MARCO TERICO

Los agentes infecciosos se han adaptado de la manera ms conveniente para su propia

supervivencia, desarrollando sofisticados sistemas de evasin de las respuestas protectivas del
hospedador. As, ciertos parsitos intracelulares facultativos, especialmente protozoos y
bacterias, estn protegidos de gran parte de los sistemas efectores inmunes, debido a su
localizacin intracelular y aunque la clula hospedadora puede expresar Ags del parsito en su
membrana, stos, de hecho, no suelen desencadenar una respuesta inmune protectiva frente a
las clulas infectadas, a diferencia de lo que ocurre con infecciones virales.

Otros muchos parsitos han desarrollado diversas estrategias para evitar el reconocimiento
antignico del cual dependen todos los mecanismos inmunolgicos: mimetismo, debido a la
absorcin de protenas del hospedador o por imitacin de las protenas de superficie del
hospedador; liberacin de Ags al medio bloqueando la interaccin de los Acs con el
microorganismo; cambio de Ags durante las diferentes fases del desarrollo.

Las bacterias son parsitos y la evasin de las respuestas protectoras del hospedador supone
una ventaja selectiva. Lgicamente, cuanto mayor es el perodo en que una infeccin bacteriana
permanece en el hospedador, mayor es el tiempo del que las bacterias disponen para proliferar
y producir dao.

Por tanto, las bacterias que pueden evitar o inutilizar las defensas del hospedador presentan
una mayor capacidad potencial de produccin de enfermedad. Las bacterias han desarrollado
diversos mecanismos para eludir las principales defensas antibacterianas, al eludir su
reconocimiento y destruccin por las clulas fagocticas, inactivar o evitar el sistema de
complemento y anticuerpos, e incluso mediante la proliferacin intracelular con el fin de
esconderse de estas respuestas del hospedador.

CUESTIONARIO

1. Cules son los principales mecanismos de evasin de la respuesta inmune que usan los
patgenos?

Defensas microbianas frente a los mecanismos inmunolgicos del hospedador:

Encapsulacin
Mimetismo antignico
Enmascaramiento antignico
Cambio antignico
Produccin de proteasas antiinmunoglobulinas
Destruccin de los fagocitos
Inhibicin de la quimiotaxis
Inhibicin de la fagocitosis
Inhibicin de la fusin fagolisosmica (Salmonella, M. tuberculosis, Chlamydia)
Resistencia a las enzimas lisosomales
Replicacin intracelular
2. Por qu algunos parsitos prefieren quedarse en el citoplasma de los macrfagos?

El parsito tiene cassettes de genes VSGs que le permite regular cambios de diferentes
glicoprotenas. El hospedador monta una RI frente al VSG1 actual, pero el parsito cambia a
VSG2. Los parsitos que expresan el VSG2 escapan la deteccin por Ac1, por lo que son capaces
de replicar y continuar la infeccin hasta que un nuevo Ac2 se forma en contra del VSG2. El
proceso se repite, permitiendo que el parsito sobreviva por meses o aos (3). El genoma de
Trypanosoma brucei contiene cientos de genes VSG, de los cuales solamente expresa uno a la
vez (4-6). Adems, el parsito presenta mecanismos que le permiten soslayar la RI del
hospedador, como: activacin de macrfagos, comenzando una serie de eventos que dan como
resultado una inmunosupresin; cambio en el patrn de citocinas producidas por la clula T e
iniciado por el macrfago activado, y produccin de una glicoprotena (gp)-63 que evade el
efecto del complemento evitando la lisis del parsito.

Otro mecanismo de evasin de T. cruzi lo lleva a cabo a travs de una glucosilfosfatidilinositol

(GPI) anclada a la mucina (AgC10) que se une al macrfago e induce la secrecin de interleucina
(IL)-1 pero no de IL- 12 o factor de necrosis tumoral (TNF)-, esenciales para la proteccin de
la enfermedad de Chagas. Adems, el tripomastigote de T. cruzi expone una fosfatidilserina que
dispara una va de sealamiento del factor de crecimiento transformante (TGF)- que conduce
a la desaparicin de la xido ntrico sintetasa inducible (iNOS) en los macrfagos infectados. Esta
desactivacin del macrfago favorece la supervivencia del parsito intracelular y puede ser una
caracterstica comn de parsitos intracelulares obligatorios que tienen que enfrentarse a
macrfagos activados.

