Pathophysiology

Multiple oncogene abnormalities may be involved in pituitary tumorigenesis. G-protein

abnormalities, ras gene mutations, p53 gene deletions, mutations, and rearrangements, and the
association of pituitary tumors with the syndrome of multiple endocrine neoplasia have been
described and are involved in the development of adenomas in the pituitary gland. The pituitary
tumor transforming gene-1 (PTTG-1) is a newly discovered oncogene that serves as a marker of
malignancy grades in several endocrine malignancies; this gene is known to regulate the cellular
mitosis process and forced expression of this gene induces tumor formation in nude mice. PTTG-
1 is overexpressed in pituitary tumors. [3]

Recent work suggests that pituitary tumorigenesis is more heterogenous than formerly thought. [4]
Nonfunctioning adenomas are associated with hypermethylation of p16 prolactinomas, and
corticotropin-secreting tumors express galectin-3 (Gal-3), a gene involved in cell growth and
apoptosis. Inhibition of Gal-3 may serve as a molecular therapeutic target. Mutations of the aryl
hydrocarbon-interacting protein gene (AIP) may be present in some cases of familial gigantism
and acromegaly, as well as other pituitary tumor types. [5, 6]

Most of these tumors are benign, but certain factors involved in the genesis of the tumor may
determine its rate of growth and aggressiveness. For instance, the presence of p53 correlates with
more aggressive tumor behavior.

Clinical manifestations are due to the local effect of the mass and distant endocrine
manifestations that can affect a variety of organ systems. These effects are due to lack or excess
of a given stimulating hormone on the target organ. Pituitary adenomas, with a few exceptions,
are not under the control of hypothalamic releasing factors.

An explanation for the development of bitemporal visual-field defects in association with

pituitary tumors has been a subject of renewed interest. In a recent study, comparative pressure
gradients were measured between nasal crossing and temporal uncrossed fibers. Two 30-gauge
needles connected to separate pressure transducers and a digital pressure monitor were
introduced into the chiasm of donated cadaveric specimens. A pediatric Foley catheter was
placed into the pituitary fossa and gradually inflated to simulate the effect of a pituitary mass.
Pressure was consistently higher in the central aspect of the chiasm than in lateral chiasm. [7] New
engineering models of chiasmal compression (finite element modeling) may be developed in the
future, taking into account the geometry of the nasal crossing fibers and the increased
mechanical pressure; theoretically, this could provide the possibility of measuring the degree of
chiasmal compression in each patient based on MRI anatomic findings. [8]

Classification of pituitary tumors

Based on size, pituitary tumors can be divided into microadenomas (< 1 cm diameter) and
macroadenomas (>1 cm diameter). They also can be classified on the basis of staining
characteristics, as chromophobic and chromophilic tumors. The latter can be further subdivided
using hematoxylin and eosin stains (ie, eosinophilic or basophilic).
However, this classification has proven to be of no clinical value and now has been replaced by a
more functional classification that involves electromicroscopy and immunohistochemistry. These
techniques have identified hormonal production in many chromophobe adenomas, enabling
pathologists to identify hormones that are produced by eosinophilic tumors. They also have
demonstrated that many tumors produce more than one hormone. The mutated form of p53, a
tumor suppressor, also can be determined histologically. The presence of this mutated gene
suggests a tumor with rapid growth.

The endocrinologic morbidity that is associated with pituitary tumors is dependent on the
specific underproduction or overproduction of a hormone or hormones associated with the
tumor.

Hormonal deficiencies - Clinical effects

Growth hormone deficiency

Adults - Increased rate of cardiovascular disease, obesity, reduced muscle strength and
exercise capacity, and increased cholesterol
Infants - Hypoglycemia
Children - Decreased height and growth rate

Gonadotrophin deficiency

Men - Diminished libido and impotence; testes shrink in size, but spermatogenesis
generally preserved
Women - Diminished libido and dyspareunia; breast atrophy in chronic deficiency
Children - Delayed or frank absence of puberty
Adolescent girls - Present similarly to adult women

Thyrotropin deficiency - Malaise, weight gain, lack of energy, cold intolerance, and constipation

Corticotrophin deficiency

Unlike primary adrenal insufficiency, mineralocorticoid function (which is dependent on

the angiotensin-renin axis) not affected; deficiency limited to glucocorticoids and adrenal
androgens
Initially, symptoms nonspecific (eg, weight loss, lack of energy, malaise); severe adrenal
insufficiency may present as a medical emergency

Panhypopituitarism - Refers to deficiency of several anterior pituitary hormones; may occur in a

slowly progressive fashion (eg, pituitary adenomas)

