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I. Introduction
1. Quest-ce quun virus?
Cest un agent infectieux trs simple dfini par une structure se rsumant 2 ou 3 lments,
selon les virus.
Les virus sont TOTALEMENT diffrents des parasites et des bactries qui sont des cellules,
ce que ne sont PAS les virus.
Mycoplasma + + + + - +
Rickettsia - + + + + +
Chlamydia - + + + +
Virus - - - - - -
1
Poxvirus: 200-350 nM
Herpesvirus: 120-200 nM
Influenza virus: 80-120 nM
Picornavirus: 30 nM
Le gnome
ADN
ARN
La capside
Lenveloppe (+/-)
1. Le gnome viral
Un virus comporte toujours un gnome compos par soit de lADN soit de lARN, de sorte
que le premier degr de classification se fait en distinguant:
Les virus ADN
Les virus ARN
Le gnome viral peut-tre:
Monocatnaire (simple brin-single strand)
Bicatnaire (double brin-double strand)
La taille du gnome peut varier considrablement pour les virus ADN, de 3 300 kb, tandis
quelle est comprise entre 10 et 20 kb pour les virus ARN.
Dune manire gnrale, la rplication du gnome des virus ARN est nettement moins fidle
(plus de fautes) que la rplication du gnome des virus ADN.
Ceci entrane des variations gntiques qui ne sont pas sans consquences au niveau clinique.
La capacit rduite des gnomes viraux (en comparaison le gnome humain comprend pas
moins de 25.000 gnes) est compense par le chevauchement des cadres de lecture (ORF) et
par lpissage de lARN messager.
2. La capside
Le gnome est emball dans une structure protique appele capside (du grec capsa: bote).
La capside est aussi appele nuclocapside.
Les capsides sont faites de protines virales polymrises et forment des structures trs
stables.
La capside peut-tre tubulaire ou polydrique.
La nuclocapside tubulaire ou hlicodale est un tube enroul en peloton.
La nuclocapside polydrique consiste en un icosadre ou polydre 20 faces qui sont des
triangles quilatraux et 12 sommets. (cf ballon de football)
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3. Lenveloppe
Aussi appel pplos dans la littrature mdicale franaise, dun mot grec signifiant manteau.
Tous les virus humains ou animaux ayant une nuclocapside tubulaire ont une enveloppe.
Seulement certains virus ayant une nuclocapside icosadrique ont une enveloppe:
herpesviridae, togaviridae, flaviviridae.
Les virus sans enveloppes sont appels virus nus (Naked viruses)
Lenveloppe est une structure souple drive des membranes cellulaires, cytoplasmiques,
golgiennes ou nuclaires selon les virus.
Les virus envelopps terminent leur rplication dans la cellule par un bourgeonnement.
Des glycoprotines virales (pplomres) sinsrent dans la bicouche lipidique caractristique
des membranes cellulaires
On trouve galement:
Une matrice protique reliant lenveloppe et la nuclocapside.
Des canaux de transport ncessaires au maintien de lhomostasie du virus et
la maturation de celui-ci.
Exemples de bourgeonnement:
- Le virus de la grippe (Influenzae) sassemble au contact de la membrane
cytoplasmique et va former un bourgeon qui ne modifie pas lintgrit de la
cellule. (Phnomne passif)
- Les virus herptiques formeront leurs bourgeons aux dpens de la membrane
nuclaire et de lappareil de Golgi.
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Classification de Baltimore
-Elle fournit un guide utile en ce qui concerne les divers mcanismes de la rplication des
gnomes viraux.
Elle est base sur le principe que tous les virus doivent gnrer des ARNm partir de leur
gnome pour synthtiser des protines et se rpliquer
Les mcanismes utiliss pour chaque famille de virus sont diffrents.
Par convention: lARN messager est de polarit positive (+)
lADN crit dans la direction 5 3 est aussi de polarit positive (+).
Virus ADN
Class I
replication
Class II
replication
Cellular DNA ss DNA
ds DNA ds DNA polymerase Parvo
Adeno
Herpes
Cellular RNA pol Cellular RNA pol
Papilloma II
II
Polyoma
transcription
transcription
mRNA protein
Virion RNA (+) s
polymerase
Pox
transcriptio
n
Cellular RNA pol
Genomic ssRNA
II
Class VII
Viral reverse
transcriptase Viral enzymes ds DNA
Covalently closed
(repair, genome (Genomic
circular ds DNA
circularization) circular DNA)
Genomic ds DNA Hepadna
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Virus ARN
ds
DNA
Virion reverse
transcriptase
protein
s
ss RNA (+)
Retro
Class VI
o Virus ARN
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o Virus ADN
La synthse des protines virales par la cellule hte est l'vnement principal dans la
rplication virale
les virus doivent prsenter la machinerie de synthse de la cellule eucaryote un ARN
messager qui puisse tre identifi et traduit.
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1. Les cellules imposent deux contraintes aux virus
1. Les cellules synthtisent leur ARNm partir du DNA suivi dune adaptation post-
transcriptionnelle des diffrents transcrits dans les noyaux DONC les cellules nont pas les
enzymes ncessaires pour:
- synthtiser un ARNm partir dun gnome virale ARN (au noyau ou dans le
cytoplasme)
- transcrire un ADN virale dans le cytoplasme
Seuls les virus ADN qui se multiplient dans le noyau cellulaire peuvent utiliser les
transcriptases cellulaires pour synthtiser leur ARNm
Tous les autres virus doivent produire leurs propres transcriptases pour gnrer leur ARNm.
2. La machine cellulaire pour synthtiser les protines traduites des ARNm monocistronic
(dune pice).Elle ne peut pas reconnatre des sites internes dinitiation dans les ARNm.
les virus synthtisent:
- un ARNm spar pour chaque polypeptide ou functionally monocystronic message.
ou
- un ou plusieurs ARNms qui encodent pour un grand prcurseur une polyprotine qui est
coup en protines individuelles.
2. Multiplication Virale
Chacune de ces tapes est une cible potentielle pour une intervention thrapeutique, car elles
sont spcifiques dun virus donn !
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a. Lattachement
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b. Lentre dans la cellule hte
Il existe 3 possibilits:
La translocation: la particule entire passe au travers de la membrane (rcepteur?) et se
retrouve dans le cytoplasme
Lendocytose: la vacuole dendocytose fusionne avec un lysosome (virus nus)
La fusion: lenveloppe virale et la membrane cellulaire fusionnent. (virus envelopps)
Lacidification de la vsicule
dendocytose joue habituellement un
rle crucial dans la libration du
gnome.
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c. La dcapsidation/dshabillage
Pour les virus envelopps cela commence par la perte de lenveloppe au moment de la fusion
avec la membrane de la cellule.
- Digestion de la capside au niveau des lysosomes. (Principalement virus ARN)
- Modification progressive de la structure de la capside au cours du transit intracellulaire avec
point final au niveau de la membrane nuclaire. (Virus ADN)
d. Assemblage-maturation/ emballage
Il faut rassembler les diffrents lments viraux contenus dans la cellule pour obtenir un virus
infectieux.
Le site dassemblage dpend du site de rplication et du mcanisme de relargage hors de la
cellule.
Le contrle de lassemblage est mal connu, mais dpend dune concentration critique en
protines et gnomes viraux.
e. Le bourgeonnement
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Virus envelopps: Ils sortent par bourgeonnement (budding) en acqurant des lments
cellulaires membranaires (bicouche lipidique de lenveloppe).
Il peut sagir de la membrane cellulaire externe, cytoplasmique, nuclaire, du rticulum
endoplasmique, ou de lappareil de Golgi.
Certains virus bourgeonnent partir de la membrane nuclaire et de la membrane cellulaire;
dautres bourgeonnent uniquement partir de la membrane cellulaire (la plupart des virus
ARN).
Si lenveloppe est acquise en intracellulaire, le virus sortira par exocytose via des vsicules
intracellulaires. La sortie du virus peut ou pas tuer la cellule.
HCMV: bourgeonnement partir du noyau - des capsides vides dense bodies (des
agrgats de protines de la matrice) peuvent aussi tre forms.
1. Mort de la cellule
2. Tolrance de linfection
3. Transformation cellulaire
5. Culture de virus
Les virus ont besoin de la machinerie de la cellule pour leur rplication ncessit de
systmes vivants
- animaux de laboratoire
- ufs embryonns
- culture cellulaire (cellules animales conserves in vitro)
La culture cellulaire a remplac toutes les techniques.
o Avantages
- Isolation du virus viable qui pourra tre caractris et class pour des tudes ultrieures.
- Permet la dtection de nombreux virus diffrents.
o Dsavantages
- ncessit de disposer de labos spcialises et de gens expriments ( ?)
- cher
- temps relativement long pour la dtection.
- range relativement limit de virus pouvant tre dtects.
b. Cells strains
- les cellules normales ne peuvent pas tre passes indfiniment en culture (~20 to 100
passages)
crise ou snescence
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- gardent leur caryotype dorigine (euplode)
- compos dun seul type de cellules et peut tre bien caractris.
Hemoadsorption (hemoagglutination)
- mesure indirecte de la synthse de protines virales
- dtect par ladsorption drythrocytes la surface des cellules infectes (certains
virus expriment la surface des cellules infectes des protines qui se lient aux GR)
Types de cultures cellulaires utilises pour dtecter des virus mdicalement importants.
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Exemples dECP dinfection virale de cellules animales
1. Homme-homme
- Transmission sexuelle
HIV, papillomavirus, HSV, CMV, HBV
- Transmission fcale-orale
Mains sales, eau, aliments.
Entrovirus, adnovirus, rotavirus, astrovirus, calicivirus, hpatite A et E.
- Manipulations
Seringue, mdicaments drivs du sang, explorations invasives, greffes.
2. Mre-enfant
Prinatale : lors passage par voies gnitales infectes par microtransfusions materno-ftales:
HSV, HBV, HIV, CMV, VZV.
4. Animal-homme
1. Portes dentres
2. Infection localise
3. Infection gnralise
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1. Infection avorte
Quand un virus infecte une cellule, mais ne peut pas complter un cycle rplicatif complet
(infection non-productive)
2. Infection aigu
Dans ces infections relativement brves, le virus est prsent de faon limite et est
normalement limin compltement par le systme immunitaire
Elle peut tre localise (influenza, rougeole) ou gnralise (polio) en fonction de la
diffusion plasmatique.
La rplication se produit avant lapparition des premiers symptmes.
Ces infections sont souvent associes des pidmies:rhume, grippe.
3. Infection chronique
Ces infections sont des infections prolonges, le virus et les symptmes pesistant pour une
longue priode.
4. Infection persistante
Ces infections rsultent de la balance entre les virus et lorganisme hte. Le virus ajuste sa
rplication et sa pathognicit pour viter de tuer lhte (LCMV = Arenavirus)
Les infections persistantes peuvent rsulter de la production de particules virales dfectives
(PDI): mutants dlts qui interfrent avec la rplication du virus complet.
Contrairement aux infections aigu, le virus continue tre prsent et se rpliquer dans
lhte pour sa vie entire
5. Infection latente
Le virus est capable de diminuer lexpression gnique et dtablir un tat inactiv (sans
rplication virale). Les infections virales latentes persistent pendant lentiret de la vie de
lhte. Le virus reste silencieux et asymptomatique dans des cellules non permissives sa
rplication.
Cette forme dinfection a gnralement t prcde dune infection aigu localise (HSV :
diminution de lexpression du gne a, EBV).
Des rcurrences peuvent survenir, lors desquelles le virus se multiplie activement et donne
alors lieu des symptmes.
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Classification des interactions virus - hte.
9. Mcanismes de dfense
1. Rsistance gntique
Spectre dhtes naturels troit : rsistance car manque facteur cellulaire ncessaire
linfection.
Rend compte de la barrire despce et de la diffrence de sensibilit au sein dune espce
Ex : HIV
Diffrentes souches de HIV spares selon tropisme cellulaire pour corcepteur
souches X4 (cible T CD4+ o CCR4)
Souches R5 (monocytes et macrophages o CCR5)
=>population o dltion dans CCR5 32pb rsistante aux souches HIV R5
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2. Dfenses non spcifiques
- La rponse immunitaire
Immunit inne non spcifique (cytokines, cellules NK, macrophages, cellules dendritiques)
Immunit acquise spcifique (lymphocytes T et B)
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Cellules dendritiques, Macrophages & Monocytes = cellules APC (Antigen Presenting Cells)
Cellules dendritiques actives par IFNab ou TNFa
=> phagocytose et destruction organismes extracellulaires
=> prsentation des antignes issus de la dgradation
=> stimulation et activation lymphocytes
=> amorcent la rponse spcifique
3. Dfenses spcifiques
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II. Herps virus
Ils codent pour des enzymes impliqus dans le mtabolisme des acides nucliques, la synthse
de lADN et le traitement des protines.
Ils installent une latence et sont capables de se ractiver et de produire des virus.
Il existe 3 sous-familles dherps qui sont caractrises par des proprits biologiques qui
leur sont propres:
Alpha herpsvirus
Herps simplex type 1 (HSV1/HHV-1)
Herps simplex type 2 (HSV2/HHV-2)
Virus de la varicelle et du zona (VZV/HHV-3)
Herpsvirus B
Bta herpsvirus
Cytomgalovirus (CMV/ HHV-5)
Herps 6 (HHV-6)
Herps 7 (HHV-7)
Gamma herpsvirus
Virus Epstein-Barr (EBV/HHV-4)
Virus herps du Sarcome de Kaposi (KSHV/HHV/8)
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Alpha herpesvirus
Bta herpsvirus
Gamma herpsvirus
Rplication in vitro dans les lymphoblastes, mais aussi dans les cellules
pithlodes et fibroblastiques
In vivo, spcifiques des lymphocytes B et T o ils peuvent tre responsables
dinfections lytiques ou tablir une latence
- Les premiers gnes exprims sont les gnes trs prcoces (immediate early/).
La mise en route de la machinerie cellulaire est induite par une protine
denveloppe, VP16.
Aucune protine virale nintervient ce stade.
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Alpha herpesvirus
w Herps Simplex (I et II)
Herpes Simplex I est le plus souvent isol au niveau des muqueuses et de la peau de la face,
pas uniquement au niveau des lvres.
Herps Simplex II est isol essentiellement dans la sphre ano-gnitale.
1. Latence et ractivation.
La primo infection se produit aprs un contact troit entre une personne infecte et une
personne srongative au niveau dune muqueuse ou dune peau abrase.
La rplication du virus se produit au site dinfection et ensuite le virus est transport de
manire rtrograde ( contre-courant du flux axonal) le long de laxone correspondant au
territoire infect. (+/- 10mm/h dans un sens comme dans lautre).
Le virus se rplique alors dans le ganglion dorsal correspondant et tablit la latence.
HSV-1 tablit la latence dans le ganglion trigmin (ganglion de Gasser) aprs une primo
infection de la sphre oro-pharynge.
HSV-2, transmis par contacts gnitaux, tablit la latence dans les ganglions sacrs.
HSV-1 peut tre identifi au niveau gnital (oral sex), mais ne se ractive que trs rarement.
La rinfection avec une souche diffrente dHSV peut se produire mais cest relativement
inhabituel (rinfection exogne). [Etudes faites en utilisant des enzymes de restriction]
a) Ltablissement de la latence.
Phase qui suit immdiatement linfection primaire. Une rplication virale peut-tre mise en
vidence dans certains neurones, mais il ny aura pas de production virale, ni de mort
cellulaire.
Les mcanismes molculaires responsables du blocage de lexpression gnique font lobjet de
nombreuses tudes.
b) La maintenance de la latence.
Cette phase est caractrise par le fait que le gnome viral ne sexprime pas, ce qui
correspond une rpression de lexpression de tous les gnes viraux lytiques.
Une seule rgion du gnome reste active durant la latence, celle qui encode pour les LAT
(Latency Associated Transcripts)
c) La ractivation
La ractivation du gnome viral latent rpond des signaux cellulaires et provoque
lexpression du gnome viral.
Les mcanismes responsables de cette rversion sont mal compris.
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Les LATs sont au centre de la plupart des recherches, mais le mcanisme de la ractivation est
probablement plus complexe.
La ractivation dHSV ncessite que la racine antrieure du nerf soit intacte.
Les ractivations successives entreprendront systmatiquement les mmes territoires.
Le virus suit la direction du flux axonal.
Il ne persiste pas de virus au niveau des tissus cutans.
Les facteurs responsables de la ractivation sont bien connus, le mcanisme, lui lest
beaucoup moins.
Ces facteurs sont principalement:
La fivre
Lexposition aux U.V.
Le stress
Les infections bactriennes (pneumocoque)
Une immunosuppression mdicale ou acquise
La manipulation du nerf
Un traumatisme du ganglion
Dans la plupart des cas, la ractivation est prcde par des prodromes, essentiellement:
Douleurs
Brlures
Picotements
Dmengeaisons
Les prodromes disparaissent aprs environ 6 heures et sont suivis des lsions typiques dans
les 24 heures.
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2. Infections latentes HSV
Plus de 90% des infections nonatales HSV sont le rsultat dune contamination durant la
dlivrance.
Infection gnralement svre, voluant rapidement entranant une mortalit leve.
Seulement 5% sont des infections durant la grossesse (congnitales).
Les symptmes peuvent tre multiples: lsions cutanes, choriortinite, microcphalie,
anencphalie et microphtalmie.
4. Primo-infection HSV.
a) Prsentation clinique
Loro-pharynx est le principal site des infections causes par HSV-1.
La plupart dentre elles sont asymptomatiques, les jeunes enfants pouvant dvelopper des
lsions tendues avec des symptmes systmiques: fivre leve, irritabilit, adnopathies et
lsions muco-cutanes tendues. (langue, gencives, palais)
Chez les enfants plus gs, ou les jeunes adultes, la primo-infection se prsente comme une
pharyngite.
