Ezquizofrenia

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autor Manuscrito
Lanceta. Autor manuscrito; disponible en PMC 2014 11 de agosto.
Publicado en forma editada final como:
Lanceta. 2014 de mayo de 10; 383 (9929): 1677-1687. doi: 10.1016 / S0140-6736 (13) 62036-X.
Esquizofrenia: un modelo cognitivo-sociodevelopmental integrada

Europa PMC Donantes Autor Manuscritos
Oliver D Howes, BM BCH, MA, MRCPsych, PhD, DM 1 y Robin M Murray, FRS, FRC Psych
Abstracto
La esquizofrenia sigue siendo una carga importante 1. La dopamina (DA) y las hiptesis del neurodesarrollo trata de explicar los mecanismos
patognicos y orgenes del trastorno respectivamente 2-4. popularidad recientemente una alternativa, el modelo cognitivo, ha ganado 5. Sin embargo las
dos primeras teoras no han sido satisfactoriamente integrado, y la iteracin ms influyente del modelo cognitivo no hace mencin de la DA, el
desarrollo neurolgico, o incluso el cerebro 5. Aqu mostramos que las alteraciones del desarrollo secundario de genes variantes, los primeros peligros
para el cerebro y la infancia la adversidad, sensibilizan el sistema DA, y dan lugar a la sntesis de DA presinptica excesiva y la liberacin de DA.
adversidad social polariza el esquema cognitivo que el individuo utiliza para interpretar las experiencias hacia interpretaciones paranoicas. resultados
de tensin posteriores en la liberacin de DA dysregulated, haciendo que la atribucin errnea de prominencia a los estmulos, que luego son mal
interpretados por los procesos cognitivos sesgados. La paranoia y alucinaciones, a su vez resultante causan ms estrs, y la desregulacin DA
finalmente repetido duros alambres las creencias psicticos. Por ltimo tenemos en cuenta las implicaciones de este modelo para la comprensin y el
tratamiento de la esquizofrenia.
prodrmicos de comprensin de la esquizofrenia ha avanzado a partir de datos anteriores gratuita, estigmatizar teoras tales como la
psicosis que idea de que
conducen a la
aparicin del primer

episodio psictico
E (figura 1). La
s
esquizofrenia con
La
frecuencia sigue un
1 Correspondencia: MRC Clinical Sciences Center (Imperial College) y el Kings College de Londres, Box 67, Instituto de Psiquiatra, Camberwell, Londres,
esquizofrenia SE5 8AF,
curso fluctuante con
afecta a Reino Unido. Los autores informan de ningn otro posible conflicto de intereses.
aguantar sntomas
alrededor del
positivos y negativos
1% de la
residuales
poblacin, y es
intercaladas por las
una de las diez
exacerbaciones
principales
agudas de los
causas de
sntomas positivos.
carga de salud
Antipsicticos, el
en el mundo
principal tratamiento
La
farmacolgico, son
presentacin
eficaces en el
clnica se
tratamiento de la
caracteriza por
psicosis y la
sntomas
reduccin del riesgo
psicticos
de recada, pero en
(positivo) y
gran medida fallar
negativos, y
para tratar otros
deterioros
aspectos de la
cognitivos
enfermedad y tienen
(vase el
efectos secundarios
cuadro 1 para
preocupantes
ms detalles).
habido pocos
Las personas
avances en el
que
desarrollo de
desarrollan
alternativas, y, por
esquizofrenia
desgracia, todos los
tienden a
antipsicticos
mostrar sutiles
actuales utilizan
alteraciones
esencialmente el
cognitivas,
mismo mecanismo
sociales y
que los
motoras en la
medicamentos
infancia. Esto
descubiertos en la
es seguido, en
dcada de 1950
la
Esto pone de relieve
adolescencia
la importancia de la
la edad adulta /
comprensin de la
temprano, por
patognesis de la
la ansiedad,
enfermedad.
estado de
Afortunadamente, la
nimo bajo y el
aislamiento
social, y
despus de la
aparicin de
los sntomas
Howes y Murray Pgina 2
mala crianza caus el trastorno (la 'madre esquizofrengena' 8). Ha quedado claro que dopaminrgicas y del desarrollo
neurolgico, alteraciones y sesgos en el pensamiento y en las experiencias valorar subyacen a la enfermedad. Aqu
hacemos una revisin de los avances recientes nos ayudan a comprender por fin el inicio y el curso de la esquizofrenia.