El protozoario Entamoeba histolytica produce normalmente una infeccin no patognica en el

intestino. Durante la invasin por E. histolytica el parsito parece controlar la RI modulando la
funcin y el grupo de citocinas liberadas por los macrfagos y clulas T, con el propsito de
lograr su supervivencia.

La GPI se ancla a las MSPs e induce en macrfagos un aumento del TNF- e IL-1, responsables de
la fiebre y la produccin de protenas de fase aguda. Se ha reportado que algunos antgenos del
Plasmodium pueden inducir inmunosupresin, aunque se desconocen los mecanismos
responsables; no obstante, se ha sugerido que la acumulacin en macrfagos de hemozoina
producida por el parsito puede, en parte, inhibir sus funciones accesorias.

La infeccin por Leishmania requiere de mecanismos que le permitan al parsito replicar en el

hospedador y resistir, al menos inicialmente, los SIs innatos y adquiridos. Para lograrlo, el
parsito invade los macrfagos del mamfero por medio de endocitosis mediada por receptores.
El protozoario se multiplica en el pH bajo de los endolisosomas ricos en aminocidos, a los cuales
su organismo se adapta, y desde donde modulan el comportamiento de la clula para asegurar
su supervivencia y determinar el progreso de la enfermedad. En los macrfagos infectados, las
lipofosfoglicanas del parsito reducen la actividad de la proteincinasa C y proteintirosin cinasas,
ocasionado una atenuacin de la activacin inmune inducida por IFN-. Otros efectos sobre el SI
incluyen una reduccin en los niveles de IL-12 producida por los macrfagos, y cantidades
elevadas de TGF- e IL-10 elaboradas por macrfagos y clulas T. Las especies de Leishmania
pueden utilizar catepsinas para activar al TGF-, y aumentar su concentracin para modular la
respuesta local de iNOS y los niveles de arginasa, lo que les proporciona ventajas para sobrevivir.
La IL-1 es un mediador importante en la RI del hospedador en contra de desafos por
microorganismos, ya que la citocina proporciona una seal obligada durante la activacin de la
clulas T. L. donovani tiene la capacidad de evadir y suprimir la respuesta de IL-1 por el
macrfago, lo cual puede estar relacionado con los defectos de la IMC que tienen lugar durante
la infeccin con el parsito. Adems, se ha postulado que Leishmania induce la presencia de
clulas CD4+ supresoras que son necesarias para regular negativamente la induccin y
expansin de clulas CD8+ protectoras.

Los esquistosomas viven en la sangre, con residencia final en las venas que drenan el intestino
grueso (Schistosoma mansoni), intestino delgado (S. japonicum) o la vejiga urinaria (S.
haematobium). Su presencia induce la formacin de anticuerpos que con la ayuda de
macrfagos y eosinfilos protegen al hospedador de la infeccin por otros invasores, pero son
incapaces de daar a los gusanos ya establecidos.

Para multiplicarse necesitan obligatoriamente estar en el interior de una clula, son capaces de
parasitar cualquier clula del organismo en este caso los macrfagos

Los parsitos, que son considerados cualquier microorganismo que vive a expensas de un
husped, en algunos casos; cundo invaden a una clula, lo que hacen es primero hacer que la
clula lo fagocite; y vivir en el citoplasma; cuando se encuentra en el lisosoma; la bacteria rompe
esto y dentro del citoplasma realiza su reproduccin; entonces esto quiere decir que si no se
produce la unin del fagosoma y el lisosoma; el microorganismo no va a ser presentado por la
A'( y por ende no sabr activacin del sistema inmune adaptativo, adems si una bacteria
prefiere mantenerse en el citoplasma se debe a que no posee factores de virulencia para poder
estar en este medio extracelular.

