Objetivos

Definio.
Princpios Categorias de Receptores.
Farmacodinmicos Processo de Ao do Frmaco.
Marcos Moreira
Biofase.
Eficcia Intrnseca.
Agonistas & Antagonistas.

Farmacodinmica Farmacodinmica
Estudo dos processos bioqumicos e O que o frmaco far com o organismo?
fisiolgicos subjacentes ao dos Nvel celular.
frmacos: Nvel sistmico.
Mecanismo de ao.
Interao frmaco-receptor.
Eficcia.
Perfil de segurana.
Farmacodinmica Categorias de Receptores
Estuda o modo como os frmacos Receptores de ligantes especficos
influenciam os processos do organismo pela receptores de membrana (transmembrana).
sua interao com receptores especficos... receptores intracelulares.
mecanismos de ao e seus efeitos resultantes. Receptores enzimticos.
Receptores carreadores de transporte.

Categorias de Receptores Receptores

As ligaes qumicas se formam entre as
molculas do frmaco e os stios de ligao
de seus receptores...
essas ligaes so geralmente de natureza fraca,
reversvel, mas dinmica.
Afinidade dos Receptores Afinidade dos Receptores
Tendncia ou grau com que molculas de Fornece uma indicao da fora das ligaes
um frmaco so atradas para seus qumicas que se formam entre as molculas
receptores. e os receptores.
complexos frmaco-receptor (FR).

Afinidade dos Receptores Afinidade dos Receptores

Frmacos com uma alta afinidade por seus Quanto maior for a afinidade de um frmaco
receptores exibiro uma tendncia m_____ por seus receptores, mais potente ser o
de se combinar com esses receptores do frmaco !!!
que frmacos com baixas afinidades.
Processo de Ao do Frmaco
Molculas de frmacos podem ser vistas
como mensageiros qumicos que conduzem
mensagens (sinais qumicos) para alvos
biolgicos.
realiza mudanas bioqumicas ou eltricas em
rgos efetores.
Processo de Ao do Frmaco
O processo de transduo de sinal pode
acontecer por influncia direta da
permeabilidade da membrana (abertura de
canais de ons) como por um processo
acoplado protena G.
Processo de Ao do Frmaco
Transduo de sinal : eventos iniciais
servem para amplificar e transmitir a
mensagem original para as partes funcionais
das clulas-alvo.
Processo de Ao do Frmaco
Tempo que uma molcula do frmaco
realmente passa em seu receptor medido
em milissegundos.
isso implica que a dissociao frmaco-receptor
tambm ocorra.
Processo de Ao do Frmaco
Constante de Dissociao (KD)
Mede a afinidade do frmaco a um dado receptor.
Definida como a concentrao do frmaco
necessria em soluo para atingir 50% de
ocupao dos seus receptores.
Biofase
rea que circunda diretamente o stio de
ligao do receptor.
Processo de Ao do Frmaco
Em farmacologia, diz-se que um equilbrio
foi atingido quando a taxa de associao
se iguala taxa de dissociao frmaco-
receptor.
Biofase
Frmacos precisam alcanar a biofase em
concentraes suficientemente altas para
permitir que se liguem a um nmero
adequado de receptores para produzir efeito
clnico significativo.
Biofase
Alguns frmacos podem ser administrados
diretamente em sua biofase ...
doses menores e menos efeitos adversos
sistmicos.
Transduo de Sinais Qumicos
Receptores acoplados protena G fazem
uso de mensageiros secundrios
intracelulares para sua transduo de sinal.
Transduo de Sinais Qumicos
