonction de deux x, sous rserve cependant (cf. infra) que la distribution de
variables alatoires Y = f(X1 , X2 ). Lorsque le CV de chacune Ln(L) soit au moins approximativement gaussienne et que
des variables est faible, par exemple infrieur 10 %, on lon sache calculer x = log(MoM) (ces rserves seront traites
dmontre, par dveloppement limit, que la variance de Y au paragraphe discussion). Un intervalle de conance pour L,
est approximativement [2,3] : et donc pour le risque, sen dduit alors par exponentiation
des bornes de lintervalle de Ln(L).
2 2 La Fig. 2 illustre les intervalles de conance plus ou
f f f f moins 1,96 cart-type pour le rapport de vraisemblance L
Y2 = X1
2
+ X2
2
+2 cov(X1 , X2 )
X1 X2 X1 X2 en fonction du MoM ; ces courbes ont t traces pour des
CVC de 2, 5 et 8 %.
Trisomie 21 : estimation du risque par les marqueurs sriques maternels 129
Expression de la variance de L
+ Z2 W
2
+ [Cov(W, Z)]2
Si lon pose Z = W, on en dduit la variance du carr de W
compte tenu que dans ce cas la corrlation entre W et Z est
1 et que la covariance est alors le produit des carts-types
de W et Z, cest--dire la variance de W. On obtient ainsi :
Figure 2 Un seul marqueur ; propagation des erreurs : inter- Var(W 2 ) = 2[22W + W 2 2
]W .
valles de conance, au risque 5 %, du rapport de vraisemblance En appliquant cette formule U2 = (x n / n )2 puis
L, en fonction du MoM, pour des concentrations de CV 2, 5 et V2 = (x p / p )2 , on obtient :
8 % ; les limites des intervalles sont exprimes en pour cent de
x n 2 2 x2
L. Var(U ) = 2 2
2
+ x2
n n n2
2 x4
= 4U 2 x2 +2 = 4U 2 U2 + 2U4
La comparaison de ces intervalles ceux donns par la n n4
2
mthode directe prcdente montre que la mthode par x p 2 x2
propagation des erreurs surestime lgrement la borne inf- Var(V ) = 2 2
2
+ x2
p p p2
rieure de lintervalle de conance et sous-estime un peu plus
la borne suprieure de cet intervalle. titre dexemple, x2 4
pour une technique de CV 5 % et un MoM de 4,5, lcart est = 4V 2 + 2 x4 = 4V 2 V2 + 2V4
p2 p
de 3,5 % pour la borne infrieure et de 4,7 % pour la borne
suprieure. Ces carts se rduisent 1,5 et 1,7 % pour un CV
de 2 %. Expression de Cov(U2 , V2 )
La dnition gnrale de la covariance permet dcrire pour
toute variable U et V :
Estimation de la variance de Ln(L) partir des
variances et de la covariance des variables Cov(U 2 , V 2 ) = E(U 2 V 2 ) E(U 2 )E(V 2 )
Comme vu prcdemment, le logarithme du rap- E(U 2 V 2 ) = 2U 2V + 2U V2 + 2U V2 + 4U V Cov(U, V )
port de vraisemblance a pour expression : Ln(L) = Ln + 2[Cov(U, V )]2 + U2 V2
(An /Ap ) + 0,5(V2 U2 ) o U et V sont des fonctions de la
variable X = log(MoM). La variance dduite de la formule de
propagation des erreurs est une approximation base sur un Dautre part, la dnition dune variance permet
dveloppement limit au premier ordre de cette fonction dcrire :
de U et V.
Lobjectif est cette fois de trouver, avec le moins E(U 2 ) = U2 + 2U et E(V 2 ) = V2 + 2V
dapproximations possibles, une expression de la variance
de L en faisant appel aux proprits des variables alatoires. Par suite :
Dans ce qui suit, nous dsignerons trs classiquement
lesprance dune variable X par E(X) ou X et sa variance E(U 2 )E(V 2 ) = (U2 + 2U )(V2 + 2V )
par Var(X) ou par x2 . = U2 V2 + 2V U2 + 2U V2 + 2U 2V
Daprs les proprits dune combinaison linaire de
variables alatoires on peut crire :
Do lexpression suivante pour la covariance :
En exprimant les deux variances et la covariance de cette Comme les deux variables U et V intervenant dans le cal-
dernire formule en fonction des quantits connues : n , p , cul du risque sont totalement corrles (cest--dire, r = 1)
n , p , x , il est possible dobtenir une estimation de la alors Cov(U,V) = U V et donc, daprs lexpression prc-
variance de Ln(L) et donc une estimation de la variance de dente :
