Enfermedad de Huntington

No debe confundirse con Corea de Sydenham.

Enfermedad de Huntington

George Huntington, quien describi los sntomas de la enfermedad en un

artculo de 1872.

Clasificacin y recursos externos

Especialidad Neurologa

CIE-10 F02.2, G10

CIE-9 294.1, 333.4

CIAP-2 P70 , N99

OMIM 143100
 MedlinePlus 000770

eMedicine article/1150165article/792600 article/289706

MeSH D006816

Sinnimos

Corea de Huntington
Baile de San Vito

Aviso mdico

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La enfermedad de Huntington tiene herencia autosmica dominante. La probabilidad de cada

descendiente de heredar el gen responsable de la mutacin es del 50%. La herencia es independiente
del sexo, y el gen no se salta generaciones.

La enfermedad de Huntington (EH), tambin conocida como corea de Huntington, es una

grave y rara enfermedad neurolgica, hereditaria y degenerativa. La EH se llama as en honor
de George Huntington, un mdico estadounidense que describi la enfermedad en 1872. Fue
la primera persona que identific el carcter hereditario de la EH.
El padecimiento de la enfermedad puede seguir caminos muy diferentes, incluso entre
hermanos y parientes prximos. Esto se debe a que, junto a la mutacin especfica de la
protena de la huntingtina,1 intervienen adems otros factores hereditarios.
La enfermedad produce alteracin psiquitrica y motora, de progresin muy lenta, durante un
periodo de 15 a 20 aos. El rasgo externo ms asociado a la enfermedad es el movimiento
exagerado de las extremidades (movimientos coricos) y la aparicin de muecas repentinas.
Adems, se hace progresivamente difcil el hablar y recordar. En las etapas finales de la
enfermedad, la duracin de los movimientos se alarga, manteniendo los miembros en
posiciones complicadas y dolorosas durante un tiempo que puede prolongarse hasta horas.
No obstante, los trastornos psquicos graves, que anteceden normalmente a los musculares,
son los rasgos caractersticos de la enfermedad. Esta puede desencadenar episodios
 depresivos reiterados con repercusiones negativas en el entorno de allegados. Las facultades
cognitivas disminuyen, as como la memoria, y la capacidad de concentracin empeora. La
enfermedad termina siendo causa de demencia en los pacientes. Tambin, cabe decir que el
sufrimiento acarreado por la propia enfermedad y sus secuelas puede conllevar deseos de
suicidio.
En 1872, el mdico George Huntington, observ por primera vez esta enfermedad en una
familia americana de ascendencia inglesa y le dio el nombre de enfermedad de Huntington.
El nombre alternativo de corea viene porque entre sus sntomas visibles encontramos
movimientos coricos, es decir, movimientos involuntarios y bruscos de las extremidades. Se
cree que los orgenes debieron ser en el noroeste europeo y que desde all se extendi al
resto del mundo, especialmente a Amrica donde encontramos tasas elevadas de esta
afeccin. En 1933 se descubri que el desencadenante de la enfermedad era una mutacin
gentica localizada posteriormente en el cromosoma 4,2 lo cual se public en la
revista Nature en 1982 por el equipo de gentica de la Facultad de Medicina de la Universidad
Harvard, Boston.
La poblacin ms grande conocida con la Enfermedad de Huntington se encuentra en la
regin de la Costa Occidental del Lago de Maracaibo - Estado Zulia, Venezuela, y se estima
que lleg all a principios del siglo XIX y que, como consecuencia de un efecto fundador, se ha
mantenido y hay muchos miembros de la poblacin que la padecen y los que no, tienen un
alto riesgo de padecerla. Gracias a esta poblacin, y a las muestras para anlisis que cedieron
sus miembros, en 1983, varios equipos de investigacin entre los que cabe destacar el de J.F.
Gusella, descubrieron mediante tcnicas de ligamiento la localizacin exacta de esta
enfermedad en el genoma humano. El gen responsable es el llamado gen de la huntingtina
que encontramos cerca del telmero del brazo corto del cromosoma 4.
Se calcula (2006) que en toda Europa hay unos 45.000 afectados. En Norteamrica, unos
30.000.
Tras llegar a la mayora de edad, cualquier individuo puede hacerse un examen predictivo y
obtener as la seguridad o no de su presencia con aos e incluso decenios de anticipacin a
sus primeros sntomas. El examen gentico es infalible pues todo portador de esa mutacin
gentica se convertir, antes o despus, en vctima de la enfermedad.
Actualmente, existe tambin el diagnstico preimplantacional: en una fertilizacin in vitro, se
analiza cul de los embriones que se han comenzado a desarrollar presenta la enfermedad, y
cul no, implantando nicamente el sano, de tal manera que el hijo deseado no estar
afectado por esta enfermedad.

ndice
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1Etiologa
o 1.1Enfermedad de Huntington juvenil
o 1.2Incidencia y prevalencia
2Diagnstico
o 2.1Test prenatal
2.1.1Implicaciones tico-sociales y consejo gentico
3Clnica
4Gentica
o 4.1Descubrimiento del gen
o 4.2Gen de la huntingtina
o 4.3La protena huntingtina
 o 4.4Variacin de los sntomas de la enfermedad en funcin del nmero de repeticiones del
trinucletido CAG
5Anatoma patolgica
o 5.1La mutacin del gen y su mecanismo
6Tratamiento
o 6.1Tratamiento de las alteraciones psiquitricas
7Investigacin teraputica
o 7.1Investigacin farmacolgica
o 7.2Ensayos de terapia gentica
8Historia y endemia
9Personajes con Huntington
10Vase tambin
11Notas y referencias
12Bibliografa
13Enlaces externos