Quando a permeabilidade da membrana
influenciada, a resposta pode ser esperada
dentro de milissegundos, enquanto as
respostas acopladas protena G se
manifestam dentro de segundos a minutos.
Transduo de Sinais Qumicos
Frmacos podem ativar ou inibir
mensageiros secundrios intracelulares.
cAMP, inositol trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG)
e at ons de Ca++ intracelulares.
Receptores de membrana
Protenas transmembrana especficas
(protenas de canal) formam canais de ons
na membrana plasmtica.
Receptores de membrana
Canais de ons so regulados por ligantes ou
por meio de sua sensibilidade a impulsos
eltricos (regulados por voltagem).
Receptores de membrana
Canais de ons exibem seletividade por seus
ons especficos.
Canais de ons separados para Na+, Ca++ e Cl-
podem estar presentes em uma nica membrana
plasmtica.
Receptores de membrana
Alguns frmacos podem se ligar a reas-alvo
diretamente nas protenas de canal.
Uma vez que o complexo FR tenha sido formado,
a conformao do canal modificada.
Receptores de membrana
Com isso, a permeabilidade do canal para
seus ons especficos aumentada.
canal aberto.
Interaes Frmaco-Receptor
Os frmacos podem ser classificados em
agonistas, antagonistas ou dualistas
dependendo da habilidade de seus
complexos FR de extrair ou iniciar respostas
celulares ou efeitos celulares ativos.
Receptores de membrana
ons movem-se ao longo de seus gradientes
eletroqumicos rapidamente para dentro da
clula, onde iniciaro respostas biolgicas.
Atividade (Eficcia) Intrnseca
Descreve a efetividade biolgica do
complexo FR = habilidade de o frmaco
obter uma resposta celular.
Expressa como uma frao (0 a 1).
Atividade (Eficcia) Intrnseca
Zero significa que absolutamente nenhum
efeito ser provocado pelo frmaco.
Um indica que a resposta celular mxima
ser iniciada.
Atividade (Eficcia) Intrnseca
A dopamina e a serotonina (5-HT), por
exemplo, provocam respostas excitatrias,
enquanto o NT endgeno cido gama-
aminobutrico (GABA) provoca uma
resposta inibitria.
Atividade (Eficcia) Intrnseca
Todos os transmissores endgenos de
sinais tm atividades intrnsecas iguais a 1.
todavia, as respostas celulares ativas podem ser
tanto excitatrias como inibitrias em sua
natureza.
Interaes Frmaco-Receptor
Em termos de atividade intrnseca, os
frmacos podem ser categorizados em
agonistas e antagonistas.
Modelo dos dois Estados
Receptores coexistem em 2 estados de
conformao, inativo (repouso) e ativo
(ativado), presentes em equilbrio.
Modelo dos dois Estados
Os agonistas mostram seletividade pelo
estado ativado; os antagonistas no
exibem seletividade.
Modelo dos dois Estados
Normalmente, quando no h nenhum
ligante, o equilbrio est bastante
deslocado para a E, havendo poucos
receptores ativados.
Frmacos Agonistas
Do origem a alteraes no funcionamento
celular que produzem efeitos de vrios
tipos.
Frmacos Agonistas Agonistas Inversos
A potncia dos agonistas depende de 2 Ligam-se
parmetros: afinidade (tendncia de ligar-se conformao
a receptores) e eficcia intrnseca. inativa do receptor
Podem ser: totais, parciais e inversos. e a estabilizam,
desviando, assim,
o equilbrio para o
estado inativo do
receptor.