L pour tout MoM et pour toute valeur de la prcision de la
technique de dosage. Cov(U 2 , V 2 ) = 4U V U V + 2U2 V2
130 J.-F. Morin et al.
ou plus simplement :
2
fait que le terme 0, 5(U2 V2 ) donne, pour nos erreurs
analytiques, des valeurs ngligeables face au terme An exp{Bn [U12 2n U1 U2 + U22 ]}
(UU VV )2 qui est lexpression de la variance de Ln(L) L=
Ap exp{Bp [V12 2p V1 V2 + V22 ]}
donne par la propagation des erreurs.
Solutions proposes
Erreur sur le risque dans le cas de deux
marqueurs sriques Mthode directe
La rsolution est plus complexe que dans le cas dun seul
Problme et notations marqueur srique car il faut dnir lintervalle de conance
pour L, non plus partir dune seule erreur gaussienne,
Fonction de Gauss deux variables mais dun couple derreurs gaussiennes centres sur MoM1
Le problme est le mme que prcdemment : trouver un et MoM2 .
intervalle de conance pour le risque mesur ; mais il est Comme ces erreurs analytiques e1 et e2 sur les MoM des
plus complexe du fait que la fonction permettant le calcul marqueurs sont indpendantes et gaussiennes, elles consti-
du risque est une densit de Gauss deux variables x1 et x2 tuent des couples dont la loi de densit, produit de leurs
dont lexpression gnrale est la suivante : densits, est :
2
1 e1 MoM1
1 0, 5 x1 1 2 f(e1 , e2 ) = 0, 5
f(x1 , x2 ) = exp 2MoM1 MoM2
exp
MoM1
21 2 1 2 1 2 1
x 2 2
x 1 1 x2 2 2 2 e2 MoM2
2 + +
1 2 2 MoM2
Figure 3 a : deux marqueurs ; mthode directe : intervalles Nous avons, comme dans le cas dun seul marqueur, recher-
de conance, au risque 5 %, du rapport de vraisemblance L ch une estimation de la variance de Ln(L), partir du
pour des techniques dont le CV des concentrations est 2 %. logarithme de lexpression suivante :
Lintervalle, exprim en pour cent de L, est dissymtrique par
rapport laxe des abscisses et dautant plus large que MoM2 An exp{Bn [U12 2n U1 U2 + U22 ]}
est faible et que MoM1 est lev ; b : deux marqueurs ; mthode L=
Ap exp{Bp [V12 2p V1 V2 + V22 ]}
directe : intervalles de conance, au risque 5 %, du rapport de
vraisemblance L pour des techniques dont le CV des concen-
trations est 5 %. Lintervalle, exprim en pour cent de L, est cest--dire de :
dissymtrique par rapport laxe des abscisses et dautant plus
An
large que MoM2 est faible et que MoM1 est lev. Ln(L) = f(U1 , U2 , V1 , V2 ) = Ln
Ap
les variances des six variables U12 , U1 U2 , U22 , V12 , V1 V2 et V22 ; Les expressions proposes pour estimer la variance du loga-
les 15 covariances qui tiennent compte des corrlations rithme du rapport de vraisemblance dcoulent de calculs
entre elles. assez simples quand on ne considre quun seul marqueur.
En revanche, pour deux marqueurs, les calculs sont plus
Sans entrer dans le dtail des calculs particulire- complexes comme nous lavons dj soulign, tout parti-
ment fastidieux, qui peuvent tre allgs en exprimant les culirement pour lapproche reposant sur les variances et
Trisomie 21 : estimation du risque par les marqueurs sriques maternels 133
Ln(L12)
2
se dduisant de lexpression de la variance don- cette amplication peut laisser sceptique quant lintrt
ne pour deux marqueurs biologiques corrls et Ln(LCN)
2
de de multiplier le nombre de marqueurs pour valuer le risque.
la variance propose pour un seul marqueur, ici chogra- Si les intervalles de conance dpendent bien videm-
phique. On en dduit alors un cart-type puis un intervalle ment du prol dimprcision des techniques, il est bon de
de conance pour le rapport L et enn pour le risque calcul. rappeler quils dpendent aussi des caractristiques des
Cette facon de procder pourrait tre applique un populations de log de MoM : les valeurs numriques annon-
marqueur supplmentaire, non corrl aux autres. Dans le ces dans cet article et la forme des courbes traces sont
cas dune corrlation, il faudrait dvelopper des calculs plus propres au choix fait, pour simplication, dun CV constant ;
complexes. elles dpendent donc aussi du noyau de calcul exploit ;
mais comme les noyaux de calcul diffrent peu dun logiciel
lautre, il faut sattendre trouver gnralement, CV
Conclusion gaux, des intervalles de conance proches de ceux donns
dans cet article.
