Fundamentos de Química Heterocíclica-VERSION 2.2

Universidad Nacional Autnoma de Mxico
Facultad de Estudios Superiores Zaragoza
Licenciatura de Qumica Farmacutica Biolgica
Manual de Fundamentos de
Qumica
Heterocclica
ASESOR: Dr. Francisco Oscar Guadarrama Morales

Cpitulo 1 Cpitulo 5
INTRODUCCIN A LA SNTESIS DE ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CON
FRMACOS Y MATERIAS UN HETEROTOMO
PRIMAS BENZOFUSIONADO
Introduccin 2 (QUINOLINA, ISOQUINOLINA)
Introduccin 23
Propiedades Fisicoqumicas 24
Derivados Importantes 25
Mtodos de Sntesis Comunes 26
Reactividad 28
Cpitulo 2
COMPUESTOS HETEROCICLCOS
DE CINCO MIEMBROS CON
UN HETEROTOMO
(FURANO, PIRROL Y TIOFENO)
Introduccin 5 Cpitulo 6
Propiedades Fisicoqumicas 6 ANILLOS DE CINCO MIEMBROS
Derivados Importantes 7 CON DOS HETEROTOMOS
(1,2-AZOLES Y 1,3-AZOLES)
Reactividad 11 Introduccin 29
Cpitulo 3 Mtodos de Sntesis Comunes 32
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS
CON UN HETEROTOMO
BENZOFUSIONADO
(INDOL, BENZOFURANO,
BENZOTIOFENO)
Introduccin 12
Cpitulo 7
Propiedades Fisicoqumicas 13 EJERCICIOS DE REPASO 35
Reactividad 17
Cpitulo 4
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS CON
UN HETEROTOMO
(PIRIDINA)
Introduccin 18
Reactividad 22
Introduccon | 1
Proyecto de Manual para S.F.M.P-II

Manual de Fundamentos de Qumica Heterocclica - S.F.M.P-II| 2
Cpitulo 1
INTRODUCCIN A
LA SNTESIS DE FRMACOS
Y MATERIAS PRIMAS
El origen de los frmacos es diverso. Desde la medicina tradi-
cional, basado en el empleo de remedios a base de plantas que
actualmente se sabe contienen cientos de principios activos que
con los conocimientos de los qumicos y cientficos, se aislaron,
se defini su estructura qumica y con el tiempo, se dio inicio a la
sntesis de frmacos con el objetivo de obtener la misma mol-
cula o anlogos de la misma que sean ms seguros, estables y con
menor cantidad de reacciones adversas que la molcula original. Figura 1.1 Estructura de la ca-
fena, el alcaloide principal de
Se le conoce como frmaco a toda aquella sustancia qumica los granos de caf, su consumo
es muy popular por su activi-
de estructura bien definida, con propiedades fsicas y qumicas dad estimulante del SNC.
conocidas que tienen utilidad teraputica o de diagnstico.
Cuando a este frmaco se le da una forma farmacutica (como
tabletas, capsulas, jarabes, soluciones, suspensiones, vulos,
supositorios, inyectables, etc.) con una cierta cantidad o dosis
se le conoce como medicamento, que actualmente es la base del
arsenal teraputico contra las enfermedades del ser humano y del
resto de los animales.
Aunque la naturaleza de los frmacos es diversa, pues tambin

existen sustancias inorgnicas de uso teraputico, la mayora de
los compuestos con actividad farmacolgica son compuestos or-
gnicos de muchas familias, estructuras y caractersticas diversas,
como algunos alcaloides, como la cafena que son muy popula-
res por ser el componente activo del caf y estimular el sistema
nervioso, otros como los glucsidos, polisacridos, esteroides por Figura 1.2 El hongo Penicillium chryso-
mencionar algunos. Otros son obtenidos de ciertos microorga- genum es el principal productor de
la penicilina, un potente antibiotico
nismos que se han estudiado por tener efectos teraputicos de -lactamico que cambio el curso de
las enfermedades por bacterias pat-
vital importancia como los antibiticos -lactmicos como las genas.
penicilinas y cefalosporinas porque permitieron disminuir consi-
Cpitulo 1. Introduccin a la Sntesis de Frmacos y Materias Primas | 3
derablemente la mortalidad por enfermedades causadas por bac-

terias patgenas.
El conocimiento en conjunto de ciencias como la anatoma, fisio-

loga, microbiologa, qumica orgnica, bioqumica, inmunologa,
biologa celular y por supuesto, la farmacologa entre otras ms
permitieron conocer algunas de las funciones celulares y sus in-
teracciones con molculas endgenas y exgenas, actuando como
receptores y activando o inactivando ciertas funciones con el fin
de tener un efecto deseado perceptible.
Un ejemplo seran los neurotransmisores, que son los mensajeros
qumicos de extrema importancia en la regulacin de la excitabi-
lidad neuronal, que han servido como modelos para el desarrollo
de muchas de las diversas familias de frmacos de gran inters
teraputico.
Sin embargo, con los avances mdicos, las investigaciones sobre

nuevas patologas, las tcnicas utilizadas en qumica computa-
cional, la ingeniera gentica, se van descubriendo nuevas dianas
teraputicas (receptores, enzimas, transportadores, canales ini-
cos, entre otros.) lo que ha dado una necesidad y un gran campo
a la sntesis de frmacos y su diseo con base a los conocimientos
de la qumica farmacutica que se han estudiado hasta el da de
hoy.
Aunque han surgido mtodos modernos para la sntesis de

frmacos, como lo son los mtodos automatizados de ensayo
biolgico (high-throughput screening) y de la qumica combi-
natoria, aun se depende en gran medida de la capacidad, destreza
y conocimiento de los qumicos para sintetizar las molculas ya
conocidas por sntesis total y en un pequeo porcentaje, modifi-
car las que ya se tienen mediante semisntesis.
Estrategias generales en sntesis de frmacos.
Como la mayora de los frmacos conocidos hasta el momento

son de naturaleza orgnica, es necesario tener conocimientos de
estos compuestos y la qumica orgnica es de gran importancia
para poder disear una sntesis de algn compuesto deseado. La
sntesis orgnica depende en gran parte de los conocimientos de
como reaccionan las molculas, los grupos funcionales as como
la destreza y la intuicin del qumico responsable del diseo de
la molcula deseada, sin embargo ante esta enorme tarea se han
desarrollado una serie de pautas para facilitar esta tarea.
Una de las ms comunes es el mtodo de las desconexiones es-

tratgicas entre enlaces C-C y de sintn. Un sintn se define
como un fragmento, inico o radicalario, resultante de una des-
conexin. En general, la presencia de grupos funcionales en la
molcula puede ser til a la hora de decidir la desconexin ms
adecuada. El proceso por el que se generan sintones a partir de
una molcula se conoce como retrosntesis, como se representa
en la figura
Sin embargo, los sintones pueden llegar a confundirse con los

reactivos que los contienen, la diferencia entre ambos es que,
mientras los reactivos son especies reales, los sintones deben con-
siderarse tan solo como herramientas conceptuales que permiten
la planificacin de una determinada secuencia sinttica. En la
prctica los reactivos son los equivalentes sintticos de los sinto-
nes.
Cpitulo 2. Compuestos Heterociclcos de Cinco Miembros con un Heterotomo | 5
Cpitulo 2
COMPUESTOS HETEROCICLCOS
Cpitulo 2 DE CINCO MIEMBROS CON
UN HETEROTOMO
(FURANO, PIRROL Y TIOFENO)
Introduccin
Los heterociclos de cinco miembros con un heterotomo estudiados en este
manual son el Furano, Pirrol y Tiofeno, en donde un tomo del anillo es de
oxgeno, nitrgeno azufre, respectivamente. (Fig. 2.1)
Aunque existen ms heterociclos de cinco miembros con otros heteroto-