Agonistas Totais (Plenos) Agonistas Parciais

Apresentam eficcia intrnseca igual a 1 So capazes de produzir apenas efeitos
sendo capazes de provocar respostas submximos.
celulares mximas. conhecidos como antagonistas-agonistas.
Possuem alta eficcia. possuem eficcia intermediria (<1).
Agonistas Parciais
Um agonista parcial com AI< 0,5
desempenhar provavelmente uma
atividade antagonista (bloqueadora).
Caso seja administrado como monoterapia
geralmente evocar suas atividades
agonistas.
Frmacos Antagonistas
Ligam-se a receptores sem originar
alteraes no funcionamento celular.
Exibem eficcia intrnseca igual a ZERO e
so chamados comumente de
antagonistas competitivos.
Agonistas Parciais
Se um agonista total j estiver presente, ele
desempenhar suas propriedades de
antagonismo competitivo.
Antagonistas Competitivos
Geralmente mostram afinidades mais altas
por seus receptores do que seus agonistas
correspondentes.
Antagonistas Competitivos
So conhecidos como bloqueadores de
receptores simplesmente bloqueando
receptores para evitar que agonistas
formem complexos agonista-receptor
funcionais.
Antagonistas Competitivos
Uma vez que esteja ligado ao receptor, um
aumento na concentrao do agonista na
biofase poder novamente deslocar o
antagonista de seu stio de ligao =
antagonismo competitivo reversvel.
Antagonistas Competitivos
Podem deslocar o agonista
correspondente de seu stio de ligao no
receptor, graas a sua maior afinidade.
Mas no podem reverter ativamente os efeitos
de seus agonistas correspondentes.
Antagonistas Competitivos
Antagonismo competitivo irreversvel ocorre
quando o antagonista se dissocia muito
lentamente, ou no se dissocia, dos
receptores, tendo como resultado a no
alterao da ocupao do antagonista
quando o agonista aplicado.
Usado como ferramenta de pesquisa.
Inibidores enzimticos irreversveis.
Antagonistas Multipotentes
Frmacos que so capazes de agir como
bloqueadores em mais de um sistema de
receptores.
Antagonistas No Competitivos
So usados para anular ativamente os
efeitos de frmacos agonistas ou outras
substncias qumicas no organismo.
Existem 4 tipos descritos (funcionais,
qumicos, metafinoides e bioqumicos).
Antagonistas Multipotentes
Suas estruturas qumicas lhe permitem
algum grau de efeitos antagonistas no
seletivos de natureza antimuscarnica, anti-
histamnica, adrenrgica ...
Exemplos: AH de primeira gerao e ADTs.
Antagonista Funcional
Na verdade um agonista que age em um
sistema de receptores diferente, no qual
produz efeitos biolgicos opostos queles
produzidos pelo agonista inicial.
tambm conhecidos como fisiolgico.
Antagonista Qumico
Forma uma ligao qumica com o
agonista, por meio da qual diminui sua
afinidade por seus stios de ligao nos
receptores.
concentrao e efetividade do agonista , ento,
reduzida.
sulfato de protamina cessa o efeito da heparina
sobre a coagulao sangunea.
Antagonista Bioqumico
Reduz diretamente a concentrao do
agonista na biofase.
Isto pode ser alcanado tanto pela acelerao
da biotransformao ou da excreo do agonista
quanto pela competio com o agonista pelo
transporte at seus receptores.
Antagonista Metafinoide
Muda a conformao dos stios de ligao
dos receptores utilizados pelos agonistas
influenciando a ocupao do receptor pelo
agonista.
No caso de enzimas, chamado de alostrico.
Receptores Intracelulares
Mecanismo de ao dos hormnios
esteroides (glicocorticoides)
O processo se inicia pela passagem do
glicocorticoide (GC), lipoflico, pela
membrana plasmtica da clula alvo, por
difuso passiva.
Receptores Intracelulares
No citoplasma, o GC se liga ao seu
receptor glucocorticoid cytosolic receptor
(GCR) que so protenas citoplasmticas.
O complexo GC-receptor sofre
transformao estrutural.
Receptores Intracelulares
Resulta na induo da sntese de
protenas anti-inflamatrias como anexina
A1 e IL-10.
Receptores Intracelulares
Torna-se capaz de penetrar no ncleo
celular no qual se liga a regies promotoras
de genes, denominadas elementos
responsivos aos GCs - glucocorticoid
responsive elements (GRE).
Receptores Enzimticos
A maioria dos frmacos que tm enzimas
como alvo agir para inibir o
funcionamento normal dessas enzimas.
Receptores Enzimticos
Inibir a funo da enzima implica em:
Aumento na concentrao do substrato, j que a
ao do catalisador foi removida.
Diminuio na concentrao dos produtos da
atividade da enzima.
Receptores Carreadores de
Transporte
Alguns frmacos podem ligar-se a
protenas plasmticas ou de tecidos,
tornando-as farmacologicamente inativas
em seu estado conectado.
Receptores Enzimticos
Aspirina inibe a ciclo-oxigenase.
Sildenafila inibe a fosfodiesterase-5.
Receptores Carreadores de
Transporte
Frmacos que se ligam a essas protenas
carreadoras inibiro o funcionamento
normal dessas protenas, competindo com
os substratos endgenos que deveriam ser
transportados pelas carreadoras em
questo.
Receptores Carreadores de
Transporte
Do ponto de vista farmacolgico, essas
protenas no constituem alvos verdadeiros
de frmacos, mas influenciam a
distribuio dos frmacos em questo.
Receptores Carreadores de
Transporte
ADTs e cocana atuam como inibidores do
transportador de NA na membrana.
Omeprazol inibe a bomba de prtons na
mucosa gstrica.
At a prxima semana!