Initialement le diagnostic dinfections HSV ou VZV tait fait partir dune coloration de
Tzanck qui permet de les diffrencier dune ruption varioleuse.
- Cellules ballonnes avec condensation chromatique au niveau du noyau.
- Ensuite, dgnrescence nuclaires et membranaires donnant une image de
cellules gantes multinucles.
c) Diagnostic
Essentiellement clinique !
Recherche dIgM (parfois aussi prsents lors de ractivation) et dIgG. Utile pour
tablir la sroconversion.
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Culture cellulaire partir de frottis, lavages ou ponctions.
d) Prophylaxie
Il nexiste pas de vaccin contre HSV-I et HSV-2
e) Traitement
Spcifiques
- Aciclovir en i.v. (cas svres)
- Valaciclovir (oral!!)
- Brivudin (seulement actif sur HSV-1)
- Aciclovir/penciclovir topiques
Symptomatiques
- Antidouleurs
- Antipyrtiques
Antibiotiques si ncessaires (surinfection bactrienne)
5. Eczema herpeticum
a) Diagnostic
Clinique
Isolement du virus en culture cellulaire
b) Traitement
Aciclovir/valaciclovir donn en systmique pour 10-15 jours.
6. Encphalite herptique.
Les symptmes dun patient prsentant une encphalite herptique peuvent tre:
- Une altration de ltat de conscience
- Un comportement anormal
- Des signes neurologiques compatibles avec une atteinte du lobe temporal
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b) Diagnostic
Ponction lombaire:
- Quelques centaines de GB avec 70 100% de lymphocytes.
- Prsence de GR
- Taux de protines normal dans 50% des cas au dbut. Augmente sensiblement
par la suite.
- Le virus est rarement isol (culture)
- Confirmation par PCR (anciennement recherche dAC).
Images caractristiques pour:
- LEEG
- La RMN
- Le scanner
c) Traitement
Hautes doses dAcyclovir en i.v.
Si le patient survit, ncessit dun traitement prolong (oral)
Corticostrodes???
d) Leons/Messages
Diagnostic et traitement rapides
Traitement/dose adapt au poids du patient pour viter des sous-dosages!!
Rcemment, deux patients non-rpondeurs avec une immunit normale chez qui des
HSV-1 rsistants ont t isols!!
c) Traitements
Traitement topique
- Aciclovir
- Famciclovir
- Brivudin (HSV I seulement)
Lefficacit est dautant meilleure que le traitement est commenc tt, au moment des
prodromes (pour les patients ayant un herps rcidivant)
Cidofovir topique ou systmique chez les patients immunodprims prsentant un
herps rsistant.
Traitement antibiotique local si infection bactrienne surajoute.
b) Diagnostic
Clinique
Isolement en culture cellulaire partir dune ponction ou dun frottis.
c) Traitements:
Traitements topiques
- Aciclovir
- Famciclovir
- Brivudin (HSV I uniquement)
Traitement systmique chez les patients immunodprims.
- Aciclovir i.v.
Traitement local par antibiotique si surinfection bactrienne.
9. Kratoconjonctivite
c) Traitements
Traitements locaux
Gouttes ophtalmiques
Idoxuridine
Trifluridine
Crme ophtalmique
Aciclovir
Antibiotiques (locaux) si ncessaires.
Chez la femme, les lsions dinfection primaire sont le plus souvent localises au niveau:
- Des grandes et des petites lvres
- Du pubis
- Des muqueuses du vagin et du col
Chez lhomme, les lsions se situent sur le frein du pnis ou au niveau pri-anal (MSM: Men
having Sex with Men).
Les lsions apparaissent dans les 2 jours aprs les prodromes, et voluent vers lulcration en
10 jours. 10 jours supplmentaires sont ncessaires pour voir disparatre les crotes.
Les rcidives sont le plus souvent asymptomatiques. Quand les symptmes existent, ils sont
modrs et les prodromes sont prsents dans moins de 50% des cas.
Entre 3 et 5% des femmes connues pour avoir eu une infection HSV-2 sont des excrtrices
asymptomatiques.
Les lsions sont gnralement peu nombreuses et voluent vers la gurison en une dizaine de
jours.
- 1/3 des patients naura pas de rcidive
- 1/3 aura 2 rcidives par an
- 1/3 aura plus de 6 rcidives par an.
b) Diagnostic
Clinique
Mise en vidence en culture cellulaire.
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c) Traitements
Aciclovir oral ou valaciclovir
Famciclovir ou aciclovir en topique
Cidofovir topique ou systmique chez les patients immunodprims prsentant un
herps rsistant.
Les patients qui prsentent un herps rcidivant sont maintenus sous traitement
chronique (per os).
w Herpsvirus B
w Varicelle et Zona
Varicelle : Varicelle ou Chickenpox
Zona : Herpes Zoster ou Zoster ou Shingles
Cest le mme virus (alpha herpesvirus) qui est responsable pour les deux prsentations
cliniques: la primo-infection et la ractivation.
1. Varicelle
a) Epidmiologie
La varicelle est une maladie endmique, retrouve classiquement pendant lenfance, le pic de
prvalence se situant entre 4 et 10 ans.
La varicelle est hautement contagieuse et le taux de transmission est de lordre de 90%.
Seulement 10% des jeunes adultes restent sensibles au virus.
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b) Transmission
Le VZV est acquis par voie respiratoire et il diffuse rapidement dans le systme lymphatique.
Lincubation est de 10-21 jours. Dans les derniers jours de cette incubation, survient une
virmie.
c) Clinique
La maladie commence par de la fivre, des maux de ttes, des douleurs abdominales et une
sensation de malaise, qui prcdent lapparition des vsicules de 24-48 heures.
La virmie se prolonge quelques jours aprs lapparition du rash cutan.
Le virus tablit alors une latence dans les ganglions neuro-sensoriels.
Les lsions cutanes sont dabord des papules rythmateuses o le virus se rplique. Ces
lsions se remplissent de liquide et prennent un aspect de vsicule.
Les premires lsions apparaissent sur la tte et le tronc. Les lsions deviennent crouteuses en
48 h. et disparaissent aprs 96h.
De nouvelles lsions peuvent apparatre sur la peau ou les muqueuses, pendant 3-5 jours.
d) Complications
Les complications sont rares et sont essentiellement lies aux surinfections bactriennes des
vsicules dues au grattage (lsions trs prurigineuses)!
Les complications svres incluent la pneumonie varicelleuse, lencphalite et la varicelle
hmorragique et peuvent entraner le dcs du patient.
Les complications sont plus frquentes et plus svres chez les adultes et les patients
immunocompromis.
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e) Infection du ftus
f) Diagnostic
g) Traitement
2. Zona
a) Epidmiologie
b) Clinique
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c) Latence et ractivation
Les processus de latence et de ractivation du VZV font encore lobjet de nombreuses tudes.
Contrairement HSV, le VZV ltat de latence exprime de nombreux gnes et notamment
des gnes immediate early, connus pour initier linfection VZV.
Les mcanismes molculaires responsables du maintien de la latence et de linduction de la
ractivation sont encore inconnus.
La ractivation serait associe avec une diminution des lymphocytes T spcifiques de VZV.
d) Diagnostic
e) Prvention
f) Traitements
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Beta herpesvirus
w HHV-6 et HHV-7:
1. HHV-6
b) Types de HHV-6
Il existe deux variants dHHV-6: HHV-6A et HHV-6B.
Les deux variants sont trs proches lun de lautre, mais ont des proprits diffrentes du
point de vue biologique, immunologique, pidmiologique ou molculaire.
HHV-6B est responsable de la rosole.
Aucune maladie na pu tre mise en relation avec HHV-6A.
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c) Complications et maladies associes:
Chez ladulte, la primo-infection HHV-6 peut prendre la forme dune mononuclose
infectieuse semblable celle dcrite pour EBV et CMV.
Il ny a pas dvidence quil y aurait un lien entre HHV-6 et certains lymphomes ou
des syndromes lymphoprolifratifs, mme si cest chez ces patients que le virus a t
isol pour la premire fois.
Chez les patients immunodprims, HHV-6 peut se ractiver. Son incidence clinique
nest pas claire car il est quasi invariablement associ au CMV.
Les mcanismes de latence et de ractivation ne sont pas connus.
La relation entre HHV-6 et la sclrose en plaques (multiple sclerosis-MS) a t
suggre, mais aucune donne claire nest venue confirmer ce fait jusquici. Le virus a
aussi t impliqu dans la pathogense du syndrome de fatigue chronique.....
d) Diagnostic
Le diagnostic de la rosole, se fait sur base clinique (prsentation classique)
La confirmation peut de faire sur base srologique (IgM et IgG). Lisolement du virus
en culture cellulaire est compliqu et ne peut tre utilis pour le diagnostic de routine.
e) Traitements
La rosole nest pas traite par antiviraux.
In vitro le virus est sensible au foscavir, au ganciclovir, au cidofovir et lacyclovir
2. HHV-7
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w CMV (Cytomgalovirus)
1. Latence et ractivation
2. Transmission et infection
Le CMV est un pathogne qui peut tre transmis aussi bien verticalement quhorizontalement,
de faon efficace, mais qui se rvle peu pathogne.
Un fois infecte, la personne est porteuse du virus vie. Celui-ci peut se ractiver dans
certaines circonstances (maladies, immunodpression...) et on le retrouvera alors
prfrentiellement dans les urines et/ou la salive sans quil soit systmatiquement responsable
dune symptomatologie ce niveau.
Une personne ayant dj t infecte (primo-infection) peut-tre rinfecte par une autre
souche de CMV. La symptomatologie ne sera alors pas diffrente de celle observe pour une
ractivation.
Dans nos rgions et en Amrique du Nord, environ 50% de la population est sropositive pour
CMV.
Dans les pays en voie de dveloppement, plus de 90% de la population est sropositive.
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Plus tard dans la grossesse (3e trimestre) les squelles seront limites, notamment auditives.
Infections post-natales
Chez lenfant comme chez ladulte (jeune), le virus se transmet essentiellement par le sang,
les produits du sang, les organes transplants, les scrtions contamines (CMV congnitaux)
et pour les adultes, les rapports sexuels.
La plupart de ces infections sont asymptomatiques.
Dans un faible pourcentage de cas, on observe une mononuclose infectieuse, cliniquement
similaire la mononuclose infectieuse suite une infection EBV: fivre,
lymphadnopathies, splnomgalie et prsence de lymphocytes atypiques. Hpatite parfois
associe. Le test des anticorps htrophiles est ngatif.
Fatigue et rcupration souvent longue.
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b. HCMV mononucleosis
Traitement
- Supportif
- Pas de traitement spcifique recommand, mais laciclovir ou le valaciclovir pourrait aider.
- Des vaccins prophylactiques sont en cours de dveloppement.
c. Pneumonie CMV
La pneumonie CMV est dcrite essentiellement chez les patients immunodprims (greffes
dorgane et de mlle et patients SIDA).
Avant le dveloppement dune attitude thrapeutique efficace base sur lutilisation des
antiviraux, le CMV tait la principale cause de dcs post-greffe, li e.a. des pneumonies.
Le diagnostic se fait sur base des diffrents lments cliniques, des rsultats biologiques (e.a.
gaz sanguins), virologiques, des examens techniques (radio, CT scan...) et du lavage broncho-
alvolaire.
d. Colite CMV
Diagnostic
Clinique
Ncessite une colonoscopie avec prise dchantillons pour anatomie pathologique.
Colorations spcifiques.
Utilisation danticorps monoclonaux spcifiques.
e. Oesophagite CMV
3. Prvention et traitement
La prvention et le traitement des infections CMV chez les patients greffs son intimement
lis:
Etablissement du statut srologique du donneur et du receveur et transfusions
en consquence.
Suivi rgulier de lexcrtion ventuelle de virus (recherche de virus,
dantignes et ventuellement de DNA).
Si un chantillon revient positif, mme en labsence de signes cliniques, dbut
dun traitement cibl sur le CMV: preemptive therapy.
Possibilit de suivre lefficacit du traitement par des valuations quantitatives
ou semi-quantitatives de la charge virale.
37
Traitement
- Soins supportifs
- Spectre large si le pathogne est inconnu.
- Rduire le spectre ds que le pathogne a t identifi.
Pour HCMV pneumonitis:
Systemic treatment
Ganciclovir i.v. pendant au moins 15 jours (valganciclovir)
Foscavir i.v. pendant au moins 15 jours (si rsistant)
Cidofovir i.v. une fois par semaine pendant 2 semaines et puis chaque semaine.
(si rsistant- toxicit rnale)
IVIG??
Local treatment
Ganciclovir
(Cidofovir)
Implants
Antisense.
4. Diagnostic
Clinique
Confirmation virologique (PCR) sur chantillon de ponction de liquide vitr.
Diagnostic diffrentiel:
Autres virus
Virus respiratoire syncytial
Adenovirus
Virus Varicella-Zoster / virus Herpes simplex
Influenza
Mais aussi:
Mycoplasma pneumoniae
Candida species
Aspergillus species
Pneumocystis carinii
Bacteries....
5. Conclusion
Le valganciclovir administr oralement semble tre aussi efficace que le ganciclovir i.v. pour
induire un traitement et est appropri et efficace pour le suivi long terme de la rtinite du
CMV chez les patients atteints du SIDA.
38
Gamma herpsvirus
w HHV-8
2. Diagnostic
3. Traitements
39
w Virus Epstein-Barr
1. Introduction
Dcouverte de lEBV.
1958: Denis Burkitt
1964: Anthony Epstein et Yvonne Barr
2. EBV et pidmiologie
Dans les pays avec un haut niveau socio-conomique, il existe 2 pics dinfection:
Le premier chez les enfants de 1 6 ans;
Le deuxime chez les adolescents et jeunes adultes entre 14 et 20 ans.
Cela conduit une sropositivit de 80-90% chez ladulte.
Dans les pays avec un niveau socio-conomique bas, linfection est bien plus prcoce et
lge de 2 ans, 90% des enfants sont sropositifs.
Le virus est essentiellement transmis par la salive kissing disease.
EBV reste dans un tat latent. Il existe en fait un quilibre entre une rplication bas bruit et
les dfenses immunitaires.
Le virus peut tre excrt bas bruit certaines priodes, durant toute la vie.
EBV est capable dimmortaliser les lymphocytes B in vitro et in vivo.
EBV est associ avec plusieurs maladies.
3. Traitement et complications
La mononuclose infectieuse
Le lymphome de Burkitt
Le carcinome naso-pharyng
La maladie lymphoprolifrative et le lymphome chez le patient immunodprim.
(PTLD)
Le syndrome lymphoprolifratif li au chromosome X
La leukoplakie chevelue orale (Hairy leukoplakia) chez le patient SIDA.
40
a. La mononuclose infectieuse
Linfection primaire est le plus souvent asymptomatique chez le jeune enfant. Par contre, chez
ladolescent, 50% dentre eux dveloppent une mononuclose infectieuse.
b. Lymphome de Burkitt.
Le lymphome de Burkitt est endmique dans certaines rgions dAfrique ainsi quen
Papouasie Nouvelle Guine.
La rpartition gographique correspond des zones ou la malaria est endmique.
Se retrouve habituellement chez des enfants entre 3 et 14 ans.
Tumeur sensible la chimiothrapie.
Des copies multiples du gnome EBV sont retrouves dans les cellules du lymphome de
Burkitt. Ces patients ont galement de hauts titres danticorps anti-EBV.
41
Dans les cellules du lymphome de Burkitt, on retrouve une translocation rciproque entre le
bras long du chromosome 8 et les chromosomes 14,2 ou 22.
Cette translocation est probablement prsente au moment de linfection par EBV et nest donc
pas cause par EBV.
En thorie, le lymphome de Burkitt pourrait tre contrl par lradication de la malaria
(Papouasie) ou une vaccination.
c. Carcinome naso-pharyng
d. Hairy leukoplakia
Traitement du SIDA
Traitements spcifiques
Acyclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Mais rechutes!
Cidofovir??
Traitements locaux (Podophyllin, Retinods)??
42
III. Virus responsables dinfections respiratoires
Virus Influenza
1. Introduction
Influenza A virus
Les sous-types sont bass sur des diffrences antigniques au niveau de lhmagglutinine et
de la neuraminidase.
- 16 sous-types dhmagglutinines (H1-H16)
- 9 sous-types de neuraminidases (N1-N9)
(H1N1, H1N2, H2N2, ....)
Isol des porcs, des chevaux, des mammifres marins, des oiseaux et de lhomme.
Le rservoir naturel est le canard sauvage, et dautres oiseaux deau, qui peuvent vhiculer le
virus au niveau respiratoire et digestif. Ils peuvent ainsi rester asymptomatiques pendant
plusieurs annes.
Une autre source de contamination pour lhomme est le porc.
Les virus influenza ne provoquent normalement pas de maladie chez les oiseaux aquatiques
niveau optimal dadaptation au sein de ce rservoir naturel.
Tous les sous-types 16 HA et les 9 NA des virus de type A sont maintenus parmi les
populations doiseaux aquatiques, particulirement les canards, oiseaux du littoral et
mouettes.
Influenza B virus
43
2. Structure
Ribonucleoprotines
- nucloproteine
- 3 protines polymrases : PA, PB1 et PB2
Protines denveloppe
- Haemaglutinin (HA)
- Neuraminidase (NA)
Protines de la matrice
- M1: associe la ribonucloprotine et lenveloppe.
- M2: protine canal ionique enfonce dans lenveloppe virale.
Protines non structurales
- NS1
- NS2
3. Transmission
Turbinate
Baffles
Oesophagus
Trachea
Bronchi
Bronchioles
44
Le virus est transmis par des gouttelettes quand les gens ternuent, toussent ou parlent.