mos, los antes mencionados han sido ms estudiados para la sntesis de
compuestos de inters teraputico por ser sistemas aromticos -excedentes,
es decir que el heterotomo cede parte de su densidad electrnica al anillo.
La consecuencia es la participacin de uno de los pares de electrones libres
del heterotomo en la resonancia del sistema aromtico como se indica en
la figura 2.2
Fig 2.2. Formas cannicas de los sstemas -excedentes
Fig 2.1 Estructuras

de los heterocclos
mas estudiados en
Sntesis de Frma-
cos y Materias Pri-
mas II
Caractersticas Fisicoqumicas
El furano se produce por descarbonilacin cataltica del Furfural (2-fural-

dehido) o por descarboxilacin de cido 2-furoico en polvo de cobre en
quinolina. El furano es un lquido incoloro, insoluble en agua y con olor
agradable, tiene un punto de ebullicin de 32 C. La adicin de hidroqui-
nona u otros fenoles inhibe la polimerizacin, que se produce lentamente
a temperatura ambiente. El furfural se obtiene del salvado de trigo por tra-
tamiento con cido sulfrico diluido, pues es rico en pentosas seguido de
destilacin por arrastre de vapor.
El pirrol fue aislado por primera vez del aceite de hueso (un producto ob-
tenido de la destilacin destructiva de los huesos con olor pestilente, usado
como repelente de insectos y como contaminante de aguas en la segunda
guerra mundial), tambin se le halla en alquitrn de hulla. Es un lquido
incoloro con un olor que recuerda al cloroformo, tiene un punto de fusin
de 24 C y un punto de ebullicin de 131 C, es ligeramente soluble en agua
y se oscurece al aire.
El tiofeno es un lquido incoloro, insoluble en agua con un olor similar al

de benceno, posee un punto de fusin de -38 C y un punto de ebullicin
de 84 C.
La capacidad para que el par solitario en un heterotomo particular sea

deslocalizado esta inversamente relacionado con la electronegatividad del
heterotomo. Por ejemplo, el furano es el menos aromtico de los 3 por
tener mayor electronegatividad, por lo que el orden en cuanto a la aromati-
cidad ser; Furano < Pirrol < Tiofeno, esta variacin afectara la capacidad de
reaccionar con otros compuestos.
Los tres heterociclos de este captulo experimentan reacciones de Susti-

tucin Electroflica Aromtica, por su naturaleza y propiedades qumicas,
la posicin 2 de los sistemas estudiados tiene mayor deslocalizacin de la
carga positiva y menor energa de activacin, seguido de la posicin 3, aun-
que puede formarse mezcla de ismeros, dependiendo del heterociclo y las
condiciones de reaccin, la mayora es regioespecfica.
Derivados Importantes
Los heterociclos de cinco miembros con un heterotomo son de los sistemas
ms verstiles y ampliamente distribuidos en sistemas biolgicos, tambin se
presentan en muchas sustancias sintetizadas con importantes funciones tera-
puticas. Por mencionar algunos, el furiltiol, una de las sustancias implicadas
en otorgar el aroma al caf tostado, el cido ascrbico (Vitamina C), un impor-
tante antioxidante y un agente para evitar el escorbuto que es causada por su
deficiencia, se caracteriza por hemorragias y afeccin severa de las encas, afloja-
miento de los dientes, fiebres y al final la muerte, era comn en marineros donde
carecan los ctricos en su dieta. Algunos sintticos como la Nitrofurantona, un
agente antibacteriano especfico para las infecciones del tracto urinario, se trata
de un profrmaco que la propia bacteria activa mediante flavoproteinas como
la nitrofurano reductasa y se obtiene un metabolito que altera los ribosomas y
algunas macromolculas bacterianas con la muerte inminente de la bacteria.
Algunos otros como la Furosemida (Un diurtico usado en la falla congestiva
del corazn) y la ranitidina (usado para el tratamiento de ulcera estomacal) an
son usados en la actualidad.
De los derivados del pirrol, su presencia destaca en las porfirinas, molculas que
se encuentran en la hemoglobina y clorofila con importantes funciones vitales
en animales y plantas, respectivamente. Tambin ampliamente encontrados en
frmacos sintticos como el Ketorolaco, Tolmetn, etc,
Los tiofenos como el Pamoato de pirantel, un antihelmntico usado para las in-
fecciones parasitarias por su accin bloqueadora neuromuscular despolarizante,
causando una potente parlisis al gusano, de cuya estructura fue modelo para
el desarrollo de nuevos y ms efectivos frmacos como el Pamoato de oxantel,
efectiva para enfermedades por Ascaris, Necator americanus pero ineficaz contra
Trichuris trichuira. En la figura 2.3 se observan algunos otros derivados desta-
cables.
Fig 2.3 Derivados del furano,

pirrol y tiofeno con impor-
tantes efectos biolgicos
para el tratamiento de en-
fermedades.
Mtodos de Sntesis Comunes - Furanos

Mtodos de Sntesis Comunes - Pirroles
Mtodos de Sntesis Comunes - Tiofenos

Reactividad de Heterociclos de cinco miembros
Cpitulo 3
CON UN HETEROTOMO
BENZOFUSIONADO
(INDOL, BENZOFURANO, BENZOTIOFENO)
Introduccin
El anillo de benceno puede fusionarse a los tomos de carbono de cada
uno de los compuestos heterocclicos vistos en el captulo anterior en
las posiciones 2,3 o 3,4, se les conoce como benzoderivados del fura-
no, pirrol o tiofeno. De ellas emergen seis estructuras posibles y se han
hallado en la naturaleza o de forma sinttica cada uno de los derivados
benzofusionados como se muestra en la figura 2.1
De estos heterociclos, los ms estudiados con detenimiento son los

ndoles, por su amplia variedad de compuestos biolgicamente activos,
sin embargo se sabe que existen derivados que han sido utilizados para
la elaboracin de diversos frmacos.
El benzofurano (cumarona) es un heterociclo de gran importancia y se

encuentra ampliamente en la naturaleza, se utiliza como materia prima
para la sntesis orgnica y de frmacos de uso humano y veterinario. El
indol, ampliamente distribuido en toda la naturaleza y sistemas biol-
gicos, como en el aminocido triptfano, la serotonina, el DMT (Di-
metiltriptamina), entre otros. Diversos pigmentos como el ndigo y la
prpura de Tiro, son dmeros del indol.
Fig 2.1. Estructuras de los
derivados benzofusionados
mas estudiados en Snte- El benzotiofeno tiene aplicaciones ms industriales y de investigacin
sis de Frmacos y Materias
Primas II. cientfica para el desarrollo de materiales y materias primas para la sn-
tesis de frmacos nuevos.
Cpitulo 3. Anillos de Cinco Miembros con un Heterotomo Benzofusionado | 13
El benzofurano es un lquido incoloro, aceitoso e insoluble en agua, po-
see un punto de ebullicin de 173 C y se obtiene del alquitrn de hulla
(Fig. 2.2). Existen muchas aplicaciones en la industria (como adhesivos,
pinturas, aglutinantes). Existen diversos compuestos naturales y farma-
cuticos derivados del benzofurano.
El Indol (llamado ambiguamente benzopirrol) es un slido cristali- Fig 2.2 El alquitrn de hulla es
una mezcla obscura de eleva-
no incoloro, moderadamente soluble en agua con punto de fusin de
da viscosidad que contiene hi-
52 C y punto de ebullicin de 253 C, tiene un caracterstico olor fecal, drocarburos aromticos, bases
nitrogenadas, fenoles, tolueno,
sin embargo a pequeas concentraciones suele tener un agradable olor xileno entre otros componentes,
tambin se han extrado com-
a flores. El benzotiofeno se presenta como cristales incoloros con Punto
puestos benzofusionados como
de fusin de 32 C y Punto de ebullicin de 221 C. Las estructuras benzofurano, benzotiofeno e
indol.
cannicas que presentan el benzofurano y el benzotiofeno, las que ms
destacan son aquellas donde la densidad electrnica se encuentra sobre
el anillo de 5 miembros, ya que en las dems estructuras hay una gran
separacin de carga adems de romper la aromaticidad del anillo de
benceno. El par de electrones no enlazado del heterotomo forma parte
del sistema aromtico como se representa en la figura 2.3
Fig 2.3. Estructuras cannicas de los sistemas benzofusionados
Estos sistemas llevan a cabo reacciones de sustitucin electrofilia arom-

