Newsletter 27 30 06 2015 Web

Gentica Mdica News
www.revistageneticamedica.com Volumen 2 Nmero 27 30 Junio 2015
En este nmero:
Por qu queremos conocer nuestro genoma?
La msica en los genes
Mutaciones de novo en PLXND1 y REV3L causan el sndrome de Moebius
Vinculina, una protena vital para el mantenimiento de la funcin cardiaca
APC, un gen interruptor para el cncer colorrectal
Y mucho ms...
ISSN23865113 2015|Nm.27|Vol.2|GenticaMdicaNews|1
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dienteotrasfuentes,ascomoaotrosprofesionalesantesdeconfiarenlafiabilidaddeuntratamiento.
2|GenticaMdicaNews|Vol.2|Nm.27|2015
revistageneticamedica.com

Gentica Mdica News
Enestenmero:
Las mutaciones genticas de novo ocurren con frecuencia durante el desarrollo

5
embrionario
Porququeremosconocernuestrogenoma? 7
Mutaciones en el transportador de cidos grasos omega3 en el cerebro, MFSD2A,

10
causanunsndromedemicrocefalialetal
Identificadaunamutacinqueprotegefrenteaunaenfermedadcausadaporpriones 13
Lamsicaenlosgenes 15
FamiliagnicaADAMTSysensibilidadalaquimioterapiaenelcncerdeovario 17
Untratamientopotencialparaeldolorneuroptico:delagenticaalaaplicacinclnica 18
MutacionesdenovoenPLXND1yREV3LcausanelsndromedeMoebius 20
Mecanismos epigenticos intervienen en la cardiomiopata dilatada provocada por

22
mutacionesenelgenTNNT2
Clasificacingenmicadelmelanomacutneo 24
Vinculina,unaprotenavitalparaelmantenimientodelafuncincardiaca 26
Ungeninterruptorparaelcncercolorrectal 28
Sealesdelfetoinduceneliniciodelparto 30
NoticiasCortas 33
Cursosycongresos 42
Enportada:
Enzimasepiapterinareductasa,limitanteparalaproduccindeBH4,cuyobloqueopodratenerefectos
teraputicossobreeldolorneuroptico.Imagen:JawaharSwaminathanypersonaldelInstitutoEuropeode
Bioinformtica.
2015|Nm.27|Vol.2|GenticaMdicaNews|3
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Lasmutacionesgenticasdenovoocurrencon
frecuenciaduranteeldesarrolloembrionario
RocoAcuaHidalgo
Department of Human Genetics, Radboud University
Medical Center, Radboud Institute of Molecular Life
Sciences,Nijmegen,PasesBajos
Peseaqueheredamostodanuestrainformacinge
nticadenuestrospadres,cadaunodenosotrostie
nealolargodelgenomaalrededorde80mutaciones
nuevas, ausentes en la generacin anterior. Estas
mutaciones, llamadas de novo, contribuyen a la va
riacin gentica humanay, tambin alargo plazo, a
RepresentacindelassecuenciasdenucletidosdelADN.Imagen:Francis
laevolucindelaespecie,peroenocasionespueden co Gonzlez, Cosmocaixa Barcelona (CC BY 2.0, https://
darlugaraenfermedadesgenticasdeaparicines creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
pordica (es decir, sin que haya antecedentes de la

enfermedad en la familia). Las mutaciones de novo aparicin de mutaciones en el gen AKT1 durante el
pueden causar enfermedades genticas comunes, desarrollo embrionario. Por otro lado, existen casos
incluyendoalteracioneseneldesarrolloneurolgico, enlosquesehadescubiertoqueunasupuestamuta
tales como la discapacidad intelectual, el autismo y cindenovopatognica,procedeenrealidaddeuna
ciertasformasdeepilepsia,otambinocasionarsn mutacinocurridaduranteeldesarrolloembrionario
dromes genticos menos frecuentes, como la acon de uno de los padres. En estas situaciones, la muta
droplasiaoelsndromedeCHARGE. cin estara principalmente presente en las clulas
LaADNpolimerasa,enzimaencargadadelareplica germinales(detalmodoquepuedeserheredadaala
cindelADN,cometeerroresconunafrecuenciade siguientegeneracin),perotambinpodradetectar
una mutacin cada 100.000.000 pares de bases al seenalgunasclulassomticasdelpadrecorrespon
copiarelADN.Lasmutacionesdenovoocurren,por diente.Aesteestadoseleconocecomomosaicismo
lo tanto, como una consecuencia natural de la repli germinal.
cacin del ADN previa a la divisin celular. Al estar Pesealanocindequelasmutacionesdenovopue
ausentesenlospadres,sesueleasumirquelasmuta den surgir fuera de la gametognesis, se desconoce
cionesdenovopresentesenunindividuodebenha lafrecuenciarealdeestefenmeno.Unestudioreali
berocurridodurantelaformacindelespermatozoi zado por nuestro grupo y publicado recientemente
de o del vulo, y dado as origen a un embrin que enelAmericanJournalofHumanGenetics,haencon
portalamutacinentodaslasclulasdelorganismo. tradoqueunadecadaquincemutacionesdenovono
Sin embargo, las mutaciones de novo tambin pue ocurren durante la formacin del espermatozoide o
denocurrirduranteeldesarrolloembrionario,encu delvulo.1Parallegaraestenmero,elprimerpaso
yo caso se produce el denominado mosaicismo so fue secuenciar los genomas de 50 tros compuestos
mtico. El mosaicismo somtico para mutaciones porindividuoscondiscapacidadintelectualysuspa
patognicas puede ocasionar desrdenes genticos dres.Comparandolosgenomasdelospadresconlos
comoelsndromedeProteus(laenfermedaddeltr hijos,sedetectaronmsde4,000mutacionesdeno
gicamenteclebrehombreelefante),causadoporla vo,delascualesseseleccionunsubgrupodemuta
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ciones para estudiarlas en detalle mediante diferen unaenfermedadcausadaporlamismamutacin.No
tes tcnicas de secuenciacin de ADN. As, detecta obstante,trasnuestroestudio,habraqueconsiderar
mos que ms del 6% de las mutaciones estudiadas queestacifrapuedevariarenfuncindesilamuta
noestabanpresentesentodaslasclulassanguneas cin patognica proviene de un evento somtico en
delcasondice. unodelospadresoenelhijoenfermo.Porlotanto,
es aconsejable estudiar detalladamente el ADN de
El que una mutacin no est presente en todas las
un paciente con una enfermedad gentica causada
clulas de un organismo es, en este caso, un indica
pormutacionesdenovojuntoconelADNdesuspa
dordequelamutacinocurriduranteeldesarrollo
dresparadescartarlapresenciademosaicismopara
embrionarioy,porlotanto,existemosaicismosom
lamutacin.Estobrindaraunasesoramientogenti
ticoparaestamutacin.Asimismo,encuatrodelos
co ms acertado a la familia del paciente, con el fin
tros analizados, fueron identificadas mutaciones de
de que tomasen decisiones informadas en torno a
novo,detalformaquelamutacinhalladaenelhijo
planificacinfamiliar.
podadetectarsetambinenlasangredeunodelos
padres.Estoapuntaaquedichalesingenticasur Referencia: AcunaHidalgo R, et al. Postzygotic
gitempranamenteduranteeldesarrolloembriona PointMutationsAreanUnderrecognizedSourceofDe
riodeunodelospadres,yfueposteriormentetrans NovoGenomicVariation.AmJHumGenet.2015Jun
mitidaalhijocomounamutacinaparentementede 3. pii: S00029297(15)001949. doi: 10.1016/
novo. j.ajhg.2015.05.008.
Nuestrotrabajoindicaquetantoelmosaicismoger
minal como el somtico son muy prevalentes y que
lasmutacionesdenovonosucedennicamenteenla
lnea germinal, sino que ocurren con frecuencia du
rante el desarrollo embrionario temprano. Adems,
enalgunoscasos,estetipodemutacionessomticas
son transmisibles y pueden ser heredadas a la si
guientegeneracin.
Las mutaciones benignas contribuyen a la variacin
genticahumanay,alargoplazo,alaevolucinpero
lasconsecuenciasdelasmutacionespatognicasson
ms complejas. Un individuo con mosaicismo para
unamutacinpatognicapuedesercompletamente
asintomtico,debidoaquelamutacinseencuentre
en escasas clulas del organismo. Sin embargo, la
transmisindelamutacinalasiguientegeneracin
llevara a la presencia de la mutacin patgena en
todas las clulas del embrin y, con ello, a la apari
cindeunaenfermedadgentica.Esteaspectoesde
particular importancia al ofrecer consejo gentico a
unaparejaquetieneunhijoconunaenfermedadge
nticacausadaporunamutacindenovoyquequie
reconocerelriesgoderecurrenciadelaenfermedad
en embarazos posteriores. En estos casos se suele
darlacifradeun1%deriesgodetenerotrohijocon

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Porququeremosconocernuestrogenoma?
Ademsdecontenerlasinstruccionesnecesariaspa
ragenerarlosdiferentestejidosyclulasdelcuerpo
humano, nuestro genoma contiene informacin so
breelriesgoadesarrollarenfermedadesotransmitir
lasaladescendencia,larespuestaalosfrmacosque
tomamoseinclusoloslinajesdelosqueprocedemos.
Con el desarrollo de las tcnicas de secuenciacin
masiva,obteneryanalizarungenomallevacadavez
menostiempoyesmsbarato,porloqueelanlisis
delgenomasehaconvertidoenunapoderosaherra
mienta al servicio de la medicina. Las previsiones
apuntan a que en el futuro, la secuenciacin del ge
noma se convertir en algo tan rutinario como un
anlisisdesangreyquecadavezhabrmspersonas
que dispongan de la secuencia de su genoma, tanto
sanascomoenfermas. El ADN contiene las instrucciones para generar todas las clulas del cuerpo
humano, as como informacin relevante para la salud de un individuo.
Enloscasosdepacientesquecarecendediagnstico magen: Mehmet Pinarci (CC BY 2.0, https://creativecommons.org/licenses/
y se sospecha de una enfermedad hereditaria, las by/2.0/).
motivacionesparaquerersabersobresugenomason
obvias, ya que el anlisis de su material hereditario
ticipantes fueron la obtencin de informacin sobre
podrarevelarlascausasdesuenfermedadoelpor
losriesgosatenerciertasenfermedades,eldeseode
qu de una respuesta anmala al tratamiento. Sin
contribuiralainvestigacincientfica,laexploracin
embargo, en el caso de las personas sanas las moti
deunomismooelintersensabermsdesusances
vacionessonmenosclaras.Unestudio,recientemen
tros. Frente al inters en el genoma, las principales
tepublicadoenelEuropeanJournalofHumanGene
preocupaciones fueron el impacto psicolgico nega
tics,sugierequemsalldelacuriosidadinnatapor
tivo ante los posibles resultados, las implicaciones
conocerlosentresijosmsbsicosdenuestranatura
que stos podran tener sobre los hijos y la prdida
leza,existenotrasrazonesqueimpulsanalasperso
de privacidad. Es de destacar que aunque la mayor
nas sanas, sin antecedentes de enfermedades here
partedelosparticipantesexpressudeseoencono
ditarias,aquererobtenerysabersobresugenoma.
cer su propio genoma y recibir la informacin bruta
Eneltrabajo,losinvestigadoresevaluaronlaactitud obtenida,nicamenteunterciodiosuconsentimien
eintersde35personassanasreclutadasparaparti toparaquelosdatosfuerancompartidosenladGaP
cipar en un proyecto de investigacin y a las que se (basededatosdeGenotiposyFenotiposdelosInsti
secuencielgenomayproporciondiferentesresul tutosdeSaluddeEE.UU.),loquereflejalapreocupa
tados genticos, como por ejemplo informacin so cin por la privacidad de la informacin obtenida y
bre el riesgo a la diabetes de tipo II, enfermedades contrasta con el manifestado entusiasmo por dispo
cardiacasoAlzhimer,datosfarmacogenmicos,ola nerdelgenomapropio.
presenciademutacionesasociadasaenfermedades.
Indudablemente,lamuestrautilizadaeneltrabajoes
Lasprincipalesmotivacionesquedeclararonlospar
muypequeayserequerirnotrosestudiosparapro
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Diagnsticoyconsejogentico.ImagencortesadeMartaYerca.
fundizarmejorenlasmotivacionesypreocupaciones Unejemplodealguienconintersporsabersobresu
delaspersonasquedecidensabermssobresuma propiogenomaeseldeJeannetteMcCarthy,investi
terial hereditario. En este sentido, y teniendo en gadoraengenmicayeditoradeGenomeMagazine,
cuentalaimportanciadecompartirdatosparaelpro quien hace unos meses hablaba con entusiasmo so
gresodelainvestigacingenmica,losinvestigado bre la inminente secuenciacin de su exoma (parte
resdeltrabajoremarcanlanecesidaddeprofundizar del genoma que codifica para protenas). McCarthy
ms en las actitudes y motivaciones de los partici esperabaobtenerinformacinrelevantesobrelapre
pantes muestran a la hora de plantear compartir su senciademutacionesresponsablesdeenfermedades
informacin.Latendenciaobservadaenelestudioes genticas,variantesqueaumentenlasusceptibilidad
que estableciendo mayores restricciones para com alasmismas,o,especialmente,sabersieraportado
partirlainformacinydepositandolosdatoseninsti ra de variantes de prdida de funcin. La investiga
tuciones de confianza que reduzcan las probabilida dora,queporsuformacinyexperienciaescapazde
desdemalasprcticas,sefavorecelavisindecom analizar e interpretar su propio genoma, indicaba
partirlosdatosconfinescientficos. quenollevabaacabolasecuenciacindesuexoma
con objetivos diagnsticos, sino para saber exacta
Los seres humanos son inherentemente curiosos
menteloqueexperimentanlospacientesqueseen
sobre s mismos, indica Saskia Sanderson, primera
frentan a este proceso y entender as las preguntas
firmante del trabajo. Nuestros resultados sugieren
questossehacen.
quealgunaspersonasbuscarninformacingenmi