La transmission est facilite par le contact rapproch
Le virus est hautement infectieux avec un taux de transmission lev
Les individus sont contagieux partir de quelques jours avant et pendant +- 5 7 jours aprs
quils aient dvelopps les symptmes.
Lincubation est de 3-4 jours.
4. Clinique
Du point de vue biologique, on note une augmentation des GB (lymphocytes), des enzymes
cellulaires et une diminution de la saturation en oxygne.
5. Diagnostic
6. Epidmiologie
Antigenic shift
45
Antigenic drift
Ce sont de petits changements qui apparaissent de manire continue dans le temps. Les drifts
produisent de nouvelles souches virales qui ne sont pas reconnues par le systme immunitaire.
Peuvent apparatre pour influenza A et Influenza B.
Les vaccins sont actualiss chaque anne pour sadapter aux souches circulantes.
Les souches qui ont subi un drift ne seront plus reconnues par le systme immunitaire, mme
si la personne a t vaccine ou a fait la grippe la saison prcdente.
Dfinitions
Endmie : prsence constante dune maladie au sein dune zone ou dun groupe donn.
Epidmie : ruption dune maladie spcifique au dpart dune source unique, au sein dun
groupe, dune population, dune communaut ou dun zone gographique, au del du niveau
habituel dattente.
Pandmie: pidmie largement rpandue dans tout un pays ou continent ou parmi une grande
population, peut tre mondiale.
Ex : SIDA
46
3 composantes ncessaires pour quun virus cause une pandmie humaine
Ex : H5N1
A rempli les 2 premiers critres
H5N1 est devenu endmique parmi la volaille sauvage et dlevage dans le sud-est asiatique.
Depuis 1997, des virus de grippe purement aviaire (H5N1, H9N1 et H7N7) ont t transmis
directement des humains.
Inquitude sur la possibilit dune nouvelle pandmie dinfluenza.
Crainte dune nouvelle pandmie :
- si H5N1 devient gntiquement un virus tropisme humain
- sil fusionne avec un autre virus de la grippe humain pour produire une nouvelle souche
pandmique.
7. Prvention
1. Surveillance
2. Vaccination
50.9% 4.9%
of HCW of HCW
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Le vaccin ne sera probablement pas disponible dans un dlai ou en quantit suffisante.
De nouveaux vaccins sont en cours de dveloppement : conversion de la squence du site HA
de clivage du virus HPIV en site de clivage HA de LPIV (proccupations propos dune
immunognicit rduite)
Un vaccin recombinant vivant (Flumist) pour le H5N1 humain pathogne est aussi une option.
Il ne pourrait pas tre utilis avant que le virus H5N1 ne se soit rpandu parmi les humains ou
devrait tre modifi gntiquement pour sassurer quil ne se recombine pas avec des souches
de terrain humain.
3. Traitement antiviraux
b) Inhibiteurs de la neuraminidase
= modles de mdicaments bass sur la structure, conus pour inhiber spcifiquement NA.
c) Cycle de rplication du virus influenza montrant les cibles pour les mdicaments anti-
influenza
49
d) Stratgies
- Chimioprophylaxie
- prophylaxie post-exposition
- Traitement des patients malades
- Combinaison de chimioprophylaxie et de traitement.
Viser les travailleurs de la sant fortement exposs.
Concentrer le traitement uniquement sur une population fortement expose
Ds que le vaccin est disponible, la limitation de la transmission sera base sur une campagne
de vaccination massive.
Dans les phases initiales dune pandmie, rduire la transmission sera un dfi.
isolation des patients, envisager la quarantaine domicile, limiter les dplacements,
rduire les rassemblements, mobiliser les services de sant
A lheure actuelle, la tche majeure est dimposer des mesures efficaces de contrle pour
arrter la diffusion du virus la source (parmi les espces aviaires)
Les diffrences entre les paramyxovirus et les orthomyxovirus sont les suivantes:
Leur ARN nest pas segment et donc il est moins sujet aux mutations et
recombinaisons.
Ils se rpliquent dans le cytoplasme.
La protine de fusion est indpendante du pH (quivalent de lHA pour
linfluenza). Les paramyxovirus fusionnent avec la membrane cellulaire, pas la
membrane de lendosome.
50
Protine de structure Designation Location Fonction
2. Sous-familles
51
Paramyxoviridae
4. Protines denveloppe
Les Paramyxovirus ont 2 glycoprotines de surface pour mdier la pntration dans les
cellules.
2) la protine F
Mdie la fusion pH-indpendante de lenveloppe virale avec la membrane plasmique.
Protine F
La protine F est produite sous forme dun prcurseur F0.
F0 est cliv soit par la furine cellulaire dans la cellule ou par dautres enzymes cellulaires la
surface de la cellule, en fonction de la squence du site de clivage. Le clivage est ncessaire
pour la fusion.
La squence du site de clivage affecte la pathognicit des virus, puisque le clivage
protolytique est essential pour la fonction de fusion des membranes de la protine F.
6. Rcepteurs cellulaires
w Virus parainfluenza
1. Epidmiologie
Les infections causes par les sous-types 1,2 ou 3 sont essentiellement observes pendant les
3-5 premires annes de la vie.
2. Clinique
Linfection primaire confre une relativement bonne protection contre une possible
rinfection des voies ariennes infrieures.
Les virus parainfluenza se rpliquent dans les diffrentes cellules du tractus respiratoire et
sont donc responsables de rhinites, pharyngites, laryngites, trachobronchites, bronchiolites et
pneumonies.
53
Des sinusites et des otites moyennes peuvent galement survenir.
Les infections svres des voies ariennes infrieures, bronchiolite ou pneumonie,
saccompagnent de fortes fivres, de toux progressive, qui peut devenir productive.
Dans les cas svres, cela va saccompagner de wheezing, de tachypne et ventuellement de
cyanose.
On note galement la possibilit de croup, lie une inflammation svre du larynx.
Peut-tre responsable de maladies svres et prolonges chez les patients immunodprims.
3. Traitement
4. Prvention
5. Diagnostic
6. Pathognicit
7. Diagnostic diffrentiel
w Les pneumovirus
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A. Les virus respiratoire syncytial (RSV)
1. Introduction
Le RSV humain est un des virus les plus infectieux parmi ceux qui sont pathognes pour
lhomme.
Lhomme est le seul rservoir de ce virus et les formes aviaires de ces virus naffectent que
les oiseaux. Idem pour le metapneumovirus.
2. Transmission et clinique
La transmission se fait via de grosses gouttes contamines ou par des objets contamins
(fomites).
La dure dincubation est de 4 5 jours et serait similaire pour le metapneumovirus. La
gurison survient aprs une dizaine de jours.
La rplication du virus commence au niveau naso-pharyng. De relativement hauts titres
peuvent ainsi tre isols de lavages nasaux.
Les titres dans les chantillons pulmonaires sont similaires ceux des voies ariennes
suprieures.
Il y a ici aussi une corrlation entre le titre de virus et la svrit de la maladie.
La rcupration clinique saccompagne dun arrt de la rplication virale. Toutefois, certains
enfants peuvent continuer excrter du virus plusieurs semaines aprs la fin des symptmes.
Des tudes ralises aux Etats-Unis ont montr que le RSV est la cause principale dinfections
respiratoires svres chez les enfants. Il serait responsable de plus de 40% des admissions
pour bronchiolite et de prs de 25% des admissions pour pneumonie.
Le virus survient sous forme dpidmies annuelles la fin de lautomne et lhiver.
Il est responsable 75.000 125.000 hospitalisations annuelles aux Etats-Unis.
RSV et le mtapneumovirus se retrouvent dans le monde entier. Les consquences de
linfection sont plus marques dans les rgions niveau socio-conomique bas.
Le profil des signes et symptmes lis au mtapneumovirus est similaire ceux du RSV.
Des tudes srologiques ont montr qu lge de 5 ans peu prs tous les enfants sont
sropositifs pour le mtapneumovirus
Les adultes peuvent tre rinfects par RSV. Cest notamment le cas pour les personnes
travaillant dans des units pdiatriques.
55
RSV est une cause importante dinfection nosocomiale. Le taux de transmission varie de 20
50%. Les mesures de prvention et disolement sont gnralement peu efficaces.
Les pidmies dans des units de pdiatrie oncologique notamment peuvent tre
particulirement dvastatrices.
3. Diagnostic
4. Traitement
B. Le metapneumovirus
Les rhinovirus
1. Structure
56
A son entre dans la cellule, le RNA viral est transcrit en une polyprotine qui donnera
ensuite les diffrentes protines virales aprs un clivage par des protases.
La rplication du virus se passe dans le cytoplasme cellulaire.
Virion reverse
transcriptase
proteins
ss RNA (+)
Retro
Class VI
2. Transmission
Le virus se transmet de personne personne via les scrtions nasales. Ces scrtions
contiennent de hauts titres de virus.
Habituellement le virus peut tre isol des mains des personnes infectes.
La transmission par des objets contamins (fomites) est peu vraisemblable.
Des expriences ralises sur des couples dont lun des deux tait infect exprimentalement
ont montr les conditions associes avec la transmission:
Prsence de hauts titres dans les scrtions
Prsence de virus sur les mains
Etre symptomatique
Passer plusieurs heures ensemble
3. Epidmiologie
Les infections rhinovirus sont plus frquentes dans les rgions tempres durant les mois les
plus froids de lanne.
! Des expriences ont dmontr quune diminution de la temprature du corps ou des courants
dair ntaient PAS des facteurs favorisants de linfection rhinovirus (common cold)!
57
4. Clinique
5. Diagnostic
Clinique
6. Traitement
Symptomatique
Pas dantiviraux bien que le march soit norme!!
Pas de vaccins.
Coronavirus
1. Caractristiques
Les coronavirus sont de grands virus envelopps RNA monocatnaire et polarit positive.
Ils font partie de lordre des Nidovirus qui compte 2 familles: - les Coronaviridae
- les Arteriviridae.
Parmi les Coronaviridae, il existe deux genres: les Torovirus et les Coronavirus.
Ce sont ces derniers qui intressent la pathologie humaine.
Il existe 3 srotypes, I, II et III avec des sous-groupes.
Les srotypes I et II ont t isols de mammifres et le srotype III, des oiseaux.
Le SARS-CoV initialement identifi comme le srotype IV, a finalement t class comme
membre loign du groupe III.
2. Cycle
Le virus sattache une glycoprotine spcifique via une protine denveloppe (spike).
58
Il y a ensuite une fusion entre la membrane et lenveloppe et libration du matriel gntique
dans le cytoplasme.
Aprs rplication du matriel gntique, lassemblage avec les protines virales seffectue au
niveau du rticulum endoplasmique et finalement du Golgi.
Les virus sont relargus par exocytose.
Le cycle complet se passe dans le cytoplasme de la cellule.
3. Clinique
La plupart des coronavirus se rpliquent dans les cellules pithliales des voies ariennes ou
du tractus digestif.
Chez les animaux, ces virus peuvent tre responsables de diarrhe svre pouvant entraner la
mort, surtout chez les plus jeunes.
Les infections asymptomatiques chez les adultes permettent au virus de se maintenir dans la
population.
Comme les autres virus envelopps, les coronavirus ne sont pas trs stable dans
lenvironnement (spcimens cliniques), avec une exception pour le SARS-CoV, sans
quaucune explication ait t trouve jusqu prsent.
Avant 2003, les coronavirus humains taient considrs comme des pathognes responsables
dinfections des voies respiratoires suprieures, entranant une trs faible mortalit.
SARS-CoV est le coronavirus responsable des infections les plus svres causes par ce virus.
Il infecte la fois les voies ariennes suprieures et les cellules pithliales des alvoles,
conduisant des lsions pulmonaires graves.
Bien que le tissu pulmonaire soit la cible du virus, limportance de la pathologie pulmonaire
ne peut pas sexpliquer uniquement par la rplication virale.
Linoculum de virus dans les poumons diminue au moment o la symptomatologie
pulmonaire saggrave.
Un mcanisme immunopathologique associ est suspect.
Le virus est galement retrouv dans dautres organes, dont les reins, le foie et lintestin grle.
Le virus est galement retrouv dans les selles.
Linfection lie SARS-CoV est donc systmatiquement svre et requiert une hospitalisation
avec prs de 20% des patients en soins intensifs.
Le taux de mortalit est de 10% et peut monter jusqu 50% chez les personnes ges ou
celles souffrant de maladies chroniques.
Les symptmes apparaissent entre 4-6 jours aprs lexposition mais peuvent apparatre aprs
2 jours, et jamais aprs plus de 10 jours.
Les symptmes sont essentiellement une sensation de malaise, de la fivre et des myalgies. Il
ny a habituellement pas de signes dune atteinte des voies respiratoires suprieures.
Les formes attnues de la maladie sont rares.
Les survivants rcuprent totalement mme sil faut parfois plusieurs mois pour que la
fonction pulmonaire revienne la normale. Certains gardent toutefois une fonction
pulmonaire altre.
4. Epidmiologie
Des tudes srologiques ont montr quavant lpidmie de 2002-2003, le virus SARS-CoV,
navait PAS circul chez lhomme.
59
Seulement quelques individus travaillant sur les marchs animaux en Chine avaient une
srologie positive, mais sans jamais rapporter de maladie svre.
Au cours de lpidmie, la transmission sest faite dhomme homme, par contacts troits
(salive, fomites, arosols...).
La maladie tant transmise aprs lapparition des symptmes, lextension a t limite aux
autres personnes de la famille ainsi quau personnel soignant.
Plus aucun cas na t dcrit aprs Juin 2004.
Le seul rservoir animal identifi ce jour est une espce de chauve-souris (horseshoe bat).
SARS-CoV peut infecter plusieurs espces animales dont les souris, les furets, les hamsters,
les chats et les singes.
Linfection de macaques montre quils dveloppent une maladie identique celle de
lhomme.
Toutefois les expriences chez les animaux, y compris les singes ne sont pas parfaitement
reproductibles.
Le modle idal pour ltude de linfection et de la pathognicit de SARS na pas encore pu
tre tabli.
5. Diagnostic
6. Traitement et prvention
Adnovirus
1. Caractristiques
Ladnovirus est un virus DNA bicatnaire qui se rplique et sassemble dans le noyau de la
cellule infecte.
Lattachement du virus la cellule est relativement lent et peut prendre plusieurs heures.
La pntration du virus se fait via des vacuoles de phagocytose. Lactivit toxique des pentons
(prolongations de la nuclocapside) permet le relargage du virus dans le cytoplasme cellulaire.
La rplication se divise en une phase prcoce et une phase tardive qui est marque par le
dbut de la rplication de lADN viral.
Le premier adnovirus a t isol en 1953 par Rowe de tissus lymphode humain (human
adenoids) qui se prsentaient une dgnration maligne in vitro.
60
Ladnovirus peut persister de faon latente dans les tissus lymphodes de la tte et du cou
(amygdales).
Il existe plus de 100 adnovirus identifis qui ont un spectre dhte large qui comprend outre
lhomme, toute une srie de mammifres ainsi que des oiseaux.
Chez lhomme, il existe 47 (1-47) types dadnovirus diffrents qui sont rpartis dans 6 sous-
groupes (A-F).
Oncognicit
Tous les srotypes dadnovirus sont transformants in vitro en culture cellulaire, mais
seulement quelques uns sont capables de produire des tumeurs chez lanimal.
Ce sont les premiers virus humains dont on a montr quils pouvaient induire des tumeurs,
MAIS ils nont pas t identifis jusqu prsent comme responsable de tumeurs chez
lhomme.
Lactivation des gnes prcoces E1A et E1B est responsable des conditions optimales pour
une bonne rplication virale. Du fait de leur contrle sur le cycle de rplication cellulaire, ils
sont galement la base des mcanismes de transformation.
Les mcanismes prcis de cette oncogense ne sont pas clairs, toutefois la diminution de
lexpression des MHC1 par E1A permettrait la tumeur dchapper au contrle des CTL.
2. Transmission et pidmiologie
La transmission de ladnovirus chez lhomme, peut se faire de manire pidmique ou
sporadique. La manire dont le virus se transmet dpend du srotype et de la population
(adultes ou enfants).
Comme beaucoup des symptmes lis linfection par ladnovirus ne sont pas
pathognomonique du virus, les tudes pidmiologiques dpendent des techniques utilises
pour identifier le virus. Cela a longtemps pos un problme pour ltude des infections
sporadiques.
Une tude ralise au Royaume-Uni a montr que 61,3% des patients avec une infection
adnovirus avaient moins de 5 ans, 24,2% taient des adultes, les autres ayant entre 5 et 18
ans.
3. Clinique
Affections respiratoires
- Adnovirus est responsable de 5% des infections respiratoires suprieures chez lenfant de
moins de 5 ans.
Cliniquement semblable une infection streptococcique.
Srotypes les plus frquents: 1, 2, 5 et 6.
61
Sil existe une atteinte oculaire associe, on parle alors de pharyngoconjonctivite.
Les srotypes associs sont alors: 3, 7, 14.
Infections gastro-intestinales.
Ladnovirus est retrouv dans les selles de patients asymptomatiques.
Il ny a pas une relation doffice entre la prsence dadnovirus et diarrhe.
Tous les adnovirus ntant pas cultivables, certains ont t identifis par ME dans les selles
denfants avec gastro-entrite.
Ces souches responsables de gastro-entrites sont essentiellement lies aux srotypes 40 et
41(adnovirus entriques).
Leur incidence est la mme dans les diffrentes rgions du monde.
Linfection intestinale adnovirus a t corrle avec lintussusception.
Patients immunodprims : chez ces patients, surtout les enfants, ladnovirus doit tre
voqu en cas de diarrhe, de pneumonie, dhpatite ou de cystite hmorragique.
4. Diagnostic
62
5. Traitement
Un seul antiviral est actuellement utilis pour les formes graves (systmiques) dinfections
adnovirus: le cidofovir. Il est utilis selon le schma utilis pour le traitement du CMV.