disfuncin de la dopamina en la esquizofrenia (cuadro 2)

La hiptesis DA fue construido en los hallazgos de que los antipsicticos actan bloqueando / 3 receptores DA D2, y que las drogas que
activan el sistema DA tales como la anfetamina puede inducir sntomas psicticos 7, 9-11. Sin embargo, meta-anlisis de ms de 50 estudios de
imgenes moleculares del sistema DA en la esquizofrenia se ha demostrado que las alteraciones en D2 / 3 disponibilidad del receptor son
incompatibles y pequeo en la mayora 12, mientras que no hay diferencia en la disponibilidad del transportador 12, 13. En contraste, los meta-
anlisis ha encontrado evidencia robusta para elevada capacidad de sntesis de DA, el aumento de la liberacin de DA y de hecho aument los
niveles de DA sinpticas de lnea de base en la esquizofrenia, todos con grandes tamaos del efecto (d de Cohen> 0,8) 12. En, proyeccin de
imagen pin-puntos moleculares cortas desregulacin presinptica como el principal locus de la disfuncin DA en el trastorno 7,
12, 14.
La especificidad de la disfuncin dopaminrgica de la esquizofrenia y su relacin con la psicosis
La anormalidad DA presinptica no es simplemente una marca no especfica de la enfermedad psiquitrica DA capacidad de
sntesis y la liberacin de DA no estn elevados en personas con otros trastornos psiquitricos comunes 15- e incluso tiene
potencial como una prueba de diagnstico para la esquizofrenia diecisis.
Sin embargo, elevada capacidad de sntesis de DA ha sido reportado en personas con psicosis relacionadas con la
epilepsia del lbulo temporal 17; Adems, los individuos con trastorno esquizotpico de la personalidad, que tienen
sntomas de tipo psictico (y un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia 18),
mostrar tanto el aumento inducido por anfetamina DA liberacin relativa a los controles 19, y aumento de la capacidad de sntesis de DA 20.
La aparicin de la esquizofrenia es frecuentemente precedida por una fase prodrmica de los sntomas psicticos subclnicos. Las
personas que presentan estas caractersticas en riesgo tienen, en promedio, una mayor capacidad de sntesis de DA 21, 22 pero,
por supuesto, no todos los en riesgo los individuos son realmente prodrmica. Elevada capacidad de sntesis de dopamina es
especfico para los que llegan a desarrollar psicosis franca 20. Por otra parte, una mayor capacidad de sntesis de DA se asocia con
una mayor gravedad de los sntomas subclnicos pero de nuevo slo en aquellos que llegan a desarrollar psicosis clnica - no
existe una relacin entre la capacidad y la sntesis de los sntomas de DA en los que no desarrollan un trastorno psictico 20.
Muchos de estos ltimos grupos continan experimentando sntomas psicticos subclnicos. En este sentido, son similares a las
personas en la poblacin general que experimentan sntomas psicticos subclnicos durante muchos aos sin que ninguna de
desarrollar un trastorno psictico o apreciar la elevacin DA 23, 24. Otro grupo en el que se observan sntomas psicticos
subclnicos es familiares de personas con esquizofrenia, pero en este caso los resultados son contradictorios 25, 26.
Los estudios que utilizan radiotrazadores selectivos para DA D2 / 3 receptores a la liberacin de DA ndice siguientes anfetamina en los
pacientes con esquizofrenia indican que una mayor liberacin est asociado con
Howes y Murray Pgina 3
mayor induccin de los sntomas psicticos 27. Lo contrario tambin sostiene: mayor agotamiento de los niveles de DA siguientes
inhibicin de la sntesis de DA est asociada con una mayor reduccin de los sntomas psicticos 28. la liberacin de DA es mayor
en los pacientes que presentan psicosis aguda que en estable, pacientes remitidos 27. Adems, un estudio longitudinal, donde los
pacientes fueron escaneadas en el prdromo y luego otra vez despus de que desarrollaron psicosis aguda, se encontr un
aumento de la capacidad de sntesis de DA durante la progresin desde el prdromo a la primera episodio psictico 29.
Estos resultados indican una relacin entre una mayor disfuncin DA y el desarrollo de sntomas psicticos ms severos, y
sugieren que la disfuncin DA es dinmico, que aumenta con el empeoramiento de la enfermedad. Sin embargo, mientras que
la disfuncin DA aparece ms marcado en la psicosis aguda, no se limita a la esquizofrenia per se, pero tambin se observa en
las personas con otros trastornos psicticos (caja 2) y las personas con sntomas psicticos subclnicos.