Etiologa[editar]
La enfermedad se produce mediante un nico factor hereditario. El defecto gentico se
encuentra a nivel del cromosoma 4. Afecta a una protena de funcin desconocida y expresin
en numerosos tejidos, llamada Huntingtina. El defecto se debe a una expansin de tripletes
CAG que codifican la sntesis de la glutamina. En la secuencia original hay 34 repeticiones, y
en la enfermedad, ms de 40. Aunque todava no estn establecidas completamente las
bases fisiopatolgicas de la enfermedad, se cree que esas colas adicionales de glutamina,
hacen que las protenas interaccionen entre s de manera hidrofbica y se facilite la formacin
de precipitados y acmulos proteicos, especialmente en el cerebro.
El nmero de repeticiones est relacionado en proporcin directa con la gravedad de los
sntomas y es inversamente proporcional a la edad de presentacin. En este tipo de
enfermedades por expansin de tripletes, es frecuente que un ligero incremento en el nmero
de repeticiones no produzca la enfermedad, pero que ese incremento se transmita a las
generaciones futuras, producindose, en cada gametognesis, un incremento en el nmero de
repeticiones, hasta finalmente inducir la enfermedad. En el momento en que est establecida,
la herencia es autosmica dominante (es decir, cada descendiente tiene un 50% de
posibilidades de heredar la enfermedad). Una de las caractersticas de este tipo de
enfermedades de expansin de tripletes es la anticipacin gnica, es decir, conforme van
pasando las generaciones, el nmero de repeticiones se ampla, y eso hace que la
enfermedad se manifieste antes y ms agresivamente en las generaciones futuras. Adems
del fenmeno de anticipacin gnica, tambin es algo habitual en este tipo de enfermedades
el fenmeno de impronta gentica. En el caso de la Enfermedad de Huntington, la impronta
gentica es de tipo paterno, lo que se traduce en que las modificaciones en la expresin del
gen de la huntingtina se producen a travs de la lnea germinal paterna (en trminos de
afeccin gentica, la elongacin de la regin donde se localizan las repeticiones de
trinucletidos se produce en la meiosis paterna, en la formacin de los gametos).
Enfermedad de Huntington juvenil[editar]
La enfermedad de Huntington juvenil (EHJ) es una forma de la enfermedad de Huntington
(EH), caracterizada por la aparicin de signos y sntomas antes de los 20 aos de edad. Se
desconoce la prevalencia exacta de la forma juvenil, pero se estima que es de alrededor de
1/166.000. Se ha descrito la EHJ en el 6% del total de casos de EH, con una prevalencia de
1/10.000. Los trastornos conductuales y las dificultades de aprendizaje en la escuela son, a
menudo, los primeros signos. El trastorno motor es, a menudo, hipocintico y bradicintico con
componentes distnicos. La demencia est presente en etapas tempranas de la enfermedad.
La corea, signo clsico de la EH, se observa raramente en la 1 dcada y tan slo aparece en
la 2 dcada. Son frecuentes convulsiones, ataxia y prdida de peso. La EH est causada por
una expansin de repeticiones del triplete CAG (36 repeticiones o ms) en el brazo corto del
cromosoma 4 (4p16.3) en el gen huntingtina, HTT. En la enfermedad de Huntington juvenil, la
longitud de la repeticin CAG es superior a 55 en la mayora de los casos. La longitud de la
expansin determina alrededor del 70% de la variacin en la edad de aparicin de sntomas,
pero no ofrece informacin sobre los sntomas iniciales, su curso, o la duracin de la
enfermedad. En el 75% de los pacientes con EHJ el padre es el progenitor afecto. El
diagnstico se basa en manifestaciones clnicas compatibles en un individuo con un progenitor
con EH probada, y se confirma por pruebas de ADN. Se ha codificado el diagnstico
presintomtico en las guas de la Asociacin Internacional de Huntington (IHA) y del Grupo de
Investigacin de la Federacin Mundial de Neurologa (WFN), y no se realiza en pacientes en
riesgo menores de 18 aos. Los diagnsticos diferenciales de la EHJ incluyen: ataxia
espinocerebelosa (SCA) tipo 2 de aparicin juvenil (SCA2: 12q) con corea, distona, y
demencia; atrofia dentato-rubro-plido-luisiana (DRPLA: 12p) con corea y epilepsia
mioclnica; SCA 3 (14q)con rigidez, ataxia y distona y SCA17 (6q) con alteraciones
psiquitricas y demencia. Otras causas de corea como enfermedades sistmicas o causas
iatrgenas tambin deben considerarse. La corea de Sydenham y la corea postestreptoccica
todava estn presentes en muchas partes del mundo. No hay tratamiento curativo disponible
en la actualidad. Su manejo debe ser multidisciplinario y se basa en el tratamiento sintomtico
con el fin de mejorar la calidad de vida. La corea puede tratarse con bloqueadores de los
receptores de dopamina (risperidona, tiaprida, pimozida) o con agentes depletores de
dopamina (tetrabenazina). Ninguno de estos medicamentos ha sido aprobado oficialmente
para su uso en nios, pero se prescriben como tratamiento de los sntomas principales de la
enfermedad. Se han hecho intentos para tratar la hipocinesia con una serie de medicamentos
pero sin xito. Se recomienda tambin una atencin paramdica con terapia del habla,
ocupacional y fsica, y ayuda psicolgica para el paciente y la familia. La progresin de la
enfermedad conlleva una completa dependencia en la vida diaria, lo que da lugar a que los
pacientes requieran cuidado a tiempo completo, y finalmente la muerte. La duracin media de
la enfermedad es similar o ligeramente ms corta que la del adulto. La causa ms comn de
fallecimiento es la neumona.
Incidencia y prevalencia[editar]
Se estima que la prevalencia media est entre 5 y 10 afectados por cada 100.000 habitantes,
con una distribucin mundial que es igual entre ambos sexos, en tanto que la incidencia anual
promedio es de 1 a 4 casos por cada milln de habitantes. A pesar de que la distribucin es
global, se sabe que hay notables diferencias entre los grupos humanos, siendo las
poblaciones del este asitico y la poblacin de raza negra, por ejemplo, menos propensos. El
origen de la enfermedad se ha podido determinar, sobre la base de estudios genealgicos, en
Europa (principalmente Francia, Alemania y Holanda), siendo su dispersin hacia Amrica,
frica y Australia un proceso posterior. La prevalencia mayor se observa hoy en el Lago de
Maracaibo (Venezuela), en la isla de Tasmania y en Fiordo Moray (Reino Unido).3