capersonalsobresmismos,independientementede Unos meses despus, McCarthy comentaba cmo
questapuedasertilclnicamenteopuedadarlu tras los iniciales anlisis haba perdido algo del inte
garaunaaccinmdica.Lainvestigadoramanifies rsensugenoma,principalmentedebidoalaausen
ta que ante el debate sobre la utilidad mdica de la ciadeinformacinrelevantedeformainmediatapa
secuenciacindegenomasattulopersonal,siexiste raellaosufamilia.Ensucasopersonal,lautilidadde
gentedispuestaaobtenersugenomasinfinespura secuenciar su exoma consista en saber que no era
mentemdicos,hayqueempezaravercmosede portadora de mutaciones responsables de enferme
behacer. dades genticas caracterizadas. No obstante, la in

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para tener en cuenta, no slo el potencial, sino las

limitaciones de interpretacin de la informacin ge
nmica, las implicaciones sobre su salud o la de su
familiaylosmtodosparagarantizarlaprivacidadde
losquepodranserconsideradossusdatosmsnti
mos.
Referenciasyfuentes:
SandersonSC,etal.Motivations,concernsandprefe
rencesofpersonalgenomesequencingresearchpartici
pants: Baseline findings from the HealthSeq project.
Eur J Hum Genet. 2015 Jun 3. doi: 10.1038/
ejhg.2015.118.
http://icahn.mssm.edu/aboutus/newsandevents/
mountsinaiscientistsshedlightonthe
motivationsofhealthypeopleseekingpersonal
genomesequencing
McCarthy J. In my genes. Genome Magazine. 2014.
Aug. http://genomemag.com/inmygenes2/
#.VX6wQkYabSM
McCarthyJ.TheBigReveal.GenomeMagazine.2015
March. http://genomemag.com/thebigreveal/
LasecuenciadelADNescomounahuelladactilar,especficadecadaperso
na, con informacin relevante para su desarrollo y para su salud. Imagen: #.VYKatEZPJM4
A.Tolosa(MedigenePressSL).
vestigadora reconoca que haba podido percibir el

potencialquelainformacindelexomapodratener
paraotros:personasinteresadasenllevaracabopla
nificacin familiar, con historia clnica familiar para
ciertas enfermedades o pacientes que descubren la
presencia de variantes genticas que pueden com
prometer los efectos de su medicacin, por poner
algunosejemplos.
Puestoquetodopareceindicarquenosencontramos
al inicio de una era genmica en la que una propor
cin importante de la poblacin dispondr de la se
cuenciadesupropioADN,urgeprepararse.Msall
de la curiosidad por obtener informacin sobre el
genomapropioodeldeseodecontribuiraunainves
tigacincientfica,laspersonasque,bienatravsde
empresas o de instituciones secuencien su genoma
completo, debern ser informadas adecuadamente

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Mutacioneseneltransportadordecidosgrasos
omega3enelcerebro,MFSD2A,causanunsndrome
demicrocefalialetal
AliciaGuemezGamboa
LaboratoryofPediatricBrainDisease,TheRockefeller
University

El cido docosahexoico (DHA) es el cido graso po
liinsaturadodelaserieomega3msabundanteenel
cerebro.Sinembargo,aunqueconsideradoesencial,
hastalafechanosehabadescritoningunaenferme
dadgenticavinculadaconladeficienciadelmismo.
A pesar de la gran cantidad de DHA presente en el
cerebro, las neuronas no son las que lo sintetizan,
sino que tiene que ser transportado a travs de la
barrera hematoenceflica (BHE) por el transporta
dor MFSD2A, que puede transportar tanto DHA co
mo otros cidos grasos poliinsaturados en forma de LoslpidosenformadeLPCtienenunpapelesencialeneldesarrolloyfun
lisofosfatidilcolina (LPC). En el trabajo publicado re cindelcerebroenlossereshumanos.Imagen:cortesadeMartaYerca.
cientemente en la revistaNatureGenetics, en el que

participan los grupos de Joseph Gleeson (University
of California, San Diego) y David Silver (Duke ascomohipoplasiacerebelar.Estosindividuostam
National University of Singapore), se caracterizaron bin presentaban hipotona muscular, hiperreflexia,
dosmutacionesenelgenquecodificaparaeltrans convulsionesyfinalmente,lamuerteenlosprimeros
portadordelpidosMFSD2A.Losindividuosquepre aosdevida.Lasecuenciacindelexomadeambas
sentan estas mutaciones exhiben un sndrome de familiasidentificdosvariantesparaelgenMFSD2A
microcefalia letalvinculadoalaabsorcininadecua (NM_032793.4).Lafamilia1825presentunavarian
dadelpidosenformadeLPC.Losresultadosdeeste teenelcromosoma1,g.40431005C>T,quellevaaun
trabajo establecen un enlace entre el transporte de cambioenlasecuenciadenucletidosdelDNAcodi
lpidos LPC por MFSD2A y la funcin y crecimiento ficante, c.476C>T y a un aminocido diferente en la
delcerebro,presentandolaprimeraevidenciadeen protena resultante, p.Thr159Met. La familia 1422
fermedadmonognicarelacionadaconeltransporte albergabalavarianteg.40431162C>T,loquellevaa
deDHA. c.497C>Tenlasecuenciadenucletidosyuncambio
LasmutacionesenelgenMFSD2Afueronidentifica dep.Ser166Leuenlaprotena.Conelusodeprogra
dasendosfamilias,enlascualeslosindividuosafec mas estndar se predijo que ambas variantes seran
tados presentaban microcefalia y discapacidad inte altamente perjudiciales y se confirm que los resi
lectual. Las imgenes de resonancia magntica del duos alterados se han conservado durante la evolu
cerebromostraronhidrocefaliagraveconventrculos cin de vertebrados. Para comprender el efecto de
dilatados y adelgazamiento de la superficie cortical, las mutaciones en el funcionamiento de la protena,

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se utiliz un ensayo en clulas HEK293 a las que se

lesaplicarondiferentesconcentracionesdelpidosen
forma LPC. Las clulas fueron transfectadas con
cDNA MFSD2A humano, adems de con cDNA
MFSD2A en el que se introdujeron las mutaciones
que codifican p.Thr159Met y p.Ser166Leu. Ambas
mutaciones causaron la disminucin del transporte
paratodosLPCexaminados,loqueindicaalteracin
delaactividaddeltransportador.
Para validar el impacto funcional de las mutaciones
in vivo, se desarroll un modelo de deficiencia de
MFSD2Aenpezcebra.MFSD2Atienedosgenespa
Embrionesdepezzebra.Imagen:AdamAmsterdam,MassachusettsInstitute
rlogosenelpezcebra,mfsd2aaymfsd2ab,queco of Technology, Boston, Massachusetts, United States. [CCBY2.5 (http://
dificanprotenascon58%y62%deidentidadconla creativecommons.org/licenses/by/2.5)].
secuencia de aminocidos humana, respectivamen

te.Seexaminaronlasconsecuenciasgenticasdelas
cefalia, de manera similar a los humanos con muta
mutaciones humanas utilizando oligonucletidos
ciones en MFSD2A y a los ratones knockout para
morfolinoparamfsd2aaymfsd2ab.Seobservleta
Mfsd2a.Paracorroborarlapatogenicidaddelasmu
lidad con ambos morfolinos, mfsd2aa y mfsd2ab, lo
taciones humanas, se inyect ARN mensajero
queindicaquelostransportadorescodificadostienen
(ARNm)silvestreomutadodelgenMFSD2Ahumano
papelesnoredundantesysonnecesariosparalasu
o ARNm silvestre de pez cebra mfsd2aa en embrio
pervivencia. La letalidad observada en el modelo de
nes de pez cebra junto con el morfolino para
pezcebraesconsistenteconlaletalidadpostnatalen
mfsd2aa. Tanto el ARNm silvestre de pez cebra co
los seres humanos y los ratones con deficiencia de
mo el de humano rescataron en gran parte tanto el
MFSD2A(40% de los ratones knockout para Mfsd2a
fenotipo letal como la microcefalia, mientras que la
mueren postnatalmente). Asimismo, la eliminacin
coinyeccinconmRNAMFSD2Ahumanoquecodifi
de mfsd2aa en pez cebra tambin da lugar a micro
calosmutantesThr159MetoSer166Leunoreverti
losfenotipos.
DebidoaquelosratonesknockoutparaMfsd2aexhi
benunareduccindeltransportedeLPCenelcere
bro, se formul la hiptesis de que la captacin de
LPC mediante MFSD2A afecta los niveles de LPC
sanguneo. Por lo tanto, la prdida de la funcin del
transportador MFSD2A debera traducirse en un au
mentodeLPCenlasangre.As,losnivelesplasmti
cosdeLPCfueroncuantificadosenratonesknockout
paraMfsd2a,yseobservunincrementode40%en
comparacin con los controles. Teniendo en cuenta
estosresultados,seexaminsilospacientesconmu
taciones en MFSD2A tambin tenan incrementados
los niveles plasmticos de LPC en relacin con sus
Representacindelaestructuratridimensionaldelcidodocosahexaenoico.
padresheterocigotosycontroles.Larespuestafuela
Imagen:BenMills. esperadayseconfirmquelosnivelessanguneosde

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LPC estn incrementados en los pacientes en rela mientoylafuncincerebral.Incluso,sepodradesa

cin con sus padres y los controles heterocigotos. rrollarunamejornutricincerebraldirigidaalaseta
DebidoaqueMFSD2ApuedetransportartantoDHA pascrticasdelavida,incluyendodietasespecializa
comootroscidosgrasosdecadenalargavinculados dasparainfantes,madresyancianos.
a LPC, los defectos en el transporte de varios LPC
Referencia:
podrancontribuiralfenotipoenlossereshumanos.
GuemezGamboa et al. Inactivating mutations in
LasfuncionesespecficasparaLPCenelcrecimiento
MFSD2A, required for omega3 fatty acid transport in
delcerebronohansidocompletamentecaracteriza
brain,causealethalmicrocephalysyndrome. Nat Ge
das,perosuabundanciaenlasangreylaconversin
net.2015May25.doi:10.1038/ng.3311.
eficiente en las membranas celulares sugieren que
tienenunpapelclaveenlahomeostasiscelularyen
el crecimiento, incluyendo otras funciones como en
la proliferacin de los progenitores neurales y en la
elongacin de las neuritas. Este trabajo confirma el
papel esencial de los lpidos en forma de LPC en el
desarrolloylafuncindelcerebroenlossereshuma
nos, e indicaque la captacin cerebral de los lpidos
enformadeLPCesimportanteduranteeldesarrollo
fetalyenlavidaadulta.Elucidarlasfuncionesdelos
LPCenelcerebro,ascomosusimplicacionespodra
tener aplicaciones clnicas. Por ejemplo, se podran
desarrollarterapiasqueayudaranaprevenirytratar
trastornos neurolgicos as como a mejorar el creci