tica (SEA), el benzofurano lo hace principalmente en la posicin 2 (en
menor proporcin la posicin 3) y el benzotiofeno principalmente en la
posicin 3 (en menor proporcin la posicin 2). Al contrario del indol,
son menos regioselectivas, pero el anillo heterocclico es ligeramente
ms reactivo que el anillo de benceno. Si hay un grupo electroatractor
en el heterociclo o un electrodonador fuerte en el anillo de benceno, la
sustitucin electroflica aromtica se lleva a cabo en la molcula de ben-
ceno. En el indol, las reacciones de SEA se llevan en las posiciones 2 y 3,
(la posicin 3 es mas regioselectiva). Pero si hay un grupo electroatractor
en la posicin 3 del anillo heterocclico, la SEA se llevara a cabo en el
anillo de benceno. Los ndoles 2 sustituidos se obtienen mejor a partir
los 2-litioindoles.
Algunos de los sistemas benzofusionados se encuentran en la naturaleza,
como en el triptfano, uno de los veinte aminocidos y esencial en la nu-
tricin humana (el organismo no puede sintetizar por s mismo y se debe
obtener en la dieta) que es precursor de muchos otros compuestos biol-
gicamente activos como el neurotransmisor serotonina, involucrado en
la regulacin del sueo y de sensaciones placenteras, un vasoconstrictor
y responsable de mantener el tono vascular. Otro es la melatonina, un
agente que controla el ciclo circadiano (como el ciclo diario del sueo).
Otro de ellos es la bufotenina, un potente veneno que secretan algunas
especies de sapos que tiene efectos neurotxicos. Algunos otros como
la Psilocibina, que se encuentra en algunas especies de hongos como
Psilocybe mexicana, con efectos psicoactivos y alucingenos, el DMT
(N,N-dimetiltriptamina) con efectos psicodlicos similares al LSD, es
extrado de la raz de Mimosa tenuiflora, la Yohimbina, que se extrae de la
corteza del rbol Pausinystalia johimbe, utilizada como tratamiento de la
disfuncin erctil y como afrodisiaco. Tambien se encuentran presente
en muchos frmacos con distintas dianas teraputicas, desde antiinfla-
matorios como la indometacina, hasta agentes antidepresivos como el
iprindol. De los derivados de benzofurano y benzotiofeno, la amioda-
rona, usada en el tratamiento de las arritmias cardiacas, el Mobam, un
potente insecticida que acta inhibiendo la enzima acetilcolinesterasa
causando la muerte del insecto por hiperestimulacin de la transmisin
nerviosa por la acumulacin de la acetilcolina. Algunos otros derivados
de inters se muestran en la figura 2.4.
Fig 2.4. Estructuras de algunas molculas de importancia biolgica.

Mtodos de Sntesis Comunes - Indoles
Mtodos de Sntesis Comunes - Benzofuranos y Benzotiofenos
Reactividad de Indoles
Cpitulo 4
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS
CON UN HETEROTOMO
(PIRIDINA)
Introduccin
Dentro de los miembros heterocclicos aromticos de seis miembros con
un heterotomo, el de mayor importancia y el ms estudiado en cues-
tiones de actividad biolgica es la piridina (Fig.4.1). Sus derivados estn
presentes en muchos sistemas biolgicos como plantas y animales, y se
han diseado molculas con este heterociclo que son teraputicos de uso
actual.
La piridina pertenece a los sistemas -deficientes (Fig. 4.2) que son

aquellos sistemas aromticos cuyos tomos de carbono muestran menor
densidad electrnica que el heterotomo (o heterotomos) del sistema
Fig. 4.1. Estructura de la Pi-

heterocclico. Esto hace a las piridinas molculas no muy tiles para la
ridina, el anillo heterocicl- sustitucin electrfila aromtica pues hace que las piridinas reaccionen
co mas importante de seis
miembros. de manera muy lenta, en condiciones drsticas y con rendimientos de
moderados a buenos en algunas reacciones como es el caso de la sulfo-
nacin y bromacin, el resto tendrn bajos rendimientos.
La mayora de las veces que quiere disearse una molcula con el ncleo
de piridina suele hacerse desde la sntesis total del anillo en lugar de
darle tratamiento qumico mediante diversas reacciones.
Fig. 4.2. Estructuras cannicas de los sistemas -deficientes

Cpitulo 4. Anillos de Seis Miembros con un Heterotomo | 19
La piridina es un lquido polar de punto de ebullicin de 115 C, es
miscible con disolventes orgnicos y agua. Se deriva del benceno por
sustitucin de un grupo CH por un tomo de nitrgeno. Es una sus-
tancia altamente aromtica, sin embargo la presencia del heterotomo
le da propiedades qumicas muy distintas a la del benceno. La piridina
y algunos de sus derivados ms sencillos como picolinas (metilpiridi-
nas) tambin pueden obtenerse del alquitrn de hulla y del aceite seo.
Tienen olores bastante desagradables que recuerdan al pescado en des-
composicin (Fig 4.3) y son muy penetrantes y nauseabundos. Es txica Fig. 4.2 Las piridinas ms sim-
ples tienen olores nauseabun-
y su inhalacin en grandes cantidades causa daos severos al sistema dos y muy pestilentes que
nervioso. Es una base dbil (pKa = 5.20) recuerdan al del pescado en
estado de descomposicin.
Las reacciones de SEA no estn muy favorecidas en estos sistemas he-

terocclicos y solo muy pocas son tiles sintticamente, en la mayora
de los casos la posicin 3 de la piridina estar ms favorecida, pero con
rendimientos bajos. Sin embargo la piridina puede ser favorecida a la
SEA por la conversin de la piridina a un N-xido de piridina donde
el efecto de la resonancia permite a los electrfilos reaccionar en la po-
sicin 2 y 4 (la anttesis del efecto de resonancia de la misma piridina).
Este N-xido puede ser preparado a partir de piridina por la accin con
un percido como perxido de hidrogeno en cido actico o acido meta-
cloroperbenzoco (m-CPBA) y esta puede ser regenerada por desoxige-
nacin por calentamiento con trifenilfosfina.
Para el caso de la piridina con nuclefilos, el ataque ocurrir preferente-

mente en la posicin 2 y despus en 4 y 6 si las primeras ya estn ocu-
padas. Por ejemplo, la reaccin de Chichibabin que consiste en el trata-
miento de la piridina con amiduro sdico, donde se introduce el grupo
amino sobre la posicin 2 y despus sobre la posicin 4 si la primera ya
est ocupada. Una alternativa ms reciente a la reaccin de Chichibabin
es la aminacin de haluros de arilo con amoniaco catalizada por xido
de cobre-I en el seno de etilenglicol. Sin embargo aunque el proceso se
lleva a cabo a temperatura y presin elevadas, es compatible con otros
grupos funcionales sobre el anillo aromtico (Fig 4.4).
Fig. 4.4. Aminacin de 2-bromopiridinas catalizada por Cu2O