Diagnstico[editar]
Si usted cree que padece EH debera consultar con un especialista en esta enfermedad (un
neurlogo habitualmente) para que le haga algunas pruebas diagnsticas, tanto clnicas como
genticas. Si usted ya tiene sntomas de la dolencia, el mdico le diagnosticar sobre la base
de la historia mdica y a las pruebas clnicas. Los resultados de este diagnstico se
contrastarn con los resultados de las pruebas genticas (pruebas confirmatorias). Si usted no
tiene ningn sntoma pero tiene riesgo porque uno de sus padres tiene EH, puede ser portador
asintomtico del gen alterado. En este caso, el diagnstico se basar nicamente en la prueba
gentica.
La prueba gentica que se realiza se denomina test predictivo, y permite determinar si una
persona desarrollar una enfermedad gentica. Como su nombre indica, se realiza en
personas presintomticas, es decir, sin signos o sntomas de la enfermedad. Cada persona
debe decidir si quiere pasar el test predictivo o no. A algunas personas les produce mucho
malestar el no saber si son portadoras o no de la mutacin. Para otras, sin embargo, el saber
que van a desarrollar una enfermedad mortal es incluso peor.
Puede ser muy preocupante vivir sabiendo que existe riesgo de padecer EH; a veces es mejor
saber a ciencia cierta si se tiene o no el gen anormal de la enfermedad. En este punto es muy
aconsejable el consejo gentico. Acudir a una clnica gentica permite disponer de informacin
cierta y actualizada sobre la enfermedad. Tambin da la oportunidad de comentar las distintas
opciones disponibles. Habitualmente se mantiene una consulta con un genetista, que le
permite comentar todas sus dudas referentes a la EH. Si decidiese pasar el test predictivo,
tendra varias citas mdicas con el equipo que le guiara durante todo el proceso. Tambin se
le extraera una muestra de sangre. La revelacin de los resultados se realizara a las 2-8
semanas, dependiendo del centro donde le atendiesen.
En general, la edad mnima recomendada para pasar el test predictivo son los 18 aos, pues
se supone que la persona tiene la madurez suficiente como para ser consciente de lo que
significa ser portador del gen anmalo. En casos excepcionales, puede ser aconsejable
realizar el test gentico a nios que, por ejemplo, muestran signos de EH juvenil o en menores
de 18 aos si estn embarazadas.
El anlisis gentico solo est disponible en las clnicas genticas especializadas. Ha de
solicitar acudir a ellas a travs de su mdico de cabecera. Normalmente se extrae el ADN de
las clulas sanguneas del posible portador, pero a veces se analiza tambin la sangre de los
progenitores para confirmar el diagnstico de EH. El anlisis gentico es una prueba de ADN
que determina el nmero de repeticiones CAG del gen de Huntington y, por lo tanto, detecta la
mutacin de la EH. El anlisis puede dar como resultado si se es portador del gen mutado o
no, pero no puede determinar cundo se desarrollar la enfermedad.
Se pueden diferenciar cuatro tipos de resultados: Por debajo de 27 repeticiones CAG, significa
que se es una persona normal. Entre 27 y 35 repeticiones, significa que se es una persona
normal pero con un pequeo riesgo de que el nmero aumente en generaciones futuras. Entre
36 y 39 repeticiones, el resultado es anormal, pero hay posibilidad de que la enfermedad se
desarrolle a una edad muy avanzada o de que no llegue a hacerlo. Por encima de 40
repeticiones, el gen es anormal.
La EH es una de las pocas enfermedades hereditarias en las que es posible realizar un
anlisis gentico. Normalmente estas pruebas se confirman por duplicado con dos muestras
de sangre distintas. Los resultados son confidenciales y solo se dan a una tercera persona con
un permiso escrito.
Dependiendo del estadio de la enfermedad en el que se encuentre y de si su condicin
gentica afecta a otras personas, puede ser muy importante comunicar su situacin a las
personas que le rodean. Por ejemplo, su cnyuge o pareja debera saber que usted es
portador del gen. Si los sntomas de la enfermedad empiezan a afectar a su rendimiento
laboral, debera informar a sus jefes. Pero ha de tener en cuenta que a veces informar a otros
implica prdida de contacto social, as como discriminacin en el trabajo y por parte de las
compaas aseguradoras. Antes de tomar una decisin al respecto, debera consultar a un
especialista en aspectos legales relacionados con la EH. Tenga siempre en cuenta, que la EH
es mortal a muy largo plazo. La duracin media de la enfermedad desde el comienzo de los
sntomas hasta el fallecimiento es de unos 15 a 20 aos, por lo que tomar cualquier tipo de
decisin desde el momento en que se conozca que se es portador, debe ser realizado con las
mayores garantas y seguridad de que es lo que mejor nos conviene.
Test prenatal[editar]
La mutacin responsable de la HD es un trinucletido expandido (CAG) repiten en el gen de la
huntingtina en el cromosoma 4, predictivo presintomtico y prenatal las pruebas de ensayo