Cest la demande de plusieurs biologistes agrs, dsireux
de disposer dun moyen pour calculer lincertitude sur le Conits dintrts
risque de T21 ftale calcul, que nous avons entrepris ce
travail, suivant en cela les recommandations du groupe de Aucun.
travail de la Socit francaise de biologie clinique [4].
Nous avons voulu procder une analyse aussi complte
que possible du problme et proposer plusieurs solutions
Remerciements
donnant aux biologistes ainsi quaux concepteurs de logiciels
plusieurs approches possibles pour estimer lerreur statis- Les auteurs remercient la socit Brahms-France et les bio-
tique sur le risque calcul. logistes du club Kryptor qui ont encourag et sollicit ce
Nous avons voulu galement une dmarche didactique travail.
montrant comment il est possible datteindre une valeur
approche dun cart-type lorsque le rsultat dnitif Rfrences
rsulte dun calcul qui peut tre relativement complexe
comme cest le cas du rapport de vraisemblance. [1] Benn AP, Collins R. Evaluation of effect of analytical impreci-
Les formules dveloppes permettent daccompagner le sion in maternal serum screening for Downs syndrome. Ann Clin
risque calcul dun cart-type dduit des erreurs analy- Biochem 2001;38:2836.
tiques sur les marqueurs. Elles permettent aussi, par un test [2] Besnard JC, Morin JF. Immunostat. Outils statistiques en
statistique, de comparer entre eux des risques calculs immuno-analyse. Nucleon 1997.
[3] Commissariat lnergie atomique. Statistique applique
partir de techniques identiques ou diffrentes et de dter-
lexploitation des measures. Masson; 1978.
miner si la diffrence observe est imputable aux seules
[4] Giroud C, Dumontel M, Vassault A, Braconnier F, Frard G.
erreurs analytiques. Enn, dans le cas o un risque calcul Recommandations relatives lexpression de lincertitude de
est proche de la valeur seuil, elles peuvent ventuellement mesure des rsultats quantitatifs en biologie mdicale. Ann Biol
aider le biologiste dcider du contrle du rsultat par un Clin 2007;65:185200.
nouveau dosage. [5] Goodman LA. On the exact variance of products. J Am Statist
Les rsultats obtenus soulignent combien lerreur analy- Ass 1960;55:708.
tique des dosages est amplie lorsque lon passe au risque [6] Morin V, Morin JF, Moineau MP, Codet JP. Lvaluation du risque
calcul : une erreur de 5 % sur chacun des deux dosages de trisomie 21 explore par simulation numrique alatoire.
nimplique pas une erreur nale de 10 % sur le risque cal- Immunoanal Biol Spec 1999;14:16674.
[7] Morin V, Morin JF, Moineau MP, Codet JP. Dtermination par
cul partir de deux marqueurs comme pourrait le penser
rchantillonnage bootstrap de la statistique des mdianes
un esprit peu averti, mais peut atteindre des valeurs de
utiles au calcul de risque de trisomie 21 laide des marqueurs
30 % ou plus selon les MoM observs. Cette amplication sriques maternels. Immunoanal Biol Spec 1999;14:4016.
des erreurs analytiques, dj souligne dans la littrature [8] Serdar MA, Ttnc L, Olgun A, Hasimi A, Ozgurtas T, Erbil MK.
[8,9], montre combien le biologiste doit soigner ses mesures The effects of analytical factors on second trimester risk esti-
et tre exigeant vis--vis des fabricants de ractifs : les CV mations. Int J Gynecol Obstet 2006;93:2832.
intra-srie ne doivent pas dpasser quelques pourcents et [9] Spencer K. The use of risk as a QC parameter in Downs syndrome
les CV inter-srie doivent tre bien matriss ; par ailleurs, screening programs. Clin Biochem Rev 1993;14:343.