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Identificadaunamutacinqueprotegefrenteauna
enfermedadcausadaporpriones
UnequipodirigidoporlaUnidaddePrionesdelMedi
calResearchCouncil,deReinoUnido,haidentificado,
trasmuchosaosdeestudiodelaenfermedadtrans
mitida por priones denominada kuru, una mutacin
que protege de la enfermedad a las personas porta
doras y que podra contribuir al desarrollo de trata
mientos para las enfermedades neurolgicas causa
dasporprionesoporagregadosdeprotenasenlas
clulasnerviosas.
Los priones, son partculas proteicas infecciosas con
lacapacidaddetransmitirsuconformacinanmala
a otras protenas de tipo prin, conocidos principal
mente por su papel en el desarrollo de las encefalo
patas espongiformes transmisibles (enfermedades
neurolgicas progresivas como la enfermedad de
CreutzfeldtJakob, el insomnio fatal o el kuru) para
Fibrillasdepriones.Imagen:NIAID,NationalInstituteofHealth(EE.UU.)
lascualesnoexisteningntratamientoefectivo.
La protena que acta como sustrato de los priones
esPrP,codificadaporelgenPRNP.Lafuncinexacta responsabledelamuerteanualdeun2%delapobla
de esta protena se desconoce, sin embargo, est cin.
implicadaeneltransportedecobrealinteriordelas
Los investigadores del MRC, en colaboracin con el
clulas, la proteccin de las clulas cerebrales y la
Instituto de Investigacin Mdica de Papa Nueva
comunicacin entre las mismas. Las mutaciones en
Guinea,identificaronunanuevavariantedePrPpre
elgenPRNPpuedendarlugaralaproduccindeuna
sente en los individuos de la poblacin expuestos a
protenainfecciosa(unprin)queadquiereunacon
los priones infecciosos pero que no haban desarro
formacin anmala y cuando se une a una protena
lladolaenfermedad.Acontinuacindesarrollaronun
normal promueve su transformacin en prin. La
modeloenratnenelqueintrodujeronanimalescon
acumulacinprogresivadeestasprotenasenlasc
las dos versiones de la protena humana: normal y
lulas nerviosas induce su muerte y genera los espa
mutante,reproduciendoloquesucedeenhumanos,
cios vacos caractersticos de los cerebros de los pa
donde la nueva variante siempre se presenta con la
cientes afectados. De forma paralela, algunos poli
normal. Sorprendentemente, la presencia de ambas
morfismos comunes proporcionan cierta proteccin
variantesprotegaalosratonesnoslodelkuru,sino
frente a las enfermedades por priones, presumible
tambin frente a los priones responsables de la en
menteatravsdelainhibicindelainteraccinentre
fermedaddeCreutzfeldtKakob.
prionesinfecciosos.
ApartirdeltrabajoengenticahumanaquelaUni
El kuru, es una enfermedad neurolgica transmitida
dadhallevadoacaboenPapuaNuevaGuineaest
por priones endmica de ciertas regiones de Papua
bamosesperbamosquelosratonesmostraranalgu
NuevaGuinea.Lapropagacindelaenfermedadde
na resistencia a la enfermedad, comenta Emmanuel
bidoalaprcticadecanibalismoduranteritualesfu
Asante, lder del equipo que cre los ratones. Sin
nerariosllevenlosaos50aunaepidemiadekuru

Gentica Mdica News
Este es un ejemplo excelente de evolucin Darwi

niana en humanos: la epidemia de la enfermedad
transmitidaporprionesseleccionandounnicocam
bio gentico que proporcion proteccin completa
contra una demencia invariablemente fatal, indica
John Collinge, director de la Unidad de Priones del
MRCylderdelprogramadeinvestigacinenkuru.El
investigadoresperaquelainvestigacinproporcione
informacinclavesobrecmosedesarrollanlaspro
tenaslasconformacionesinfecciosasenelcerebroy
producenformascomunesdedemenciaycontribuya
al desarrollo de nuevos tratamientos para estas en
fermedadesincurablesenlosprximosaos.
Perdidaneuronalygeneracindelosespaciosvacosenunamuestracerebralde
un paciente con CreutzfeldtJakob. Imagen: Centro de Control y Prevencin de Referencia:Asante EA, et al. A naturally occurring
Enfermedades,EE.UU.
variant of the human prion protein completely pre
ventspriondisease.Nature.2015Jun10.doi:10.1038/
nature14510.
embargo, nos sorprendi que los ratones estuvieran
completamente protegidos de todas las cepas de Fuente: https://www.ucl.ac.uk/ion/articles/
priones humanos. El resultado no poda haber sido news/20150611
msclaroodramtico.