63
IV. Virus manifestations cutanes
Infections dues au virus des oreillons, rougeole et rubole sont confines lhomme et
rpandus dans le monde entier.
Ils sont tous vhiculs via la voie arienne.
Chacun de ces virus existe sous forme dun srotype unique.
Le vaccin RRO (rougeole, rubole, oreillons) contient des formes vivantes, attnues de
chacun de ces 3 virus.
Les virus des oreillons et de la rougeole appartiennent la famille des Paramyxovirus et sont
des virus envelopps, non-segments, ARN antisens et symtrie hlicodale.
Le virus de la rubole appartient la famille des Togavirus et est un virus envelopp, non-
segment, positif, ARN et symtrie icosahdrale.
A. ROUGEOLE
Famille Paramyxoviridae
Genre Morbilivirus
Le mot rougeole drive du mot nerlandais pour ampoule, boursouflure (bulle).
Avant lapparition du vaccin actuel contre la rougeole, il y avait autour de 500000 cas par an
de rubole aux Etats-Unis ; presque tout le monde contractait la rougeole
Mais depuis 1963, ce chiffre a trs fortement chut.
Dans les pays les moins dvelopps, la rougeole continue dtre une source de morbidit et
de. MV est un agent meurtrier majeur des enfants dans le monde. Il tue presque 800000
enfants par an de par le monde.
Dans les pays dvelopps, les cas de rougeole sont rares.
64
La rougeole svit dans les pays dvelopps cause de
- cas imports
ou
- cas apparaissant dans de petites communauts religieuses qui refusent la vaccination.
1. Epidmiologie de la rougeole
2. Pathognse et maladie
Le virus se rplique initialement dans le tractus respiratoire (haut ou bas), suivi dune
rplication dans les tissus lymphodes qui mne la virmie et la croissance dans diffrents
sites pithliaux.
Il se rplique dans le cytoplasme mais des inclusions contenant des protines de la
nuclocapside peuvent aussi d'accumuler dans le noyau.
Histologiquement, on peut voir des cellules gantes typiques avec des corps d'inclusion
cytoplasmiques et nuclaires.
Les organes et tissus lymphodes sont les sites de rplication prfrentiels.
une immunosuppression durant quelques semaines permet des infections secondaires.
La maladie se dveloppe 1 2 semaines aprs linfection.
65
Le virus envahit le corps via les vaisseaux sanguins et atteint d'abord la surface pithliale
dans le tractus respiratoire o il n'y a que 1 ou 2 couches de cellules pithliales, et puis la
muqueuse (Koplik's spots) en enfin la peau (rash)
Les taches de Koplik: lsions buccales caractristiques associes la rougeole causes par une
raction d'hypersensibilit de type retarde, analogue celle qui est responsable de lruption
typique de la rougeole.
Eruption maculo-papulaire semble tre associe aux cellules T qui ciblent les cellules
endothliales infectes dans de petits vaisseaux sanguins.
L'infection est accablante mais la gurison est gnralement rapide. Le pic de l'infection se
situe avant l'apparition de symptmes clairs (taches de Koplik, ruption)
Une chappe de certains virus se passe pendant la phase de maladie et donc lextension du
virus dautres individus peut tre quelque peu rduite en rduisant le contact avec les autres.
66
La rponse mdiation cellulaire est importante puisque les patients avec
agammaglobulinmie gurissent normalement. La rougeole a tendance tre plus svre chez
les adultes et les trs jeunes enfants (avant 5 ans) et moins svre chez les enfants plus gs et
les adolescents.
c. Complications de la rougeole
3. Diagnostic
Tableau clinique: symptmes des voies respiratoires suprieures, taches de Koplik et rash.
Diagnostic confirm par srologie et isolation du virus.
4. Prvention et traitement:
Il existe un vaccin (virus attnu) disponible. Le vaccin procure une immunit long terme.
La globuline de srum immun peut tre utilise pour les patients risque durant une pidmie.
Aucune thrapie antivirale n'est disponible pour la maladie primaire.
B. OREILLONS
Famille: Paramyxoviridae
Genre: Rubulavirus
Le nom anglais des oreillons "mumps" vient de "to mump" qui signifie grimacer.
Cela provient de l'apparence du patient qui a les glandes parotides gonfles, mme si d'autres
agents peuvent aussi causer des parotidites (inflammation de la glande parotide).
Cliniquement, les oreillons sont gnralement dfinis comme tant un gonflement aigu
unilatral ou bilatral de la glande parotide qui dure plus de 2 jours sans aucune autre cause
apparente.
68
Les oreillons sont causs par un paramyxovirus (genre Rubulavirus).
Ce virus a 2 glycoprotines dans son enveloppe:
- HN: hemagglutinin-neuraminidase
- F: fusion protein
Le virus est facilement inactiv par la scheresse et les acides.
Il y a un srotype du virus.
L'tendue des htes est limite aux humains
L'immunit est vie.
1. Epidmiologie
Population risque?
Personnes non vaccines
Personnes immuno-dprimes, qui ont des consquences plus srieuses.
Gographie/Saison
Le virus se trouve dans le monde entier
Il est endmique la fin de l'hiver et au dbut du printemps.
Modes de contrle?
Vaccin (virus vivant attnu) inclus dans le vaccin RRO (MMR en anglais)
2. Pathognse et maladie
Les oreillons sont trs contagieux et la priode de contagion prcde les symptmes.
Transmission: scrtions respiratoires et salive, via arosols ou fomites (objets contamins par
des pathognes et susceptibles de propager une infection d'un individu un autre dans lors du
phnomne de contagion).
Le virus peut causer une asymptomatic shedding (?)
Le virus peut se trouver dans la plupart des fluides corporels y compris le LCR, la salive,
l'urine et le sang.
a. Mcanismes
Le virus infecte les cellules pithliales des voies respiratoires inf/sup menant une
rplication locale.
Le virus se propage aux tissus lymphodes qui, en retour, conduisent une virmie.
Il se propage toute une varit de sites: glandes parotides, testicules, SNC.
Le temps moyen pour une manifestation totale de la maladie est de 2 3 semaines mais il peut
y avoir de la fivre, de l'anorexie, des malaises et des myalgies pendant la phase prodromale.
Le principal symptme est le gonflement des glandes parotides provoques par
l'inflammation.
Beaucoup d'infections aux oreillons (plus de 20%) ne provoquent aucun symptme du tout et
environ la moiti ne provoque que des symptmes respiratoires primaires.
Les oreillons sont plus svres chez les adultes.
L'immunit mdiation cellulaire est essentielle pour le contrle de l'infection et est
responsable de certains symptmes. Les anticorps ne sont pas suffisants cause de la capacit
du virus se propager de cellule cellule.
69
b. Aspects cliniques des oreillons
c. Complications
Pancratite 2%-5%
70
Surdit 1/20,000
Mort 1-3/10,000
3. Diagnostic
4. Prvention
Jusqu'au dveloppement du vaccin attnu hautement efficace, les oreillons taient une
maladie trs commune.
5. Traitement
C. RUBEOLE
1. Pathognse
Contrairement la plupart des Togavirus, elle n'est PAS transmise par les arthropodes, par les
voies respiratoires (inhalation?).
Le virus est envelopp (toga = cape, impermable), non segment, sens positif.
C'est un ARN virus qui se rplique dans le cytoplasme.
Nuclocapside: icosahdrale symtrique.
71
Cycle de rplication du rubella virus
Aprs leur liaison un rcepteur inconnu la surface de la cellule, les virions sont internaliss
par endocytose. L'environnement acide des vacuoles d'endocytose induit la fusion entre
l'enveloppe virale et la membrane vacuolaire pour faciliter l'entrer dans le cytoplasme. La
transcription de l'ARN viral se passe en association avec les lysosomes modifis. Les
protines structurales sont synthtises la surface du RE, aprs quoi ils sont transports dans
l'AG. Les virions bourgeonnent dans l'AG et aprs leur maturation, sont scrts dans l'espace
extra-cellulaire.
Le virus de la rubole se propage via la voie arosol et svit travers le monde entier. Le site
initial d'infection est les voies respiratoires suprieures. Le virus se rplique localement (dans
72
l'pith, les ganglions lymphatiques) conduisant une virmie et s'tendant d'autres tissus. En
consquence, les symptmes de la maladie se dveloppent.
Le rash (s'il survient) commence aprs une priode d'incubation de plus ou moins 2 semaines
(12 23 jours) partir de l'infection initiale. Il existe probablement une base immunologique
pour le rash (puisque cela se passe alors que le titre dAC augmente).
Le patient est infectieux partir d'environ 1 semaine avant le dbut du rash jusqu'environ 1
semaine aprs. Il n'y a gnralement pas de prodrome chez les jeunes enfants, mais chez les
enfants plus gs et chez les adultes, on peut trouver une fivre de bas grade, une angine et
des adnopathies.
Le rash maculopapulaire commence au niveau de la face et dure de 12 heures 5 jours.
Certaines personnes (surtout des adultes et particulirement des femmes) ont des arthralgies et
parfois des arthrites qui disparaissent en qques semaines.
L'immunit LT joue un rle important dans la gurison. Les IgM peuvent persister jusque
pendant plus d'un an. Il y a aussi des rponses IgG et IgA.
73
3. Complications
Arthralgie ou arthrite
Enfants Rare
Femmes Plus de 70%
Rubole congnitale:
Le risque pour le ftus est le plus lev dans les premires semaines de grossesse et diminue
ensuite en termes de frquence et de svrit, bien qu'il y ait toujours un risque dans le 2me
trimestre.
Le virus infecte le placenta et puis s'tend au ftus. Dans une pidmie de rubole aux E-U
dans les annes 1960, il y a eu 12 millions de cas de rubole et 20000 cas de syndrome de
rubole congnitale.
Si les mres non immunises sont infectes dans le premier trimestre, plus de 80% des
nouveau-ns peuvent avoir des squelles.
Dans la plupart des cas, il y a une atteinte neurale lthargie, irritabilit, problmes toniques
moteurs, retard mental, incapacits motrices, posture anormale, perte de la neurosensibilit
auditive.
Le virus d'une infection congnitale persiste aprs la naissance. Ceux qui ont eu une infection
congnitale peuvent infecter d'autres aprs la naissance jusqu' 1 an ou plus. Les virus
surviennent dans les scrtions naso-pharynges, l'urine et les fces.
74
Plus tard, les patients avec un syndrome de rubole congnital peuvent dvelopper des
complications supplmentaires telles que le diabte sucr (plus de 20%), la dysfonction
thyrodienne, une dficience en hormones de croissance, des complications oculaires.
In vivo, le virus rubella persiste pendant plusieurs mois chez les enfants infects
congnitalement et chez les adultes qui dveloppent une arthrite associe une rubole aprs
une infection ou une immunisation.
PBMC (cellules mononucles) sont un site tabli pour la persistance in vivo.
La persistance virale in vivo survient en prsence de hauts niveaux d'Ac neutralisants qui
peuvent limiter la propagation virale mais qui en fait favorise la persistance virale.
5. Diagnostic:
6. Prvention et traitement
Traitement: pas de traitement spcifique disponible. Des soins palliatifs devraient tre utiliss.
75
Poxvirus
Orthopoxvirus
Vaccinia
Variola (minor/major)
Monkeypox
Molluscipoxvirus
Molluscum contagiosum
76
Subfamily Genus Members
Chordopoxvirinae Capripoxvirus sheeppox virus
Leporipoxvirus myxoma virus
Molluscipoxvirus Molluscum contagiosum
Entomopoxvirinae
Diagnostic diffrentiel
SMALLPOX CHICKENPOX
77
A. Orthopoxvirus
1. Variola (minor/major)
La variole est une maladie excessivement contagieuse dont la mortalit varie de 1% (variole
mineure) 30% (variole majeure).
Le dlai dincubation de la variole est compris entre 7 et 17 jours.
La maladie dbute par une forte fivre associe de manire variable un malaise, une
prostration, des cphales, des douleurs abdominales...
2 4 jours aprs les prodromes apparat un rash vsiculeux centrifuge en une seule pousse.
La variole se transmet dhomme homme essentiellement par la voie arienne,
accessoirement par le fluide contenu dans les vsicules.
Le malade est contagieux depuis le dbut de lruption jusqu la chute des crotes.
b. Traitement
IVIG
Cidofovir
ST-246
Combinaison de cidofovir et ST-246
c. Prvention
IVIG
Vaccin
1re gnration
2me et 3me gnrations en dveloppement
d. Bioterrorisme
La menace bioterroriste a conduit une intensification des recherches dans les domaines de la
prvention (nouvelles gnrations de vaccins) et du traitement (nouvelles drogues et synthse
de prodrogues pour la molcule de rfrence, le cidofovir).
Ces recherches ont conduit galement certains dbordements: la dmonstration que
linsertion du gne Il-4 dans le gnome de lectromelia (variole de la souris) rend le virus
rsistant toute forme de prvention ou de traitement.
78
2. Monkeypox
La maladie a t dcrite pour la premire fois en 1970 chez lhomme (smallpox-like) dans
louest et le centre de lAfrique.
Contrairement la variole, 90% des patients dveloppent des adnopathies.
Des tudes ralises en 1980 ont montr que le taux de transmission secondaire tait de
28%(infrieur la variole) et le pourcentage de dcs de 10%.
La plus longue chane de transmission dhomme homme a consist en 4 passages.
Lpidmie la plus tendue a t dcrite en RDC dans le Kasa avec 419 cas en 1996/97.
Mortalit moins leve, mais transmission secondaire proche de 78%.
Effet de larrt de la vaccination antivariolique? Confusion avec des cas de varicelle? Souches
moins pathognes?
B. Molluscipoxvirus
Molluscum contagiosum
Du point de vue histologique, ces lsions ont t classifies comme des acanthomes:
hyperprolifration bnigne limite lpiderme de la peau.
Linfection par molluscum contagiosum est commune et se transmet par contact
principalement chez les enfants lcole ou dans les crches. Des conditions de mauvaise
hygine peuvent favoriser la transmission du virus.
Cliniquement, prsente certaines analogies avec des lsions induites par le papillomavirus.
Linfection est bnigne et limite.
Les lsions sont limites lpiderme et peuvent persister pour des annes. Elles ne montrent
que peu de signes inflammatoires.
Dans un tiers des cas il y a des symptmes: prurit, rythmes et surinfection bactriennes.
79
Linfection peut prendre un caractre plus grave chez des patients prsentant une dermatite
atopique ou chez les patients immunodprims.
Le diagnostic est clinique. En cas de doute, le diagnostic peut-tre confirm par histologie.
Il existe 2 types de MCV: MCV-1 chez les enfants et les femmes adultes et MCV-2 chez les
hommes adultes et les patients avec une infection HIV.
Il nexistait pas de possibilit de cultiver le virus jusquil y a peu de temps: dveloppement de
cultures pithliales organotypiques.
C. Parapoxvirus
Orf.
Diagnostic.
Essentiellement clinique avec une anamnse correcte la recherche dun contact un mouton
ou une chvre.
La microscopie lectronique reste la meilleure technique pour confirmer le diagnostic.
Couple ventuellement avec lhistologie classique. Virion de forme ovode.
Pas doutils de biologie molculaire pour le diagnostic de routine.
Traitement
Traitements locaux essentiellement de linfection bactrienne associe. Possibilit de
lymphangite plus ou moins svre.
Les nodules de orf doivent parfois tre enlevs chirurgicalement chez les patients
immunodprims. Possibilit de rcidive si rsection pas assez large.
Le cidofovir a t dmontr actif en particulier chez les patients immunocompromis.
80
Cultures pithliales organotypiques.
Parvovirus
L'rythme infectieux aigu, galement dsign sous le nom de cinquime maladie est une des
maladies ruptives communes de l'enfant provoque par le Parvovirus B19.
Les anglophones parlent de "slapped cheek syndrome", car on a l'impression que la joue a
reu une gifle.
Environ la moiti de la population aux E-U a t infecte par le parvovirus B-19 et immunise
vie.
Le nom de "cinquime maladie" provient du fait qu' l'poque o l'on a voulu tablir une liste
des maladies provoquant un exanthme infantile, elle a t la cinquime tre numre. Les
autres sont:
- rougeole
- scarlatine
- rubole
- Maladie de Dukes (une autre ruption infantile, qui n'est probablement pas une
maladie distincte avec un agent tiologique distinct. Il a t suggr qu'elle tait
cause par un staphylocoque ou un entrovirus. Le terme de maladie de Dukes
n'est plus utilis.
1. Caractristiques du parvovirus
C'est le plus petit virus connu contenant de l'ADN: 30 nm diamtre (parvum = petit),
ADN simple brin de plus ou moins 5kB
Capside icosahdrale nue.
L'ADN peut tre sens (le mme que l'ARNm) ou anti-sens. Les 2 formes sont empaquetes
dans des proportions plus ou moins gales.
La rplication du virus ncessite que la cellule hte soit en train de subir une rplication de
l'ADN (cd en phase S). Ce qui veut dire que le parvovirus est limit aux cellules du corps se
divisant, telles que celles du systme rythropotique et du systme immunitaire.
Aprs une infection, l'ADN simple brin entre dans le noyau o des enzymes de rparation de
la cellule le convertissent en ADN double brin.
Il y a 3 promoteurs partir desquels l'ARN polymrase de la cellule hte fait 3 transcrits qui
ont des extrmits 5' diffrentes mais la mme extrmit 3'. Il y a aussi un pissage de
l'ARN tel que plusieurs protines rsultent de la mme squence
Le virus fabrique une enzyme de rplication mais ce n'est pas une polymrase. Elle clive
l'ADN ferm circulaire pour en faire un ADN gnomique simple brin.
81
2. Pathogense et clinique
La cinquime maladie est commune chez les enfants, gnralement bnigne et disparat
rapidement sans intervention.
Elle ne ncessite pas de traitement mais peut causer de srieux problmes chez certains
membres de la population.