han sido posible desde 1993 por el anlisis de la mutacin directa. Utilizando el anlisis de
ligamiento tambin es posible realizar la prueba de exclusin de modo que el cromosoma 4 en
el 50% de riesgo pueden ser identificados como presente en el feto o no. Esto permite que
una persona debe tener los nios que no han heredado la enfermedad, incluso si los padres
no desean que su propia condicin de ser definido. El uso de este mtodo significa que los
embarazos que no estn en riesgo pueden darse por concluidos. Algunos padres desean
conocer el riesgo del feto, pero no el suyo propio. Se usan marcadores ligados al ADN, en vez
de un test gentico directo. El test no busca el gen EH en el padre. Indica si el feto ha
adquirido el cromosoma 4 de un abuelo afectado o de uno que no lo est, en el marco de una
familia con EH. Si la prueba demuestra que el feto ha heredado el cromosoma 4 del abuelo
afectado, los padres sabrn que el riesgo es el mismo que el del padre (50-50). Si el test
muestra que el feto ha adquirido el cromosoma 4 de un abuelo no afectado, el riesgo es muy
bajo (<1%). Teniendo en cuenta la viabilidad tcnica de las pruebas prenatales en HD, y la
severidad de la enfermedad, se podra esperar que el diagnstico prenatal se solicita con
frecuencia. Sin embargo, muchas parejas expresar su ansiedad acerca de tener hijos en
absoluto, ya que no desea ningn nio de los suyos a crecer con un padre afectado, aunque
se sabe que el nio no estara en riesgo debido a las pruebas prenatales. Tyler examin un
grupo de referencias para la prueba de exclusin en el embarazo en el perodo 1986-1989.
Los autores encuestaron a un grupo de individuos en un 50% el riesgo de desarrollar HD
sobre sus actitudes ante las pruebas prenatales. Quince de un total de 90 parejas que se
refiere a la prueba de exclusin se sometieron a pruebas en 24 embarazos. Llegaron a la
conclusin de que la demanda de estas pruebas es probable que sea pequea. La razn ms
comn para no seguir adelante con las pruebas se disgusta de la interrupcin del embarazo.
Los autores hicieron hincapi en la necesidad de asesoramiento intensivo, ya que muchas
parejas no estaban seguros acerca de cmo la prueba funcion. Adems tambin reportaron
menos las personas que utilizan el diagnstico durante el embarazo que haba sido su
intencin original. Cuarenta y tres por ciento de este grupo canadiense que entr en el
programa de pruebas de prediccin presintomtica afirmaron que el uso de pruebas
prenatales. En el perodo del estudio, el 18% de aquellos con resultados desfavorables, que
haba tenido un embarazo, utiliza las pruebas prenatales. En una encuesta de las personas
procedentes de Alemania que se encontraban en riesgo de HD, cinco ms del 67% indic que
estaran dispuestos a someterse a pruebas de prediccin presintomtica s mismos, pero slo
el 45% se desea utilizar el diagnstico prenatal. Veinte y siete por ciento de los encuestados
declar que no poda utilizar el diagnstico prenatal, ya que consideraban que no podan
interrumpir un embarazo. A pesar de la escasa utilizacin de las pruebas prenatales, se
dispone de datos de los centros de muchas personas que se someten a describir las pruebas
de prediccin presintomtica de alta definicin que da la planificacin familiar como una de las
principales razones para someterse a este examen.
Implicaciones tico-sociales y consejo gentico[editar]
Actualmente y ms en concreto en esta enfermedad, se puede determinar la manifestacin
futura de la misma mucho antes de que empiecen los primeros sntomas en un paciente y
tambin el riesgo al que estn expuestos los familiares. Esta determinacin requiere un
anlisis de marcadores de ADN cercanos al gen de la huntingtina pero las muestras deben ser
tambin de miembros de la familia del paciente. Adems hay que aadir que un diagnstico
presintomtico se puede traducir en una sentencia de muerte ya que no hay cura a la
Enfermedad de Huntington. Todo esto supone una serie de problemas tico sociales que
tienen que tener en cuenta los mdicos y consejeros genticos. Por ejemplo, si es una prueba
presintomtica, el paciente debe dar su consentimiento para que se informe a sus parientes
del resultado y las consecuencias que les afectan; en el sentido contrario de la cadena de
acontecimientos, los parientes deben estar de acuerdo en ceder sus muestras de sangre y
cada persona relacionada debe estar informada acerca de las consecuencias que pueda tener
su decisin y tiene total derecho a tomar una decisin propia. De esta forma cada uno tiene
derecho a no conocer su situacin pero esto choca con el derecho de los familiares a conocer
esa informacin. Esto supone un problema con la confidencialidad (obligada en medicina) en
pruebas de personas emparentadas y de hecho, en estudios que se han realizado, el 50% de
los familiares de pacientes con Corea de Huntington se han negado a conocer su estado con
respecto al gen de la huntingtina.