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Lamsicaenlosgenes
Lamayorpartedelaspersonastienencapacidadpa varantantoentrelasdiferentespersonas,comoen
rapercibiryproducirmsicadeformainnata,estoes trelosdiversoscomponentesdelamsicadentrode
sin un entrenamiento especial. Sin embargo, no to un mismo individuo. As, no se puede hablar de el
dostenemoslasmismashabilidadesmusicales.Ante gen de la msica, como un nico gen cuya funcin
alguien con habilidades musicales notorias, no es sea otorgarnos la capacidad de percibir o producir
raroescucharlodelevienedefamiliaolollevaen msica,delmismomodoquenosepuedehablarde
lasangre.Entonces,existeunabasegenticapara el gen del lenguaje o el gen de la inteligencia.
laaptitudmusicalostaseadquieredurantelainfan Perossepuedeinvestigarqugenescontribuyenen
cia?Puedelavariabilidadgenticaexplicarporqu mayoromenorgradoalashabilidadesmusicales.
algunaspersonasdesarrollanhabilidadesmusicalesy
Elanlisisgenticoogenmicodelosdiferentesas
otrassonincapacesderepetirunamelodaopercibir
pectos de la habilidad musical es un campo todava
unritmo?Comoenotrascaractersticascomplejas,la
nomuydesarrolladoylamayorpartedelosestudios
respuestanoesabsoluta.Losestudiosgenticosrea
se han centrado en caractersticas extremas, como
lizadosindicanquetantofactoreshereditarios,como
losdesrdenesenlapercepcinmusical(amusiacon
ambientales,olainteraccinentreambos,contribu
gnita)oeldenominadoodoabsoluto,queconsis
yen a las habilidades musicales, y que las aptitudes
Lavariacingenticaesresponsabledepartedelavariacinenlashabilidadesmusicales.Imagen:MedigenePressSL.
Gentica Mdica News
nerse ms evidencias sobre el papel de estos genes
enlashabilidadesmusicalesyelgradoenelquecon
tribuyenaellas.Otrogenatenerencuentaeselgen
SNCA,quecodificaparalaalfasinuclena(implicada
en la regulacin neuronal de la dopamina) cuya ex
presinaumentatraslaejecucinmusicalytambin
estimplicadoenelsistemadecontroldelcantoen
aves.
Ademsdeevaluarlavariabilidadgenticaqueinter
vieneenlosdiferentesaspectosdelahabilidadmusi
cal, otros estudios tratan de identificar los mecanis
mosmolecularesquetienenlugarduranteodespus
delainterpretacinmusical.As,untrabajomostra
ba recientemente que interpretar msica activa ge
nesimplicadosenlaneurotransmisindopaminrgi
ca, funcin motora, aprendizaje y memoria en los
msicos profesionales. En este sentido, sera intere
sante evaluar tambin las diferencias de expresin
entreprofesionalesentrenadosypersonassineduca
La habilidad musical es producto del ambiente, los genes, y la interaccin
cin musical, para determinar los efectos del entre
entre ambos. Imagen: Robert CouseBaker (CC BY 2.0 https:// namiento(oambiente).
creativecommons.org/licenses/by/2.0/).
Enconclusin,aunquetodavaquedamuchotrabajo
para poder esclarecer las bases genticas y biolgi
teenlacapacidaddeidentificaroproducirunanota casdelahabilidadoexperienciamusical,demomen
musicalsinrecibirotradereferencia.Noobstante,el to,loquespareceestarclaroesqueeltalentomusi
rpidodesarrollodelasherramientasdeanlisisge calnodependenicamentedecuntopuedaensayar
nmicohapermitidoempezaraobteneralgunosre una personao de cmo de intenso haya sido el am
sultados relevantes. Por ejemplo, estudios de liga biente musical en el que se haya criado, sino que
mientoyestudiosdeasociacindelgenomacomple tambinintervienenlosgenesquehaheredado.
to han revelado diversas regiones cromosmicas re Referencias:
lacionadasconlapercepcinmusicaloelodoabso
TanYT,etal.Thegeneticbasisofmusicability.Front
luto,comoporejemplo8q21,8q24o4p14.Estudios
Psychol. 2014 Jun 27;5:658. doi: 10.3389/
ms profundos sobre dichas regiones y los genes o
fpsyg.2014.00658.
elementosreguladoreslocalizadosenellasrevelarn
siodequformapuedenintervenirendichosrasgos GingrasB,etal.Definingthebiologicalbasesofindivi
musicales. Adems, a travs de estudios de asocia dualdierencesinmusicality.PhilosTransRSocLond
cinenlosquesecorrelacionalapresenciadevarian B Biol Sci. 2015 Mar 19;370(1664):20140092. doi:
tesgenticasconrasgosconcretos,genescomoAV 10.1098/rstb.2014.0092.
PR1A o SLC6A4 han sido relacionados con distintos Kanduri C, et al. The eect of music performance on
componentes de la msica. No obstante, debido al the transcriptome of professional musicians. Sci Rep.
pequeo nmero de muestras utilizadas y los pocos 2015Mar25;5:9506.doi:10.1038/srep09506
estudiosrealizadosporeltema,todavadebenobte
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FamiliagnicaADAMTSysensibilidadala
quimioterapiaenelcncerdeovario
Investigadores del MD Anderson Cancer Center han presentabanmutacionesengenesdelafamiliagni
encontrado que ciertas mutaciones en la familia g ca. De estos, todos de los que se dispona de infor
nica ADAMTS contribuyen a la respuesta al trata macinsobrelarespuestaaltratamientoconalumi
mientoyevolucindelcncerdeovariosinlapartici niomostraronsensibilidadalmismo.Esdecir,ningu
pacindemutacionesenlosgenesBRCA1oBRCA2. napacienteconmutacionesenlosgenesADAMTSen
eltumorhabadesarrolladoresistenciaalaquimiote
Enlaspacientesconcncerdeovariolaresistenciaa
rapia.
la quimioterapia constituye la principal causa de re
cada y desenlace fatal. Aunque en general, las pa Las funciones conocidas de la familia ADAMTS de
cientesconmutacionesenlosgenesBRCA1yBRCA2 metaloproteasas(protenasquecontienenunmetal,
responden mejor al tratamiento quimioteraputico enestecaso,zinc,yqueseencargandecortarotras
basado en compuestos del platino, no suponen el protenas)sonvariadasyparticipanendistintospro
total de las pacientes con sensibilidad a dicha tera cesoscomolaadhesinomigracincelular.Aunque
pia,porloqueseasumequedebedehabermsfac losmecanismosdesuinfluenciasobrelasensibilidad
toresimplicados. alaquimioterapiabasadaenplatinonoestnclaros
todava,losinvestigadores,sugierenquepuedenser
En un intento de identificar la variabilidad gentica
similares a los de los genes BRCA. Los tratamientos
implicada en la respuesta al tratamiento del cncer
basadosenplatinocreanroturasenelADN.Lasclu
deovario,losinvestigadoresdelMDAndersonCancer
las que tienen un mayor nmero de mutaciones
Centeranalizaronelexomacompleto,opartecodifi
comolasquecontienenmutacionesenlosmiembros
cante del genoma, de 210 pacientes con carcinoma
delafamiliaADAMTSidentificadostienenmayores
serosodeovario,unodelostiposdecncerdeovario
dificultadespararepararsuADNyvenaumentadasu
conpeorpronstico.Losinvestigadoresencontraron
sensibilidad a la apoptosis inducida por los daos
que 23 de las muestras de cncer de ovario de pa
causadosporplatino.
cientes que haban mostrado sensibilidad a la qui
mioterapia contenan mutaciones en algunos de los Losresultadosobtenidoseneltrabajotienenimpor
genes pertenecientes la familia gnica ADAMTS tantes implicaciones clnicas ya que podran contri
(DesintegrinayMetaloproteinasaconMotivosTrom buiraidentificarmejorenqupacienteslaenferme
bospondina,ensussiglaseningls).Ademslapre dadessensiblealostratamientoshabituales,asco
senciademutacionesestabaasociadaalasmuestras mofacilitareldiseodeensayosclnicos,enlosque
que presentaban un mayor nmero de mutaciones tan importante es disponer de grupos de pacientes
somticas,adquiridasdurantelaevolucindelcncer homogneos.
enotrosgenes.Larelacinentrelasmutacionesyla
Referencia:Liu X, et al. AssociationofSomaticMuta
sensibilidadalaquimioterapiasemostrabaindepen
tionsofADAMTSGenesWithChemotherapySensitivi
diente de la presencia de mutaciones en los genes
tyandSurvivalinHighGradeSerousOvarianCarcino
BRCA1oBRCA2,
ma. JAMA Oncol. 2015. June 11. Doi: 10.1001/
Acontinuacin,losinvestigadoresvalidaronelcarc jamaoncol.2015.1432
terpredictivodelapresenciademutacionesen8de
Fuente: http://www.mdanderson.org/newsroom/
losmiembrosdelafamiliaADAMTSenunamuestra
newsreleases/2015/adamtsgenesnextthing
independiente,formadapor302muestrasdecncer
ovariancancertreatment.html
deovariodiferentes.Enestanuevacohorte,30casos
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Untratamientopotencialparaeldolorneuroptico:
delagenticaalaaplicacinclnica
DecmerosdelaenzimaGTPciclohidrolasa.Imagen:JawaharSwaminathanypersonaldelInstitutoEuropeodeBioinformtica.
Untratamientofarmacolgicoqueimitaelefectode produccindeBH4.Sinembargo,losmecanismosde
unavariantegenticapodrareducirlahipersensibili funcionamiento de dichas variantes o el papel de
dadaldolorenlospacientesconcondicionespatol BH4 en el proceso no fueron caracterizados en pro
gicasqueconllevandolorneuroptico(producidopor fundidad.
lesionesoalteracionescrnicasenlasvasnerviosas),
Ahora,casi10aosdespus,elequipodeWoolfaca
sin afectar a su capacidad de percibir el dolor noci
badepublicaruntrabajoenelquevalidanlapartici
ceptivo (producido por estmulos que daan o lesio
pacin de laruta molecular de sntesis de BH4 en la
nan rganos somticos o viscerales) necesaria para
hipersensibilidadaldolorneuropticoyalinflamato
evitardaosqueafectenalaintegridadfsica.
rio,eidentificanunadianaenlarutaparareducirlos
En 2006, un grupo de investigadores dirigido por nivelesdeproduccindeBH4yportantolahiper
CliordWoolfyMichaelCostiganidentificabavarian sensibilidad al dolor por mtodos farmacolgicos,
tesgenticasenelgenGCH1quedisminuanelries sinocasionarefectossecundariosadversos.
goadesarrollardolorcrnicoenlaspersonasporta
Utilizando un modelo de ratn, los investigadores
doras de las mismas. GCH1 codifica para la enzima
observaron que tras producirse un dao nervioso,
GTP ciclohidrolasa cuya actividad regula de forma
Gch1 se expresa en las clulas cercanas a la regin
limitante la produccin de BH4, un modulador del
daada. En dicho modelo, el aumento de la expre
dolor inflamatorio y neuroptico, cuya expresin se
sin tanto de Gch1, comode BH4 en las clulas que
eleva tras la inflamacin de los nervios perifricos.
expresan Gch1, por mtodos genticos, aumentaba
As, las variantes genticas en GCH1 disminuan la
la sensibilidad al dolor, confirmando la relacin de
sensibilidad al dolor a travs de la inhibicin de la
amboscomponentescondichorasgo.Losinvestiga
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dores descubrieron que las clulas responsables de
aumentarlasensibilidadaldolorneuropticoeinfla
matorio son las clulas sensoriales y plantearon que
el bloqueo de BH4 en estas clulas podra aliviar el
dolor.Entonces,mediantediferentesanlisisgenti
cosyfarmacolgicosdelosdiferentescomponentes
delarutamolecularencontraronquelainhibicinde
lasepiapterinareductasa(SPR),ltimaenzimadela
cascada de produccin de BH4, reduca la sensibili
dadaldolorneuroptico.
Enlaactualidadlostratamientosfarmacolgicospa
raeldolorneuropticomuestranunaeficaciarelativa
enmenosdel50%delospacientes,ademsdepro Enzimasepiapterinareductasa,limitanteparalaproduccindeBH4.Imagen:
vocar diferentes efectos secundarios. Los resultados JawaharSwaminathanypersonaldelInstitutoEuropeodeBioinformtica.
obtenidoseneltrabajoproporcionanunanuevatera
pia potencial que nicamente acta en las neuronas
sensoriales daadas y en los macrfagos activados,
giapostherptica,oconinflamacincrnicacomola
lo que previene la aparicin de efectos secundarios
artritisreumatoide.
elevados.Adems,talycomoconcluyenlosautores
del trabajo, los datos obtenidos muestran cmo se Referencia:Latremoliere A, et al. Reduction of Neu
puedeutilizarlagenticahumanaparadescubriruna ropathic and Inflammatory Pain through Inhibition of
ruta molecular implicada en una enfermedad y en the Tetrahydrobiopterin Pathway. Neuron. 2015 Jun
tonces, mediante estudios preclnicos en animales 17;86(6):1393406.doi:10.1016/j.neuron.2015.05.033.
modelo identificar el miembro de la ruta ms apro
Fuente:http://www.childrenshospital.org/newsand
piadoparautilizarlocomodianaparaeldesarrollode
events/2015/june2015/potentapproachshows
frmacosparalaenfermedad.
promiseforchronicpain
La mayor parte de las medicaciones que han sido
probadasenlaltimadcadahanfalladoenlosensa
yosclnicosenfaseIIdehumanos,apesardefuncio
nar bien en los modelos animales, indica Cliord
Woolf, uno de los directores del trabajo. Aqu, he
mosutilizadoresultadosgenticosobtenidosenhu
manos para guiar nuestra bsqueda desde el princi
pio.Nuestrosresultadossugierenquelainhibicinde
SPResunaaproximacinviableparareducirlahiper
sensibilidad clnica al dolor. Tambin prueba que la
gentica humana nos puede dirigir a nuevas rutas
moleculares implicadas en enfermedades que pode
mos probar mecanisticamente en modelos anima
les.
Entrelascondicionesquepodranversebeneficiadas
coneltratamiento,todavaenfasepreclnica,sugeri
doeneltrabajo,seincluyenaquellasquecursancon
dolorcrnicocomolaneuropatadiabtica,laneural
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MutacionesdenovoenPLXND1yREV3Lcausanel
sndromedeMoebius
LauraTomasRoca
Department of Human Genetics, Radboud University
Medical Center, Donders Institute for Brain; Departa
mentodeAnatomaHumanayPsicobiologa,Universi
daddeMurcia

El sndrome de Moebius o tambin conocido como
Secuencia de Moebius, fue descrito por primera vez
porAlbrechtVonGraaefeen1880,yochoaosdes
pus,elneurlogoPaulJuliusMbiuslodefinims
extensamente otorgndole su nombre. Se trata de
una enfermedad neurolgica extremadamente rara,
queenEspaaafectaaalrededorde1entre115.000
recinnacidos.Losdossntomasquelodefinenson
la parlisis congnita de los msculos faciales y la
ausencia de los movimientos de abduccin de los
ojos,debidoaunaalteracindelosnervioscraneales
VI (abducens) y VII (facial). Sin embargo, otros ner
vios craneales pueden estar afectados como el XII
(hipogloso)oelIII(motorocularexterno).Elespectro
clnicodelsndromedeMoebiusesmuyvariableylos
recinnacidossuelenpresentarproblemasrespirato
RepresentacindelnerviocranealVII,unodelosafectadosenlospacientes
riosydedeglucin.Lossntomasmscomunesson: consndromedeMoebius.Imagen:PatrickJ.Lynch,ilustradormdico[CC
problemasenelhabladebidoalaparlisisfacial,de BY2.5(http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)].
formidadesyfaltademiembros,estrabismo,paladar
hundido, retrasos motores, problemas dentales y
defectossensoriales.
Conlapremisadequelainmensamayoradelospa
La etiologa y patogenia de este sndrome ha sido cientes son espordicos, especulamos que la causa
debatidadurantedcadas,ylasdosprincipaleship de una parte de ellos podran ser las mutaciones de
tesissugierenlasalteracionesvascularesylosdefec novo. Para corroborar nuestra hiptesis analizamos
tosgenticoscomoprincipalescausas.Lateoravas elexomadeochopacientesaislados,contcnicasde
cular sostiene que las alteraciones neurolgicas a secuenciacinmasivadenuevageneracin,eidenti
nivel del tronco enceflico se deben a una falta del ficamos dos mutaciones de novo en dos genes,
riegosanguneodelazonaduranteelembarazo.Por PLXND1 y REV3L. Posteriormente secuenciamos es
otro lado, la teora gentica se apoya en unos raros tosdosgenesennuestracohortede103pacientesy
casosdefamiliasconsintomatologaparecidaalsn encontramosmutacionesdenovoadicionalesenam
drome de Moebius. Sin embargo, los pacientes tpi bosgenes.
cos de Moebius aparecen de forma espordica, en
Asimismo, analizamos los cerebros de los ratones
familiasenlasquenohaymsmiembrosafectados.
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Defecto de migracin de motoneuronas en

mutantes de Plxnd1. En la imagen de la
derecha mutante completo para Plxnd1.
Imagen: Laura TomasRoca, Department of
HumanGenetics,RadboudUniversityMedical
Center, Donders Institute for Brain; Departa
mentodeAnatomaHumanayPsicobiologa,
UniversidaddeMurcia.
mutantes para Plxnd1 y Rev3l y en ambos observa

mosunadisminucinenelnmerodemotoneuronas
en el ncleo motor del facial, similar a lo que se ha
observado en pacientes de Moebius. En el caso de
Plxnd1 esta disminucin se debe a un defecto de la
migracindelasmotoneuronashaciasudestinofinal
en el ncleo del facial. Sin embargo, la haploinsufi
cienciadeRev3lcausaraunaprdidaestocsticade
precursores neuronales debido a un defecto en la
replicacindelADN.
Enresumen,hemosidentificadountotaldeseismu
tacionesdenovoenPLXND1yREV3L,enseispacien
tes espordicos, diagnosticados con el sndrome de
Moebius. Adems, hemos probado que defectos en
estos genes, envueltos en funciones biolgicas dife
rentes, producen una disminucin del nmero de
motoneuronasenelncleomotordelfacial.
Referencia:TomasRoca L, et al. De novo mutations
in PLXND1 and REV3L cause Mbius syndrome. Nat
Commun. 2015 Jun 12;6:7199. doi: 10.1038/
ncomms8199.
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Mecanismosepigenticosintervienenenlacardiomiopata
dilatadaprovocadapormutacionesenelgenTNNT2
La cardiomiopata dilatada es una enfermedad del