La plupart des gens sont infects tt dans la vie et puis en sont immuniss, mais les adultes
peuvent tre infects.
3. Complications
Chez les patients ayant une anmie chronique, comme une anmie falciforme o il y a des
rythrocytes phmres, une infection de 5me maladie peut tre trs srieuse puisquune
crise aplastique temporaire peut en rsulter.
C'est d au fait que le virus se rplique dans les prcurseurs des globules rouges et interfre
temporairement avec la production de globules rouges. Ces patients n'ont gnralement pas
d'ruption caractristique et ne prsentent en fait que pleur et malaise. Les symptmes
disparaissent en mme temps que l'infection.
2. Les immunodprims:
Les autres personnes pouvant ncessiter une attention mdicale particulire en cas d'infection
au parvovirus B19 sont ceux avec un systme immunitaire compromis (transplants,
leucmiques, autres cancreux ou HIV+)
82
3. Infections durant la grossesse
Habituellement, le virus n'a pas d'effet sur la femme enceinte ou sur le foetus
Infection maternelle:
- Asymptomatique
- Erythema infectiosum / ruption
- Arthopathie
- Anmie
- Myocardite
Infection ftale:
- Perte du foetus
- Hydrops (anasarque)
Dans environ un tiers des infections maternelles, le virus traverse le placenta: cependant, dans
5% des infections maternelles survenant dans la premire moiti de la grossesse, la mre peut
dvelopper une anmie svre qui peut entraner une fausse-couche.
Chez le ftus, le virus se rplique dans les cellules rythrodes causant une anmie ftale et
un hydrops ftal non immun dans environ des cas et une NIHF idiopathique dans le reste
des cas.
Les hydrops apparaissent gnralement environ 4 semaines aprs l'infection maternelle.
Les mcanismes possibles de cela comprennent l'anmie ftale due au virus traversant le
placenta, combin un temps de demi-vie plus court des cellules sanguines ftales,
conduisant une anmie svre, une hypoxie, et une insuffisance cardiaque leve qui est
associe aux hydrops ftaux
Les autres causes possibles comprennent la myocardite virale ftale conduisant une
insuffisance cardiaque, et une fonction hpatique affaiblie cause par une dtrioration directe
des hpatocytes ou une dtrioration indirecte due aux dpts d'hmosidrine.
Actuellement, il ne semble qu'il n'y ait aucune preuve que l'infection parvovirus B 19
augmente le risque d'anomalies congnitales chez les humains, bien qu'il y ait eu des cas
rapports d'anomalies du SN, cranio-faciales, ou de l'il.
Chez les autres espces avec d'autres souches de parvovirus, les anomalies congnitales
peuvent tre rapportes.
Le taux global d'avortements spontans chez les femmes infectes par le parvovirus B19 est
similaire au taux habituel des pertes au premier trimestre.
83
84
4. Mode de transmission
Le parvovirus B19 est le plus communment rpandu dans les secrtions respiratoires ou dans
les contacts main-bouche.
Les autres modes de transmission sont les transfusions de produits sanguins et la transmission
transplacentaire.
Comme le principal mode de transmission est respiratoire, les pidmies d'infections
parvovirus B19 peuvent survenir.
La maladie peut tre propage de personne personne avant que l'ruption n'apparaisse.
Durant l'ruption, la virmie se calme et le patient n'est plus infectieux, contrairement
d'autres maladies similaires dans lesquelles le patient ayant une ruption est contagieux (ex:
rougeole)
5. Rponse immune
Deux semaines aprs l'infection, environ 90% des patients prsentent des Ac IgM. Le niveau
atteint son maximum aprs environ un mois et peut persister pendant plusieurs mois.
Les IgG apparaissent aprs environ 3 4 semaines et persistent indfiniment conduisant
l'immunit vie.
Les donnes actuelles suggrent que l'infection parvovirus B19 confre une immunit vie.
6. Diagnostic
- ruption
- test srologique: la prsence d'IgM indique une infection rcente.
7. Traitements
Il n'y a pas de vaccin ni de traitement pour la cinquime maladie, bien que la fivre
puisse tre traite.
Chez les adules, l'aspirine peut aider pour les douleurs articulaires
Dans le cas d'anmie svre, l'hospitalisation et la transfusion sanguine peuvent tre
ncessaire.
S'il le systme immunitaire est compromis, une globuline immune passive peut tre
requise.
Dans l'anmie ftale, la transfusion sanguine intra-utrine peut s'avrer ncessaire.
85
V. Virus atteignant le systme nerveux
Les polyomavirus
1. Introduction
Jusqu rcemment, les polyomavirus taient regroups avec le papillomavirus et les virus
vacuolisants dans la famille des papovavirids.
Les papillomavirus sont maintenant devenus une entit spare.
Lautre entit regroupe les polyomavirus et les virus anciennement appels vacuolisants (sur
base de leurs effets cytopathognes).
Historiquement, les polyomavirus ont dabord t identifis comme des virus qui pouvaient
tre responsables de diffrents types de tumeurs chez des souriceaux. De l le nom driv du
grec: poly=nombreux et ome pour cancer.
Depuis, de nombreux polyomavirus ont t identifis, notamment chez les oiseaux et les
mammifres (primates et non primates).
Ces virus se multiplient plus efficacement dans les cellules de leur hte original, entranant un
cycle complet lytique pour la cellule.
Dans des cellules dune autre espce, les virus se rpliquent de faon incomplte. Ils ne
produisent alors que les gnes prcoces, ce qui peut entraner une transformation de la cellule
infecte.
86
2. Structure
Les polyomavirus sont des virus de 40 50nm de diamtre qui contiennent un ADN
bicatnaire enroul. La taille est relativement petite: 5kbp (kilo-basepairs). Il a donc fait
lobjet de nombreuses tudes.
Ces virus sont relativement rsistants la chaleur et linactivation par le formol comme la
dmontr la contamination du vaccin contre la poliomylite (Salk) par le virus simien SV40.
Le gnome du polyoma virus ne code PAS pour une polymrase virale spcifique. Le virus
est donc dpendant des polymrases cellulaires pour assurer sa rplication.
Il existe 5 protines majeures codes par le gnome du polyomavirus, qui joueront un rle
dans le contrle de la rplication (Large T et small t) et dans la structure des nouveaux virions
(VP1, VP2 et VP3).
La rplication du gnome viral est sous le contrle de lantigne Large T qui va diriger le
cycle de rplication viral. (phase prcoce de la rplication)
Un des rles majeurs de Large T sera dinduire lentre de la cellule en phase S, de faon
avoir sa disposition la machinerie cellulaire (prsente en phase S) pour sa propre rplication.
Pour cela il interfre avec pRb, une protine rpresseur, contrlant la phase S et la possible la
possible transformation maligne.
La protine small t a une fonction de modulation de la croissance cellulaire et permet
doptimaliser la rplication virale.
Enfin, il existe une protine middle t qui na pas de proprit enzymatique, mais permet
lactivation de certains complexes protiques ncessaires la rplication du virus.
3. Transmission
4. Polyomavirus humains
1. JCV
87
JCV et PML
La PML est une maladie dmylinisante retrouve chez les patients immunodprims et qui
est cause par linfection lytique des oligodendrocytes par JCV.
Les symptmes neurologiques incluent:
De la faiblesse musculaire
Des anomalies cognitives
Des dficits sensoriels et visuels.
2. BKV
BKV et JCV sont retrouvs rgulirement dans les urines des patients avec une allogreffe
rnale ou prsentant dautres maladies rnales.
Les deux virus peuvent galement tre identifis dans les urines de personnes en bonne sant.
La difficult est alors chez les patients greffs de dterminer si le virus est responsable de la
symptomatologie observe.
Faut-il traiter des patients greffs chez qui le virus a t identifi (microscopie, PCR) dans les
urines? Une virmie concomitante serait un bon marqueur de maladie.
BKV a t associ avec la perte du greffon chez les patients transplants rnaux, mais aussi :
La cystite hmorragique chez les transplants de moelle (! adnovirus !!).
La stnose de luretre chez les transplants rnaux.
Des infections pulmonaires chez les patients immunodprims.
BKV est hautement oncognique chez les rongeurs et peut transformer des cellules humaines
in vitro
Le DNA de BKV a t identifi chez lhomme dans:
Des tumeurs crbrales primaires
Des sarcomes ostogniques
Des mningiomes.
Sa prsence dans tissus sains (os, cerveau...) a galement t identifie.
Linterprtation dun rsultat positif doit donc tre prudente.
Depuis le milieu des annes 50 jusqu 1963 le polyomavirus simien SV40 a t introduit
dans la population suite la contamination du vaccin contre la polyomylite.
Du fait que SV40 est responsable de tumeurs chez les rongeurs et peut transformer des
cellules humaines in vitro il existait des craintes que le SV40 circulant chez lhomme pourrait
tre responsables de tumeurs. Aprs 30 ans de surveillance, cela ne semble pas tre le cas.
TOUTEFOIS, lantigne Large T de SV40 a t identifi dans des tumeurs humaines rares
telles que des pendymomes, des ostosarcomes, des msothliomes et des papillomas des
plexus chorodes.
Le sujet fait encore lobjet de discussions et une standardisation des mthodes de dtection de
lADN viral est ncessaire.
88
6. Evnements cruciaux dans lhistoire des infections humaines SV40 et le
lien avec les cancers humains.
Polyoma-like virus aangetroffen in
Dveloppement de menselijke hersentumoren. Later wordt Varianten herkend van
vaccin contre la polio SV40 est retrouv dans
SV40 DNA, T Ag expressie of virus SV40 stam. Virus,
et ladnovirus; entre les excrtions aprs prise gedetecteerd in pediatrische- en gesoleerd uit menselijke
1955 et 1963, certains de vaccin poliovirus par hersentumoren tumoren, blijkt later
vaccins sont voie orale; rplication de gelijkenis te vertonen met
SV40 possible dans les virusstammen van apen
contamins avec du
SV40 infectant. cellules humaines
Un virus simien a donc t introduit dans la population, qui pourrait se transmettre ou une
partie de son gnome (Large T) de manire verticale.
7. Diagnostic
89
Pour les PML le traitement associe un traitement plus efficace de la maladie
sous-jacente (si possible) et un traitement plus spcifique: cidofovir ou
ventuellement ara-C.
Dans les 2 cas des succs ont t enregistrs, mais aussi beaucoup dchecs. Il
nexiste pas dattitude standard.
Picornavirus:
Entrovirus
Les entrovirus sont un genus de la famille des picornaviridae (cf rhinovirus) et se rpliquent
essentiellement dans le tractus digestif.
Ce sont des virus RNA nus simple brin avec une symtrie icosahdrique.
Contrairement aux rhinovirus, ils sont stables pH acide.
Au moins 71 srotypes sont connus. Ils sont diviss en 5 groupes:
Poliovirus
Coxsackie A
Coxsackie B
Echovirus
Enterovirus
1. Poliovirus
a. Caractristiques
Il existe 3 srotypes de poliovirus (1,2 et 3) mais ils nont pas dantigne commun.
Ils ont des proprits physiques communes, mais ils nont que 36-52% dhomologie au niveau
de la squence des nuclotides.
b. Epidmiologie
Avant la vaccination, prs de 100% de la population des pays en voie de dveloppement tait
sropositive avant lge de 5 ans.
La campagne dradication de la polio par la vaccination a permis dliminer le virus de la
plupart des rgions du monde lexception du sous-continent indien et de lAfrique.
La campagne dradication est en cours et devrait aboutir dans les annes qui viennent.
Mais (cf documents (2) des slides)
c. Pathogense
Lincubation est habituellement de 7-14 jours.
Le virus se multiplie dans les cellules de loro-pharynx et de la muqueuse intestinale.
Le systme lymphatique (les amygdales et les plaques de Peyer) est envahi. Le virus pntre
ainsi dans le sang et est responsable dune virmie transitoire.
Dans une minorit de cas, le virus peut envahir le SNC.
90
d. Clinique
Il existe 3 possibilits:
Infection subclinique (90-95%) : reprsente la grande majorit des infections
par le virus polio.
Infection avorte (4-8%) : syndrome grippal qui se rsout en quelques jours.
Diagnostic fait au laboratoire. Peut saccompagner dune mningite aseptique.
Maladie majeure (1-2%) : se prsente 2 3 jours aprs un syndrome grippal ou
sans aucun signe annonciateur. Les signes mnings sont prsents. Latteinte
des neurones de la corne antrieure induit une paralysie flasque. Latteinte de
la molle peut conduire une paralysie des muscles respiratoires et la mort
du patient.
e. Prvention et traitement
Prvention: campagne mondiale dradication par lOMS.
Modalits: cf 1ere leon.
Ne pas oublier les possibles limitations!!
Traitement: actuellement pas dantiviraux spcifiques disponibles, mais recherche trs active
qui a dj produit quelques molcules intressantes en cours de dveloppement.
2. Virus Coxsackie
3. Les Echovirus
Les premiers Echovirus ont t dcouvert par hasard dans des selles lors dtudes
pidmiologiques du virus polio. Ils ntaient pas associs avec une maladie. Ces virus ont t
appels Echovirus (Enteric, Cytopathic, Human, Orphan virus)
Ces virus produisent des ECP en culture cellulaire mais ninduisent pas de lsions chez les
souriceaux (au contraire des coxsackie).
Il existe 32 types dechovirus (1-34) les types 10 et 28 stant rvls tre dautres virus.
Il nexiste pas dAG spcifique du groupe des Echovirus.
Il sagit de picornavirus rcemment identifis qui ne sont pas des poliovirus et qui ne peuvent
pas tre classs parmi les coxsackie ou les ECHO, principalement cause des variations dans
leurs htes cibles.
4 nouveaux entrovirus ont t identifis (68-72).
Entrovirus est responsable dpidmies de conjonctivites hmorragiques que lon a retrouv
en Afrique, Asie, Inde et Europe de 1969 1974.
Ce virus peut tre occasionnellement neurovirulent.
91
Enterovirus 71 est hautement pathogne et a t associ avec des pidmies de mningites
aseptiques, dencphalites, de paralysie semblable la poliomylite et avec le syndrome
main-pied-bouche (hand-foot-mouth disease).
Diabetes/pancreatitis - - + -
92
6. Diagnostic des entrovirus
1. Caractristiques
Virus de la famille des Rhabdovirus.
Virus envelopp RNA monocatnaire polarit ngative et symtrie hlicodale.
Les reprsentants les plus importants de cette famille sont le virus de la rage (groupe des
Lyssavirus) et le virus de la stomatite vsiculaire du porc et de la vache (occasionnellement
transmissible lhomme).
2. Transmission
3. Clinique
93
4. Diagnostic
- Identifier la source
- Recherche dantigne viral dans la salive
- Inoculation dun prlvement en intra-crbral chez un souriceau.
- PCR!!
5. Prvention-Traitement
- Nettoyer la plaie
- Administrer des gamma-globulines spcifiques ainsi que le vaccin (4 doses).
- Pas de vaccination prventive
- Vaccination, en France et en Belgique de la faune sauvage avec des appts contenant une
glycoprotine virale (Hlicoptre!!!).
Arbovirus
1. Introduction
2. Cycles
Homme Arthropode
94
Cycle animal arthropode - homme
3. Les vecteurs
Moustiques
Encphalite Japonaise, dengue, fivre jaune, Encphalite de St. Louis, EEE, WEE, VEE, West
Nile Encephalitis etc
Tiques
Crimean-Congo haemorrhagic fever, various tick-borne encephalitides etc.
Sandflies
Sicilian sandfly fever, Rift valley fever.
4. Rservoirs Animaux
Dans la plupart des cas le rservoir animal nest pas connu.
Ceux qui sont connus:
1. Encphalite Japonaise
La premire avoir t dcouverte au Japon. Depuis, des pidmies sur une grande chelle
sont dcrites en Chine, en Inde et dans dautres rgions dAsie.
Il sagit dun Flavivirus qui est transmis par le moustique Culex.
Le cycle dans la nature inclut le moustique, des oiseaux et le porc.
La plupart des infections chez lhomme sont sub-cliniques (1/300)
Dans les cas dclars dencphalite, la maladie est svre et peut tuer le patient.
Diagnostic srologique.
Pas de traitement spcifique.
Le territoire du Culex stendant sur 20kms, les mesures locales sont voues lchec. Un
vaccin actif est disponible.
95
2. Fivre Jaune
3. Dengue
Dengue est larbovirus qui pose le plus de problmes dans le monde avec plus de 2 millions
de cas par an. On retrouve le virus dans le sud-est asiatique, en Afrique, les Carabes et
lAmrique du Sud.
Flavivirus qui prsente 4 srotypes diffrents, transmis par le moustique Aedes que lon
retrouve dans les eaux stagnantes (containers)
Linfection humaine fait partie dun cycle qui nimplique que lhomme et le moustique.
Cliniquement, la dengue se prsente avec de fortes fivres, des lymphadnopathies, des
myalgies, des douleurs articulaires, des cphales et un rash maculopapulaire.
Les formes svres se prsentent comme une fivre hmorragique avec choc et une mortalit
de 5-10%.
Les formes svres de dengue se retrouvent le plus souvent chez les patients infects
auparavant par un autre srotype de dengue, suggrant un mcanisme immunopathologique.
Le diagnostic est srologique.
Il nexiste pas de traitement antiviral spcifique.
La prvention consiste essentiellement empcher le moustique de se reproduire. Enlvement
des containers pouvant contenir de leau stagnante.
Un vaccin vivant attnu est en cours dvaluation.