La hiptesis del neurodesarrollo (cuadro 3)
Cuando la hiptesis del neurodesarrollo fue articulado por primera vez, se basa en tres lneas principales de pruebas 3, 4. Primero
fueron las asociaciones entre pre- y peligros peri-natal, por una parte, y ms tarde la esquizofrenia en el otro. En segundo lugar,
hubo un exceso de neuromotora, fsico menor, y otros marcadores de la desviacin del desarrollo en nios destinados a
desarrollar esquizofrenia. , los estudios de Tercer imagen mostraron que los defectos estructurales del cerebro estaban presentes
en el inicio de la esquizofrenia, mientras que estudios post-mortem no mostraron evidencia de la neurodegeneracin.
Desde entonces mucha ms evidencia se ha acumulado el apoyo a estas asociaciones. Por lo tanto las complicaciones
obsttricas, tales como bajo peso al nacer, seccin cesrea, la hipoxia y otros riesgos perinatales, estn vinculados a un
mayor riesgo de la esquizofrenia, como es la exposicin prenatal a la infeccin 30-32. Los nios que desarrollan esquizofrenia
no slo muestran un exceso de marcadores de neurodesarrollo desordenada 33, sino tambin de trastornos neurolgicos,
problemas cognitivos y sociales, todos con al menos moderada tamaos del efecto (odds ratios de 2 o ms 34, 35). La evidencia
de alteraciones estructurales del cerebro en el inicio de la psicosis no ha dejado de amasar

36, 37,
y ahora tambin hay evidencia de que est presente antes de la aparicin de la esquizofrenia 38, 39.
Weinberger originalmente puso de relieve el papel de la corteza prefrontal dorsolateral 4. Aunque esta lesin cortical se postul a
estar presente desde el neurodesarrollo temprano, se pensaba que sus efectos slo para convertirse clnicamente aparente
como resultado de cambios de maduracin adolescentes normales que se combinan para dar lugar a la desinhibicin
subcortical 3, 4. Los deterioros cognitivos y sntomas negativos observados en la esquizofrenia se explican por los dficits
corticales, mientras que la desinhibicin subcortical, que comienza en la adolescencia, provoc la aparicin de los sntomas
positivos. disfuncin de la dopamina fue considerado como una manifestacin de la hiperfuncin subcortical y se consider
como secundaria a la interaccin entre la lesin cortical primario y procesos de maduracin normales 3, 4. Sin embargo, varias
nuevas lneas de evidencia, que se analizan a continuacin, han surgido que redefinir la naturaleza del vnculo entre el dao del
neurodesarrollo y la disfuncin dopaminrgica.

Howes y Murray pgina 4
El efecto de los insultos de desarrollo sobre el sistema dopaminrgico
insultos tempranas del desarrollo a los roedores tienen efectos que reflejan los cambios observados en la esquizofrenia.
As, los animales expuestos a desafos inflamatorias en el tero Mostrar aumento de los niveles estriatales de DA y sus
metabolitos, y el aumento de los niveles de enzimas sintticas de DA en la edad adulta 40. Tambin demuestran un
aumento respuestas de comportamiento a la anfetamina 41,

Otro indicador de una mayor liberacin de DA. modelos de hipoxia perinatal aumentan cerebro capacidad de sntesis de DA, y los niveles
de DA 42, 43, mientras-cesrea tambin se asocia con un aumento de los niveles de DA 44, una mayor liberacin DA 45 y aumento de la
capacidad de sntesis de DA en respuesta al estrs 42. Otros estudios se han centrado en el hipocampo ventral 46 como hipoxia neonatal ha
sido frecuentemente asociado con daos en el hipocampo, tanto en personas sanas y en la esquizofrenia 47. Estos estudios tambin
muestran un aumento de los niveles de DA del cuerpo estriado y la liberacin de DA 46, aumento de las
respuestas de comportamiento a la anfetamina 48, y una mayor respuesta al estrs DA 49.