La piridina es uno de los sistemas heterocclicos ms abundantes en la
naturaleza, plantas, animales y seres humanos tienen importantes y vi-
tales derivados de la piridina con funciones biolgicas destacables, por
ejemplo en la planta del tabaco se encuentra la nicotina, un alcaloide
que a bajas concentraciones es un estimulante del sistema nervioso, pero
en concentraciones elevadas en un potente veneno que histricamente
se utiliz como insecticida, la nicotina es adictiva. La importancia del
estudio de la estructura de la nicotina, permiti a los qumicos orgnicos
disear molculas con estructuras anlogas o similares a la molcula ori-
ginal, de esta forma se han desarrollado tratamientos efectivos con el ta-
baquismo, donde se derivan mltiples padecimientos como la esterilidad,
EPOC (Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crnica) y cncer. El cido
nicotnico (Vitamina B3 o Niacina) acta como cofactor en los procesos
metablicos que generan energa en los sistemas vivos y se recomien-
da su ingesta en la dieta de frutas, vegetales y semillas. Aunque se han
encontrado miles de compuestos derivados de la piridina con actividad
biolgica, algunos no tienen mucha seguridad y su ndice teraputico es
bajo (medida del margen de seguridad de un frmaco, que ayuda a deter-
minar qu tan cercana est la dosis teraputica de la dosis toxica y la dosis
letal). La piridina es uno de los sistemas heterocclicos ms usados en la
sntesis de frmacos y algunos de ellos como el Amlodipino, Omeprazol
y nuevos frmacos en desarrollo con este ncleo heterocclico han sido los
medicamentos con ms ventas en todo el mundo. Desde analgsicos, tra-
tamientos de gastritis, antidepresivos, hasta frmacos para el tratamiento
del VIH/SIDA y cncer. Los derivados de la piridina an tienen mucho
campo de investigacin. En la figura 4.6 se muestran algunos otros deri-
vados de importancia biolgica.
Fig. 4.6. Algunos ejemplos de piri-

dinas de importancia biolgica y
teraputica.
Cpitulo 4. Anillos de Seis Miembros con un Heterotomo | 21
Mtodos de Sntesis Comunes - Piridinas
Reactividad de Piridinas
Cpitulo 5. Anillos de Seis Miembros con un Heterotomo Benzofusionado. | 23
Cpitulo 5
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

CON UN HETEROTOMO
BENZOFUSIONADO
(QUINOLINA, ISOQUINOLINA)
Introduccin
Los anillos de seis miembros benzofusionados mas estudiados en este
manual, por su diversidad de compuestos de importancia biolgica, son
las benzopiridinas neutras, la quinolina (Benzo[b]piridina) y la isoqui-
nolina (Benzo[c]piridina), adems del catin de quinolizinio, formado
por la fusin del anillo que utiliza el tomo de nitrgeno, como se mues-
tra en la figura 5.1
De los derivados estudiados en este grupo de compuestos, un gran por-

centaje son alcaloides que se encuentran en la naturaleza y casi todos
presentan actividad biolgica y cumplen funciones en los seres vivos. Al-
gunas de estas sustancias son conocidas desde hace siglos por sus efectos
teraputicos mucho antes del conocimiento de la qumica orgnica y la
farmacologa. Algunos como la morfina, un opiceo con efectos analg-
sicos y sus derivados. La Quinina, una benzopiridina contra la malaria.
Fig. 5.1 Estructuras de las Ben-
zopiridinas ms estudiadas en
Sin embargo con los avances cientficos, aun es utilizada y algunos de Sntesis de Frmacos y Mate-
sus derivados como la herona, utilizada para aliviar el dolor intenso, rias Primas II.
pero altamente adictiva, aunque muchos de ellos son sustancias ilegales,

no deja de lado que su actividad biolgica es motivo de un gran estudio
de esta familia de heterociclos. El conocimiento que se tiene de estas
sustancias naturales a impulsado a los qumicos orgnicos a disear mo-
lculas similares o iguales a las naturales desde compuestos no heteroc-
clicos con el fin de obtener sustancias de inters y sin destruir la fuente
del compuesto.
La quinolina es un lquido voltil de olor caracterstico, voltil e incoloro

con punto de ebullicin de 237 C. La isoquinolina tiene un punto de
fusin de 26 C y un punto de ebullicin de 243 C, es incolora y con
olor agradable.
La quinolina e isoquinolina son dos sistemas heterocclicos isomricos

que pueden formase a partir de un anillo de benceno en las posiciones
2/3 para la quinolina y 3/4 para la isoquinolina del anillo de piridina.
Ambos son sistemas heterocclicos con 10 electrones aromticos. Al
igual que la piridina, ambos sistemas son moderadamente bsicos (pKa
quinolina= 4.9, pKa isoquinolina = 5.1).
La quinolina es utilizada algunas veces como disolvente bsico de alto

punto de ebullicin. El tomo de nitrgeno soporta el par de electrones
y no estn implicados en la unin aromtica y puede ser protonado,
alquilado o formar complejos con cidos de Lewis y comparte muchas
propiedades similares al tomo de nitrgeno de la piridina. Las benzo-
piridinas experimentan reacciones de SEA ms fcilmente que la piri-
dina, sin embargo el electrfilo reaccionante ataca al anillo de benceno.
Las posiciones 5 y 8 son ms susceptibles al ataque electrofilico.
Tambin experimentan reacciones de sustitucin nucleoflica (SNA)

como la reaccin de Chichibabin
Cpitulo 5. Anillos de Seis Miembros con un Heterotomo Benzofusionado | 25
Muchos derivados de la quinolina e isoquinolina son agentes biolgi-
camente activos de gran importancia, se encuentran en la naturaleza
en algunos extractos de plantas, como la camptotecina, una quinolina
altamente toxica, se aisl del vstago del rbol, Camphoteca acuminata, el
estudio de su estructura permiti observar un ncleo de benzopiridina,
su accin es citotoxica y gracias a una de las ramas de la farmacologa, la
posologa (estudio de las dosis) se pudo implementar por su accin inhi-
bitoria de la enzima topoisomerasa I, que promova la sntesis de DNA
celular de manera descontrolada, causando diversos tipos de cncer. Los
estudios de sus propiedades estructurales permitieron modificarla para Fig. 5.3 Paciente infantil con Ma-
laria, provocada Plasmodium spp,
disear frmacos ms efectivos y con menos reacciones adversas como un protozoario que provoca fie-
el topotecn y el irinotecn. Otra de las sustancias ms destacables es la bres recurrentes cada 48 horas al
cumplirse el ciclo ezquizognico
cloroquina, utilizada para el tratamiento de la malaria (tambin llama- de los eritrocitos, es vulnerable a
la quinina y otros derivados.
da paludismo), causada por la familia de protozoarios Plasmodium spp
(especialmente Plasmodium vivax, P.malariae y P.falciparum), se carac-
teriza por las severas fiebres recurrentes y es transmitida a los humanos
o perros por el mosquito Anopheles, que acta como vector de la enfer-
medad. (Fig. 5.3) De este se han diseado muchos anlogos para las
formas resistentes, sin embargo an se siguen utilizando las molculas
originalmente encontradas. La papaverina que se halla en el opio crudo
es un inhibidor de la fosfodiasterasa (enzimas que catalizan la ruptura
de los enlaces fosfodister) que tiene efectos relajantes del musculo liso
y vasodilatador, tambin se utiliza para tratar la impotencia sexual en
hombre. En la figura 5.4 se muestran algunos otros derivados de inters
biolgico.
Fig. 5.4 Algunos derivados de las

benzopiridinas con propiedades
teraputicas, algunos de ellos
tambin se han encontrado en
la naturaleza y se les ha hecho
semisntesis para obtener deri-
vados mas eficaces.
Mtodos de Sntesis Comunes - Quinolinas
Cpitulo 5. Anillos de Seis Miembros con un Heterotomo Benzofusionado | 27
Mtodos de Sntesis Comunes - Isoquinolinas
Reactividad de Quinolinas/Isoquinolinas
Cpitulo 6. Anillos de Cinco Miembros con Dos Heterotomos | 29
Cpitulo 6
CON DOS HETEROTOMOS
(1,2-AZOLES Y 1,3-AZOLES)
Introduccin
Los azoles son anillos heterocclicos de cinco miembros con dos hete-
rotomos, existen dos familias de inters segn la relacin de posicin
dentro del anillo, el tomo de nitrgeno se encuentra en el heterociclo
y otro heterotomo en relacin 1,2 (conocidos como 1,2-azoles) y en
relacin 1,3 (conocidos como 1,3 azoles)
Dentro de la familia de los 1,2-azoles se encuentra el Isoxazol, Pirazol e

Isotiazol. Dentro de la familia de los 1,3-azoles se encuentra el Oxazol,
Imidazol y Tiazol, como se representa en la figura 6.1.
Los 1,2-azoles son significativamente menos bsicos que los 1,3-azoles.