msculo cardiaco caracterizada por la dilatacin de
losventrculos,loquealteralacapacidaddelcorazn
para bombear la sangre de forma eficiente y puede
derivarenhipertensin,fallocardiacoomuertesbi
tacardiaca.Aunquelacardiomiopatadilatadapuede
producirsecomoconsecuenciadefactoresnogenti
cos, como infecciones que comprometan el miocar
dio,elconsumoexcesivodealcohololaexposicina
algunosmetalespesados,msdeun40%delosca
sossondebidosamutacionesengenesrelacionados
con la estructura y funcin de las clulas cardiacas,
entrelosqueseencuentraelgenTNNT2,quecodifi
caparaunaprotenadelaunidadestructuralmuscu
lardelcorazn,latroponinaTdetipo2.
UnequipodelaUniversidaddeStanford,harevelado
cmo ciertas mutaciones en TNNT2 alteran la fun
Territoriosdelcorazn.Imagen:PatrickJ.Lynch,ilustradormdico[CCBY2.5
cin de las clulas del corazn, interviniendo en la (http://creativecommons.org/licenses/by/2.5)].
regulacin de la ruta de sealizacin adrenrgica,
ruta molecular que participa en diversas funciones
precisaseranpararecapitularelfenotipodelaenfer
cardiacas. Para ello, los investigadores utilizaron un
medad, indica Haodi Wu, primer autor del trabajo.
modelobasadoenclulasmadrepluripotentesindu
Ahoravemosqueaunquelasclulasenfermasylas
cidas obtenidas de pacientes con mutaciones en
sanas sufren un desarrollo y proceso de maduracin
TNNT2.
similar, la mutacin que llevan las clulas enfermas
Losinvestigadoresobtuvieronclulasdelapiel,tan lesllevaaresponderdeformadiferentealasealiza
todepacientesconmutacionesenelgenTNNT2co cindelarutaadrenrgica.
modecontroles,ylasdesdiferenciaronaunestado
Atravsdediferentespruebas,elequipoidentificla
msprimitivo,conlacapacidaddegenerarlamayo
relacinentreTNNT2ylarutadesealizacinadre
ra de los tejidos humanos. A continuacin, diferen
nrgica. Ante la activacin qumica de esta ruta, las
ciaron estas clulas pluripotentes inducidas en car
clulassanassecontraanmuchomsrpidoeinten
diomiocitos,parapoderestudiardeformasencillalo
samente,sinembargoenelcasodelasclulasdelos
que ocurre en el corazn, en presencia de las muta
pacientes el aumento era significativamente menor,
cionesenelgenTNNT2,enelcasodelospacienteso
algo muy similar a lo que se observa en los propios
en condiciones normales, en el caso de las clulas
pacientes,enlosqueapesardeobservarseunosni
obtenidasdecontroles.
veleselevadosdeadrenalinaensangre,larespuesta
Hasta ahora hemos utilizado clulas musculares de delcoraznesdbil.Estaincorrectarespuestacelular
corazn derivadas de clulas madre pluripotentes alarutaadrenrgicasedebeenparteaque,enlas
inducidas como un modelo de enfermedad para la clulasderivadasdelospacientesestnaumentados
cardiomiopata, sin embargo, no se saba cmo de los niveles de dos protenas fosfodiesterasas, encar

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gadasdedegradarmolculasmensajerasnecesarias
paraelcorrectofuncionamientodelarutaadrenr
gica.
Yaqusedebeelaumento?Unafraccindeprote
naTNNT2seencuentralocalizadaenelncleodelos
cardiomiocitos, donde interacciona con protenas
nuclearesqueactancomomodificadoresepigenti
cosdelashistonas,yportantopuedenregularlaex
presindeciertosgenes.Losinvestigadoresobserva
ron que cuando se producen mutaciones en la se
cuencia de TNNT2 que sealiza su transporte al n
EstructuradelatroponinaT.
cleo,lacantidadnucleardeTNNT2aumenta,loque Imagen:ProteinDataBase1J1D,
modificalapautadeinteraccionesconlasotraspro visualizadaconQuteMol(http://
qutemol.sourceforge.net).
tenas nucleares y contribuye a alterar la regulacin
epigenticadelosgenesdelarutadesealizacin
adrenrgica.As,losmecanismosepigenticosenlos
betaadrenrgicaesunadelasdianasfarmacuticas
que participa TNNT2 contribuyen al aumento de los
principales para muchas condiciones cardiacas. Este
nivelesdelasdosprotenasfosfodiesterasasnecesa
estudioconfirmaqueloscardiomiocitosderivadosde
riasparalarutaadrenrgica,indicanlosinvestiga
clulas madre pluripotenciales inducidas pueden
dores.
ayudarnosaentenderrutasbiolgicasimportantesa
De forma interesante, el bloqueo especfico de las nivelmolecularypuedenayudarenelrastreodefr
fosfodiesterasashizoquelasclulasconmutaciones macos.Lacapacidaddecrearlasclulasdelcorazn
en TNNT2 respondieran a la activacin de la ruta delpropiopacienteparaserestudiadaseseleptomo
adrenrgica de forma ms eficiente, casi como las delamedicinapersonalizada.
clulasnormales,loqueplanteaimportantesaplica
Referencia:Wu H, et al. Epigenetic Regulation of
cionesclnicaspararecuperarlafuncionalidaddelas
Phosphodiesterases 2A and 3A Underlies Compromi
clulascardiacasdelospacientes.
sedAdrenergicSignalinginaniPSCModelofDilated
Losagentesbloqueantesdelarutaadrenrgicase Cardiomyopathy. Cell Stem Cell. 2015 Jun 16. pii:
prescriben de forma frecuente como tratamientos S19345909(15)001782. doi: 10.1016/
paralahipertensin,arritmiaofallocardaco.Eltra j.stem.2015.04.020.
bajo del equipo de Wu, demuestra que el modelo
Fuente: http://med.stanford.edu/news/all
basado en la obtencin de clulas cardiacas a partir
news/2015/06/molecularcauseofheartcondition
declulasmadrepluripotentesinducidasesapropia
identifiedbyresearchers.html
do para estudiar la ruta adrenrgica, tanto en el
desarrollo normal de los cardiomiocitos, como en
situaciones patolgicas. Y adems puede permitir
identificar nuevas dianas para el tratamiento de la
cardiomiopata dilatada u otras enfermedades car
diacas.
Comocardilogosientoqueesteestudiodeinvesti
gacinbsicaesmuyrelevanteanivelclnico,indica
Joseph Wu, director del Instituto Cardiovascular de
Stanfordeinvestigadorprincipaldeltrabajo.Laruta
Gentica Mdica News
Clasificacingenmicadelmelanomacutneo
ElAtlasdelGenomadelCncerfuelanzadoporelInstitutoNacionaldelCnceryelInstitutoNacionaldeInvestigacindelGenomaHumano,quefinalizsufase
pilotoesteao.Imagen:ErnestodelAguila(NationalHumanGenomeResearchInstitute,NIH,(https://www.genome.gov/).
InvestigadoresdelMDAndersonCancerCenter,dela ADN, secuenciacin del ARN, secuenciacin de mi

Universidad de Texas, han liderado el anlisis gen croARNs,anlisisdemetilacinyanlisisdelaspro
micomscompletohastalafechadelmelanomacu tenasexpresadasenlasmuestrasdelospacientes.A
tneo,tipodecnceragresivoresponsabledealrede partir de la informacin obtenida el equipo clasific
dordeun75%delasmuertesporcncerdepiel. las muestras de melanoma en funcin de las muta
cionesmsfrecuentes,definiendocuatrogruposse
En el trabajo se utiliz informacin procedente del
gnlapresenciaoausenciademutacionesenlosge
ADN,ARNylosnivelesdeprotenas,de333muestras
nesprincipalesBRAF,RASyNF1.Estoscuatrosubti
demelanomacutneoobtenidasdelprogramaAtlas
posgenmicosidentificadoscompartenlapartefinal
del Genoma del Cancer (TCGA, en sus siglas en in
de las rutas moleculares de sealizacin, sin embar
gls) con el fin de catalogar las alteraciones somti
go, cada tipo presenta diferencias en cmo se acti
caspresentesenestetipodecnceryevaluarsusig
van estas rutas, lo que podra plantear diferentes
nificadoclnicoybiolgico.
aproximacioneseneltratamiento.
Losinvestigadoresllevaronacabosecuenciacindel
Una vez diferenciados los cuatro subtipos genmi
exoma completo (parte codificante del genoma),
cos, stos se caracterizaron molecularmente me
anlisis del nmero de copias de fragmentos de
diantelaevaluacindelapresenciademarcasmole

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culares especficas en cada uno, como la huella de Gershenwald,unodelosdirectoresdeltrabajo.Esta

radiacin UV, alteraciones somticas en el nmero completaclasificacindelosmelanomasnospermite
de copias, reorganizaciones estructurales, mutacio crear una lnea de trabajo que podra ser utilizada
nesenlareginpromotoradelgenquecodificapara parapersonalizartodavamslatomadedecisiones
latelomerasaomutacionesenrutasmoleculareses teraputicas en tanto a nivel de tratamientos dirigi
pecficas.Asseobserv queloscuatrosubtiposge dos como en inmunoterapia, adems de desarrollar
nmicos comparten la parte final de las rutas mole modelospronsticosypredictivosdemayorimpacto
culares de sealizacin, sin embargo, cada tipo pre parainformarelcuidadodelpaciente.
senta diferencias en cmo se activan estas rutas, lo
Referencia:CancerGenomeAtlasNetwork.Genomic
que podra plantear diferentes aproximaciones en el
ClassificationofCutaneousMelanoma. Cell. 2015 Jun
tratamiento.
18;161(7):168196.doi:10.1016/j.cell.2015.05.044.
A continuacin, llevaron a cabo una clasificacin
Fuente: http://www.mdanderson.org/newsroom/
transcriptmica de los tumores, esto es, una clasifi newsreleases/2015/genomicdiscoveryskincancer
cacin basada en la expresin gnica. En este caso
potentialsignpostdrugtargets.html
encontraron tres clases principales: una caracteriza
daporlapresenciadegenesrelacionadosconfuncio
nes o respuestas inmunes, otra caracterizada por la
elevadaexpresindegenesrelacionadosconquera
tina,pigmentacinydesarrolloneuronalylaltima,
enlaquegenesasociadosapigmentacinyepitelio
seexpresabananivelesbajos.
Por ltimo, los investigadores integraron todos los
anlisisrealizadosparadefinirsubtiposconcretosdel
melanomayevaluaronsurelevanciaclnica.Aunque
no encontraron correlacin entre la clasificacin ge
nmica y la evolucin de la enfermedad, los investi
gadores encontraron que el subtipo caracterizado
porlaexpresindemarcadoresdeinfiltracininmu
neseencuentraasociadoaunamejorsupervivencia
delospacientes,loquetieneimportantesimplicacio
nesparalainmunoterapiaenestospacientes.
El tratamiento del melanoma cutneo durante las
primerasfasesdelaenfermedadconstituyelamejor
oportunidad para su curacin. Sin embargo, cuando
laenfermedadestavanzadaydejadeestarlocaliza
dadebidoalametstasislasprobabilidadesdexito
deltratamientodisminuyendrsticamente.Poresta
razn,conocerlascaractersticasdelosmelanomasy
obtenersolucionesdirigidasacadatipopuedemejo
rarlacapacidadteraputicaylaefectividaddelain
munoterapiaenalgunossubptipos.Unodelosprin
cipales logros en el manejo clnico de los pacientes
conmelanomaavanzadohasidoeldesarrollodete
rapiasdirigidasefectivas,hamanifestadoJereyE.