6. Diagnostic
96
7. Prvention
97
VI. Infections virales responsables de gastro-entrites.
Rotaviruses
Adenoviruses 40 41
Caliciviruses
Norwalk like viruses or SRSV (Small Round Structured Viruses)
Astroviruses
SRV (Small Round Viruses)
Coronaviruses
Toroviruses
Virus retrouvs dans le tractus digestif habituellement PAS associs avec les
gastro-entrites :
Polio
Coxsackie A
Coxsackie B
Echo
Enteroviruses 68-71
Hepatitis A
Hepatitis E
Adenoviruses 1-39
Reoviruses
CMV
HSV
VZV
HIV
98
A. Etiologie des gastro-entrites
B. Rotavirus
1. Structure
Virus nus double brin dARN, de 80 nm de diamtre. Fait partie de la famille des Reovirus
(Respiratory Orphan Virus).
Le virus se multiplie dans les entrocytes, entranant des pertes deau et dlectrolytes ainsi
que latrophie des villosits intestinales.
Virus trs rsistant la chaleur et la scheresse (infections nosocomiales!!).
Par contre le virus est sensible lhumidit: utilit du lavage des mains.
2. Epidmiologie
Le rotavirus se retrouve aussi chez dautres mammifres et chez les oiseaux o il est aussi
responsable de diarrhe.
Le rotavirus est responsable de 50-80% de toutes les gastro-entrites virales.
Le virus est habituellement endmique mais occasionnellement, il peut tre responsable
dpidmies.
Responsable de maladies dans tous les groupes dge, mais les infections les plus svres sont
observes chez les nouveaux-ns et les jeunes enfants.
Les infections chez les adultes et les enfants plus gs sont le plus souvent asymptomatiques,
mais des symptmes peuvent tre observs aprs 60 ans.
Le taux de mortalit est de prs de 30% chez les enfants malnutris.
80% de la population a des anticorps contre les rotavirus lge de trois ans.
Linfection est plus frquente durant lhiver.
3. Transmission
99
4. Symptmes
Aprs une priode dincubation de 24-48 heures, il y a une apparition brutale de diarrhe et de
vomissements. Une fivre modre peut-tre prsente.
5. Diagnostic
6. Traitement
7. Prvention
Efficacit vaccinale
Endpoint Vaccine efficacy % (CI)
RVGE 87 (79-92)
100
C. Caliciviridae
CALICIVIRIDAE
1. Structure
Petits virus nus RNA monocatnaire et polarit positive, ayant une morphologie
caractristique forme de spicules en ME.
Les particules ont un diamtre de 35 nm.
2. Epidmiologie
Ils sont associs la plupart du temps avec des pidmies.
Rarement responsables de cas sporadiques.
La majorit des enfants ont des anticorps lge de 3 ans.
3. Transmission
La source de contamination nest pas bien identifie: eaux souille ou contamination
interhumaine.
Se retrouve dans les gastro-entrites alimentaires. Notamment le virus Norwalk est associ
avec la consommation de coquillages.
4. Symptmes
Ils sont essentiellement responsables de vomissements.
5. Diagnostic
Les calicivirus se diagnostiquent par ME et sont difficiles identifier vu leur trs petite taille.
6. Traitement
Symptomatique.
101
VII. Les hpatites virales
CMV, EBV, virus de la fivre jaune peuvent aussi causer des hpatites virales mais pas
appels virus des hpatites.
Tropisme hpatique
Mise en culture difficile
=>importance de la biologie molculaire dans le diagnostic.
Biologique :
Augmentation des transaminases ALAT dans le srum tmoin de la lyse hpatique
Histologie :
Ncrose cellulaire
Raction inflammatoire (mononucle) dans espaces portes
Rgnration cellules hpatiques
Diagnostic diffrentiel :
Mononuclose infectieuse,
hpatites mdicaments ou toxique,
fivre jaune si sjour en pays tropical
102
Le foie
sinusoide
hpatocyte
Cellules
endothliales
artre
PT = ESPACE PORTE
(PORTAL TRIAD)
canal biliaire
veine
Lsions hpatiques
Mtabolisme de la bilirubine
103
VIRAL
HEPATITIS
Bilirubin hpatocyte
Ple
vascula Ple
ire vascula
ire
hpatocyte
Canalicule
biliaire
VIRAL
HEPATITIS
104
1. Le virus de lhpatite A : HAV
1. Caractristiques
2. Transmission
Fcale-orale
Large rservoir dans le tiers monde
Contagiosit:
Prsence de virus dans les selles deux semaines avant et une semaine aprs apparition de
lictre
3. Clinique
Une phase ictrique, durant laquelle se dveloppe une jaunisse avec un taux total de
bilirubine dpassant les 20-40 mg/l.
A ce stade de la maladie, les patients demande souvent une aide mdicale.
La phase ictrique commence gnralement dans les 10 jours aprs les premiers
symptmes. La fivre samliore normalement aprs les quelques premiers jours de la
jaunisse. La virmie se termine trs vite aprs le dveloppement de lhpatite, bien que
les fces restent infectieuses encore pour 1 2 semaines.
105
Les manifestations extra-hpatiques de lhpatite A sont rares.
Lexamen physique du patient par percussion peut aider dterminer la taille du foie
et peut tre rvler une ncrose massive.
Le taux de mortalit est bas (0.2% des cas dictre) et la maladie finit par se rsoudre.
Occasionnellement, une ncrose extensive du foie peut apparatre durant les 6-8
premires semaines de la maladie. Dans ce cas, une forte fivre, une douleur
abdominale marque, des vomissements, une jaunisse et le dveloppement dune
encphalopathie hpatique associe un coma et des crises dpilepsie sont le signe
dune hpatite fulminante, conduisant la mort chez 70 90% des patients. Dans ce
cas, la mortalit est fortement lie lge croisant, et la survie est rare au dessus de 50
ans. Parmi les patients atteints dhpatite B ou C chronique ou souffrant dne
pathologie du foie, et qui sont surinfects dune HAV, le taux de mortalit augmente
considrablement.
Symptmes
L'hpatite A peut rester asymptomatique dans plus de la moiti des cas. Dans les autres cas,
elle se manifeste par un syndrome grippal, fivre, ou par des nauses, des vomissements, des
arthralgies, des myalgies, un rash, des douleurs abdominales, un ictre, un prurit, une
splnomgalie, des adnopathies. Ces symptmes peuvent durer pendant deux mois.
Evolution :
Favorable mais svrit augmente avec lge
PAS dinfection chronique
Risque faible dhpatite fulminante 0,2% (1% aprs 40 ans)
Hpatite fulminante
Hpatite fulminante = insuffisance hpatique svre et brutale.
Arrt des fonctions de synthse, excrtoires et dtoxifiantes du foie.
Signes cliniques : diminution taille du foie, coagulopathie, diminution ALT avec bilirubine
qui augmente.
Les premires consquences sont des troubles majeurs de l'hmostase entranant un risque
hmorragique multiviscral. Son pronostic est extrmement svre.
Le traitement est d'abord tiologique mais il consiste dans la plupart des cas en une
transplantation hpatique en urgence.
4. Epidmiologie
Dans les rgions endmiques o il y a des mauvaises conditions sanitaires, 100% des enfant
sont infects avant lge de 10 ans
106
5. Diagnostic
Linfection aigue est diagnostique par dtection dIgM-HAV dans le srum par EIA.
Une infection passe, cd une immunit, est diagnostique par dtection IgG-HAV par
EIA.
HAV Infection
Titer ALT
Fecal
HAV
IgM anti-HAV
0 1 2 3 4 5 6 12
Months after exposure
6. Traitement
Symptomatique
Maintien dun apport nutritionnel adquat (1g/kg protine, 30-35cal/kg) et pas dalcool!
Hospitalisation pas requise.
7. Prvention
Vaccin :
Inactiv
2 injections (0-M6 ou 12)
Recommand aux voyageurs vers rgions endmiques ou personnes exposes des
risques particuliers (personnes atteintes de maladie chronique du foie, qui peut se
dcompenser par survenue d'une hpatite A)
107
2. Le virus de lhpatite E : HEV
1. Caractristiques
Virus nu ARN
Hepeviridae, genre hepevirus (membre unique)
4 gnotypes principaux
2. Transmission
Fcale-orale
3. Clinique
4. Epidmiologie
5. Diagnostic
- Test srologique
IgM signe primo-infection
Augmentation IgG
- Dtection microscopie lectronique peu sensible (10%cas)
- RT PCR sur chantillons de sang ou selles
6. Traitement
Pas de traitement
Traiter lhpatite fulminante
7. Prvention
108
3. Le virus de lhpatite B : HBV
1. Caractristiques
2. Transmission
- Prinatale (risque 10% Europe, USA, Afrique - 90% Asie o mres avec haut titre HBV
circulant si AgHBe/ADN)
- Transfusion (dtection HBsAg et anti-HBcIg a fait passer le risque de 15% 1960s 1/63000)
- Parentrale : tatouage, acupuncture, piercing, etc
drogue voie IV 6-10% des nouveaux cas
risque li une piqre : 20-30%
- Sexuelle : 40% des nouveaux cas
- Nosocomiale (faible)
- Horizontale : enfants ou personnes institutionnalises
- ! 30% mode contamination restent inexpliqus dans pays riches.
3. Cycle
109
4. Clinique
Infection aigu:
65% : rsolution silencieuse
35% : symptmes lors de la rsolution ds rponse immune (perte apptit, nause,
fatigue, vomissement, douleurs abdominales, jaunisse, lvation ALT (10-100x),
hpatite fulminante rare (0.1-1% cas)
Infection chronique :
Persistance des anomalies cliniques, biochimiques et /ou virus 6 mois aprs hpatite aigu
(10% adulte immunocomptant - 90% nouveaux-ns)
Manifestations clinique dues attaque immune cellules infectes
=> lvation transaminases
Modle doncogense
Prolifration des hpatocytes => risque rarrangement chromosomique
Effet direct du virus (intgration gnome, protine X et protines prS/S activation oncognes
cellulaires)
110
Evolution
- Adultes
95% patients adultes rsolvent linfection : rponse immune efficace
5% volution chronique (1010 100 copies HBV/ml srum)
ou porteurs silencieux = rservoir viral
- Enfants
90% nouveaux-ns voluent vers la chronicit
111
5. Epidmiologie
6. Diagnostic
112
En gnral
Cas particuliers :
mutants prcoces : absence de production de lantigne HBe => labsence de HBe ne
traduit pas labsence de rplication=>ncessite dtection rplication gnome viral
mutants S : dterminant antignique modifi => chappe au systme de dtection
de HBs =>ncessite dtection rplication gnome viral
IgM anti-HBc : observ aussi lors de la ractivation virale => ne signe pas une
infection aigu
Hpatite B occulte : si trop peu de HBs ou ne ragissent pas avec ractifs disponibles
=> ncessite dtection rplication gnome viral
portage inactif : transaminases normales, rplication virale infrieure 105 copies
/ml srum, prsence anti-HBe et absence de HBe, absence de lsions
histologiquesmais ractivations possibles => ncessite surveillance clinique et
biologique
113
7. Traitement
Indications
Prsence de : HBsAg, DNA >104/ml, ALT lev
Efficacit du traitement:
<103 104 copie ADN HBV/ml (de srum)
Disparition HBeAg et HBsAg
Sroconversion anti-HBeAg
Normalisation ALT
Amliorations histologiques (scores Knodell, Ishak, Matavir)
Doit se maintenir aprs larrt du traitement
Inhibiteurs rtrotranscriptase
Analogues de base
Lamivudine (1998)
Administration orale 100 mg/jour (Epivir-HBV ou Zeffix)
Chute charge virale, sroconversion HBeAg, chute ALT et amliore fonction
hpatique
Sroconversion 15 20% / an => thrapie long terme
mergence de rsistants en monothrapie (20% / an chez patients HBeAg positif, 70%
aprs 5 ans)
=> ncessite multithrapie (association danalogues de nucloside et de nuclotide)
Entecavir (2005)
Baraclude
Plus efficace que lamivudine (rduction ALT, rduction charge virale, sroconversion,
paramtres histologiques) lors essai clinique phase III
114
Pas de rsistants aprs 2 ans sauf chez patients o rsistance lamivudine
Telbivudine (2007)
Tyzeka (USA) ou Sebivo (hors USA)
Administration orale 600 mg/j
Rsistance croise lamivudine
Manifestations extrahpatiques
Priarthrite nodosa (PAN) ou glomrulonphrite dues accumulation de complexe immun.
Traitement : thrapie antivirale, combine plasmaphrse ou traitement corticode court
8. Prvention
- Vaccination :
Vaccin recombinant protine S ou pr-S
3 injections distantes de 1 mois puis rappel aprs 1 an
ou 2 injections distantes de 1 mois puis rappel aprs 6 mois
(Engrix)
115
4. Le virus de lhpatite D : HDV
1. Caractristiques
Deltavirus
ARN circulaire 1679nt
3 gnotypes
Enveloppe drive de HBV
Agent viral satellite de HBV
HDV ncessite une co-infection par HBV pour fournir lenveloppe virale.
1 seul gne code pour la rplication virale et participe lassemblage de la particule virale
HDAg-S active rplication virale
HDAg-L rprime rplication
2. Transmission
Transmission parentrale
Transmission prinatale faible (<5%)
Transmission intrafamiliale
3. Clinique
4. Epidmiologie
5. Diagnostic
IgG et IgM !
116
6. Traitement
7. Prvention
117
5. Le virus de lhpatite C : HCV
1. Caractristiques
2. Transmission
Voie parentrale
Modes de transmission :
- Depuis 1989 (clonage du VHC)
Voie sanguine (drogues voie IV 90% no-infection)
Transmission sexuelle : rare
Transmission mre-enfant (risque prinatal 3-15%)
- Avant 1989
Transfusion (1/3)
Utilisation drogues par voie IV (1/3)
Cause indtermine (1/3)
3. Cycle
1. attachement
2. endocytose
3. fusion
4. dcapsidation
5. traduction/maturation
6. rplication
7. assemblage
8. transport
9. scrtion
118
4. Clinique
VHC et HCC
Un HCC survient au stade de cirrhose
Incidence de 1% 5% par an
Facteurs de risque :
Cirrhose
Facteurs extrieurs : alcool, obsit, diabte, co-infection virale.
Composante VHC ?
Transformation cellulaire in vitro C, NS3, NS4A, NS5A seule ou associs oncogne
HCC souris transgnique C ou polyprotine VHC.
119
-ncrose
-lsion lobulaire
-Chimpanzs :
traitement immunosuppresseur avant et aprs inoculation du virus
=> pas de phase aigu mme si virmie et expression dans le foie
lors de larrt du traitement => rponse immune => hpatite aigu
5. Epidmiologie
- Pas de vaccin
- Traitement efficacit limite et lourd en effets secondaires
- Grande variabilit gntique
- Pas moyen de cultiver le VHC in vitro jusquen 2005!
- Manque de modles animaux
=> dveloppement de thrapies spcifiques et de vaccin difficile.
7. Traitement
Antiviraux
121
En cours de dveloppement:
Inhibiteurs de lARN polymrase
Inhibiteurs de la protase
(telaprevir =VX-950)
8. Prvention
Pas de vaccin
Eviction des dons de sang o anti-HCV et/ou ARN de HCV
Utilisation de matriel usage unique
Vaccination
Rponse humorale peu efficace!
- Anticorps neutralisants anti-E2
Immunit protective existe
Mais 2 rgions hypervariables dans E2 (aa 390-410) HVRI et (aa 474-480) HVRII
Clearance virale associe une rponse polyclonale, forte et multispcifique CD8+ et CD4+
coordonne
Perspective dveloppement vaccin cellulaire
pitope identifier!
Problme de variabilit gntique du virus reste entier!
122
VIII. Autres virus
HIV
1. Dcouverte de la maladie :
- 5 jeunes homosexuels atteints de pneumocystis carinii pneumonia (+CMV et candida)
= Cette infection napparat en gnral que dans des cas dimmunodficience..
- 26 jeunes homosexuels atteint du syndrome de Kaposi (lsions violaces)
= devient commun chez les patients atteints de cette nouvelle maladie dficience
immune .
3. SIDA et HIV
Le SIDA est une maladie cause par un agent infectieux = HIV, un rtrovirus. (v ARN (ss+
2copies) symtrie icosadrale,envelopp)
Dcouverte dbut des annes 80 par apparition de maladies p. carinii et syndrome de
Kaposi dans la communaut homosexuelle.
Ce sont des maladies lies une immunosuppression (infections opportunistes)
+lymphadnopathies, lymphomes n-H,
Apparat chez les jeunes, blancs, hommes, dans les grandes villes, communauts
homosexuelles mais pas seulement chez les gays !
Maladie lair de se transmettre par contact sexuel => Cela suggre la prsence dun
agent infectieux.
Lagent vident est un virus quon retrouve dans le sang et dont la premire voie de
transmission est sexuelle.
Dun point de vue cellulaire : Perte dun type de cellule immune lors de la progression de la
maladie => Les CD4+ (prcde la maladie)
Dans les cas avancs, perte des CD8+.
4. Dfinition du SIDA :
Le SIDA est actuellement dfini comme la prsence dune des 25 conditions indicant une
imunosuppression svre OU une infection HIV avec moins de 200cellules/mm de sang.
Le SIDA est donc le point final dune infection continue, progressive et pathogne. Avec la
prvalence du VIH dans le monde, le VIH et ses complications sera prsent pour nos
gnrations.
5. Epidmiologie :
~ 40.000.000 de personnes infectes du VIH
Approximativement 14.000 nouveaux cas par jour dans le monde, + de 90% dans les PVD et
1000 sont des enfants de moins de 15ans. Chez les adultes 48% sont des femmes et 15% ont
15-25ans.
En Afrique Sub-saharienne :
~1million de nouveau cas par an, 30.000.000 au total infects. Le SIDA est responsable dune
diminution de lesprance de vie et une augmentation de la mortalit infantile.
(En zambie, 1/5 fille est HIV+ avant 20ans)
6. Le virus du HIV :
Fait partie de la famille des Rtrovirus (HIV1 isol en 83, HIV2 en 86 (40%homologie avec
HIV-1)).
