Dra.

ISMENIA GAMBOA
2017
 CONTENIDO

a) TRASTORNOS MONOGNICOS (HERENCIA

MENDELIANA CLSICA): 19000 afecciones
(18000 presentes en cromosomas autosmicos,
aprox. 1000 en el cromosoma X y
57 afecciones en el cromosoma Y.
Segn Mendelian Inheritance in Man de Mc Kusick 2009)

b) T. MULTIFACTORIALES (varios cientos)

 CONTENIDO

c) HERENCIA ATPICA NO TRADICIONAL:

1.- AFECCIONES MITOCONDRIALES.
2.- AFECCIONES DEBIDO A IMPRINTING
GENTICO (IMPRONTA GENTICA).
3.- AFEC. por DISOMIAS UNIPARENTALES.
4.- AMPLIFICACIN DE TRIPLETES REPETIDOS.
5.- MOSAICISMO GONADAL.
6.- MOSAICISMO SOMTICO
 OBJETIVOS

Explica las alteraciones (mutaciones) que originan

las enfermedades de origen gnico que siguen las
leyes mendelianas.
Interpreta los heredogramas de las diferentes
afecciones de origen mendeliano.
Explica y describe los diferentes tipos de herencia
no tradicional como la herencia mitocondrial,
impronta genmica, disoma uniparental, Sndrome
de X-frgil, los sndromes por expansin de triplete
a) TRASTORNOS MONOGNICOS
(H. MENDELIANA CLSICA)
 PATRONES DE HERENCIA AUTOSMICA
DOMINANTE
CARACTERSTICAS:
Se expresa: heterocigoto
Riesgo de recurrencia: 50% de los
hijos estn afectados (progenitor
afectado)
Varones y mujeres tienen la misma
probabilidad de transmitir el fenotipo
a sus hijos:
Las mutaciones de novo: padre tiene
edad avanzada.
Penetrancia y Expresividad variable.
Herencia de tipo vertical
Patrn Herencia polidactilia
 Hoyuelo en la barbilla y
Enroscamiento de la lengua Cabello oscuro
en las mejillas

Dedos entrelazados
Anular ms corto que
El pulgar Izquierdo sobre
el ndice
el derecho. Pico de viuda
 ACONDROPLASIA
CITOGENTICAMENTE:
HAD
LOCUS: 4p16.3
70-80% casos MUTACIONES DE
NOVO
El 99% de los casos es originado por dos
mutaciones diferentes en el receptor de
FGG3.
El 98% de los casos la mutacin es una
sustitucin Gly 380 Arg. producida por un
cambio de C por A en el nucletido 1138

FRECUENCIA: 1/12 a 20,000 RNV

 Incidencia: aprox. 1:10000.
Causada por mutacin del
gen COL1A1 en el cromosoma
17q y COL1A2 en el
cromosoma 7q.
Mayora HAD, pocos HAR

OSTEOGENESIS
IMPERFECTA
NEUROFIBROMATOSIS
Frecuencia: 1 en 3 000 para NFI
El 50% presentan Mutaciones de novo

CITOGENTICAMENTE:
HAD.
Penetrancia completa a los 5 aos.
Expresin muy variable
Locus: 17q11.2

MOLECULARMENTE:
> Mutacin gen NFI: protena NEUROFIBROMINA
Existen aprox. 100 mutaciones diferentes en el gen
Mutaciones: deleciones, inserciones, duplicaciones,
sustituciones puntuales.
 SNDROME DE MARFAN
CITOGENTICA Y MOLECULARMENTE:

Desorden hereditario del tejido conectivo:

Protena alterada: fibrilina (glicoporoteina
grande)
Locus: Gen Fibrilina FBN1: 15q21.1
Presencia de mas de 15 mutaciones.
El 30% presentan mutaciones de novo.
Frecuencia: 1/ 5,000 RNV
 COREA DE HUNGTINTON (CH)
CITOGENTICAMENTE:
HAD
Locus: 4p16.3 (5000 genes)
Penetrancia casi completa.