Clnica[editar]
La enfermedad de Huntington se caracteriza por la presencia de alteraciones motoras,
cognitivas y psiquitricas de curso progresivo en sujetos con antecedentes familiares
compatibles con una transmisin autosmica dominante. La variabilidad de la edad de inicio
viene determinada en 60% por el nmero de tripletes CAG, mientras que el resto es atribuible
a otros factores genticos y ambientales (Wexler 2004). De esta forma, los sujetos con mayor
nmero de repeticiones presentan una edad de inicio ms precoz, existiendo desde formas
juveniles e incluso infantiles hasta formas de presentacin en la senectud. Adems, el nmero
de tripletes condiciona la variabilidad fenotpica del cuadro.
Algunos trabajos han sugerido la existencia de tres grupos evolutivos distintos en funcin del
deterioro neuropsicolgico:

1. Signos de deterioro subcortical: disartria, bradipsiquia, bradicinesia y pseudoalteracin

de la memoria. Estas alteraciones responden a alteraciones de los ganglios basales
propias de los primeros estados de la enfermedad.
2. Signos de deterioro subcortical ms signos de disfuncin frontal: alteraciones del
clculo mental y escrito, adinamia verbal, cierto grado de agrafa, alteraciones de la
secuenciacin motora y de la capacidad de inhibicin.
3. Signos afaso-apraxo-agnsicos y una mayor afectacin de las funciones motoras y
premotoras, que podra reflejar una generalizacin de la degeneracin que afectara al
crtex cerebral, propia de las fases avanzadas de la enfermedad.
A medida que progresa la enfermedad se hace ms evidente el deterioro de las funciones
intelectuales, especialmente del factor manipulativo, y se observan diferencias intercociente
entre el factor verbal y manipulativo. Se aprecia un declive del coeficiente de inteligencia (CI),
aunque difcilmente se encuentra un CI < 70 en sujetos de menos de 10 aos de evolucin.
No obstante el CI global suele ser < 100.
Las funciones lingsticas se hallan preservadas en estadios iniciales de la enfermedad.

En fases iniciales la neurodegeneracin afecta a las zonas anteromediales del caudado y

dorsales del putamen. La primera posee conexiones con el crtex dorsolateral frontal. La
segunda recibe aferencias del crtex premotor. Se detectan alteraciones de la articulacin
(disartria hipercintica). En el lenguaje espontneo se observa: escasos errores
lingsticos, pocas parafasias semnticas, pocos errores paragramticos o agramticos,
repeticin preservada, una preservacin de la denominacin por confrontacin visual,
ausencia de dficits de comprensin y alteracin de la fluidez verbal.
En estadios intermedios se presenta reduccin del nmero de palabras y de la fluidez
verbal, y una alteracin de la agilidad articulatoria. Alteracin de la repeticin, ligera
disminucin de la complejidad sintctica, reduccin de la lnea meldica y de la longitud de
la frase, alteracin de la forma gramatical sin objetivarse agramatismo, incremento del
nmero de parafasias semnticas con leve dificultad para encontrar palabras en el
lenguaje espontneo y una moderada alteracin de la comprensin. La escritura tambin
est afectada.
 En la enfermedad evolucionada se afectan zonas ms posteriores del caudado y las
porciones del putamen que reciben proyecciones directas de la circunvolucin temporal
superior. Alteraciones lingsticas con caractersticas de una afasia de Wernicke. Marcada
reduccin de la fluidez verbal y de la complejidad sintctica de las oraciones en su
lenguaje espontneo, presencia de estereotipias verbales o perseveraciones sin ecolalia,
alteracin de la repeticin, marcados dficits en la capacidad de comprensin, e
importante incremento en la produccin de parafasias semnticas. La escritura aparece
disgrfica, se pueden presentar sacudidas imprevisibles, la sintaxis se vuelve incompleta y
se dan omisiones o sustituciones lxicas. Finalmente, se presenta una marcada alteracin
de la lectura caracterizada con mltiples autocorrecciones, sustituciones, adicin de letras
y palabras, omisiones e indecisin en la produccin lectora.
Las alteraciones en el procesamiento visuoespacial son evidentes en los pacientes con EH y
se distinguen de las alteraciones visuoespaciales que estn presentes en otras demencias. Se
manifiestan tanto en estadios iniciales como en los de moderado deterioro cognitivo. Muestran
alteraciones del procesamiento visuoespacial general, de la integracin perceptivo-motora, de
la manipulacin de la informacin espacial, de la rotacin mental espacial, del sentido de la
direccin, de la discriminacin visuoespacial y de la percepcin espacial egocntrica, con una
preservacin del juicio visuoespacial. Algunos individuos son incapaces de reconocer caras.

Gentica[editar]
Descubrimiento del gen[editar]
En 1983, seis grupos de investigacin, entre los que destac el de James Gusella,
consiguieron aislar el gen de la huntingtina. Esta enfermedad es una de las primeras en las
que los mtodos de gentica molecular ayudaron al descubrimiento de un marcador de ADN
ligado al gen, lo que permite realizar diagnsticos presintomticos e incluso prenatales de
algunos individuos. La investigacin de Gussella y colaboradores fue una de las primeras en
tener xito en el uso de RFLPs (Polimorfismos en Longitud para Fragmentos de Restriccin)
para demostrar ligamiento y fue con la enfermedad de Huntington.
Cromosoma 4

Al principio de la investigacin se intent identificar el ligamiento con marcadores proticos en