Classs par patognicit :
a) Onco-rtrovirus : chez lhomme surtout HTLV
b) Lentivirus : HIV-1, HIV-2 causant le SIDA
c) Virus non-pathognes : virus spumeux HFV
Gp41 a une forme de fuseau qui va recouvrir la membrane + ces 2gp sont recouvertes de
sucres problme pour la vaccination.
b) Gne GAG (groupe des antignes spcifiques)
+ LTRs = ce sont des ORF supplmentaires qui permette la latence ! (codent pour des
protines car on retrouve des Ag dans le sang des patients atteints)
7. Mcanisme daction :
Rtrovirus LATENT, dtruit spcifiquement les CD4+.
Fusion avec la Cellule pH ambiant, pas besoin de passage par les lysosomes.
Progression du SIDA : le virus se repend de cellules en cellules MAIS AUSSI forme
des syncitia avec des cellules non-infectes !
Limmunit humorale nempche pas linfection => Un vaccin devra activer
limmunit mdiation cellulaire.
Infecte les cellules CD4+
Rem : lAg CD4+ nest pas suffisant pour infecter la cellule, il semblerait quil existe
un autre facteur permettant la fusion virus/cellule.
La fusion est permise grce aux gp, notamment gp41 qui provoquerai un changement
conformationnel lors de la fusion.
Rem : Ce co-rcepteur semble tre un rcepteur aux chmokines (CCR5) => en effet, une
grande concentration en chmokine (produite par les CD8+) inhibe linvasion de la cellule
par VIH (car la chmokine utilise son rcepteur CCR5 et empche le VIH de sy
accrocher).
125
Rem2 : HIV ne possde pas doncogne mais pourrait tre oncognique (problme pour
la vaccination).
9. Cycle du rtrovirus :
1/ Etapes prcoces :
- Infection : attache, entre et uncoating (utilise liaison protine ENV/rc. Cell)
- Rplication : R-transcriptase : +ssRNA devient ssDNA => permet la formation dun
complmentaire (cd +ssDNA) => forme un dsDNA proviral.
- Intgration : insertion du DNAproviral dans le chromosome.
2/Etapes tardives :
- Transcription : synthse du RNAviral et de RNAm
- Traduction : synthse de polypeptides
- Assemblage et Budding : ARNviral + polypept.
- Maturation : Relachement du virus et protolyse des polypeptides viraux.
Rem : La culture dHIV est difficile car le virus ne prolifre que dans des LT4 activs en
rponse un stimulus immun.
4/dbut de la maladie :
- Perte massive de CD4+ :
- Les CD4+ sont les cibles du virus
- Les cellules qui prolifrent pour rpondre au virus sont tues par celui-ci
- Les cellules dendritiques prsentent lantigne aux CD4+
- Mais la variation antigniquue permet au virus dchapper de plus en plus cette
rponse jusqu ce que la rponse disparaisse.
- => Apoptose des CD4+ et dveloppement du SIDA
- (les patients HIV avec un haut taux de CD4+ ne dveloppe pas le SIDA)
Rem : Bonne corrlation entre qqt de virus et progression de la maladie + qtt de virus et
temps de survie MAIS PAS entre qqt de CD4+ et progression de la maladie (car chute trs
rapide =>pas de relation linaire)
Inhibition de lentre :
- Empcher le lien de gp120 avec le co-rcepteur
- Empcher la fusion des membranes
Le co-rcepteur : Cest une protine 7HTM couple une protine G. (N-term : ligand et C-
term : prot. G)
Inhibition de CCR5 (pour les R5virus) :
- Il sagit dune classe de HIV quon appelle macrophage-tropic virus ou non
syncytium-inducing virus. (on les retrouve dans les macrophages et ils ne forment pas
de syncytia).
- Linfection est inhibe par les chmokines : RANTES, MIP-1a, MIP-1b.
- Cela se passe au stade asymptomatique (dbut de linfection par HIV), au moment o
le virus se transmet de cellules en cellules => Bloque la propagation du virus.
128
- Cas des prostitues de Nairobi qui infectaient leur client avec un taux de 25% mais
elles taient protges :
- La protection provient en fait dun Ag HLA trs rare qui leur confre une rponse
immune bien plus adapte contre le VIH que la majorit de la population.
13. Pourquoi toutes les cellules T4 disparaissent (et lien avec la stratgie
thrapeutique) :
- Au dbut de linfection, seul 1/10.000 CD4+ sont infects. Plus tard, 1/40 le sont.
Mcanismes :
1) Le virus dtruit la cellule lors de son budding.
2) Formation de syncitia avec des cellules non HIV+
3) Destruction des CD4+ par les LTcytotoxiques
Rem : ces 3premiers mcanismes ncessitent linfection dune cellule par le virus alors
que trs peu de cellules sont infectes.
4) Liaision de gp120 libres des CD4+ : provoque la lyse de LT4 non infectes via
lactivation du complment => Permet de dtruire des CD4+ non infectes.
129
14. Les macrophages = cheval de troie
- Le HIV est isol trs tt dans les macrophages (cf : ils ont des CCR5 rc.)
- Le virus infecte probablement le patient par des macrophages prsent de le
sperme,etc..
- Linfection entraine la production de cytokines altre par les macrophages => slim
disease
- Mme chose chez les moutons infects par Visna , virus qui infecte aussi les
macrophages.
- Les macrophages forment un rservoir en dehors du sang
- Transportent le virus vers diffrents organes
- Les macrophages matures non-prolifrant soutiennent la production de virus pendant
longtemps sans tre tus par ceux-ci.
- Rem : les atteintes crbrales dues au HIV, proviennent des macrophages infects et
non pas dun problme dimmunosuppression.
19. SOUVIENS-TOI :
- Lducation mne palier laugmentation du taux de SIDA !
- HAART a ralentit le taux de dcs
- Le fait que moins de personnes dcdent par an du SIDA signifie que le nombre de
personnes HIV+ dans la population est en AUGMENTATION.
- A moins que lducation continue tre une russite et moins quon trouve comment
soigner les personnes infectes, la propagation du virus est et continuera tre avec
nous !
Introduction
On croit que les virus HTLV sont originaires de virus simiens hautement lis.
Ils ont une structure similaire au virus HIV.
On reconnat 3 types de HTLV :
HTLV-1
HTLV-2
HTLV-5
HTLV-1 et HTLV-2 infectent les cellules T.
La protine virale TAX dclenche lexpression de protines cellulaires et pourrait conduire
une prolifration incontrle des cellules T.
131
Epidmiologie
La longue priode dincubation (30-40 ans!!!) entre linfection et le dveloppement de la
leucmie suggre quil faut des vnements supplmentaires pour que la leucmie se dclare.
Les mcanismes de pathogense de la paraparsie spastique tropicale sont inconnus. Entre 2-
4% des personnes infectes dveloppent la maladie.
HTLV-1 est endmique au sud-ouest du Japon, dans les Carabes, au sud-est des Etats-Unis,
au Sud de lItalie et en Afrique sub-saharienne.
Jusqu 15% des donneurs de sang (sans anomalie) en zone endmique du Japon et des
Carabes sont sropositifs pour HTLV-1. Dans les rgions non endmiques : moins de 1%.
HTLV-2 : ?
Transmission
Les virus HTLV sont transmis horizontalement dhomme homme.
Les HTLV peuvent tre transmis par transfusion de sang provenant de donneurs infects, par
contact sexuel et de mre enfant via lallaitement.
Clinique
Les HTLV sont associs 3 prsentations :
Infection asymptomatique (le plus courant)
Leucmie adulte des cellules T (LAT)
Paraparsie spastique tropicale.
La paraparsie spastique tropicale est caractrise par une inflammation des mninges, limite
la moelle pinire, avec une faiblesse progressive des extrmits infrieures.
Diagnostic
Le diagnostic est bas sur les manifestations cliniques et sur la prsence danticorps
spcifiques.
La LAT est confirme par une ponction de moelle osseuse.
La PCR permet de faire la distinction entre une infection HTLV-1 et HTLV-2.
Traitement
- Activit limite des corticostrodes pour la paraprsie spastique tropicale.
- Succs limit de plusieurs combinaisons de chimiothrapie pour la LAT.
Prvention
- Screening du sang la recherche danticorps HTLV.
- Prvention de la transmission par contact sexuel et le partage daiguilles.
132
Les papillomavirus
1. Caractristiques et structure
Les papillomavirus sont des petits virus ADN non envelopps, icosahdraux qui se
rpliquent dans le noyau des cellules pithliales.
La capside du virus est compose de 2 protines structurales, une majeure (L1) et une mineur
(L2). Ces 2 protines sont codes par le virus.
Rplication
Les papillomavirus ne codent pas pour leur propre pool dADN. Cest pourquoi ils doivent
utiliser lenzyme cellulaire pour leur rplication.
Il y a donc un lien fort entre le cycle de vie du virus et le programme de diffrenciation de
lpithlium squameux.
La cellule basale est la seule cellule de lpithlium squameux capable de subir une division
cellulaire. Le virus doit donc infecter la cellule basale pour tablir une lsion persistante.
Par une hybridation in situ, on a dmontr que lADN viral est en effet prsent dans les
cellules basales et para-basales dun papillome.
Lexpression de gnes tardifs, la synthse des protines de la capside, la synthse de lADN
viral et lassemblage des virions ne se produisent que dans des cellules pithliales
squameuses en fin de diffrenciation.
133
Familles
La plupart des HPV responsables de maladies humaines appartiennent :
- Alpha-Papillomavirus: ce sont tous des HPV gnitaux.
- Beta-Papillomavirus: cd les epidermodysplasia verruciformis .
- Gamma-Papillomaviruses: la plupart des HPV responsables de lsions cutanes.
Infection productive :
- lexpression du gne viral est hautement rgule
- diffrentes phases:
1. Etablissement de linfection
Les particules virales doivent accder la couche basale pithliale et pntrer dans la cellule
basale en division.
- rcepteur: probablement des protoglycans hparan-sulfate.
- rcepteur secondaire: integrine 6
- entre: endocyte
- uncoating: les particules virales se dsagrgent dans les endosomes.
- Transfert de lAND viral dans le noyau
- tablissement du gnome viral comme un pisome stable (sans intgration dans les
gnome de la cellule hte) : cela exige lexpression des protines de rplication virale
E1 et E2.
Protines
E2 sattache un motif palindrome dans la rgion non codante ; ncessaire au recrutement de
lhlicase E1 vers lorigine virale. E2 se dissocie de lorigine virale.
E1 sattache aussi aux protines cellulaires ncessaires la rplication dADN : RPA
(replication protein A) et primase DNA polymrase.
Dans les cellules basales, le gnome viral se rplique avec lADN cellulaire durant la phase S.
Le rle de E2 est essentiel pour ancrer les pisomes viraux aux chromosomes mitotiques.
134
E2 agit aussi comme facteur de transcription, il peut rguler le promoteur viral prcoce et
rguler le contrle de lexpression des oncognes viraux E6 et E7.
des niveaux faibles activateur transcriptionnel.
des niveaux levs rpression de lexpression oncogne.
3. Amplification du gnome
Ce qui dclenche le dbut des vnements tardifs nest pas entirement compris. Cela dpend
probablement des changements sur lenvironnement cellulaire lorsque la cellule se dplace
vers la surface pithliale.
Laugmentation du niveau de protines est ncessaire pour la rplication (cd E1, E2, E4 et
E5)
E1 and E2: jouent un rle cl dans lamplification du gnome viral.
E5: rgule EGF-receptor augmentation de la signalisation mdie par EGF et
persistance dun environnement propice la rgulation.
E4: son rle dans lamplification du gnome nest pas compltement compris bien quil
soit indispensable.
135
E2 48 kD DNA binding protein
Essential for viral DNA replication and
control of gene transcription
Viral transcription factor, binds E1 to
facilitate initiation of viral DNA replication
Important in genome encapsidation
E3 Unknown Function not known
Only present in a few HPVs
E1^E4 10-44 kD Binding to cytoskeletal proteins, allows
viral assembly
Cytoskeletal desintegration
E5 14 kD Upregulates EGF/PDGF-receptors
E6 16-18 kD Interaction with several cellular proteins
Degradation of p53 and activation of
telomerase
136
3. Clinique
Les infections HPV mnent une prolifration de cellules pithliales, bnignes ou
malignes.
Classification sur base de risque faible (LR = low risk) et risque lev (HR = high risk).
La classification se fait aussi selon le site de linfection (lsions cutanes ou muqueuses)
4. Epidmiologie
Les Papillomavirus sont largement rpandus dans la nature.
La plupart dentre eux sont isols partir dhumains.
Lanalyse phylognique des papillomavirus chez les mammifres et les oiseaux suggre que
la sparation entre papillomavirus de mammifres et doiseaux est aussi vieille que la
sparation entre ces 2 espces.
Spcifique de lespce
Pas de zoonoses dcrites jusqu prsent.
1. Chirurgie
La chirurgie reste lapproche basique pour les lsions HPV les plus frquemment observes.
Lexcision des lsions est effectue par utilisation dun couteau froid, lectrochirurgie,
cryochirurgie ou laser.
137
2. Thrapie dadjuvants
a. Immunomodulateurs
- Interfron -2a
Thrapie adjuvante la plus communment accepte pour le traitement du RRP.
Effets secondaires et phnomnes de rebond possibles la fin du traitement.
- Imiquimod
Est une imidazoquinoline avec des activits puissantes immunomodulatoire, anti-virale et
anti-tumorale dans les modles animaux. Utilis topiquement pour le traitement de verrues
ano-gnitales avec un certain succs.
Plus anecdotique :
- Injection intra-lsionnelle dantignes de tests cutans des oreillons, candida et tricophyton.
- thrapie par occlusion de la lsion par un adhsif (DTOT)
b. Agents antiprolifratifs
- Podophyllin and podophyllotoxin
Extrait de rsine non raffine. Diffrents composs pas totalement identifis
Traitement de lsions externes, principalement des verrues.
- 5-Fluorouracil (5-FU)
Traitement des verrues gnitales.
- Bleomycin
d. Antiviraux
- Acyclovir et Ribavirin.
Les 2 mdicaments ont t utilises pour le traitement de RRP svres, mais il y a un nombre
limit de compte-rendu et pas dtude contrle.
- Cidofovir
Le (S)-1-(3-hydroxy-2-phosphonyl-methoxypropyl) cytosine (HPMPC, cidofovir, Vistide)
est un analogue nuclotidique avec une activit antivirale large spectre contre les virus
ADN.
5. Divers
- Indol-3-carbinol (I3C)
- Acide rtinoique
- Cimetidine
- HAMLET (Human alpha-lactalbumin made lethal to tumor cells - Alpha-lactalbumine
humaine rendue ltale pour les cellules tumorales)
3. Nouvelles stratgies
- Oligodoxynuclotides antisens
- Ribozymes
- siRNA
- Virus recombinants exprimant la protine E2 de longueur complte (Recombinant viruses
expressing full length E2 protein)
138
HPV gnitaux
Docteur M. Bossens
Jusquaux annes 70: non cultivables, donc pas de production de protines virales, donc pas
de srologie possible, donc pas didentification et de classification.
A partir de lre de la biologie molculaire, clonage et squenage des HPV partir de lsions
cutanes et gnitales
139
3. Interactions entre le virus et sa cellule-cible: le kratinocyte
Papillomavirus oncognes
Zone de rupture dans E2: permet lintgration alatoire et irrversible dans le gnome
cellulaire
Rgion non codante: promoteur stimul par les corticodes et les progestatifs
E6 et E7 transforment la cellule :
Via laction sur p53 et pRb + multiples autres mcanismes.
Bloquent la cellule en phase S
Inhibent lapoptose
Induisent la drive gntique cellulaire
Perturbent la rponse immunitaire du kratinocyte
140
HPV oncognes et non-oncognes
118 (?) HPV, classs selon leur gnome de L1
Loncognicit = observation clinique, corrle la dgradation in vitro de p53.
La cellule-cible:
-Dans lpithlium malpighien: le kratinocyte basal
-Dans le col: le kratinocyte de la jonction cutano-muqueuse
Porteuses saines
Portage moyen dHPV oncogne sur prlvement cytologique normal = 10 %
Afrique : 20 %
Europe de lEst : 29 %
Europe occidentale : 6 %
HIV+: >45%
Contact infectant :
taux de transmission par contact (sexuel) : +/- 40 % !!!
Latence :
- vulve: + 6 semaines (Barret 1954)
- col: 1 3 mois
141
Aprs latence, la personne est elle-mme infectante.
5. Limmunit cellulaire
7. Dpistage
Stratgies de dpistage
Le dpistage actuel repose sur le frottis cytologique du col, aid par la recherche dADN
dHPV oncogne dans les cas douteux (1 fois par 3 ans).
Le dpistage du futur reposera probablement sur la biologie molculaire sur frottis: PCR,
recherche de lexpression des gnes E6 et E7 des HPV oncognes .
Recherche de lintgration du gnome viral.
8. Diagnostic
9. Traitements
Selon le grade.
Selon le contexte: ge, status immunitaire, grossesse en cours ou envisage
Primum non nocere le traitement ne doit pas tre pire que la maladie!!
143
2. Traitement des lsions cervicales HPV oncognes
Cin1: rgressent dans la majorit des cas: surtout les plus jeunes, non-fumeuses:
observer pendant 2-3 ans, puis traiter en cas de persistance
Cin2: rgressent dans 50% des cas: observer ou traiter selon les cas (age, souhait de
grossesse..)
Cin3: deviennent invasif terme dans 75% des cas: traiter sauf en cas de grossesse
on postpose le traitement et tendance repasser aprs accouchement
3. Conisation
2 types de rcidives :
- Rapparition de la lsion initiale (ds le premier ou deuxime contrle)
partir dune marge non saine (endo-exo ou profonde)
partir dun foyer satellite de la lsion principale (endocol ?)