MOLECULARMENTE: Normal: 9-36

Repeticin del trinucletido CAG en 5' Pre mutacin: 36-40

Mutacin: >40-120
El ARN codifica la protena HUNTINGTINA (rica en glutaminas)
. Tiene 67 exones
Se expresa en las clulas del SNC.
Funcin an desconocida.
Muy baja tasa de mutacin.
 OTRAS ENFERMEDADES DE HAD

BRAQUIDACTILIAS
* Acortamiento de los dedos en manos y pies
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
ENF. POLIQUISTICA DEL RION
DISTROFIA MIOTNICA
 PATRN DE HERENCIA AUTOSMICA
RECESIVA
I

CARACTERSTICAS:
Se expresa en homocigosis. (2 alelos
II
afectados)
El 25% de los hijos son afectados.
III
Igual frecuencia en uno y otro sexo.
Penetrancia completa. IV
La expresin del defecto es uniforme
Se producen por mutaciones de novo
Las mutaciones afectan a protenas
enzimticas
Los progenitores pueden ser consanguneos
rbol genealgico horizontal.
PATRONES DE HERENCIA
AUTOSMICA RECESIVA
CUADROS DE PUNNETTS

HERENCIA CUASIDOMINANTE
RR: 50%
 FIBROSIS QUSTICA (FQ)
Defecto transporte Cloro en membranas celulares, presencia
de secreciones viscosas: tapones de moco
FRECUENCIA:
1/2 000 a 4 000 nac. de americanos de origen europeo
1/15 000 afroamericanos
1/30 000 americanos de origen asitico
Chile: 1/2000 a 4000 RNV

CITOGENTICAMENTE:
HAR
Locus: 7q21
La protena que codifica es: RTFQ=CFTR regulador
transmembranoso de la fibrosis qustica.
 FIBROSIS QUSTICA (FQ)
MOLECULARMENTE:
La FQ es causado por la mutacin del gen CFTR
Funcin del gen CFTR:
1. Codifica los canales inicos cloruros regulados por el AMP
que cubren las membranas de las clulas epiteliales que
revisten el intestino y el pulmn.
2. Interviene en la regulacin del transporte de sodio por las
membranas celulares epiteliales.
El transporte de iones defectuosos provoca desequilibrios
salinos, reducen el agua de las vas respiratorias, producen
secreciones espesas y obstructivas en los pulmones y el pncreas
Identificado aprox. 1500 mutaciones en el Locus del CFTR
El 70% de mutaciones se presenta en F508 (delecin de tres
bases q provoca prdida de fenilalanina en posicin 508) provoca la
ausencia de canales inicos cloruros incapaces de migrar a la
membrana celular.
 FIBROSIS QUSTICA (FQ)

El 85% de pac. Con FQ presenta insuficiencia renal

15 a 20% RN con FQ presentan leo meconial
materia intestinal densa y obstructiva.
Las glndulas sudorparas de pac con FQ son
anormales, y producen concentraciones elevadas de
cloruro en el sudor.
Mas 95% de los varones con FQ son estriles
debido a la ausencia u obstruccin del conducto
deferente.
 FENILCETONURIA (PKU)
FENOTIPO
Olor a moho (Humedad)
Piel seca
Irritabilidad
Vmitos
Cabello claro
Piel blanca
Eczema rebelde a tto.
Escleras azules
Convulsiones
Hiperactividad
Trastornos de conducta
Retardo en el desarrollo
psicomotor
RM profundo
Incidencia: 1/10000 Locus: 12(q22q24)
 METABOLISMO DE LA FENILALANINA

NAD+ NAD+ +H
Dehidropterina
Trifosfato
2
3
H4-biopterina H2-biopterina
Melanina

FENILALANINA TIROSINA Epinefrina

1
Tiroxina
OH H2O

Ac. Fenilpirvico
1. FENILALANINAHIDROXILASA (FAH)
2. DEHIDROPTERINA REDUCTASA (DHPR)
Ac. Fenillctico Ac. Fenilacetato 3. DEHIDROPNEOPTERINA SINTETASA
4. NAD+ (Nicotina Adenina Dinucletido)
 CLASIFICACIN DE LAS HIPERFENILALANINEMIAS

DFICIT CARACT.
CARACTER FA SANGUINEA TRATAMIENTO
ENZIMATICO CLNICAS

DIETA
MADUREZ INICIO
HFA HIPOPROTEICA
ENZIMTICA NORMAL
BENIGNA
RETARDADA
2-6 mg/dl SUPLEMENTO VIT.
C

HFA INICIO
> 3% ACTIV. DE FAH NORMAL NINGUNO
PERSISTENTE >10mg/dl

PKU RM y SIGNOS
CLSICA
AUSENCIA FAH >20 m/dl CARACTERIST.
FA 250-500 mg/da

NO RESPONDE A
DFICIT
DFICIT DEL RM y ESTIGMAS LA DIETA.
DHPR
COFACTOR DHPR
> 20 mg/dl CARACTERIST. DISM. FA
ADMIN. COFAC
MICROCEFALIA
RM.
PKU PKU CLSICA EN LA DIETA IGUAL PKU
MATERNA MADRE
> 6 mg/dl CARDIOPATA CLSICA
CONGNITA EN
 ERR0RES INNATOS DEL METABOLISMO

DIETA PKU:
PROHIBE: carne, leche y derivados,
pollo, pescados, mariscos, leguminosas
(por su alto contenido de FA)
Los cereales, frutas y verduras deben
ser controlados.
El nio debe tomar LECHE LIBRE FA.