Esta familia de heterociclos es muy verstil, pues existen miles de fr-
macos que contienen estos sistemas en su estructura, desde agentes qui-
mioteraputicos, hasta frmacos contra el cncer, VIH/SIDA y contra
muchos microorganismos patgenos que son resistentes a los agentes ya
existentes, entre otras patologas.
Los azoles representan un grupo muy variado de compuestos tanto na-

turales como sintticos que han sido utilizados en el ramo farmacutico
y cosmtico.
Fig. 6.1. Los anillos de A,

son los 1,2-azoles, mientras
que los anillos de B son los
1,3-azoles. Son los compues-
tos con mayor importancia
en sntesis de frmacos
Las caractersticas fsicas de la familia de los 1,2-azoles contrastan con
la de sus homlogos de la familia de los 1,3-azoles. El punto de ebu-
llicin es ms alto de imidazol y pirazol que son slidos a temperatura
ambiente que alcanza los 187 C que el isotiazol (114 C) e isoxazol (95
C), el olor se asemeja al de la piridina, pero son parcialmente solubles
en agua.
La familia de los 1,3-azoles son compuestos muy estables que no se oxi-

dan ellos mismos. Oxazol y tiazol son lquidos miscibles en agua.
La presencia del tomo de nitrgeno similar al de la piridina en los

1,2-azoles los hace marcadamente menos reactivos hacia la SEA com-
parado con el furano, pirrol y tiofeno, no obstante la SEA se conoce en
esta familia en la posicin 4 (debido a que esta menos desactivado a la
posicin del tomo de nitrgeno), en 1,3-azoles tambin se encuentra
este caso tan desfavorable a la SEA, sin embargo los grupos electrodo-
nadores pueden facilitar el ataque electrfilico como en la preparacin
de oxazoles.
Los 1H-imidazoles 4 5 sustituidos en disolucin presentan estructu-

ras tautomricas (ismeros).
Existen una amplia variedad tanto en la naturaleza como de forma sin-
ttica para la obtencin de compuestos con actividad teraputica o bio-
lgica, uno de ellos es la histamina, que est involucrada en las respues-
tas locales del sistema inmune, actua como neurotransmisor, desempea
funciones de quimiotaxis (mecanismos de reconocimiento entre clulas)
de eosinfilos y en procesos de alergia. Este importante componente
proviene del aminocido histidina.
La tiamina se encuentra en diversos alimentos como arroz y cerea-
les, su deficiencia produce daos severos al sistema nervioso, como la
polineuritis. La familia de los coxibs, como el celecoxib son frmacos
sintticos que son inhibidores de la enzima Ciclooxigenasa-2 (COX-
2), aunque todos los analgsicos inhiben sus dos variantes (COX-1 y
COX-2), los coxibs son selectivos evitando as los efectos secundarios
gastrointestinales de la mayora de los analgsicos conocidos (Fig. 6.3).
Fig. 6.3. La osteoartritis es una en- Las luciferinas son sustancias que se utilizan para la obtencin de luz
fermedad producida por el desgas-
te del cartlago que amortigua los
en organismos bioluminiscentes, como es el casi de los lampiridos del
extremos de los huesos, a edades grupo Lampyris noctiluca que generan luz gracias a la enzima luciferasa
avanzadas se vuelve un proce-
so doloroso que la familia de los mediante mecanismos complejos. El metronidazol, un frmaco que es
coxibs ayudan a aliviar.
utilizado en el tratamiento de la tricomoniasis (El protozoario Tricho-
monas vaginalis produce esta enfermedad) y otras infecciones por ami-
bas y bifonazol, parte de una gran familia de derivados de los azoles que
alteran la membrana de hongos patgenos inhibiendo la sntesis del
ergosterol, un componente vital para la supervivencia de los hongos. En
la figura 6.X se pueden observar algunos otros derivados de inters.
Fig. 6.4. Algunos derivados de impor-

tancia biolgica, existen miles de com-
puestos farmacolgicos derivados de los
sistemas de anillos de azoles, con gran
versatilidad para el tratamiento de ml-
tiples enfermedades.
Mtodos de Sntesis Comunes - Oxazoles / Isoxazoles
Mtodos de Sntesis Comunes - Tiazoles / Isotiazoles
Mtodos de Sntesis Comunes - Pirazoles / Imidazoles
Cpitulo 7. Ejercicios Propuestos | 35
Cpitulo 7
EJERCICIOS
PROPUESTOS
Con el fin de poner en practica los conocimientos adquiridos en Sn-
tesis de Frmacos y Materias Primas II, se han propuesto las siguientes
secuencias sintticas de frmacos conocidos para desarrollar la destreza,
las habilidades y los conocimientos en el momento de disear molculas
y crear algunas nuevas. El arte de la sntesis orgnica requiere que de
aquellos en su formacin tengan las bases para desarrollar nuevas mo-
lculas funcionales, ya sea para la investigacin de las enfermedades, de
nuevos materiales, en la industria alimentaria, de la qumica clnica, la
farmacia hospitalaria o en la industria farmacutica, el conocimiento de
la qumica orgnica es fundamental en todas las reas relacionadas a ella.
Todos los medicamentos que se conocen hoy en da fueron alguna vez

sustancias en prueba y pasaron por extensos y laboriosos estudios clni-
cos, sin embargo, apenas se comprende las bases de la farmacotrapeu-
tica y se han desarrollado novedosos mtodos de sntesis de compuestos
aleatorios. Aun con estos avances, aun se depende en gran parte de los
qumicos orgnicos para disear molculas, que pudieran llegar a ser
importantes agentes teraputicos.
Esta seccin fue diseada para implementar todos los conocimientos

adquiridos de la qumica orgnica y sus modulos relacionados y en con-
junto, son una propuesta para repasar los conceptos ya estudiados en
teora y aplicarlos a situaciones reales.
El Pindolol es el nombre de un medicamento beta bloqueante no selectivo, es decir, bloquea la accin de la epinefrina tanto
en receptores adrenrgicos 1 y 2, tiene actividad simpaticomimtica, se usa para potenciar los inhibidores de la monoa-
minooxidasa e inhibidores de la recaptacin de serotonina. Est indicado para el tratamiento de la hipertensin al relajar los
vasos sanguneos y la frecuencia cardiaca. Su esquema de sntesis propuesto es el siguiente:
1. Proponga una sntesis con mecanismo para la molcula A

2. Proponga un mecanismo de reaccin de la molcula C hasta el Pindolol
DE 1 620 342 (Sandoz; prior. 26.1.1966)

US 3 471 515 (Sandoz; 7.10.1967; CH-prior. 1.2.1965)
CH 453 363 (Sandoz; appl. 1.2.1965)
El Clorhidrato de Ramosetron es un antagonista del receptor 5-HT3 de serotonina y es usado en el tratamiento de nuseas y
vmitos, tambin est indicado como un tratamiento para la diarrea predominante en el Sndrome de intestino irritable en
hombres. Actualmente solo est autorizado en Asia. El esquema de sntesis es el siguiente:
1. Proponga una sntesis con mecanismo para la molcula A.