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Vinculina,unaprotenavitalparaelmantenimientode
lafuncincardiaca
Lasclulasdelcorazntienenunatasaderenovacin
limitada. No obstante, su capacidad funcional se
mantienealolargodelosaosatravsdediferentes
remodelacionesestructuralesyfuncionales.Unestu
diointernacionalindicaquelosnivelesdeunaprote
na, denominada vinculina, aumentan con la edad y
son los encargados de sustentar las reestructuracio
nesdelcitoesqueletodelasclulascardiacas,asco
mo de retener su contractibilidad a lo largo de las
diferentesetapasdelavida.
Laprotenavinculina,esunaprotenacitoesquelti
caqueintervieneenlasunionesentreclulasoentre
laclulaylamatrizextracelular.Estaprotenaessen
sibleafuerzasmecnicasyregulatantolaformade
la clula como la sealizacin molecular en su inte
rior.Previoalestudioactual,dirigidoporlaUniversi
dadJohnHopkins,sesabaquelosnivelesdevinculi
nasonelevadosenelmiocardiode lospacientesde
edad avanzada, y que mutaciones en el gen pueden
producir fallos cardiacos con la edad, por lo que los Los niveles de protena vinculina aumentan con la edad en macaco rhesus,
ratayDrosophila,loqueindicamecanismosdefuncionamientoconservados.
investigadores se plantearon cul era su funcin en Imagen:NationalInstitueofAging,NIH.
relacinalmantenimientodelasfuncionescardacas
conlaedad.Queramossabersivinculinaeraunin
vinculina en las clulas cardiacas de rata en diferen
ductoromsbienunespectadorinocenteeneldesa
tesedades,losinvestigadoresobservaronquesulo
rrollo de enfermedades del corazn o fallo cardiaco
calizacin se modifica con la edad, de acuerdo a los
asociadoalaedad,indicaAnthonyCammarato,uno
cambiosqueseproducenenelcitoesqueletooarma
delosdirectoresdeltrabajo.Resultaquelavinculina
zninternodelasclulas.
eselbuenodelapelcula,laformaenlaqueelcuer
po reduce el deterioro de uno de sus rganos ms ElcorazndeDrosophilamelanogasterconstituyeun
vitalesconformesteenvejece. modelo apropiado para analizar los cambios que se
producenconeltiempo,debidoasusencillaorgani
El anlisis de los proteomas cardiacos del macaco
zacin en comparacin con el de mamferos, la fcil
Rhesusyderataadiferentesedadesrevelalosin
obtencin de numerososmutantes, las ya estableci
vestigadores que los procesos de remodelacin que
dasyampliamenteconocidastcnicasdeanlisisyel
tienenlugarenlasclulascardiacasaciertasedades
hechodequeestudiarelenvejecimientoenunorga
estn conservados entre primates y murinos. El ele
nismodevidacortarequieremenostiempo.As,uti
vadogradodeconservacinfueconfirmadotrasana
lizando este modelo, los investigadores observaron
lizar la expresin gnica en el corazn de la mosca
quelasobreexpresindevinculinaenlasclulascar
delafruta,Drosophilamelanogaster.Enlastresespe
diacas de Drosophila se correlacionaba con una ma
cieslosnivelesdevinculinaaumentabanconlaedad.
yor localizacin en el citoesqueleto cortical, mejor
Adems, al investigar la localizacin y cantidad de

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Clulasmuscularescardacasderatn.Imagen:JesusIsaacLuna,LaboratoriodeKaraMcCloskey,CaliforniaInstituteforRegenerativeMedicine,
UniversityofCalifornia.
organizacin de las fibras musculares y mayor con Elconocimientodelafuncindevinculinaenrelacin

tractibilidaddelasclulasdelcorazn,mejorandola al mantenimiento de la funcin cardiaca ofrece un
funcin cardiaca y en ltima instancia alargando la gran potencial, no slo para el tratamiento de los
vidadelorganismohastaun150%. defectoscardiacosasociadosalaedadsinotambin
paramanteneruncoraznjovenalolargodelenve
LosresultadosobtenidosenDrosophiladeberncon
jecimiento.Elcoraznesunrganoincreblemente
firmarse en otros mamferos. No obstante, dada la
resistente,perounoquegeneralmentenoseregene
conservacin entre las tres especies analizadas, ma
ra, y su capacidad de bombeo disminuye invariable
caco Rhesus (elegido por su cercana a humanos),
mente con la edad, manifiesta Cammarato.
rata y Drosophila, los investigadores concluyen que
Nuestrosresultadosrevelanquelavinculinaacelera
laremodelacindel citoesqueletode lasclulas car
cambios estructurales y fisiolgicos beneficiosos en
diacas mediada por vinculina acta como regulador
las clulas del corazn con la edad, y puede ser una
estructuralyfuncionaldelmsculocardiacodurante
diana teraputica importante para frenar la inevita
elenvejecimiento.Adems,proponendiferentesdia
blemuertedelmsculocardiaco.
nas teraputicas de actividad similar a vinculina co
mo potenciales biomarcadores para la intervencin Referencia: Kaushik G, et al. Vinculin network
teraputica de los pacientes de edad. Vinculina pa mediatedcytoskeletalremodelingregulatescontractile
rece ser una parte central de un mecanismo de de functionintheagingheart. Sci Transl Med. 2015 Jun
fensa natural que refuerza a la clula cardiaca que 17;7(292):292ra99. doi: 10.1126/
envejeceylaayudaasentiryrespondermejoralos scitranslmed.aaa5843.
cambios asociados a la edad, indica Adam Engler,
Fuente: http://www.hopkinsmedicine.org/news/
unodelosautoresdeltrabajo.
media/releases/

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Ungeninterruptorparaelcncercolorrectal
Lareactivacindeunnicogendetieneelcrecimien
todelcncercolorrectaleinducelaregresindeeste
tipo de tumores en un modelo de ratn, revela un
estudiodirigidoporelMemorialSloanKetteringCan
cerCenter.
El gen en cuestin es el supresor de tumores APC
(adenomatous polyposis coli), encargado de regular
diversasfuncionescelulares,entrelasqueseencuen
tran la divisin, la migracin o el mantenimiento de
la estabilidad genmica. Entre el 80 y el 90% de los
tumorescolorrectalescontienenmutacionesenAPC,
ylaherenciademutacionesconcretasdelgenprovo
cainvariablementelaaparicindecncerdecolona
edad temprana en humanos. Sin embargo, hasta el
momento, se desconoca si la alteracin de APC era Imagendecultivosdeorganoidesintestinales.ElsilenciamientodelgenAPC
nicamenteinductoraotambinintervenaenelcre activaunarespuestadetipocncer.Imagen:KevinP.ORourke.
cimientoysupervivencia deltumor,o sisureactiva

equilibrio homeosttico y recuperaba la estructura
cintendraunefectosobreelmismo.
tpica del tejido intestinal, con regiones especficas
ParadeterminarelpapeldeAPCenelmantenimien para la renovacin y diferenciacin de las diferentes
to del cncer de colon los investigadores generaron poblacionesintestinales.
un ratn transgnico en el que podan controlar la
LarestauracindelaactividaddeAPCenlospacien
expresindelgenenelintestino.Asobservaronque
tes con cncer colorrectal es inviable en la actuali
la inactivacin del gen bloquea la diferenciacin de
dad. Sin embargo, reproducir sus efectos podra ser
lasclulasdelintestinoeinducesuproliferacin.Ylo
factible.Elequipodeinvestigadoresencontrquela
msimportante,larestauracindesuexpresinacti
supresindelaactividaddeAPCactivalarutadese
vadenuevoladiferenciacindelasclulasintestina
alizacinWnt,conocidaporsucontroldelaprolife
lesyrecuperasufuncinnormalendossemanas,sin
racinysupervivenciacelular.Deigualmodo,laacti
que se produzca una recada. Otras mutaciones en
vacin de APC restaura la ruta molecular Wnt. As,
genes como los conocidos oncogenes Kras y p53,
los resultados apuntan a que la ruta Wnt podra ser
frecuentementemutadosenlostumorescolorrecta
una diana teraputica para el tratamiento. Adems
les, pueden dirigir la progresin del cncer iniciado
no sera necesario bloquearla de forma completa, lo
por las mutaciones en Apc, sin embargo, el creci
que podra resultar txico para las clulas sanas y
mientotumoraldependeexclusivamentedeApc.
producir efectos secundarios adversos. La induccin
Adems de trabajar con el modelo de ratn, los in de la diferenciacin celular provocada por la restau
vestigadores confirmaron los resultados obtenidos racindelaactividadApcestanrpidaqueseprodu
enorganoidesdeintestino,enlosquelainactivacin ce antes de alcanzar los niveles normales de expre
deAPCtambinbloqueabaladiferenciacineindu sin del gen Apc. Esto quiere decir que para conse
ca proliferacin, y su reactivacin recuperaba el guir efectos antitumorales no es necesario inhibir

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Imagendecultivosdeorganoidesintestinales.LareactivacindeAPCrestauraladivisinnormaldelasclulasintestinales.Imagen:KevinP.ORourke.
completamente a la sobreactivada ruta de sealiza De momento el equipo de Lowe examinar las con
cin Wnt, sino que su inhibicin parcial podra ser secuencias de reactivar el gen Apc en tumores que
suficiente. hanprogresadohastaelpuntodedarlugaramets
tasis en otros rganos. Tambin continuarn expli
Nuestros resultados sugieren que pequeas mol
cando el papel de la restauracin de la actividad del
culas dirigidas a la modulacin y no bloqueo de la
genApcenlasupresindelcrecimientodelcncerde
ruta Wnt podran conseguir efectos similares a la
colon, con el objetivo de reproducir su efecto me
reactivacindelgenApc,indicaScottLowe,director
diantetratamientofarmacolgico.
del trabajo. Un trabajo ms profundo ser crtico
paradeterminarsilainhibicindeWNToaproxima Referencia:Dow LE, et al. Apc RestorationPromotes
cionesparecidasproporcionaranvalorteraputicoa Cellular Dierentiation and Reestablishes Crypt Ho
largoplazoenelmbitoclnico. meostasis in Colorectal Cancer. Cell. 2015 Jun 18;161
(7):153952.doi:10.1016/j.cell.2015.05.033.
AunqueeltrabajodelequipodeLowesecentraenel
gen Apc, los resultados podran ser relevantes para Fuente: http://meyercancer.weill.cornell.edu/
otros tiposde cncer. Si podemos definir qu tipos news/20150618/singlegeneturnscolorectal
demutacionesycambiossonloseventoscrticosque cancercellsbacknormaltissuemice
dirigen el crecimiento tumoral, estaremos mejor
equipados para identificar los tratamientos ms
apropiadosparaloscnceresindividuales,manifies
taLukasDow,primerfirmantedeltrabajo.
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Sealesdelfetoinduceneliniciodelparto
Aproximadamente 15 millones de bebs nacen de western, acaba de revelar que los pulmones fetales
forma prematura cada ao, un 13% de los cuales sonlosencargadosdeproducirlassealesmolecula
muere debido a las complicaciones derivadas. Por res que inician el parto cuando el desarrollo fetal se
estarazn,conocerqusealesentreelfetoylama hacompletado.
dre son necesarias para el inicio del parto, es clave
Mediante diferentes anlisis en ratones, los investi
parapoderdeterminarlascausasdelosnacimientos
gadoresencontraronquelasprotenasSRC1ySRC
prematurosydesarrollarsistemasdeprevencin.
2inducenlaproduccindeprotenasurfactanteAy
Unestudio,publicadoenelJournalofClinicalInvesti elfactoractivadordeplaquetas(PAF)enlospulmo
gation,ydirigidoporlaUniversidaddeTexasSouth nesfetalesyquealserliberadasenellquidoamni
tico, ests molculas provocan una respuesta infla
matoriaenelterodelamadrequeactivalaexpre
sin de genes implicados en la contraccin del mio
metrio y desencadena el parto. As, cuando los pul
monesdesarrollanlacapacidaddeproducirsuficien
teprotenasurfactanteparatolerarlarespiracin,el
fetoiniciaelpartomedianteelenvodesealesala
madre.LadisminucindeSRC1ySRC2enlosrato
nes,provocaundescensoenlaproduccindeprote
nasurfactantedetipoAydePAFenlospulmonesy
retrasaelpartoenratonesenunoodosdas,loque
equivale a un retraso de tres o cuatro semanas en
humanos.Enelcasodelosmutantescompletospara
SRC1ySRC2,aquellosquenacenpresentanproble
mas pulmonares tras el nacimiento, probablemente
debido a la falta de protena surfactante y mueren
debido a dificultades respiratorias. Algo similar ocu
rre en los bebs prematuros de la especie humana,
en los que la deficiencia en protena surfactante au
menta el riesgo a desarrollar sndrome de dificultad
respiratorianeonata.Estaprotenapulmonar,produ
cidaporclulasdelosalveolospulmonares,eslaen
cargadadereducirlatensinsuperficialenlosalveo
los pulmonares tras el nacimiento, posibilitando la
respiracindeaireunavezfueradeltero.
Los resultados del trabajo han permitido empezar a
identificar algunos de los factores moleculares rela
cionados con la induccin del parto, lo cual podra
tenergranutilidadparadetectarenelfuturolasges
Mujerembarazada.ImagencortesadeMartaYerca. taciones con riesgo a terminar en parto prematuro,

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Protenasurfactante.
Imagen:JawaharSwaminathanandperso
naldelInstitutoEuropeodeBioinformtica.
actuarparaevitarlaseinclusoprevenirlas.Enelestu
dio,lainyeccindeprotenasurfactanteAodePAF
en el lquido amnitico de embriones conniveles de
protenaSrc1ySrc2disminuidoserasuficientepara
que el parto no se retrasara. El siguiente paso ser
estudiarcmosetransmitenlassealesfetalesdes
deelfetoalteromaternoycmopodranmodifi
carseencasodeserteraputicamentenecesario.
Referencia:Gao L, et al. Steroidreceptorcoactivators
1and2mediatefetaltomaternalsignalingthatinitia
tesparturition. J Clin Invest. 2015 Jun 22. pii: 78544.
doi:10.1172/JCI78544.
Fuente: http://www.utsouthwestern.edu/newsroom/
newsreleases/year2015/june/molecular
mechanismsmendelson.html
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Noticiascortas
MutacionesenelgenTCF12provocanoligodendro ElgenAF1qaumentaacapacidaddemetstasisen
glioma anaplsico, tipo de cncer cerebral agresi lasclulastumoralesdelcncerdemama.
vo.
ParkJ,etal.AF1qisanovelTCF7cofactorwhichacti
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doi:10.1038/ncomms8207

La reduccin de la expresin de la protena alfa
Untratamientopotencialparalaosteoporosisba sinuclenaporterapiagnicaenunmodelodePr
sado en la inhibicin farmacolgica de la protena kinsonenratndisminuyelaneurodegeneracin.
PPARR.
Zharikov AD, et al. shRNAtargetingsynucleinpre
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Jun12;6:7443.doi:10.1038/ncomms8443. JCI64502.