Mantener niveles plasmticos de FA: entre 2 y 6 mg/dl

 ENFERMEDADES DE HAR
ALBINISMO OCULOCUTNEO
ANEMIA FALCIFORME
ENF. TAY-SACHS
RIN POLIQUISTICO
SNDROME DE MECKEL
GALACTOSEMIA
HIPERPLASIA SUPRARENAL CONGNITA
MUCOPOLISACARIDOSIS
DALTONISMO (ceguera azl)
FORMA RECESIVA DE OSTEOGENESIS IMPERFECTA
 Atributo HAD HAR

Riesgo Recurrencia 50% 25%

Patrn de transmisin Vertical. Horizontal.

Fenotipo presente Fenotipo presente en los
generacin tras generacin hermanos afectados.

Proporcin de sexos Presente en hombres y Presente en hombres y

mujeres afectados mujeres afectados

Otros Posible transmisin paterno Consanguinidad en enf

filial recesivas infrecuentes
 PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE
LIGADA AL CROMOSOMA X
CRTERIOS
Hombres y mujeres
afectados en la misma
proporcin

El varn manifiesta la
enfermedad de manera uniforme
en cuanto a la gravedad, en la
mujer es variable.

El varn afectado no transmite

la enf. a sus hijos varones.
AFECTADO: X* Y
* Raquitismo resistente a la vitamina D
AFECTADO: X* X
* Sndrome de Rett
* OTC
 PATRONES DE HERENCIA RECESIVA
LIGADA AL CROMOSOMA X
CRTERIOS:
* La incidencia del rasgo es mucho
mayor en varones que en mujeres.
* El varn afectado transmite el gen
alterado a todas sus hijas.

El gen puede transmitirse a travs de

una serie de mujeres portadoras.
Las mujeres heterocigotas
generalmente no estn afectadas, pero
algunas pueden expresar la alteracin
en grado variable.
Ej. DALTONISMO (ceguera rojo y
verde)
DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

CITOGENTICAMENTE:
HERENCIA Ligada al cromosoma X
Gen. Xp21.3
Gen de la protena afectada: DISTROFINA
Ubicacin: Membrana celular (sarcolema)
de las clulas musculares estriadas,
esquelticas, y cardiacas.
FRECUENCIA:
1/3000 RNV VARONES
PSEUDOHERMAFRODITISMO
MASCULINO
 PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO
SNDROME DE FEMINIZACIN TESTICULAR o
INSENSIBILIDAD CONGNITA A LOS ANDRGENOS

Genitales externos femeninos

ambigos, vagina corta.
No tero ni ovarios
* Gnadas : Testculos normales
* CARIOTIPO: 46,XY
* CAUSAS:
Deficiencia en cantidad o calidad de testosterona producida
Defecto de los receptores celulares para andrgenos.
 PATRN DE HERENCIA LIGADO AL
CROMOSOMA Y

Hipertricosis

CRITERIOS:
* Sinnimo: HERENCIA HOLANDRICA.
* Los varones transmiten el gen afectado solo a sus hijos varones, nunca a las hijas.
* Las mujeres no sufren la enfermedad ni la transmiten.
 INCIDENCIA EN RIESGO DE
RECIEN NACIDOS RECURRENCIA

HERENCIA 0,6-7/1000 (50%)

AUTOSOMICA
DOMINANTE

HERENCIA 0,9 2,5/1000 (25%)

AUTOSOMIC A
RECESVA

0,3-0,7/1000 (25%)
HERENCIA LIGADA
AL CROMOSOMA X
b) ENFERMEDADES
MULTIFACTORIALES
 HERENCIA POLIGNICA (Multifactorial)