2. Proponga una estructura para la molcula C
3. Cmo se sintetizara el indol (D) que reacciona con C, bajo las condiciones de reaccin que se muestran y de qu reaccin se trata?
4. Proponga el mecanismo de reaccin del punto anterior.
EP 381 422 (Yamanouchi Pharm; appl. 4.8.1994: J-prior. 2.2.1989)

Otha, M. et al. : Chem. Pharm. Bull (CPBTAL) 44 (9), 1707 (1996)
El Ketoconazol es un frmaco antimictico de la clase de los imidazoles. Funciona inhibiendo la enzima 14--desmetilasa
dependiente de citocromo P450, interfiriendo en la sntesis de ergosterol, el principal componente lipdico de la membrana
fngica a partir del lanosterol, afectando la permeabilidad y destruyendo el agente fngico infeccioso. til contra algunos
dermatofitos y levaduras patgenas. Su sntesis se lleva a cabo mediante el siguiente esquema:
1. Proponga las estructuras de A, B y C.

2. Complete las condiciones para la sntesis de B desde su precursor
3. Proponga el mecanismo de reaccin de la sntesis de B
4. Sugiera una sntesis del reactivo C.
DOS 2 804 096 (Janssen; appl. 31.1.1978: USA-prior. 31.1.1977, 21.11.1977)

US 4 335 125 (Janssen; 15.6.1982; prior, 31.1.1977)
El Celecoxib es un frmaco del tipo sulfa antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que est indicado para el alivio del dolor en
pacientes con osteoartritis y dismenorrea, es un inhibidor selectivo de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) inhibiendo la
produccin de prostaglandinas (mediadores del dolor y la inflamacin). Es veinte veces ms afn a la COX-2 que a la COX-1
por lo que se reducen sus efectos adversos gastrointestinales. Su sntesis fue propuesta en el siguiente esquema:
1. Proponga la estructura de la molcula A

2. Proponga la sntesis y mecanismo de reaccin de la molcula B
3. Describa el mecanismo de reaccin para la formacin del Celecoxib
WO 9 515 316 (Searle & Co. ; appl. 14.11.1994; USA-prior. 30.11.1993, 6.4.1994)
WO 9 637 476 (Searle & Co,; appl. 23.5.1996; USA-prior. 25.5.1995)
Penning, T.D. et al,; J. Med. Chem, (JMCMAR) 40 (9), 1347 (1997)
El Sulfatiazol es un compuesto organosulfurado utilizado como compuesto antimicrobiano por via oral o cutnea, a pesar de
tener efectos txicos en el organismo y resistencia microbiana a este frmaco, se sigue utilizando en combinacin con otras
sulfas y se utiliza para la desinfeccin de acuarios. La sntesis de este frmaco se describe de la siguiente forma:
1. Proponga la estructura de B y describa como sintetizarla.

2. Describa el mecanismo de reaccin de la sntesis de B.
3. Qu condiciones se requieren para sintetizar el Sulfatiazol desde C?
4. Cmo sintetizara la molcula A?
DRP 742 753 (Ciba; appl. 1938: CH-prior- 1938).

El sertindol es un frmaco antipsictico, inhibidor selectivo sobre las neuronas dopaminrgicas mesolmbicas, inhibe los
receptores centrales D2 de la dopamina, 5-HT2 de la serotonina y 1-adrenrgicos. Est indicado para el tratamiento de la
esquizofrenia y otros trastornos psicticos relacionados. Su sntesis se lleva a cabo como en el siguiente esquema:
1. Proponga las estructuras de las molculas B, D, H y J.

2. Qu reactivo(s) usara para que el compuesto E se cicle haca F? Proponga un mecanismo de reaccin.
3. Cul sera el intermediario cuando se hace reaccionar la molcula H con la 4-piperidona?
EP 200 322 (Lundbeck; appl. 5.11.1986: GB-prior. 10.4.1985)

Fasudil es un frmaco utilizado para el tratamiento del vaso-espasmo cerebral, debido a hemorragias subaracnoideas,
mejorar el deterioro cognitivo en victimas de accidente cerebrovascular y es eficaz en el tratamiento de la hipertensin
pulmonar. Estudios realizados en 2009 demostraron que podra ser candidato tambin para el tratamiento de enfermeda-
des neurodegenerativas como la prdida de memoria. Esta disponible solo en Japn y China. Su sntesis se propuso de la
siguiente forma:
1. Proponga las estructuras de las molculas A y B

2. Cmo realizara la sntesis de la molcula A?
3. Cules son las condiciones para sintetizar la molcula sucesora de B?
EP 187 371 (Asahi Chem.; appl. 23.12.1985; J-prior. 27.12.1984)

La Amiodarona es un frmaco indicado para el tratamiento de diversas arritmias cardiacas, tanto ventriculares como supra-
ventriculares, acta prolongando la fase 3 del potencial de accin cardiaco y tiene efectos beta bloqueantes. Estructural-
mente es similar a la hormona tiroidea por la presencia de tomos de yodo y se une al receptor nuclear tiroideo contribu-
yendo con algunos de sus efectos txicos y farmacolgicos. Su sntesis se propuso de la siguiente forma:
1. Proponga los reactivos faltantes

2. Proponga la sntesis del Benzofurano (A)
3. Explique porque el benzofurano no puede halogenarse en el paso E al F
FR 1 339 389 (Labaz; appl. 22.11.1962)

US 3 248 401 (Labaz; 26.4.1996; prior. 24.11-1961)
La Furazolidona es un nitrofurano, tiene accin contra bacterias grampositivas y gramnegativas, (como Salmonella, Shigella,
E.coli, Streptococcus, Staphylococcus, Vibrio cholerae, etc.) as como contra protozoarios del genero Trichomonas y Giardia. Se
utiliza para tratar la diarrea del viajero. Este frmaco interfiere en sistemas enzimticos bacterianos. La sntesis usual se lleva
a cabo del siguiente modo:
1. Proponga un mecanismo de reaccin para la sntesis de la molcula A

2. Que reactivo es necesario para producir el intermediario sinttico que reaccionara con la molcula B
3. Proponga una sntesis y mecanismo desde compuestos no heterocclicos de la molcula B.
US 2 759 931 (Norwich Pharm. Co.: 1956; prior. 1953)

US 2 927 110 (Norwich Pharm. Co; 1.3.1960; prior. 23.1.1958)
El Sumatriptn es un frmaco antimigraoso, con estructura similar a la serotonina, es muy especfico hacia los receptores
de serotonina, 5-HT1, til para las migraas con o sin aura, no tiene efectos analgsicos. Se ha sugerido la siguiente secuen-
cia de sntesis para obtener esta molcula:
1. Proponga las estructuras de las molculas C y E

2. Proponga las condiciones para que la molcula B se sintetice desde A
3. Proponga el mecanismo de reaccin de la formacin del Indol que se lleva en el paso D
DOS 3 320 521 (Glaxo; appl. 6.7.1983; GB-prior. 6.7.1982)

GB 2 124 210 (Glaxo; appl. 7-6-1982)
La Cerivastatina sdica es un frmaco enantimerico, inhibidor competitivo de la sntesis del colesterol, inhibiendo la enzi-
ma HMG-CoA reductasa (Hidroxi-metil-glutaril coenzima A). Se utiliz para disminuir los niveles de colesterol y prevenir la
aparicin de enfermedades cardiovasculares como infarto al miocardio, etc. Durante su etapa como medicamento comercial
se produjeron muertes debidas a insuficiencia renal que tena como efecto adverso, fue retirada del mercado. La sntesis
propuesta fue estudiada para crear frmacos con estructuras similares y la secuencia de sntesis es la siguiente:
1. Sugiera las estructuras de las molculas A, B y D

2. Sugiera el mecanismo de reaccin para la molcula C
3. Describa como se realiza una cromatografa de separacin de diastermeros y explique su importancia en la sntesis de frmacos.
DE 4 040 026 (Bayer; appl. 14.12.1990)

EP 325 130 (Bayer AG; appl. 9.1.1989; D-prior. 20.1.1988)
AU 9 189 615 (Bayer AG; appl. 11.12.1991; D-prior 14.12.1990)
La Oxaprozina es un frmaco de la familia de antinflamatorios no esteroideos (AINE), utilizados para aliviar el dolor, infla-
macin, artritis y osteoartritis entre otros padecimientos con dolor e inflamacin. Su sntesis se realiz de la siguiente forma:
1. Proponga una sntesis para la Benzoina.