Hormonal overproduction - Clinical effects

Prolactin
 Hypogonadism, if hyperprolactinemia sustained
Women - Amenorrhea, galactorrhea, and infertility
Men - Decreased libido, impotence, and rarely galactorrhea

Growth hormone

Children and adolescents - May result in pituitary gigantism

Adults - Acromegaly
o Changes in the size of the hand and feet, coarseness of the face, frontal bossing,
and prognathism result. Further changes in the voice, and hirsutism, confirm the
diagnosis.
o Acromegaly frequently results in glucose intolerance, with 20% of patients
progressing to diabetes mellitus.
o Respiratory difficulty and sleep apnea are fairly common.
o Cardiac complications result from acromegalic cardiomyopathy.
o Although patients have a bulky appearance, they are generally weak as a result of
associated myopathy.
o Carpal tunnel syndrome is seen frequently.
o Lumbar canal stenosis can present with a syndrome resembling amyotrophic
lateral sclerosis.
o Acromegaly may be associated with colonic polyps, although an increased colon
cancer incidence has not been shown definitively.

Cushing disease [6, 9]

Weight gain, centripetal obesity, moon facies, violet striae, easy bruisability, proximal
myopathy, and psychiatric changes
Other possible effects - Arterial hypertension, diabetes, cataracts, glaucoma, and
osteoporosis