suero, pero no funcion. Entonces, se encontr una poblacin considerablemente amplia que
padeca la enfermedad en la mayora de sus miembros en Barranquitas y Lagunetas, aldeas
venezolanas cercanas a la ciudad de Maracaibo en Venezuela. Gracias a las muestras de
ADN cedidas por sus miembros y a la suerte (en esta poca haba pocos marcadores
polimrficos de ADN disponibles) se logr encontrar un marcador. La sonda G8, que fue una
de las que se utiliz, encontr dos polimorfismos con la enzima de restriccin Hind III. Se ha
demostrado la relacin entre la enfermedad y el locus marcador, y se ha establecido que la G8
mapea de 3 a 5 cM del gen de la huntingtina.
Gracias a este gran descubrimiento en la eficacia de los RFLPs en mapeo de genes de
enfermedades, cada da son ms los trastornos monogenticos que se consiguen localizar en
una regin cromosmica concreta. La importancia de esto radica en que da la oportunidad, por
primera vez en muchos casos, de hacer diagnsticos presintomticos o prenatales en los
individuos en riesgo.
Gen de la huntingtina[editar]
El gen de la huntingtina (HTT o IT15) se mape fsicamente en la banda ms distal del
cromosoma 4 humano, determinando su localizacin en esa regin. Se trata de una zona
bastante complicada de estudiar porque est muy prxima al telmero del brazo corto del
cromosoma. El gen se sita exactamente en 4p16.3. Esta regin es de aproximadamente
1000 Kb y tiene un contenido gnico potencial de unos 5000 genes de los cuales se sospecha
que 27 estn relacionados con enfermedades. El gen de la huntingtina produce una protena
llamada huntingtina cuya funcin se centra en la neurognesis al ayudar en la orientacin
de las cromtides hermanas4 y como regulador de la apoptosis.5
Tras conseguir aislar el gen, se encontr una conexin con otras tantas enfermedades
hereditarias: el mecanismo de mutacin en todas ellas es la expansin de repeticiones de
trinucletidos. En la Enfermedad de Huntington, el aumento del nmero de tripletes en una
posicin concreta en el gen, es lo que diferencia al gen mutado de la huntingtina del gen
normal. En el extremo 5' del gen es donde se localiza el grupo de tripletes que se repite
(CAG). Los tripletes se sitan en el primer exn y codifican para el aminocido glutamina. La
protena normal es polimrfica para un segmento de poliglutamina. Las repeticiones de
tripletes varan normalmente entre 8 y 35, siendo 35 lo que se considera un umbral y a partir
de aqu se considera enfermedad. 35 es un umbral inexacto ya que hay casos excepcionales
en los que los niveles mnimos de unos enfermos se superponen con los niveles mximos de
la enfermedad. Antes del umbral, podemos ver casos de nmeros intermedios de repeticiones
que pueden suponer una predisposicin a padecer la enfermedad (premutacin) en la
siguiente generacin.
La protena huntingtina[editar]
El gen que codifica para la protena est altamente conservado y se expresa de forma ubicua
en todo el cuerpo,6 durante el desarrollo cuando tiene un papel esencial, y tambin en
neuronas posmitticas y otros tipos celulares con o sin origen neuronal.7 La protena se
encuentra tanto en el ncleo como en el citoplasma y est asociada con varios orgnulos y
estructuras, entre ellas la red de microtbulos.7
Adems, esta protena est presente en altas concentraciones en clulas en divisin, y est
asociada con protenas esenciales para la formacin y orientacin del huso mittico, siendo
las principales las que componen el complejo dinena/dinactina. Se ha observado que la
ausencia de la protena huntingtina (o, en su caso, la protena defectuosa) provoca la
incapacidad de estos complejos proteicos para orientar el huso.7
Las protenas con regiones de poliQ excesivamente largas son propensas a malos
plegamientos y a formar cuerpos de inclusin por agregados amiloides. Estos cuerpos de
inclusin se han localizado tanto en el ncleo como en el citoplasma de las neuronas, y
proyecciones neuronales del cuerpo estriado, crtex cerebral, cerebelo y mdula espinal.8
Variacin de los sntomas de la enfermedad en funcin del nmero de
repeticiones del trinucletido CAG[editar]
Se ha encontrado que existe una correlacin negativa muy significativa entre la edad de inicio
de la enfermedad, definida como la edad a la que aparecen los primeros desrdenes bien
definidos, y la longitud de las repeticiones CAG. Incluso, se ha observado que aparece de
forma cada vez ms prematura con cada nueva generacin, que hereda la enfermedad de
alguno de los padres. Esto se explica porque la DNA polimerasa, al replicar la regin de CAG,
aade algunas repeticiones ms por defecto; por lo que cada generacin presenta un nmero
ms elevado de repeticiones y comienzan a experimentar los sntomas de la enfermedad a
una edad ms temprana. Tambin hay una correlacin negativa, aunque menos significativa,
entre la longitud de dichas repeticiones y la edad del fallecimiento.9

Anatoma patolgica[editar]
rea del cerebro daada por EH cerebro caudado y putamen (en rosa)

Desde el punto de vista anatonomopatlogo, se sabe que lo que sucede es una degeneracin
neuronal y que ms en concreto comienza en las neuronas medianas (en las neuronas
espinosas medias), conservndose las neuronas grandes. Se producen daos graves y
visibles en el cuerpo estriado (en el ncleo lenticular y el ncleo caudado) del cerebro, es
decir, atrofia del cerebro en las zonas parietales, frontal y en el tlamo y el putamen
principalmente. La corteza cerebral se mantiene ms o menos bien hasta que la enfermedad
est bastante avanzada y en lo que se refiere a la corteza cerebelosa, no se ha visto que sufra
dao morfolgico alguno. Los movimientos involuntarios ponen de manifiesto la localizacin de
daos en el sistema extrapiramidal. En resumen se puede decir que se produce una atrofia
cerebral caracterizada por muerte neuronal y gliosis.
La mutacin del gen y su mecanismo[editar]

Una imagen de microscopa de una neurona con inclusiones (teidas de naranja) causadas por la
enfermedad de Huntington (EH). El ancho de la imagen es de 250 m.