2. Proponga la estructura de A.
3. Qu reactivo se necesita para la formacin del anillo de isoxazol?
4. Proponga el mecanismo de reaccin de la sntesis de la Oxaprozina desde la molcula B.
DE 1 670 005 (Wyeth; prior. 17.11.1967)

US 3 578 671 (Wyeth; 11.5.1971; prior. 6.11.1967)
Brown, K. et al.; Nature (London) (NATUAS) 219, 164 (1968)
La Benzarona es un frmaco estructuralmente similar a la Amiodarona, se ha utilizado como antiespasmdico y antihemo-

rrgico, sin embargo se ha descubierto que tiene efectos hepatotxicos en mamferos, la secuencia de sntesis sugerida es
la siguiente:
1. Proponga la estructura de las molculas A, B y C.

2. Proponga condiciones de reaccin en la formacin de A y C.
3. Proponga un mecanismo de reaccin para la reaccin de B para formar C.
DE 1 076 702 (Labaz; appl. 20.12.1957; B-prior. 21.12.1956)

US 3 012 042 (Labaz; 5.12.1961; B-prior. 21.12.1956):
El Ketorolaco (tambin llamado Ketorolaco Trometamina) pertenece a los antinflamatorios no esteroideos (AINE) utilizados
como analgsicos, antipirticos (disminuyen la fiebre) para diversos padecimientos, fue el primero AINE de uso intravenoso,
su modo de accin al igual que otros AINES mencionados en este manual es inhibir la enzima Ciclooxigenasa-1 y 2. Su sn-
tesis sugerida es la siguiente:
1. Proponga la estructura de las molculas A, B y C

2. Escriba las condiciones necesarias para sintetizar la molcula sucesora de C
3. Proponga el mecanismo de reaccin de la formacin de la molcula C
US 4 347 186 (Syntex; 31.8.1982; appl. 20.10.1980)

US 4 458 081 (Syntex; 3.7.1984; appl. 11.6.1982; prior. 20.10.1980)
El Omeprazol es un frmaco indicado para el tratamiento de la dispepsia, ulcera pptica, gastritis, reflujo gastroesofgico,
sndrome de Zollinger-Ellison (tumor del pncreas o duodeno y aumento de gastrina) entre otros relacionados. Acta sobre
las clulas de la mucosa gstrica inhibiendo la H+/K+/ ATPasa (bomba de protones) reduciendo la produccin de cido clor-
hdrico mediante la anulacin de la salida de protones. El mecanismo sugerido de sntesis es el siguiente:
1. Sugiera una estructura para las molculas A, B y C

2. Cul es el reactivo necesario (D) para sintetizar la molcula del Omeprazol?
3. Describa el mecanismo de reaccin de la formacin del Omeprazol
EP 5 129 (Hssle: appl. 3.4.1979; S-prior. 14.4.1978)

US 4 255 431 (Hssle; 10.3.1981; S-prior. 14.4.1978)
La Dimoxilina es un frmaco de la familia de las isoquinolinas con efectos antiespasmdicos y como vasodilatador, se han preparado diversos
derivados como clorhidratos o fosfatos del mismo compuesto para aumentar su eficacia y disminuir los efectos adversos producidos. La sntesis
propuesta es la siguiente:
1. Proponga la estructura de la molcula A y B

2. Qu condiciones se necesitan para sintetizar la molcula D?
3. Proponga el mecanismo de reaccin de la sntesis de la molcula D
US 2 728 769 (Eli Lilly; 1955; prior. 1949)

El Pizotifen es un frmaco utilizado para tratar la migraa intensa y cefalea vascular. Aunque existen otros frmacos con el
mismo uso, Pizotifen se usa como alternativa cuando los dems han tenido fracaso teraputico. Tambin puede actuar efec-
tivamente en casos severos de eritromelalgia, una enfermedad neurovascular rara. La sntesis propuesta fue la siguiente:
1. Proponga las estructuras de las molculas faltantes.

2. Escriba el mecanismo de la sntesis de la molcula C a la D.
3. Qu funcin tiene el cido polifosfrico?
BE 636 717 (Sandoz; appl. 28.8.1963: CH-prior. 31.8.1962, 8.7.1963)

US 3 272 826 (Sandoz; 13.9.1966; CH-prior. 31.8.1962)
La furosemida es un diurtico de asa, utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, hipertensin, edemas, insuficiencia
renal, entre otros, puede enmascarar la presencia de otras sustancias en el organismo. Su sntesis esta esquematizada en la siguiente
ruta:
1. Proponga una sntesis para la molcula A

2. Que reactivo reaccionara con la molcula B. Proponga una sntesis del mismo partiendo de compuestos no heterocclicos.
US 3 058 882 (Hoechst; 16.10.1962; D-prior. 28.12.1959)

DE 1 122 541 (Hoechst; appl. 28.12.1959)
El Danazol es un frmaco esteroideo sinttico indicado para el tratamiento de la endometriosis (Crecimiento de tejido fuera
del tero), menorragia, sndrome premenstrual, entre otros, tiene efectos de masculinizacin (andrognicos), tiene mlti-
ples y complejos mecanismos endocrinolgicos, entre ellos actuar como agonista del receptor de andrgenos, de progeste-
rona, glucocorticoides, estrgeno. Su sntesis se realiz de la siguiente forma:
1. Proponga una estructura para la molcula A

2. Qu condiciones son necesarias para la sntesis del Danazol desde A?
3. Proponga el mecanismo de reaccin de la formacin del Danazol?
GB 905 844 (Sterling Drug; valid from 1959; USA-prior. 1958)

US 3 135 743 (Sterling Drug; 2.6.1964; prior. 29.6.1690, 23.7.1958)
Pirkle, W.H. et al.: J.Med. Chem. (JMCMAR) 6, 1 (1963)
El Zafirlukast, es un frmaco antagonista de los receptores de los leucotrienos, bloqueando su accin y reduciendo la cons-
triccin de las vas areas, acumulacin de moco en los pulmones e inflamacin de vas respiratorias, por eso es utilizado
para el tratamiento del asma bronquial. Su sntesis se lleva a cabo segn el esquema siguiente.
1. Proponga las estructuras faltantes

2. La molcula B reacciona con un compuesto para dar la molcula C, proponga la sntesis de este reactivo.
3. Qu proceso se lleva a cabo de la molcula C a D y que reactivos utilizara para realizarlo?
EP 199 543 (ICI, Zeneca; appl, 16.4.1986; GB-prior. 17.4.1985)

Crystalline form suitable for inhalation
El Arotinolol es un frmaco de la clase de bloqueadores de receptores beta (agonista de los receptores beta), se utiliza en el
tratamiento de la presin alta sangunea y el temblor esencial, su sntesis se propone de la siguiente forma:
1. Proponga la sntesis de la molcula A

2. Proponga las estructuras de las molculas B y C
3. Complete las condiciones de reaccin faltantes
4. Cmo se obtiene el tiocarbamato de amonio y cul es su funcin?
DOS 2 341 753 (Sumimoto; appl. 17.8.1973: J-prior. 17.8.1972, 5.4.1973)

US 3 932 400 (Sumimoto; 13.1.1976; J-prior. 17.8.1972, 5.4.1973)
Hara, Y. et al; J. Pharm. Sci (JPMSAE) 67, 1334 (1978)
La Nitrofurantoina es un frmaco utilizado para la profilaxis y tratamiento de las infecciones urinarias leves, debido a su
amplio espectro contra bacterias grampositivas y gramnegativas. Se trata de un profrmaco que la propia bacteria activa
mediante las flavoproteinas que se vuelven componentes txicos para la bacteria alterando vas metablicas como la respi-
racin celular y la sntesis de DNA entre otros. Su sntesis se realiza de la siguiente forma:
1. Proponga una estructura de la molcula A y B