ElgenXBP1desactivalarespuestaimmunecontra Primeras evidencias de susceptibilidad gentica al
elcncerdeovarioenlasclulasdendrticas,indica cncerdeovariodetipomucinoso,alidentificar 3
unestudiodelaUniversidadWeillCornell. variantesgenticasasociadasalmismo.
CubillosRuizJR,etal.ERStressSensorXBP1Controls Association Consortium; Australian Cancer Study;
Antitumor Immunity by Disrupting Dendritic Cell Ho Australian Ovarian Cancer Study Group. Genome
meostasis. Cell. 2015 Jun 18;161(7):152738. doi: widesignificantriskassociationsformucinousovarian
10.1016/j.cell.2015.05.025. carcinoma. Nat Genet. 2015 Jun 15. doi: 10.1038/
ng.3336.

Un nuevo mtodo computacional para predecir el
impacto de variantes genticas en las regiones ElreceptordelaserotoninaHTR7intervieneenel
reguladorasdelADN. desarrollodeleczemayotrasformasdeescozor.
LeeD,etal.Amethodtopredicttheimpactofregula MoritaT,etal.HTR7MediatesSerotonergicAcuteand
tory variants from DNA sequence. Nat Genet. 2015 ChronicItch.Neuron. 2015 Jun 9. pii: S08966273(15)
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La protena DAPK1 promueve el crecimiento del LaprotenaRhesintervieneenlatoxicidadquese
cncer en los cnceres de mama ms agresivos y produceenelreacerebraldelestriadoenlaenfer
otroscnceresconmutacionesenTP53. medad de Huntington. La identificacin del papel
delamolculaenlaenfermedadabreelcaminoa
Zhao J, et al. Deathassociated protein kinase 1 pro
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Un estudio identifica oncogenes y genes supreso
res de tumores candidatos para intervenir en el LoslinfocitosTreguladoresintervienenenlacapa
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losataquesfuturosdepatgenosyaconocidos.
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ependymomaoncogenesandtumorsuppressorgenes. KaliaV,etal.QuiescenceofMemoryCD8(+)TCellsIs
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mtodoyalgoritmoparaanalizarsimultneamen
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IdentificadosdospuntosdelgenomadelVIHenlos
queunsimplecambiogenticopuedealterarcmo
infectaelvirusalaclulaydeterminarlaseveridad
Investigadores del IDIBELL revelan las bases epi
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MutacionespatolgicasenelgenDOCK2producen
unnuevodesordenmendelianoqueafectaalsiste
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Identificadosdosgenesimplicadosenlaformacin
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lacapacidadvisual. Freyer C, et al. Rescue of primary ubiquinone defi
ciency due to a novel COQ7 defect using 2,4
AgrawalSA,etal.CompoundmousemutantsofbZIP
dihydroxybensoicacid.JMedGenet.2015Jun17.pii:
transcription factors Mafg and Mafk reveal a regula
jmedgenet2015102986. doi: 10.1136/jmedgenet
tory network of noncrystallin genes associated with
2015102986.
cataract. Hum Genet. 2015 Jul;134(7):71735. doi:
10.1007/s0043901515545
Un estudio compara diferentes software para la
identificacin de asociaciones con variantes gen
Los genomas obtenidos de ms de 200 muestras
ticas.
devirusdelbolaproporcionanunaimagendec
mo se trasmite el virus as como de la evolucin Tang ZZ, Lin DY. MetaanalysisforDiscoveringRare
que ha sufrido a lo largo del ltimo brote iniciado VariantAssociations:StatisticalMethodsandSoftwa
enSierraLeona. re Programs. Am J Hum Genet. 2015 Jun 17. pii:
S00029297(15)00186X. doi: 10.1016/
ParkDJ,etal.EbolaVirusEpidemiology,Transmission,
j.ajhg.2015.05.001.
and Evolution during Seven Months in Sierra Leone.
Cell. 2015 Jun 18;161(7):151626. doi: 10.1016/
j.cell.2015.06.007.
MutacionesenelgenRNASEH1responsablesdela
encefalomiopatamitocondrial.
Mutaciones en el regulador de la autoinmunidad Reyes A, et al. RNASEH1 Mutations Impair mtDNA
AIRE implicadas con enfermedades autoinmunes Replication and Cause AdultOnset Mitochondrial En
especficasdergano. cephalomyopathy.AmJHumGenet.2015Jun17.pii:
S00029297(15)001998. doi: 10.1016/
OftedalBE,etal.DominantMutationsintheAutoim
j.ajhg.2015.05.013.
mune Regulator AIRE Are Associated with Common
OrganSpecificAutoimmuneDiseases.Immunity.2015
Jun 16;42(6):118596. doi: 10.1016/
La inhibicin de la protena S6K1 hace a los rato
j.immuni.2015.04.021.
nes ms sensibles a la insulina, lo que la podra
convertir en una diana teraputica potencial para
ladiabetestipo2,indicaunestudioenelqueparti
ElcontenidoenADNmitocondrialinfluyeenlavia
cipaelIDIBELL.
bilidaddelosembriones.
UmSH,etal.S6K1controlspancreaticcellsizeinde

Gentica Mdica News
pendentlyofintrauterinegrowthrestriction. J Clin In UnequipodeinvestigadoreslaUniversidaddeHi

vest.2015Jun15.pii:77030.doi:10.1172/JCI77030. roshima desarrolla un mtodo que permite obser
varalmismotiempolatranscripcindeungenes

pecficoysulocalizacinenelncleo.
Unestudiorevelaqueenlasregionescromosmi
OchiaiH,etal.Simultaneousliveimagingofthetrans
cas susceptibles de alterarse en el cncer existen
criptionandnuclearpositionofspecificgenes. Nucleic
puntoscalientesdeinestabilidadgenticacaracte
AcidsRes.2015Jun19.pii:gkv624.
rizadosporlapresenciaderepeticiones invertidas
cortas.
Lu S, et al. Short Inverted Repeats Are Hotspots for UnestudiopublicadoenMolecularPsychiatryeva
GeneticInstability:RelevancetoCancerGenomes.Cell la el valor de una aproximacin integrada
Rep. 2015 Mar 10. pii: S22111247(15)001977. doi: (evaluacinclnica,anlisisgenmicoyanlisisde
10.1016/j.celrep.2015.02.039. laactividadcerebral)paraeldiagnsticodelautis
mo.

BonnetBrilhault F, et al. GABA/Glutamate synaptic
Bases genticas del sueo: Se identifican, en un
pathways targeted by integrative genomic and elec
modelo en mosca, dos protenas, taranis y Cdk1,
trophysiological explorations distinguish autism from
necesariasparadormirdeformanormal.
intellectualdisability.MolPsychiatry.2015Jun9.doi:
Afonso DJ, et al. TARANIS Functions with Cyclin A 10.1038/mp.2015.75.
andCdk1inaNovelArousalCentertoControlSleepin

Drosophila. Curr Biol. 2015 Jun 17. pii: S09609822
(15)006119.doi:10.1016/j.cub.2015.05.037. Unestudioindicalapresenciadesobreproduccin
del gen XIST, responsable de inactivar una de las

dos copias del cromosoma X en las mujeres, y
Los datos genticos de 100.000 californianos per otros genes del cromosoma X inactivado en pa
miten identificar variantes genticas asociadas a cientesfemeninoscondesrdenespsiquitricos.
diferentes enfermedades y crear el mayor banco
Ji B, et al. Overexpression of XIST, the Master Gene
deinformacintelomrica.
forXChromosomeInactivation,inFemalesWithMajor
Kvale MN, et al. Genotyping Informatics and Quality AectiveDisorders.eBioMedicine.2015.Doi:10.1016/
Control for 100,000 Subjects in the Genetic Epide j.ebiom.2015.06.012
miology Research on Adult Health and Aging (GERA)

Cohort. Genetics. 2015 Jun 19.
pii:genetics.115.178905. Lashormonasdelestrs,queseutilizanenfrma
cos para controlar los efectos secundarios de la
Banda Y, et al. CharacterizingRace/EthnicityandGe
quimioterapia, pueden influir negativamente en
neticAncestryfor100,000SubjectsintheGeneticEpi
lostratamientoscontraelcncerdemama.
demiology Research on Adult Health and Aging
(GERA) Cohort. Genetics. 2015 Jun 19. pii: gene Goodman CR, et al. Steroid induction of therapy
tics.115.178616. resistantcytokeratin5positivecellsinestrogenrecep
torpositive breast cancer through a BCL6dependent
Lapham K, et al. Automated Assay of Telomere Len
mechanism. Oncogene. 2015 Jun 22. doi: 10.1038/
gthMeasurementandInformaticsfor100,000Subjects
onc.2015.193.
intheGeneticEpidemiologyResearchonAdultHealth
andAging(GERA)Cohort. Genetics. 2015 Jun 19. pii:
genetics.115.178624.
Un estudio de la universidad de Harvard refuta la
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relacin ente el gen AMY1 que codifica para una Identificacin de biomarcadores para predecir el
enzima de la saliva que convierte el almidn en potencial termognico de las clulas precursoras
azcarylaobesidad. deltejidoadiposo.
UsherCL,etal.Structuralformsofthehumanamyla XueR,etal.Clonalanalysesandgeneprofilingidenti
se locus and their relationships to SNPs, haplotypes fy genetic biomarkers of the thermogenic potential of
and obesity. Nat Genet. 2015 Jun 22. doi: 10.1038/ human brown and white preadipocytes. Nat Med.
ng.3340. 2015Jun15.doi:10.1038/nm.3881.

La protena Dicer1 implicada en la maduracin de La secuenciacin del genoma de mltiples seccio
losmicroARNsintervieneenlaleucemialinfobls nesdediferentestumoresdemamarevelavariabi
tica aguda de clulas T travs de la activacin de lidad en ladiversificacinclonal y heterogeneidad
un microARN que reprime el supresor de tumores gentica.
Pdcd4.
Yates LR, et al. Subclonal diversification of primary
JunkerF,etal.Dicer1impartsessentialsurvivalcuesin breastcancerrevealedbymultiregionsequencing. Nat
Notch driven TALL via miR21 mediated tumor Med.2015Jun22.doi:10.1038/nm.3886.
suppressorPdcd4repression.Blood.2015May15.pii:

blood201412618892.
Unaprotenaqueprevienelamuertecelularindu

cidaporelestrsenelretculoendoplsmiconue
Un metaanlisis identifica regiones cromosmicas vadianateraputicaparaeltratamientodeenfer
asociadas al riesgo a desarrollar cncer pancreti medadesquecursanconestetipodeestrs,como
co. ladiabetesoelsndromeWolfram.
Childs EJ, et al. Common variation at 2p13.3, 3q29, Kanekura K, et al. IRE1 prevents endoplasmic re
7p13and17q25.1associatedwithsusceptibilitytopan ticulum membrane permeabilization and cell death
creaticcancer. Nat Genet. 2015 Jun 22. doi: 10.1038/ under pathological conditions. Sci Signal. 2015 Jun
ng.3341. 23;8(382):ra62.doi:10.1126/scisignal.aaa0341.