Los efectos de los insultos de desarrollo son evidentes a pesar de adopcin cruzada, lo que indica que no se deben a la madre
maltratar a la descendencia, como resultado de la en el tero de exposicin o post-natales influencias 42, 44. Un elemento clave
es que estos cambios dopaminrgicos persisten en la edad adulta 40;
de hecho, en algunos modelos de la funcin dopaminrgica alterado slo se hace evidente ms adelante en el desarrollo 46.
factores de riesgo sociales
En los ltimos aos, la evidencia de los efectos de los factores sociales en la esquizofrenia se ha convertido en bien
establecido. Por lo tanto, siendo un inmigrante se asocia con un riesgo relativo de 2,9 y un riesgo superior al 4 si el migrante
vive en un rea en la que l / ella es fcilmente identificable como estar en minora 50. Del mismo modo despus de haber
crecido en una ciudad, se asocia con un mayor riesgo (odds ratio combinado de 1,9) 51. adversidad en la niez -tales como
prdida de un padre, o abuso-tambin se asocia con un mayor riesgo de la esquizofrenia con un odds ratio de 2,8 52. Si bien es
fcil ver que la adversidad en la niez, o ser parte de un grupo minoritario expuestos a la discriminacin podra tener efectos a
largo plazo en la respuesta al estrs de un individuo, el efecto de la urbanidad es menos obvio. Sin embargo, un reciente
estudio en voluntarios sanos encontr que cityliving se asoci con mayores respuestas del cerebro a una tarea de estrs, lo
que sugiere (aunque no demuestra) que cityliving podra alterar la respuesta del cerebro al estrs 53. Estos hallazgos han
llevado a la hiptesis del neurodesarrollo original que se amplan para incluir factores de estrs social 54-56.
Por otra parte, las nuevas tcnicas de muestreo en tiempo real han demostrado que los pacientes con esquizofrenia muestran
una mayor sensibilidad a los problemas de la vida cotidiana y que los controles han relacionado incluso el estrs leve a
aumentos en los sntomas psicticos 57. Del mismo modo, los niveles ms altos de cortisol se han relacionado con una mayor
probabilidad de pasar a desarrollar psicosis en personas con riesgo de esquizofrenia 58, aunque esto se deben considerar
preliminares dados los tamaos de muestra relativamente modestas en los estudios realizados hasta la fecha.
Los efectos de los factores de estrs social sobre la dopamina estriatal
El aislamiento social est bien establecido como un factor de estrs crnico en animales sociales. cra de aislamiento
conduce a aumento de los niveles estriatales sinpticas de DA en animales adultos, y aumento de la liberacin estriatal
DA a los retos medioambientales y drogas posteriores, incluyendo cocana y

anfetamina, como adultos 59. Curiosamente, la posicin en la jerarqua social influye en la recuperacin del sistema DA despus
de animales aislados se devuelven al grupo social: dominante, pero no sub-ordinant, monos muestran reversin de los cambios
del cuerpo estriado DA 60. factores de estrs agudo tambin se han encontrado para activar la transmisin dopaminrgica en el
cuerpo estriado en modelos de roedores que resulta en la liberacin de DA y el aumento de la sntesis de DA 61, 62. Mientras que
muchos de estos estudios se han utilizado factores de estrs fsico como cola-pellizcos o descargas elctricas, que tienen
paralelismos menos evidentes con lo que la experiencia los pacientes, el aumento de la liberacin de DA tambin se observa a
factores de estrs social 63, 64. Por ejemplo, la inestabilidad social, producido por conmutacin repetidamente socios jaula, y la
derrota social, la que un animal pierde una interaccin con un animal agresivo, estn asociados con elevada sensibilidad a la
anfetamina, aumento de la liberacin estriatal DA y el aumento de disparo de las neuronas DA sesenta y cinco.
El estrs tambin aumenta la liberacin de dopamina estriatal en los seres humanos 66, 67, aunque no en todos los estudios 68.
Esta inconsistencia puede reflejar la gravedad del estresor - estudios en animales indican que los factores estresantes leves no
siempre aumentan los niveles de DA del cuerpo estriado. Adems, una mayor liberacin de DA se asocia con una mayor
respuesta de cortisol a un reto 66. Por razones obvias, no es posible aislar a los nios para determinar si esto tiene efectos
duraderos en el sistema DA, pero los adultos sanos que informan de la atencin materna bajo como nios muestran un aumento
de la liberacin de DA a un factor de estrs social, 69. Esta misma prueba de estrs psicosocial se ha usado en pacientes con
esquizofrenia y de los individuos en ultra-alto riesgo de psicosis 70. Ambos grupos mostraron una mayor liberacin de DA al
estrs social que los controles de la misma, proporcionando evidencia de que las personas con esquizofrenia, y aquellos en
riesgo de la misma, muestran una respuesta dopaminrgica mejorada al estrs psicosocial.