2. Proponga una sntesis para el diacetato 5-nitrofurfural.
3. Proponga un mecanismo tomando la molcula B hasta el producto siguiente.
US 2 610 181 (Eaton Labs; 1950; prior.1950)

US 2 779 786 (Norwich; 29.1.1957; prior. 17.4.1953)
La Pioglitazona es un frmaco con accin hipoglucemiante, (por ser tambin de la clase de las tiazolidindionas) usado en el tratamiento de la
Diabetes mellitus tipo 2 con gran efectividad, pero con efectos adversos cardiovasculares y tumores vesicales. Fue uno de los ms vendidos en el
mundo y retirado del mercado en algunos pases. Su sntesis se lleva a cabo de la siguiente forma:
1. Proponga las estructuras de las molculas A, B y D

2. Qu condiciones se necesitan para que se sintetice la molcula C desde su precursor?
3. Qu reactivos se emplearan para formar la molcula sucesora de C?
4. Escriba un mecanismo de reaccin para la sntesis de la molcula A
Sohda, T. et al : Arzneim-Forsch (ARZNAD) 40 (1). 37-42 (1990)

EP 193 256 (Takeda; appl. 15.1.1986; J-prior- 19.1.1985)
La Prazosina es un frmaco simpaticoltico que es utilizado para el tratamiento de la hipertensin, insuficiencia cardiaca
congestiva y tratamiento de las pesadillas del trastorno de estrs post-traumtico. Es un antagonista alfa-adrenrgico de los
receptores alfa-1 del musculo liso vascular y en todo el SNC. Su sntesis se lleva a cabo de la siguiente forma:
1. Proponga una estructura para la molcula A y C

2. Qu reactivos son necesarios para producir las molculas B y la Prazosina?
3. Proponga una sntesis y mecanismo para la formacin de la prazosina con el reactivo faltante.
US 3 511 836 (Pfizer; 12.5.1970; appl. 13.12.1967; prior. 6.8.1965, 7.6.1966)

DAS 3 663 706 (Pfizer; 16.5.1972; prior. 6.8.1965, 13.12.1967, 12.5.1970)
El Mofezolac es un frmaco de la familia de los AINE (Antiinflamatorios no esteroideos) Su sntesis se lleva a cabo de la siguiente forma:
1. Proponga las estructuras de las molculas A y B

2. Qu condiciones se necesitan para que se sintetice el Mofezolac desde B?
3. Describa el mecanismo de reaccin para la formacin de la molcula B
EP 26 928 (CDC Life Sciences Inc.; appl. 3.10.1980; CA-prior. 5.10.1979)

Bibliografa
1. J. A. Joule, K. Mills, Heterocyclic Chemistry, 4th ed., Blackwell Science, Oxford 2000.
2. T. Eicher, S. Hauptmann, The Chemistry of Heterocycles, Wiley-VCH, Weinheim 2003
3. Merck & Co., The Merck Index, 13th ed., Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ 2001.
4. https://scifinder-cas-org

Fundamentos de Química Heterocíclica-VERSION 2.2

Загружено:

Сведения о документе

Авторское право

Доступные форматы

Поделиться этим документом

Поделиться или встроить документ

Параметры публикации

Этот документ был вам полезен?

Это неприемлемый материал?

Авторское право:

Доступные форматы

Fundamentos de Química Heterocíclica-VERSION 2.2

Загружено:

Авторское право:

Доступные форматы

Universidad Nacional Autnoma de Mxico

Facultad de Estudios Superiores Zaragoza

Licenciatura de Qumica Farmacutica Biolgica

ASESOR: Dr. Francisco Oscar Guadarrama Morales

Proyecto de Manual para S.F.M.P-II

Aunque la naturaleza de los frmacos es diversa, pues tambin

derablemente la mortalidad por enfermedades causadas por bac-

El conocimiento en conjunto de ciencias como la anatoma, fisio-

Sin embargo, con los avances mdicos, las investigaciones sobre

Aunque han surgido mtodos modernos para la sntesis de

Estrategias generales en sntesis de frmacos.

Como la mayora de los frmacos conocidos hasta el momento

Una de las ms comunes es el mtodo de las desconexiones es-

Sin embargo, los sintones pueden llegar a confundirse con los

Aunque existen ms heterociclos de cinco miembros con otros heteroto-

Fig 2.2. Formas cannicas de los sstemas -excedentes

Fig 2.1 Estructuras

El furano se produce por descarbonilacin cataltica del Furfural (2-fural-

El tiofeno es un lquido incoloro, insoluble en agua con un olor similar al

La capacidad para que el par solitario en un heterotomo particular sea

Los tres heterociclos de este captulo experimentan reacciones de Susti-

Fig 2.3 Derivados del furano,

Mtodos de Sntesis Comunes - Furanos

Mtodos de Sntesis Comunes - Tiofenos

De estos heterociclos, los ms estudiados con detenimiento son los

El benzofurano (cumarona) es un heterociclo de gran importancia y se

Fig 2.3. Estructuras cannicas de los sistemas benzofusionados

Estos sistemas llevan a cabo reacciones de sustitucin electrofilia arom-

Fig 2.4. Estructuras de algunas molculas de importancia biolgica.

La piridina pertenece a los sistemas -deficientes (Fig. 4.2) que son

Fig. 4.1. Estructura de la Pi-

Fig. 4.2. Estructuras cannicas de los sistemas -deficientes

Las reacciones de SEA no estn muy favorecidas en estos sistemas he-

Para el caso de la piridina con nuclefilos, el ataque ocurrir preferente-

Fig. 4.4. Aminacin de 2-bromopiridinas catalizada por Cu2O

Fig. 4.6. Algunos ejemplos de piri-

ANILLOS DE SEIS MIEMBROS

De los derivados estudiados en este grupo de compuestos, un gran por-

pero altamente adictiva, aunque muchos de ellos son sustancias ilegales,

La quinolina es un lquido voltil de olor caracterstico, voltil e incoloro

La quinolina e isoquinolina son dos sistemas heterocclicos isomricos

La quinolina es utilizada algunas veces como disolvente bsico de alto

Tambin experimentan reacciones de sustitucin nucleoflica (SNA)

Fig. 5.4 Algunos derivados de las

Dentro de la familia de los 1,2-azoles se encuentra el Isoxazol, Pirazol e

Los 1,2-azoles son significativamente menos bsicos que los 1,3-azoles.

Los azoles representan un grupo muy variado de compuestos tanto na-

Fig. 6.1. Los anillos de A,

La familia de los 1,3-azoles son compuestos muy estables que no se oxi-

La presencia del tomo de nitrgeno similar al de la piridina en los

Los 1H-imidazoles 4 5 sustituidos en disolucin presentan estructu-

Fig. 6.4. Algunos derivados de impor-

Todos los medicamentos que se conocen hoy en da fueron alguna vez

Esta seccin fue diseada para implementar todos los conocimientos

1. Proponga una sntesis con mecanismo para la molcula A

DE 1 620 342 (Sandoz; prior. 26.1.1966)

1. Proponga una sntesis con mecanismo para la molcula A.

EP 381 422 (Yamanouchi Pharm; appl. 4.8.1994: J-prior. 2.2.1989)

1. Proponga las estructuras de A, B y C.

DOS 2 804 096 (Janssen; appl. 31.1.1978: USA-prior. 31.1.1977, 21.11.1977)

1. Proponga la estructura de la molcula A

1. Proponga la estructura de B y describa como sintetizarla.

DRP 742 753 (Ciba; appl. 1938: CH-prior- 1938).

1. Proponga las estructuras de las molculas B, D, H y J.