El gen de la huntingtina se expresa en diversos tejidos predominando en el cerebro la

huntingtina normal. La localizacin de la protena en el organismo se ha concretado mediante
inmunohistoqumica (con anticuerpos monoclonales) y se ha detectado en el citoplasma
neuronal, el pericarion, las fibras nerviosas y las terminaciones sinpticas. Por esto mismo,
aunque se desconoce la funcin de la protena normal, se demuestra que debe ser una
protena estructural de terminaciones nerviosas y no un regulador transcripcional. Se ha visto
que los enfermos de Huntington, producen tanto la protena mutada como la normal y la
conclusin a la que se ha llegado es que la dominancia se traduce en una ganancia de funcin
por parte de la protena y por eso apenas hay variaciones clnicas entre homocigotos y
heterocigotos. La funcin que adquiere la protena mutada guarda relacin con la atrofia
cerebral y con la degeneracin de las neuronas espinosas medianas, primero en el putamen y
luego en el encfalo en general. Los ltimos estudios realizados al respecto demuestran que
el extremo aminoterminal con poliglutamina de la protena mutada, es reconocido como un
plegamiento anormal y es atacada por caspasas especficas para eliminar ese extremo. Esto
provocara que los restos se agruparan y se fueran acumulando. Estas acumulaciones
produciran problemas y dificultaran la regulacin en el ncleo de la clula empeorando con la
edad. En resumen, la acumulacin resultara txica para la clula interrumpiendo la actividad
de degradacin de protenas de las clulas que ya decrece con la edad y tendra un efecto
acumulativo.
Se sabe que la mutacin del gen de la huntingtina no ha producido otras variaciones, es decir
que otras mutaciones en el gen de la huntingtina son raras por lo que se cree que el
surgimiento de la mutacin conocida y por tanto de la enfermedad, se debi a un avance
progresivo de la elongacin de la zona de repeticiones hasta superarse el umbral. La mutacin
se ha mantenido por la transmisin de generacin en generacin, en la generalidad de los
casos.

Tratamiento[editar]
No existe tratamiento que cure la enfermedad ni que impida la progresin. La medicacin
disponible se limita a contrarrestar la sintomatologa, as como la ciruga cerebral puede
disminuir considerablemente el progreso de la enfermedad.
Contra los trastornos motores se recetan neurolpticos tipo tiaprida y tetrabenazina, que
aunque orientados en principios a la psicosis esquizofrnica, limitan secundariamente los
movimientos de los pacientes. Tambin se usan bloqueantes de dopamina (fenotiacina,
haloperidol) y otros medicamentos (amantidina, reserpina).
Para los trastornos psquicos se utilizan antidepresivos, sedantes y neurolpticos
antipsicticos.
Adems, existe un tratamiento de rehabilitacin, psiquitrico y psicolgico, nutricional, y sobre
todo, de apoyo social.
Si se inicia el tratamiento farmacolgico, las dosis de inicio de neurolpticos debern ser
bajas, por ejemplo, 0,5-1 mg/da de haloperidol o flufenacina. Las dosis pueden aumentarse
gradualmente con incrementos mnimos (1 mg/da) hasta que se alivien los sntomas. Con
concentraciones en suero de 2-5 ng/ml aparece mejora, y corresponden a una dosis diaria de
1,5-10 mg/da. Dosis >10 mg/da de haloperidol producen solo pequeos o ningn beneficio
que dosis menores. Si los pacientes presentan rigidez, acatisia o reacciones distnicas por el
haloperidol o la flufenacina, frmacos menos potentes como la tioridacina pueden ser mejor
tolerados. Sin embargo, los neurolpticos menos potentes son ms sedantes, ms
anticolinrgicos y pueden causar ms hipotensin postural que los ms potentes.
Se ha utilizado una gran variedad de frmacos para el control de la rigidez, espasticidad, y
distonas pero sin mucho xito. Una excepcin es la toxina botulnica (IM), que se ha usado
con bastante xito en la distona cervical en la EH juvenil.
Clonacepam y valproato se han usado para las miclonas; y el valproato puede ser
particularmente efectivo en pacientes jvenes con EH con epilepsia ms que en aquellos que
presentan crisis primarias generalizadas. Como con otras crisis compulsivas, las secundarias
a la EH deben ser evaluadas con un EEG.
Tratamiento de las alteraciones psiquitricas[editar]
La mayora de las depresiones en la EH responden al tratamiento de la depresin idioptica.
En general, la depresin de la EH est mal diagnosticada y mal tratada. A pesar de que no
existen estudios controlados, pueden ser efectivos tanto los antidepresivos tricclicos como
los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS). Los IMAOs tambin han sido
utilizados con xito. Los ISRS son ms cmodos de manejar porque no requieren
monitorizacin de niveles sanguneos, tiene un muy bajo potencial de mortalidad en casos de
sobredosis y presentan a menudo el beneficio adicional de mejorar los sntomas de irritabilidad
y agresin. Con estos frmacos los pacientes pueden desarrollar acatisia y un empeoramiento
de su insomnio, incluso en raros casos incrementar las disquinesias. Entre los antidepresivos
tricclicos se prefiere la nortriptilina. Su baja actividad anticolinrgica conlleva una menor
sequedad de boca, menos estreimiento y menos visin borrosa. Su baja actividad alfa-
bloqueante, minimiza la hipotensin ortosttica.
Los pacientes con EH pueden no necesitar tratamiento farmacolgico en temporadas de
buena evolucin si son breves y no hay asociados comportamientos peligrosos.
La carbamazepina o el valproato sdico son el tratamiento inicial de eleccin, comenzando
con pequeas dosis, incrementndola gradualmente hasta que aparezca respuesta.
En el tratamiento de la irritabilidad se ha tenido xito con los ISRS y la carbamazepina.
Las alteraciones sexuales en EH, particularmente agresividad hipersexual, pueden ser
tratadas con antiandrgenos.
Las alteraciones obsesivas compulsivas en la EH pueden ser tratadas con los frmacos
estndar en el tratamiento de las obsesiones, tales como ISRS y clomipramina.