INTERACCIN
F. GENTICO + F. AMBIENTAL TRASTORNO
SUCEPTIBILIDAD GENTICA

MALF. LIMITADO A UN SOLO RGANO /SSTEMA:

diduras facial (labio y paladar hendido).
Espina bfida (defectos del tubo neural)
Hidrocefalia Anencefalia
Defectos cardiacos. Onfalocele. Luxacin de
era. Estenosis pilrica.
Malformaciones del tracto urinario
Cardiopatas
 HERENCIA POLIGNICA
Muchas enfermedades tienen TENDENCIA FAMILIAR
Factores: GENTICOS + AMBIENTALES
Genes implicados tienen efecto aditivo
No hay genes dominantes ni recesivos con respecto al otro.
Sin patrn de herencia definido
2 4% se presentan en familiares de individuos afectados
Ejm.: Presin arterial
Talla
Color de la piel
Inteligencia
Tamao de los ojos, etc.
ENFERMEDADES DE HERENCIA POLIGNICA
Diabetes mellitus
Epilepsia
Glaucoma
Enf. Cardiaca isqumica
Obesidad
Huellas digitales

HEREDABILIDAD:
Esquizofrenia 85%
Asma 80%
Labio leporino 76%
Hipertensin Arterial 65%
1. AFECCIONES
MITOCONDRIALES
MUTACIONES
Y
DELECIONES

16,569 pb
37 genes

2 ARNr
22 ARNt
13 polipptidos de
cadena respiratoria
 HERENCIA MITOCONDRIAL

Herencia materna
Afecta a tejidos
dependientes de energa en
forma de ATP: corazn,
cerebro, msculo , odo.

El fenotipo depender:
Gene(s) implicados > Tipo de mutacin
% de mitocondrias normales vs anormales
Tejido implicado
 HERENCIA MITOCONDRIAL

ENFERMEDADES MITOCONDRIALES HEREDADOS

MAS FRECUENTES:
NEUROPATIA OPTICA HEREDITARIA DE LEBER (LHON)
MELAS (encefalopata, acidosis lctica, episodios seudo isqumicos)
MERRF (Epilepsia mioclnica, miopata mitocondrial)
OFTALMOPLEJIA CRONICA PROGRESIVA EXTERNA (ptosis)
2. AFECCIONES DEBIDO A
IMPRINTING GENTICO
SINDROME DE PRADER WILLI
Hipotona congnita, hipogenitalismo e
hipogonadismo, hiperfagia con obesidad
de inicio en edad preescolar, talla baja,
manos y pies pequeos y retardo mental
F: 1/10.000 - 15.000 RN
46,XY,del(15)(q11q13)
SINDROME DE ANGELMAN
Retardo mental severo, hipotona,
ausencia de lenguaje, convulsiones,
ataxia, microcefalia y/o braquicefalia,
facie tpica con mueca de risa,
macrostoma y prognatismo
F: 1/12.000 - 20.000 RN
 3. AFECCIONES POR
DISOMIAS UNIPARENTALES
 DISOMIA UNIPARENTAL

AMBOS CROMOSOMAS DE UN PAR, DERIVAN

DE UNO DE SUS PROGENITORES

> FIBROSIS QUSTICA

> SPW ------ 25% DUM

> SA ------ 02% DUP

DISOMIA UNIPARENTAL
4. AMPLIFICACIN DE
TRIPLETES
 EXPANSIN DE TRIPLETES
* DISTROFIA MIOTNICA (HAD) cr. 19
CTG > 50 repeticiones
* ENF. DE HUNTINGTON
CAG > 40 repeticiones
* SINDROME X FRGIL
CGG > 200 repeticiones
A mayor nmero de repeticiones:
La enf. se presentar a menor edad y > gravedad.
SINDROME DE
X FRAGIL
SINDROME DE X FRAGIL

Genealoga de una familia con Retardo Mental

 SINDROME DE
X FRAGIL

2
7.
3

46,Y,fra(X)(q27.3)
 SINDROME X FRAGIL
MOLECULAR

55
55

Categora N de CGGs Metilacin FMR-1 Mujeres Varones

Estable 6 45 No metilado No afectadas No afectados
Zona gris 45 55 No metilado No afectadas No afectados
Premutacin 55 200 No metilado Gral no afectadas Gral no afectad
Mut. Completa >200 Metilado Afectadas el 50% Todos afectado
5. MOSAICISMO GERMINAL
 MOSAICISMO GERMINAL

Individuo que posee dos o ms lneas

celulares genticamente diferentes, resultado de una
mutacin durante la proliferacin y diferenciacin de la
lnea germinal.
Ej. Osteognesis imperfecta, DMD
6. MOSAICISMO SOMTICO
 MOSAICISMO SOMTICO

Mutacin que se produce durante el desarrollo

embrionario y afecta la morfognesis, y el desarrollo
embrionario.
Los individuos afectados no tienen el gen mutado en
todas sus clulas y los sntomas
Depender: Etapa en la que se produce,
Linaje de la cl. en que se origina
Ej.: NF tipo I , DMD.
GRACIAS