Variantes de prdida de funcin en el gen ATM Elanlisisdeprotenahuntingtinaenlquidocere
confierenriesgoadesarrollarcncergstrico. broespinalpermiteestudiarcomoelHuntingtonse
transmitedeclulaaclulayplanteanuevostrata
Helgason H, et al. Lossoffunction variants in ATM
mientos.
conferriskofgastriccancer.NatGenet.2015Jun22.
doi:10.1038/ng.3342. Tan Z, et al. Huntington's disease cerebrospinal fluid
seedsaggregationofmutanthuntingtin.MolPsychia

try.2015Jun23.doi:10.1038/mp.2015.81.
AlteracionesdelgenBCORenuntipodecncerde

rin.
La longitud de los extremos de los telmeros po
UenoYokohata H, et al. Consistentinframeinternal
draserunbiomarcadorparalaslesionesenlama
tandem duplications of BCOR characterize clear cell
teriablancaasociadasalaedadyladisfuncinen
sarcoma of the kidney. Nat Genet. 2015 Jun 22. doi:
dotelialenpacientesconriesgocardiovascular.
10.1038/ng.3338.
Nezu T, et al. Telomere Gtail Length is a Promising


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BiomarkerRelatedtoWhiteMatterLesionsandEndot doi:10.1172/JCI78753
helial Dysfunction in Patients With Cardiovascular

Risk: A Crosssectional Study. EBioMedicine. 2015.
Jun.doi:10.1016/j.ebiom.2015.05.025 La inhibicin de la alfasinuclena en un modelo
animal de Parkinson previene la neurodegenera

cin.
Un estudio genmico de la bacteria Klebsiella
Zharikov AD, et al. shRNAtargetingsynucleinpre
pneumoniapermiteanalizarsudiversidad,cmose
vents neurodegeneration in a Parkinson's disease mo
adaptaanuevosnichosysuresistenciaaantibiti
del.JClinInvest.2015Jun15.pii:64502.doi:10.1172/
cosconelobjetivodemonitorizarlaascomodesa
JCI64502.
rrollarnuevostratamientosoinclusovacunaspara
prevenirsusinfecciones.
Holt KE, et al. Genomic analysis of diversity, popula La secuenciacin del virus del bola responsable
tion structure, virulence, and antimicrobial resistance delbroteiniciadoelpasadoaoenfricarevelala
in Klebsiella pneumoniae, an urgent threat to public existenciadetreslinajesdiferentesdelvirus.
health. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jun 22. pii: SimonLoriereE,etal.DistinctlineagesofEbolavirus
201501049. inGuineaduringthe2014WestAfricanepidemic. Na
ture.2015Jun24.doi:10.1038/nature14612.
Losconsumidoresdepruebasgenticascomercia
lesentiendenlosresultadosgenticosmejordelo Un estudio de la Universidad de Stanford revela
quesecreaaunquelapresentacindeestosresul que la fibrosis qustica causa ms muertes en los
tados debera adaptarse a las caractersticas de pacientes de origen hispano que en los de origen
mogrficasyniveldeeducacindelosconsumido nohispanoeidentificadiferenciasgenticasentre
res. ambos grupos de pacientes que podran afectar a
OstergrenJE,etal.HowWellDoCustomersofDirect la efectividad de las nuevas terapias contra la en
toConsumerPersonalGenomicTestingServicesCom fermedadenlosdeorigenhispano.
prehend Genetic Test Results? Findings from the Im BuuMC,etal.Assessingdierencesinmortalityrates
pactofPersonalGenomicsStudy.PublicHealthGeno and risk factors between Hispanic and nonHispanic
mics.2015Jun16. patients with cystic fibrosis in California. Chest. 2015
Jun18.doi:10.1378/chest.142189
Efectos del rastreo de portadores de mutaciones

responsablesdelafibrosisqusticaenelnmerode Los futuros mdicos ms abiertos a la medicina
nacimientosdeniosconlaenfermedad. genmicaquelosactuales,indicaunestudiodela
Castellani C, et al. Cystic fibrosis carrier screening UniversidaddeBoston.
eects on birth prevalence and newborn screening. DasguptaS.DierentialAcceptanceofGenomicMedi
GenetMed.2015Jun18.doi:10.1038/gim.2015.68. cineApproachesBetweenFutureandPracticingPhysi
cians. Medical Science Educator. 2015. Jun. doi:
10.1007/s4067001501462
El microARN142 controla la respuesta funcional
deloslinfocitosTmaduros.
SunY,etal.MatureTcellresponsesarecontrolledby La protena ESP1 estabiliza el rea donde tiene

microRNA142. J Clin Invest. 2015 Jun 22. pii: 78753. lugarlafusinentreelespermatozoideyelvulo,
Gentica Mdica News
durantelafecundacin. maturation of pancreatic cells. J Clin Invest. 2015
Jun22.pii:79956.doi:10.1172/JCI79956.
Suryavathi V, et al. Dynamic Changes in Equatorial
Segment Protein 1 (SPESP1) Glycosylation During
Mouse Spermiogenesis. Biol Reprod. 2015 May;92
Un nuevo compuesto qumico de diseo, dirigido
(5):129.doi:10.1095/biolreprod.114.121095
contra regiones del ADN especficas en las que se
encuentrangenesimplicadosencncer,disminuye
elcrecimientodelostumorspancreticosun80%,
La eliminacin de la proteccin otorgada por los
enratones.
telmeros durante la divisin celular promueve la
muertecelular,revelaunestudiodelSalkInstitute Ohnmacht SA, et al. A Gquadruplexbinding com
for BiologicalStudies, lo que podra aprovecharse poundshowingantitumouractivityinaninvivomodel
eneltratamientocontraelcncer. for pancreatic cancer. Sci Rep. 2015 Jun
16;5:11385.doi:10.1038/srep11385.
HayashiMT,etal.Celldeathduringcrisisismediated
by mitotic telomere deprotection. Nature. 2015 Jun
25;522(7557):4926.doi:10.1038/nature14513
Identifican mutaciones en el virus responsable de
lagripequelepermitieronescaparalosefectosde
lavacunadelapasadatemporada20142015.
Elanlisisdelmicrobiomaintestinalenlospacien
tesconcncercolorrectalrevelaunafirmamolecu BenjaminS,etal.IdentificationofHemagglutininRe
lardegenesdevirulencia. siduesResponsibleforH3N2AntigenicDriftduringthe
20142015InfluenzaSeason.CellReports.2015.Jun.
BurnsMB,etal.Virulencegenesareasignatureofthe
doi:10.1016/j.celrep.2015.06.005
microbiomeinthecolorectaltumormicroenvironment.
Genome Med. 2015. Jun 24. doi:10.1186/s13073015
01778
UnmicroARN,miR29,quepodrautilizarsecomo
agenteteraputicocontraelcncerpancretico.
Panelesdegenes,exomasogenomascompletos? KwonJJ,etal.PathophysiologicalroleofmicroRNA
29 in pancreatic cancer stroma. Sci Rep. 2015 Jun
Sun Y, et al. NextGeneration Diagnostics: Gene Pa
22;5:11450.doi:10.1038/srep11450.
nel,Exome,orWholeGenome?HumMut.2015.Doi:
10.1002/humu.22783
UnafirmagenmicaenelgenE2F4permiteprede
cir el pronstico y la respuesta al tratamiento en
LaprotenaAIM2suprimelaformacindetumores
cncerdevejiga.
enelcolon.
ChengC,etal.E2F4ProgramisPredictiveofProgres
Wilson JE, et al. Inflammasomeindependent role of
sionandIntravesicalImmunotherapyEcacyinBlad
AIM2 in suppressing colon tumorigenesis via DNAPK
derCancer.Mol Cancer Res. 2015 Jun 1. pii: molcan
and Akt. Nat Med. 2015 Jun 24. doi: 10.1038/
res.0120.2015.
nm.3908.

Identificadaunanuevasealdealarmacelularque
LametilacindelADNdirigelamaduracinfuncio
alertadelapresenciadedaosenelADN.
naldelasclulasbetapancreticas.
Tresini M, et al. The core spliceosome as target and
Dhawan S, et al. DNA methylation directs functional
eectorofnoncanonicalATMsignalling.Nature.2015

Gentica Mdica News
Jun24.doi:10.1038/nature14512. MarchegianiS,etal.RecurrentMutationsintheBasic
Domain of TWIST2 Cause Ablepharon Macrostomia

andBarberSaySyndromes. Am J Hum Genet. 2015.
InvestigadoresdelaUniversidaddeFriburgodesa Jun.doi:10.1016/j.ajhg.2015.05.017
rrollanunmtodoparafragmentarunamuestrade

ADNenmilesdepequeasgotasydetectardefor
marpidalaamplificacindeADNmediantePCR. Lacombinacinderesultadosgenticosyepigen
ticosdeasociacinmejoralacapacidadpredictiva
Schuler F, et al. Centrifugal step emulsification ap
delfenotipo.
pliedforabsolutequantificationofnucleicacidsbydi
gitaldropletRPA.LabChip.2015Jul7;15(13):275966. Shah S, et al. Improving Phenotypic Prediction by
doi:10.1039/c5lc00291e. CombiningGeneticandEpigeneticAssociations. Am J
Hum Genet. 2015. Jun. doi: 10.1016/

j.ajhg.2015.05.014
Identifican una clula similar a las clulas madre

que produce exclusivamente clulas musculares
cardiacas, la cual ser clave para determinar los
factores que necesita para dar lugar a estas clu
las.
JainR,etal.IntegrationofBmpandWntsignalingby
Hopxspecifiescommitmentofcardiomyoblasts.Scien
ce.2015.Jun.doi:10.1126/science.aaa6071

Un estudio de Instituto de Medicina Howard
Hughes analiza las marcas epigenmicas que ca
racterizan la diversidad de las neuronas del cere
bro.
MoA,etal.EpigenomicSignaturesofNeuronalDiver
sityintheMammalianBrain. Neuron. 2015 Jun 17;86
(6):136984.doi:10.1016/j.neuron.2015.05.018.

UnestudiodelaUniversidaddeIllinoisrevelados
reguladoresepigenticosimplicadosenladiferen
ciacindelasclulas madrea clulasde losvasos
sanguneos.
Wu L, et al. Histone Demethylases KDM4A and
KDM4C Regulate Dierentiation of Embryonic Stem
Cells to Endothelial Cells. Stem Cell Reports. 2015.
Doi:10.1016/j.stemcr.2015.05.016

MutacionesrecurrentesenelTWIST2provocanlos
sndromesdeBarerSayyablfaronmacrostoma.
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Cursos
AportacionesdelaGenticaalaBiomedicina DiplomaenTcnicasdeDiagnsticoGentico
Fechas:10/7/2015al21/7/2015 Fechasinicio:Febrero2016
Organizacin:UniversidaddeExtremadura Organizacin: ADEITFundacin Universitat Empre
sa,DepartamentodeGentica,UniversitatdeValn
Informacin: http://www.unex.es/organizacion/
cia.
serviciosuniversitarios/secretariados/postgrado/
funciones/cursos/perfeccionamiento/aportaciones% Informacin:http://medicinagenomica.com/
20genetica%20biomedicina
DiplomaenAsesoramientoGentico
MsterenGenticaMdicayGenmica
Fechainicio:Enero2016
Fechadeinicio:Septiembre2015
Organizacin: ADEITFundacin Universitat Empre
Organizacin: ADEITFundacin Universitat Empre sa,DepartamentodeGentica,UniversitatdeValn
sa,DepartamentodeGentica,UniversitatdeValn cia
cia.
Informacin:http://medicinagenomica.com/
Informacin: http://medicinagenomica.com/master
geneticamedicagenomica/
CertificadoenPrincipiosdeGenticaHumana
http://postgrado.adeituv.es/es/cursos/salud7/
geneticamedicagenomica/ Fechas de inicio: Septiembre 2015 (modalidad pre
datos_generales.htm#.VZFZ2EZPJM4 sencial),Octubre2015(modalidadonline)
DiplomaenGenticaMdica
cia
Fechas de inicio: Octubre 2015 (modalidad presen
cial),Noviembre2015(modalidadonline)
cia

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