Patofisiologi
Beberapa kelainan onkogen mungkin terlibat dalam tumorigenesis pituitary. Kelainan G-protein, mutasi
gen ras, delesi gen p53, mutasi, dan penataan ulang, dan asosiasi tumor hipofisis dengan sindrom
multiple endocrine neoplasia telah dijelaskan dan terlibat dalam pengembangan adenoma di kelenjar
pituitari. Tumor kelenjar pituitari yang mentransformasikan gen-1 (PTTG-1) adalah onkogen yang baru
ditemukan yang berfungsi sebagai penanda tingkat keganasan pada beberapa keganasan endokrin; Gen
ini dikenal untuk mengatur proses mitosis seluler dan ekspresi paksa gen ini menginduksi pembentukan
tumor pada tikus telanjang. PTTG-1 diekspresikan secara berlebihan pada tumor hipofisis. [3]
Karya terbaru menunjukkan bahwa tumorigenesis pituitary lebih heterogen daripada yang sebelumnya
dipikirkan. [4] Adenoma yang tidak berfungsi dikaitkan dengan hipermetilasi p16 prolaktinoma, dan
tumor sekresi kortikotropin mengekspresikan galectin-3 (Gal-3), gen yang terlibat dalam pertumbuhan
sel dan apoptosis. Penghambatan Gal-3 dapat berfungsi sebagai target terapi molekuler. Mutasi gen
protein interaksi aril hidrokarbon (AIP) mungkin ada pada beberapa kasus gigantisme familial dan
akromegali, serta jenis tumor hipofisis lainnya. [5, 6]
Sebagian besar tumor ini jinak, namun faktor-faktor tertentu yang terlibat dalam genesis tumor dapat
menentukan tingkat pertumbuhan dan agresivitasnya. Misalnya, kehadiran p53 berkorelasi dengan
perilaku tumor yang lebih agresif.
Manifestasi klinis disebabkan oleh efek lokal dari massa dan manifestasi endokrin jauh yang dapat
mempengaruhi berbagai sistem organ. Efek ini disebabkan oleh kekurangan atau kelebihan hormon
perangsang yang diberikan pada organ target. Adenoma hipofisis, dengan beberapa pengecualian, tidak
berada di bawah kendali faktor pelepasan hipotalamus.
Penjelasan untuk pengembangan cacat bidang visual bitemporal sehubungan dengan tumor hipofisis
telah menjadi topik minat baru. Dalam sebuah studi baru-baru ini, gradien tekanan komparatif diukur
antara penyeberangan hidung dan serat tak bersirip temporal. Dua jarum 30-gauge terhubung ke
transduser tekanan terpisah dan monitor tekanan digital diperkenalkan ke dalam chiasm spesimen
kadaver yang disumbangkan. Kateter Foley pediatrik ditempatkan di dalam fosa hipofisis dan secara
bertahap meningkat untuk mensimulasikan efek massa hipofisis. Tekanan secara konsisten lebih tinggi
pada aspek sentral chiasma daripada pada chiasm lateral. [7] Model teknik baru untuk kompresi
chiasmal (pemodelan elemen hingga) dapat dikembangkan di masa depan, dengan mempertimbangkan
geometri serat penyeberang hidung dan tekanan mekanis yang meningkat; Secara teoritis, ini bisa
memberikan kemungkinan untuk mengukur tingkat kompresi chiasmal pada setiap pasien berdasarkan
temuan anatomi MRI. [8]
Klasifikasi tumor hipofisis
Berdasarkan ukuran, tumor hipofisis dapat dibagi menjadi mikroadenoma (diameter <1 cm) dan
makroadenoma (> diameter 1 cm). Mereka juga dapat diklasifikasikan berdasarkan karakteristik
pewarnaan, seperti tumor kromofobia dan kromofilik. Yang terakhir dapat dibagi lagi dengan
menggunakan hematoxylin dan eosin (yaitu, eosinofilik atau basofilik).
Namun, klasifikasi ini terbukti tidak memiliki nilai klinis dan sekarang telah digantikan oleh klasifikasi
yang lebih fungsional yang melibatkan elektromikroskopi dan imunohistokimia. Teknik ini telah
mengidentifikasi produksi hormonal pada banyak kromofobik adenoma, yang memungkinkan patolog
mengidentifikasi hormon yang diproduksi oleh tumor eosinofilik. Mereka juga telah menunjukkan
bahwa banyak tumor menghasilkan lebih dari satu hormon. Bentuk mutasi p53, penekan tumor, juga
dapat ditentukan secara histologis. Kehadiran gen bermutasi ini menunjukkan tumor dengan
pertumbuhan yang cepat.
Morbiditas endokrinologi yang terkait dengan tumor hipofisis tergantung pada kekurangan produksi
spesifik atau kelebihan produksi hormon atau hormon yang terkait dengan tumor.
Defisiensi hormonal - Efek klinis
Defisiensi hormon pertumbuhan
Orang dewasa - Meningkatnya tingkat penyakit kardiovaskular, obesitas, mengurangi kekuatan otot
dan kapasitas berolahraga, dan meningkatkan kolesterol
Bayi - Hipoglikemia
Anak-anak - Menurunnya tingkat tinggi dan tingkat pertumbuhan
Kekurangan gonadotrophin
Pria - libido dan impotensi yang berkurang; Testis menyusut dalam ukuran, namun spermatogenesis
umumnya diawetkan
 Wanita - libido dan dispareunia yang berkurang; Atrofi payudara pada defisiensi kronis
Anak-anak - Tertinggal atau tidak hadirnya pubertas
Gadis remaja - Hadir serupa dengan wanita dewasa
Defisiensi tirotropin - Malaise, penambahan berat badan, kekurangan energi, intoleransi dingin, dan
konstipasi
Defisiensi kortikotropin
Tidak seperti insufisiensi adrenal primer, fungsi mineralokortikoid (yang bergantung pada poros
angiotensin-renin) tidak terpengaruh; Kekurangan terbatas pada glukokortikoid dan adrenal androgen
Awalnya, gejala nonspesifik (misalnya, penurunan berat badan, kekurangan energi, tidak enak badan);
Insufisiensi adrenal yang parah dapat terjadi sebagai keadaan darurat medis
Panhypopituitarism - Mengacu pada kekurangan beberapa hormon hipofisis anterior; Dapat terjadi
dengan cara yang perlahan progresif (misalnya, adenoma hipofisis)
Overproduksi hormonal - Efek klinis
Prolaktin
Hipogonadisme, jika hiperprolaktinemia bertahan
Wanita - Amenore, galaktorea, dan infertilitas
Men - Menurunkan libido, impotensi, dan jarang galaktorea
Hormon pertumbuhan
Anak-anak dan remaja - Dapat menyebabkan kelenjar pituitari gigantisme
Dewasa - Akromegali
O Perubahan ukuran tangan dan kaki, kekasaran wajah, atasan frontal, dan hasil prognatisme.
Perubahan lebih lanjut dalam suara, dan hirsutisme, konfirmasikan diagnosisnya.
Akromegali sering menyebabkan intoleransi glukosa, dan 20% pasien mengalami diabetes melitus.
Kesulitan bernafas dan apnea tidur cukup umum terjadi.
O Komplikasi jantung akibat kardiomiopati akromegali.
O Meskipun pasien memiliki penampilan yang besar, mereka umumnya lemah akibat miopati terkait.
O Carpal tunnel syndrome sering terlihat.
Stenosis kanal lumbal dapat terjadi dengan sindrom yang menyerupai sklerosis lateral amyotrophic.
O Akromegali dapat dikaitkan dengan polip kolon, walaupun kejadian kanker usus besar yang meningkat
belum ditunjukkan secara definitif.
Penyakit Cushing [6, 9]
Berat badan, obesitas sentripetal, fasies bulan, striae ungu, mudah pecah, miopati proksimal, dan
perubahan kejiwaan.
Kemungkinan efek lainnya - Hipertensi arteri, diabetes, katarak, glaukoma, dan osteoporosis