De este modo pueden evadir la presentacin antignica, estando dentro del macrfago pueden
utilizar mecanismos de defensa para evitar la formacin de fagolisisima y entonces no sern
presentadas, por lo cual no existira respuesta inmune, adems que pueden ser usados como
medio de transporte hasta llegar a la sangre o a su rgano diana.
4.. Cmo se aprecia la diversificacion de la respuesta inmune del
hospedador en beneficio del patgeno?
A pesar de los variados dispositivos de proteccin que el hospedador
elabora en contra de la gran cantidad de antgeno que el parsito
presenta, este es capaz de sobrevivir por largo tiempo utilizando
mecanismos de evasin que han desarrollado a lo largo de su existencia.
La cronicidad de las infecciones parasitarias es una indicacin de que el
sistema inmune (SI) es incapaz de erradicar al parsito, y esto se debe a
que el invasor posee los instrumentos para eludir la respuesta inmune
(RI). En algunas parasitosis se conocen las bases moleculares de la
evasin inmune, como en la tripanosomiasis Africana y la malaria,
mientras que en otras las evidencias son claras pero los mecanismos se
desconocen.

Los virus, como Varicella zoster (varicela) y Herpesviridae (virus que

causan el herpes simple), pueden esconderse del sistema inmunitario en
neuronas y clulas no neuronales donde pueden persistir por muchos aos
antes de emerger como forma patgena cuando el hospedador tiene una
resistencia menor. Este el caso tambin para algunas bacterias como
Borrelia burgdorferi y Burkholderia pseudomallei (causantes de la
enfermedad de Lyme y la melioidosis, respectivamente), en la que
algunos casos aparecen sntomas de infeccin despus de meses o aos
(B.burgdorferi) e incluso hasta 60 aos despus (B. pseudomallei). En
trminos de interferencia inmunitaria podemos mencionar a los parsitos
protozoos Leishmania, pertenecientes a Leishmania spp, los cuales
pueden inhibir selectivamente la transcripcin de la citocina proinflamatoria
IL12 (IL1240p) del hospedador, por lo tanto suprimiendo la respuesta.

Para mantener los mecanismos de virulencia, muchas bacterias

pueden secuestrar hierro libre(componente esencial del metabolismo
del hospedador y de los patgenos) del hospedador, a travs de la
elaboracin de siderforos de unin a hierro. Para protegerse, el
hospedador genera receptores de siderocalina, que unen hierro de
forma competitiva. Las clulas de los mamferos tambin han desarrollado
un conjunto de receptores de reconocimiento de patrones para
microbios o factores microbianos, como los receptores de tipo
Toll (TLRs), los cuales generan cascadas de sealizacin intracelular con
efectos antimicrobianos.

Mientras que muchas bacterias patgenas son de naturaleza intracelular,

otras no necesitan invadir las clulas del hospedador, sino que utilizan
diversos procesos de secrecin (que involucran toxinas) u otros factores
de virulencia. Ejemplos de bacterias que han desarrollado la habilidad de
crear proyecciones huecas (llamadas translocones) que en contacto con
las clulas del hospedador pueden transferir factores anti-hospedador,
generalmente resultando en apoptosis de la clula diana
(llamada secrecin de tipo III), son Escherichia coli, Shigella flexnerii,
Yersinia pestis y Chlamydia trachomatis, las cuales causan diversos
sndromes de envenenamiento por alimentos, disentera, peste bubnica
e infecciones del tracto genito-urinario, respectivamente (ver Figura 1).
Sin embargo, algunas bacterias como Francisella tularensis (causante de
la tularemia) y Burkholderia spp. (que causa melioidosis o muermo)
poseen mltiples procesos de secrecin a travs de los cuales pueden
liberar factores de virulencia en la clula del hospedador.