- Apparition dune nouvelle lsion (aprs 1 ou 2 contrles ngatifs)
partir de cellules dj infectes (HPV+ au 1er contrle)
Aprs une nouvelle infection par HPV (HPV- au premier contrle)
Alternatives la conisation
- Action sur la rponse immunitaire? Mdiateurs, vaccins thrapeutiques, agents irritants
- Action antivirale? Antiviraux
- Action cytotoxique? Antimitotiques, inducteurs dapoptose (assez spcifique, ex: Cidofovir)
- Destruction de la lsion par divers moyens?
144
4. Chimiothrapie topique des lsions HPV
Connue en mdecine traditionnelle depuis des sicles pour les verrues (chlidoine,
podophylline).
Trs peu tudie.
Semble prometteuse avec le Cidofovir et dautres molcules: +/- 2/3 de succs.
Galnique et schmas thrapeutiques affiner.
10. Prvention
Lide des vaccins anti-HPV nest pas neuve : les extraits inactivs des lsions ont t utiliss
avec quelques succs en vaccins :
- Thrapeutiques :
1925 : Biberstein (rinjection de lsions)
Verrues et condylomes humains
1959 : Olson
Papillomes bovins
Plusieurs autres tudes sur des lsions animales.
- Prophylactiques :
1968 : Olson
Papillomes bovins
On prend la lsion, broyat inject un autre troupeau sain pas de dveloppement de
lsion.
- Elisa anti-VLP
- Pseudo neutralisation des VLP
- L1 a 5 pitopes antigniques
Standardisation ?
Immunit cellulaire ?
1995: les modles animaux de vaccins VLP savrent efficaces !!
(lapin, bovids, singe)
145
Course au vaccin humain
Schma de vaccination
IM - 3 doses en 6 mois - 20 40 gr de L1 par HPV Adjuvants.
146
Vaccins thrapeutiques ou mixtes ltude
Protines recombinantes de E6 E7, E2, E4, vaccins chimriques
Multiples succs in vitro ou sur lanimal
Peu dtudes humaines,sur CIN: rsultats discordants
Questions ?
Efficacit en cas dinfection pralable ?
Semble faible si ADN+, ou nulle si ADN et anticorps+ pour le type dHPV concern
(prvention de la transmission?)
Efficacit post-conisation ?
Inconnue
11. Condylomes
147
IX. Propylaxie des infections virales
A. Hygine
B. Immunisation passive
C. Les vaccins.
1. Diffrents types de vaccin
148
Ces vaccins ne doivent pas tre administrs chez la femme enceinte et avec prudence chez les
patients immuno-dprims.
149
2. Vaccins disponibles gratuitement
Liste des vaccins disponibles gratuitement en Communaut franaise, pour les nourrissons, les
enfants de 5-6 ans, les enfants de 11-12 ans et les adolescents de 14-16 ans :
Vaccin hexavalent Infanrix hexa contre la poliomylite, la diphtrie, le ttanos, la
coqueluche, lHaemophilus influenza de type b et lhpatite B
Vaccin ttravalent Tetravac contre la poliomylite, la diphtrie, le ttanos et la
coqueluche
Vaccin Imovax contre la poliomylite
Vaccin Tedivax pro Adulto contre la diphtrie et le ttanos (dosage adulte)
Vaccin HBVaxpro contre lhpatite B
Vaccin Priorix contre la rougeole, la rubole et les oreillons
Vaccin Menjugate contre le mningocoque C
Vaccin Prvenar contre le pneumocoque.
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3. Vaccination de lenfant.
Poliomylite
Depuis 2001, le vaccin impos est un vaccin inactiv qui est inject (IPV: Inactivated Polio
Vaccine).
Calendrier de vaccination
2 mois
3 mois
4 mois
Rappel entre 13 et 18 mois
Certificat vaccination remettre la commune aprs la dernire dose.
Effets secondaires-contre-indications.
Pour le vaccin hexavalent:
Rougeur et douleur
Parfois fivre
Le vaccin IPV ne sera pas administr en cas dhypersensibilit la streptomycine.
Grossesse et allaitement ne sont pas des contre-indications.
Hpatite B
Calendrier de vaccination
2 mois
3 mois
4 mois
Rappel entre 13 et 18 mois
Rougeole-Rubole-Oreillons (RRO)
Vaccin constitu de virus vivants attnus
Calendrier vaccinal:
12-13 mois
10-13 ans
Possibilit de vaccination de rattrapage vers 5-7 ans via la mdecine scolaire. (5% environ des
enfants prsentent alors une protection insuffisante)
Effets secondaires-contre-indications.
Raction locale aprs injection.
Entre J7 et J12 post-vaccination, des symptmes similaires la rougeole ou la rubole
peuvent apparatre: fivre, ruption, arthralgies.
Ces enfants ne sont pas contagieux.
Pas indiqu de vacciner pendant la grossesse.
Rotavirus
Vaccin vivant attnu.
Calendrier vaccinal:
RotarixR : 2 doses orales 2 et 3 mois.
RotaTeqR: 3 doses orales 2, 3 et 4 mois.
151
Peut-tre administr simultanment avec dautres vaccins.
Contre-indications
Postposer ladministration en cas de fivre, diarrhe ou vomissement.
Antcdents dintussusception
Malformations gastro-intestinale
Immunodficience
Sropositivit pour le VIH
Vaccin VZV
Le vaccin contre le VZV est un vaccin vivant attnu, souche Oka.
Il ny a pas de consensus clair sur les recommandations (Etats-Unis-Europe).
Peut-tre administr ds lge de 12 mois.
Peut-tre administr des patients immunodprims sous rserve que leurs lymphocytes sont
suffisamment levs (>1200/l) et que la chimiothrapie est interrompue (1 semaine avant et
une semaine aprs la vaccination).
Il existe un risque de transmission de la souche vaccinale dun sujet sain vaccin un sujet
immunocompromis ou la femme enceinte.
Doit-tre administr au moins un mois aprs le vaccin rougeoleux (qui peut diminuer la
rponse immunitaire cellulaire.
Le vaccin contient de la nomycine.
Contre-indications
Le vaccin est contre-indiqu chez la femme enceinte.
Posologie
Entre 12 mois et 13 ans: une seule injection.
Au-del de 13 ans, 2 doses sont ncessaires avec un intervalle de 6 10
semaines entre les deux doses.
Le schma est identique chez les patients immunocompromis.
Autre indications
Rcidive de zona chez les personnes ges.
4. Vaccinations de ladulte
1. Vaccination antidiphtrique
2. Vaccination contre lhpatite A
3. Vaccination contre lhpatite B
4. Vaccination contre linfluenza
5. Vaccination antipneumococcique
6. Vaccination contre la rage
7. Vaccination antittanique
8. Vaccination contre le virus Varicelle-Zona
9. Vaccination contre HPV
10.Vaccination des voyageurs
152
Hpatite A
Indications et schma
Le vaccin monovalent contre lhpatite A (vaccin inactiv) doit tre administr en
intramusculaire dans le muscle deltode: deux injections un intervalle de 6 12 mois.
La notice prcise quaprs deux doses, la dure de la protection est estime 10 ans au
minimum mais des tudes scientifiques permettent destimer cette protection au moins 25
ans.
Bien que deux doses soient ncessaires pour une protection de longue dure on obtient une
protection de pratiquement 100 % pendant un an aprs la premire dose.
Il existe plusieurs vaccins contre lhpatite A avec leurs propres schmas et dosages. Les
vaccins contre lhpatite A, dont certains disposent dune formulation pdiatrique, peuvent
tre administrs partir de lge de 1 an.
Pour les sujets gs de plus de 50 ans, les personnes qui ont pass plus dun an sous les
tropiques ou dans les rgions subtropicales ou qui ont des antcdents de jaunisse, il est
raisonnable de pratiquer une srologie VHA avant de les vacciner.
La prsence danticorps VHA aprs une infection marque une immunit vie.
Il existe une rglementation spcifique pour le remboursement du vaccin contre lhpatite A
(parfois sous forme du vaccin combin HA et HB) pour certaines catgories demploys dans
le cadre du Fonds des maladies professionnelles
Vaccination en post-exposition
Les immunoglobulines contre lhpatite A ne sont plus disponibles en Belgique.
La prophylaxie recommande en post-exposition est, de ce fait, limite ladministration du
vaccin contre lhpatite A.
Des tudes scientifiques dmontrent que le vaccin contre lhpatite A protge sil est
administr dans la semaine qui suit lexposition.
Hpatite B
Indications et schma
Le vaccin sadministre par voie intramusculaire, dans le muscle deltode (Vaccin recombinant
produit dans des levures, constitu dantignes de surface).
Pour la vaccination des adultes, deux schmas de vaccination peuvent tre suivis:
0, 1, 6 mois et 0, 1, 2, 12 mois.
153
Si lon souhaite scarter de ces schmas, des intervalles minimaux doivent tre respects:
pour un schma en 3 doses, lintervalle entre dose 1 et dose 2 doit tre de minimum 1 mois.
Il sera de 2 mois entre dose 2 et dose 3, avec un minimum de 4 mois entre dose 1 et dose 3.
les hmophiles
les hmodialyss et les insuffisants rnaux chroniques candidats la dialyse
les candidats une transplantation dorgane;
les patients qui, dans un avenir proche, recevront des transfusions massives
au cours dune intervention chirurgicale cardiaque ou loccasion dune
greffe artrielle priphrique
les bnficiaires de 13 15 ans inclus, qui ne sont pas encore immuniss;
les handicaps mentaux profonds
les patients souffrant de thalassmie majeure
les bnficiaires qui ont subi une greffe de moelle osseuse ou qui ont subi une
transplantation du foie, quel que soit leur ge
les membres de la famille au premier degr de patients atteints dune hpatite B
chronique active dmontre par la prsence de HBeAg ou de marqueurs de la
rplication virale tels que lVHB-AND
les bnficiaires de 13 18 ans inclus, qui ne sont pas encore immuniss, et qui ont t
placs dans un centre aprs dcision judiciaire.
Pour les voyageurs qui se rendent dans des pays endmicit leve ou modre, la
vaccination contre le VHB peut tre envisage en fonction du comportement risque, de la
dure du sjour et de la frquence des voyages
Recommandations
Une vaccination de rappel contre lhpatite B nest plus systmatiquement recommande.
Pour la vaccination des adultes, un contrle srologique des anticorps anti-HBs est
recommand, 1 3 mois aprs une primo-vaccination complte.
Si ce contrle, le taux dAc anti-HBs est 10 UI/L, on considre, au vu de lvidence
scientifique actuelle, que le sujet est protg vie contre le risque dune infection clinique
dhpatite B et contre celui de devenir porteur chronique.
Si, suite une vaccination complte, le taux dAc anti-HBs est < 10 UI/L, on considre que le
sujet est un non rpondeur et quil nest pas protg contre lhpatite B.
Un schma de revaccination peut tre offert.
Pour les catgories professionnelles exposes aux produits sanguins, les recommandations
plus spcifiques du Fonds des maladies professionnelles seront suivies. (Mdecine du travail)
Le vaccin pdiatrique peut tre utilis jusqu lge de 15 ans. Pour les personnes vaccines
en tant que nourrisson ou adolescent, aucune vaccination de rappel nest actuellement
recommande.
154
Influenza
Indications
Vaccin vivant inactiv compos de 3 types de virus slectionns par lOMS.
Rage
Vaccin bas sur un virus entier inactiv.
3 possibilits considrer:
Vaccination prventive
Vaccination post-exposition chez une personne nayant jamais t vaccine.
Vaccination post-exposition chez une personne ayant t vaccine.
155
Indications
Prventif
Groupes risques dans des rgions risque
Des personnes qui voyageront ou sjourneront dans des rgions risque isoles dans
le monde et qui nauront pas daccs rapide lun des vaccins recommand par lOMS
Post-exposition
morsures et griffures constituent le risque le plus important
dans certaines conditions aprs contact avec une peau lse (lsions cutanes
existantes) ou contact avec les muqueuses: ex. lchage, manipulations et dissection,
projection de salive dans loeil, soins une personne contamine par la rage
arosol: forme exceptionnelle de contamination se prsentant principalement dans un
environnement trs contamin (laboratoires, grottes colonises par des chauve-souris
infectes)
tout contact direct avec des chauves-souris doit tre considr comme suspect.
inoculation accidentelle dun vaccin vivant destin aux animaux domestiques et
sauvages.
156
Depuis, plusieurs gnrations de vaccins ont t dveloppes, prsentant nettement moins
deffets secondaires que le vaccin initial.
Stocks stratgiques
Vaccin HIV
One Step Forward, Two Steps Back Will There Ever Be an AIDS Vaccine?
Robert Steinbrook, M.D.
According to Anthony Fauci, the director of the NIAID, To be brutally honest with
ourselves, we have to leave open the possibility. . . that we might not ever get a vaccine for
HIV. (.)
157
XI. Rsistance
A. Rsistance-In vitro
Thymidine kinase
DNA polymerase
158
Classification des mutations
Il est gnralement accept que les virus TK sont incapables de se ractiver aprs un tat de
latence.
Certains mutants (en particuliers les mutants abritant des mutations au sein de la rptition
homopolymrique 7Gs du HSV TK) peuvent se ractiver aprs latence.
Il existe 3 mcanismes pour compenser une mutation qui sinon inactiverait le TK et
empcherait la ractivation.
1) ribosomal frame-shifting durant lesquels de faibles niveaux de TK sont exprims.
2) des erreurs de rplication dues la fidlit rduites de lADN polymrase au moment de la
rplication des segments homopolymriques, qui crent des surpopulations de WT virus.
3) Les allles dans dautres loci que le TK qui compltent la fonction TK et permettent la
ractivation du HSV.
159
5. Dveloppement in vitro de la rsistance aux mdicaments.
Le type de cellule
Linoculum initial du virus WT
Le dlai ncessaire pour obtenir un virus rsistant dpend de la classe de molcules
utilise: le brivudin (en une nuit), laciclovir (plusieurs semaines) et le cidofovir (de
plusieurs mois annes) pour le HSV par exemple.
Pour certains mdicaments le temps ncessaires in vitro pour obtenir des souches
rsistantes donne une indication sur le temps dmergence de la rsistance chez les
patients (cidofovir and HSV-VZV-HCMV).
Pour les mdicaments qui ont une enzyme cellulaire comme cible de la rplication
virale, la slection de la rsistance in vitro nest pas dmontre.
160
8. Mutations identified in the TK gene of BVDUr HSV-1 clones
9. Autres virus
Des techniques similaires sont utilises pour dautres virus, utilisant dautres mdicaments et
dautres cellules.
Les rsistances des virus ARN (rtrovirus) sont trs faciles obtenir.
161
10. Etudes de rsistance utilisant des cellules transformes par HPV.
B. Rsistance-In vivo
a : la quantit de virus ncessaire pour tuer 50% des souris suite une inoculation i.c. du WT
est fixe 100%.
b: la rplication du site priphrique exprime en % du titre WT.
c: pourcentage de ganglions sensibles des animaux infects avec le mutant donn qui ractive
le virus suite une culture explante.
162
Taux de mutation
Les virus ARN ont des taux levs de mutations et gnrent des rsistances aux mdicaments
plus vite que les virus ADN.
Le risqu dmergence de rsistance aux mdicaments antiviraux dpend :
1. de ltendue globale de la rplication (infections chroniques)
2. du taux de rplication (immunosuppression)
3. Viral fitness-HIV
Slection des virus les plus rsistants (fittest) (plupart des virus rsistants) sous la
pression de mdicaments slectifs.
Rsistance (fitness) diminu (capacit rplicative dtriore) du virus mut compar
au type sauvage.
Des mutations compensatoires apparaissent en association.
1) des souches rsistantes de virus sont slectionnes relativement vite par un agent simple
incapable de supprimer la rplication virale jusqu des niveaux indtectables.
3) ceci nest pas applicable aux diffrents virus de lherps, toutes les combinaisons possibles
mnent une activit additionnelle.
4) dans le cas des virus de lherps, un traitement alternatif est appropri, guid par un
contrle phnotypique et/ou gnotypique en cas de rsistance clinique apparente
(progression/stabilisation de la maladie/des lsions sous traitement optimal)
163
4. Mthodes de laboratoire pour valuer la sensibilit aux antiviraux
1) Mthodes phnotypiques: conues pour dterminer la concentration dun agent antiviral qui
inhiberait le virus en culture cellulaire.
IC50 or IC90
2) Mthodes gnotypiques : conues pour dterminer si des mutations, dont on sait quelles
confrent une rsistance antivirale, sont prsentes dans le gnome du virus tudi.
Recommandations
Lorsque cest faisable, un isolat standard (baseline) viral du mme patient devrait tre
test en parallle avec lisolat souponn dtre rsistant.
Les essais de sensibilit antivirale devraient inclure aussi des isolats sensibles bien
caractriss et des isolats de rfrence rsistants.
164
Patient 2: orofacial HSV-1 infection in a bone marrow transplant recipient
7. Ping-Pong
165
Une autre manire de grer les infections ACVr HSV : amliorer le statut immunitaire du
patient.
9. Incidence et signification clinique des infections causes par des CMV rsistants.
La grande majorit des infections causes par de CMV rsistants ont t dcouvertes chez des
patients atteints du SIDA
Les souches CMV rsistantes ont t rcupres chez dautres patient immunocompromis :
immunodficience primaire, receveurs dallogreffes de moelle osseuse, de cur et de
poumon.
La rsistance du CMV au GCV, au foscarnet et/ou au cidofovir est associe la maladie
progressive du CMV et lchec du traitement.
Lincidence de la rsistance chez des patients GCV-nafs : rare, se prsentant dans 0-0.3% des
patients tudis
Lmergence de souches GCV-rsistantes est en relation avec une exposition cumule aux
mdicaments.
166