La sensibilidad, y la sensibilizacin, del sistema de la dopamina
Se han comparado los efectos de los insultos del desarrollo neurolgico en los diferentes sistemas de neurotransmisores.
Cesrea seccin y la hipoxia leve efecto adverso en el dopaminrgico, pero no el sistema serotoninrgico 42; En efecto, mientras-
cesrea aumenta los niveles de DA, disminuye los niveles de norepinefrina, al menos en ratas macho 44. Adems, aunque la
exposicin dexametasona en el tero, un modelo de estrs prenatal, aumenta la serotonina del cerebro y los niveles de DA, el
efecto es ms marcado para el sistema DA 71. Del mismo modo la cra de aislamiento se asocia con un aumento de la liberacin
de DA pero redujo la liberacin de serotonina a retos posteriores 72.
Un factor adicional es la sensibilizacin - la amplificacin marcado en una respuesta despus de la estimulacin
repetida de que persiste en el tiempo. El sistema DA muestra la sensibilizacin a un nmero de frmacos y factores
de estrs 73, 74. exposicin Adems antes de un desafo conduce a una respuesta dopaminrgica posterior elevada
para un desafo diferente - hay sensibilizacin cruzada 75-77.
Por lo tanto los animales expuestos a un desafo inflamatoria en el tero tambin muestran una mayor sensibilizacin a la administracin de
anfetaminas repetido que los animales control 41. Del mismo modo, las ratas adultos que haban sido objeto de anoxia perinatal transitoria
muestran una mayor sensibilizacin a los efectos del estrs posterior sobre la liberacin de dopamina en el cuerpo estriado, y una mayor
actividad locomotora amphetamineinduced 45. Sensibilizacin cruzada tambin se ha visto con ratas adultas que haban sido previamente
sometidos a aislamiento social 78, y tambin se ha encontrado en los seres humanos 79.
En general, mientras que las agresiones ambientales pueden afectar a un nmero de sistemas de neurotransmisores, el sistema
DA parece ser particularmente sensibles a ellos, y, adems, su capacidad para crosssensitization significa que los insultos
pueden tener aditivos, o incluso multiplicativa, efectos. Sorprendentemente, DA sensibilizacin en los controles sanos reproduce
el estriado alterado y respuestas corticales durante una tarea cognitiva que se observan en la esquizofrenia 80.
Los genes, el desarrollo neurolgico y el sistema de la dopamina
Hemos genes apenas se ha mencionado hasta ahora, una sorprendente omisin de un trastorno en el que se considera gentica de la mayora
de la varianza. genes relacionados con la dopamina tambin han sido muy estudiado en la esquizofrenia, particularmente los genes para los
receptores de dopamina y de la catecol-O-metil transferasa (COMT), una enzima clave que degrada DA, pero los efectos no han sido grande y
hay muchas inconsistencias 81. Esto no es sorprendente teniendo en cuenta los estudios de imagen que hemos revisado anteriormente, que
mostraron poca o ninguna anormalidad en el receptor o transportador disponibilidad DA, y en su lugar encuentran la anormalidad importante
en la sntesis de DA presinptica y la capacidad de liberacin. Por desgracia, ha habido menos investigacin sobre genes implicados en la
sntesis y regulacin de presinptica DA (ver 82 y http: // www.szgene.org/ ). Sin embargo, debemos probablemente no esperar grandes
efectos principales incluso en este caso, dado que la funcin dopaminrgica presinptica muestra relativamente baja heredabilidad y una
elevada contribucin de los factores ambientales nicas 83. Es importante tener en cuenta que la alta heredabilidad de la esquizofrenia incluye
interacciones gen-ambiente; fracaso para dar cuenta de esto puede haber contribuido a algunas de las inconsistencias en los estudios
genticos de la esquizofrenia.
Desde el principio, trastornos del neurodesarrollo en la esquizofrenia se considera que refleja no slo el riesgo
ambiental, sino tambin gentica. De hecho, un documento de principios se titula La gentica de la esquizofrenia es la
gentica del desarrollo neurolgico 84. Posteriormente, se ha hecho evidente que esto es cierto, aunque slo en parte.
Un nmero de los genes de susceptibilidad para el trastorno para el que la mejor evidencia existe estn involucrados
en los procesos de desarrollo neurolgico (por ejemplo neuregulin1, DISC1, TCF4, mir137, neurogranina, neurexin1) 85-
90. Ms convincente, un exceso de variantes de nmero de copias (CNV) se ha demostrado en varias ocasiones en la
esquizofrenia y algunas de las mismas variantes de nmero de copias se han implicado en otros trastornos del
neurodesarrollo como el autismo, la epilepsia y problemas de aprendizaje 88, 91-94.