Investigacin teraputica[editar]
Investigacin farmacolgica[editar]
La bsqueda de los investigadores se centra en el descubrimiento de sustancias que retarden,
si no impidan, el proceso de degeneracin neuronal. Un ejemplo de las mismas seran los
antagonistas de los receptores glutamnicos, que dificultan la liberacin del trasmisor
glutamato.
Un antibitico, la minociclina (usado contra el acn), resulta efectivo a la hora de inhibir las
caspasas, que son las enzimas que desencadenan la necrosis de las clulas nerviosas (se ha
demostrado ya efectiva en ratones).
Para impedir la degradacin de la protena huntingtina se est investigando en sustancias
como la trehalosa (un azcar procedente de plantas del desierto) que permitiran retardar el
comienzo de la enfermedad.
Se ha recurrido, tambin, a intervenir en el metabolismo energtico alterado de la clula,
utilizando para ello sustancias del cuerpo del paciente (coenzima Q, antioxidante, y creatina,
depsito de energa). Los ensayos en animales resultan esperanzadores.
El uso de antitumorales es otra de las lneas de investigacin teraputica; el fenilbutirato
podra actuar poniendo de nuevo en funcionamiento la sntesis proteica, que se ve alterada
por la huntingtina modificada.
Ensayos de terapia gentica[editar]
Ya que esta enfermedad se debe a la mutacin de un solo gen, el desarrollo de terapias
gnicas es algo ms viable que si se tratara de una enfermedad multignica.
El principal logro en este terreno ha sido el lograr impedir en ratones la expresin del gen de la
huntingtina modificada, inyectando en el cerebro pequeos fragmentos de ARN que coincidan
con el ARN portador de la informacin para elaborar la protena alterada patolgicamente y
bloquearla.
Actualmente, existe una empresa que est desarrollando un tratamiento contra la enfermedad
de Huntington. Este se encuentra aun en fase experimental. Se basa en el uso de una tcnica
conocida como protenas de dedos de Zinc ( Zinc Finger Proteins, ZFP) con una estrategia
que trata de disminuir los niveles de repeticiones de htt, preservando al mismo tiempo los
niveles de la protena normal.10
Historia y endemia[editar]
En el pasado, no se diagnosticaba como tal (de ah el problema de que muchos individuos
no sean conscientes de sus antecedentes familiares).

En el medievo, se conoca a esta y otras enfermedades similares (corea de Sydenham)

como "El baile de San Vito" pues las personas aquejadas de los movimientos
espasmdicos caractersticos que dificultan la marcha peregrinaban a la capilla de San
Vito, construida en Ulm (Alemania), esperando que el santo los curara.

Existen comunidades enteras en el continente americano donde la enfermedad es un mal

endmico (debido a que la traan consigo los primeros colonizadores); en la regin de la
Costa Occidental del Lago de Maracaibo en Venezuela el nmero de casos supera hasta
diez veces el promedio mundial.

Personajes con Huntington[editar]

Trece, personaje de la serie House (Olivia Wilde)

Vase tambin[editar]
Test gentico

Notas y referencias[editar]
1. Volver arriba La huntingtina es una protena imprescindible para el desarrollo embrionario de
los vertebrados. Adems, interviene en la comunicacin entre las clulas nerviosas.
2. Volver arriba Se trata de uno de los 22 cromosomas no ligados al sexo, haciendo a las
mujeres y los hombres tener el mismo riesgo de adquirir la enfermedad. El gen normal tiene
tres bases de ADN, compuesta por la secuencia CAG. La mutacin gentica consiste en un
segmento de ADN inestable, donde varios pares de bases se repiten docenas de veces. La
expansin del trinucletido repetido - (CAG)n - origina la enfermedad de Huntington por su
efecto sobre la expresin o estructura de la protena codificada por el gen 1T15 (la huntingtina).
3. Volver arriba Rodrguez Pupo, Jorge Michel; Daz Rojas, Yuna Viviana; Rojas Rodrguez,
Yesenia; Rodrguez Batista, Yordanis; Nez Arias, Enriqueta (2013). Actualizacin en
enfermedad de Huntington. Correo Cientfico Mdio (Holgun) 17(Suplemento 1). ISSN 1560-
4381. Consultado el 26 de mayo de 2016.
4. Volver arriba J. D. Godin, K. Colombo et all, "Huntingtin Is Required for Mitotic Spindle
Orientation and Mammalian Neurogenesis" Neuron, August 2010 (Vol. 67, Issue 3, pp. 392-
406)
5. Volver arriba J. D. Wilbur, P. K. Hwang, et al. "Accommodation of structural rearrangements in
the huntingtin-interacting protein 1 coiled-coil domain" Acta Crystallographica Section D, March
2010; 66(Pt 3): 314318
6. Volver arriba Raymond, L.A.; Andr, V.M.; Cepeda, C.; Gladding, C.M.; Milnerwood, A.J.;
Levine, M.S. (2011). "Pathophysiology of Huntingtons Disease: time-dependent alterations in
synaptic and receptor function". Neuroscience 198, 252273.
7. Saltar a:a b c Godina, J. D.; Humberta, S. (2011)."Mitotic spindle: Focus on the function of
huntingtin". The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 43, 852856
8. Volver arriba Arrasate, M.; Finkbeiner, S. "Protein aggregates in Huntington's disease". Exp.
Neurol. (2012), doi:10.1016/j.expneurol.2011.12.013 (citado de esta manera a peticin de los
autores).
 9. Volver arriba Andrew, S.E.; Goldberg, Y.P.; Kremer, B.; Telenius, H.; Theilmann J.; Adam, S.;
Starr, E.; Squitieri, F.; Lin B. Kalchman, M.A.; Graham, R.K.; Hayden, M.R. (1993). "The
relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntingtons
disease". Nature Genetics 4, 398-403.
10. Volver arriba Sangamo S.L. http://www.sangamo.com/pipeline/huntingtons-disease.html.
Consultado el 19 de enero de 2013. Falta el |ttulo= (ayuda)

Bibliografa[editar]
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Enlaces externos[editar]