5. . Cmo se aprecia la diversificacin de la respuesta inmune del hospedador en

beneficio del patgeno?
Los virus son parsitos intracelulares obligados, requiriendo de la maquinaria metablica
de una clula para replicarse. Su estructura bsica incluye un cido nucleico, que puede
ser DNA o bien RNA, rodeado por una envoltura proteica o cpsula que le permite
ingresar a las clulas. Una infeccin viral comprende una etapa extracelular y una etapa
intracelular, por lo tanto la respuesta inmune puede interferir con ellos en estos dos
niveles.
Los virus ingresan al organismo por diversas vas incluyendo la respiratoria, la
gastrointestinal, la transcutnea la genitourinaria y la rectal. Luego de ingresar, se produce
una etapa de replicacin primaria para luego diseminarse e introducirse en su tejido
blanco final. Las infecciones virales pueden ser lticas, latentes o persistentes. La
respuesta inmune adquiere caractersticas y efectividad diferentes de acuerdo a la va de
ingreso del virus y al tipo de infeccin que provoca.
La respuesta inmune en sentido amplio frente a estos microorganismos comprende
mecanismos inespecficos y especficos con caractersticas y efectividad particulares que
dependen de la naturaleza de cada virus. Entre los mecanismos inespecficos, los de
mayor relevancia incluyen la produccin de interfern tipo I, la presencia de clulas NK
y la activacin del complemento. La respuesta inmune adaptativa antiviral incluye
mecanismos efectores humorales y celulares, siendo estos ltimos los ms eficaces.
El organismo cuenta con una serie de elementos para impedir o dificultar el ingreso de
virus al organismo. As por ejemplo, en la va respiratoria, los virus deben sobrepasar el
efecto neutralizante de IgA secretora, la accin ltica de clulas NK y la funcin fagoctica
de macrfagos. En el sistema gastrointestinal existen una serie de elementos que limitan
la persitencia e ingreso de partculas virales. Entre ellos tienen importancia el pH cido
gstrico, las sales biliares, enzimas proteolticas e IgA secretora. En la piel, el estrato
crneo constituye una barrera fsica que es sobrepasada cuando los virus ingresan
mediante picaduras de insectos, mordida de animales o bien por el uso de jeringas
contaminadas. La transmisin sexual ha adquirido especial importancia a raz del SIDA.
En este caso, la mucosa y la IgA se oponen al ingreso del virus HIV.
Si los virus logran sobrepasar estas barreras, se ven enfrentados a diversas modalidades
de la respuesta inmunolgica cuya eficiencia depender de la etapa del ciclo infectivo
viral en que acten.
En una fase precoz de la infeccin tiene importancia la actividad ltica de las clulas NK
las que lisan clulas infectadas por virus ya sea directamente o bien a travs del
mecanismo ADCC y la activacin del complemento por via alterna.
Ms adelante, los virus, al ser en general muy inmunognicos, estimulan respuestas T y
B. Los linfocitos T CD4+ reconocen pptidos virales en el contexto de molculas MHC
clase II en clulas presentadoras de antgeno ejerciendo su funcin cooperadora con
respuestas de linfocitos B y T CD8+. La respuesta celular en su modalidad citotxica es
la ms efectiva ya que los linfocitos T CD8+ activados, al reconocer pptidos antignicos
de origen viral en molculas MHC clase I en clulas infectadas por virus, son capaces de
lisarlas
Los anticuerpos cumplen un papel relativamente pobre en las infecciones virales agudas,
sin embargo son importantes en la prevencin de reinfecciones. Los anticuerpos, al unirse
a epitopos presentes en protenas ubicadas en la superficie de la partcula viral
(anticuerpos neutralizantes), pueden reducir su infectividad. Esto lo logran inhibiendo
diversas etapas del ciclo reproductivo viral tales como unin a la membrana celular y
penetracin a la clula. Adems pueden producir agregados de viriones, acelerar su
degradacin en vesculas y facilitar su fagocitosis al opsonizarlos.
La activacin del complemento es otro mecanismo defensivo antiviral. Este sistema
puede ser activado por va clsica y alterna, conduciendo a la opsonizacin por C3b y a
la lisis de virus con cpsula o de clulas infectadas por virus. Su eficacia en el hombre es
sin embargo relativa, ya que pacientes deficientes en factores del complemento, no
presentan una mayor incidencia ni gravedad en infecciones de este tipo.
Finalmente, durante la infeccin viral se induce la sntesis de protenas llamadas
interfern en las clulas del husped. El interfern es liberado al extracelular y acta sobre
clulas vecinas unindose a un receptor e induciendo la sntesis de una protena kinasa
que fosforila un factor de iniciacin de la sntesis protica. Mediante este mecanismo, se
interfiere con la sntesis de protenas virales. Adems el interfern activa a endonucleasas
que degradan el mRNA viral y estimulan a otras clulas que participan en la respuesta
inmune tales como celulas NK y linfocitos T citotxicos.