Owen et al ( 2011) sealan que todos estos trastornos tambin estn sujetas a riesgos ambientales tempranos y
sugieren que juntos constituyen un continuo de la causalidad del desarrollo neurolgico 95.
La evidencia preclnica indica que la funcin alterada en un nmero de estos genes perturba el sistema DA. Por ejemplo, los ratones knock-down
DISC1 mostraron una respuesta de comportamiento aumentado, y aumento de la liberacin estriatal DA, a la metanfetamina 96.
Las alteraciones en neuregulin1 y dysbindin tambin se han encontrado para tener un impacto en el sistema DA. Por ejemplo, la
administracin neonatal de neuregulin1 result en un aumento de los niveles de tirosina hidroxilasa estriatal y la actividad y el aumento
de los niveles de DA 97, mientras dysbindin ratones mutantes mostr hiperactividad a agonistas de DA 98. TCF4, un factor de
transcripcin, tambin tiene un impacto sobre el sistema DA mediante la activacin de la transcripcin de la tirosina hidroxilasa 99.
Por ltimo, ms apoyo a la idea de que interrumpieron el desarrollo neurolgico y la disfuncin dopaminrgica se combinan para
ser la base de la psicosis es proporcionada por el sndrome de delecin 22q11.2, una gran CNV y que incluye la COMT
genes de desarrollo y se asocia con anomalas del desarrollo neurolgico y un pliegue ~ 25 mayor
riesgo de esquizofrenia 91.
sealizacin de la dopamina postsinpticos
Nos hemos centrado en DA presinptica, pero no podemos excluir un papel para la sealizacin DA postsinptico. De hecho, un
reciente hallazgo en pacientes con esquizofrenia y dependencia de sustancias destaca el papel potencial de la post-sinptica
transduccin de seales DA 100. En contraste con los resultados anteriores en la esquizofrenia, este estudio encontr reducida
liberacin de DA a la anfetamina; pero, sin embargo, la liberacin de DA todava estaba asociada positivamente con la induccin
de los sntomas psicticos 101. Esto sugiere que la hipersensibilidad post-sinptica a DA puede contribuir a la psicosis. En apoyo
de un papel para los factores de post-sinpticas, la esquizofrenia est asociada con variantes de genes y la expresin alterada de
las protenas implicadas en la post-sinptica transduccin de la seal DA, tales como AKT1, GSK-3 y DARPP-32 102-104. Los
estudios preclnicos indican que las alteraciones en estas vas pueden alterar dramticamente la funcin relacionada con el DA.
Por ejemplo, un aumento de la respuesta de comportamiento a la anfetamina se ve con manipulaciones genticas o
farmacolgicos que aumentan la GSK-3 funcin o aquellos que reducen la funcin AKT1 105, 106. ratones knockout Adems
DARPP-32 muestran las respuestas de comportamiento alteradas a la anfetamina y el aumento de la sensibilizacin a la cocana
107, 108. Es importante sealar que la sensibilizacin implica DA postsinptico, as como cambios presinpticas 109.
Por lo tanto las alteraciones en estos factores post-sinpticas podran resultar en un aumento patolgico de la respuesta post-
sinptica de DA que puede ser la base de la psicosis en los pacientes con diagnstico dual, sino que tambin podra contribuir a
la psicosis en otros mediante la amplificacin de los efectos de la disfuncin DA presinptica debido a las interacciones con el
medio ambiente factores de riesgo. Ya existe alguna evidencia de tales interacciones gen-ambiente; por ejemplo SNPs en AKT1 se
han encontrado para mostrar una interaccin con dos de los factores de riesgo ambientales que alteran la funcin DA
presinptica, complicaciones obsttricas y cannabis, a aumentar el riesgo de psicosis 110-112.

Las teoras cognitivas y su relacin con la disfuncin dopaminrgica
Junto al fiscal y las hiptesis de desarrollo explican gran parte de lo que sabemos sobre la biologa de la psicosis. Sin embargo, lo hacen
poco para ayudar a entender los sntomas que sufren los pacientes. La ltima dcada ha visto el surgimiento de modelos cognitivos que
tratan de hacer esto 5, 113. Estos sugieren que la exposicin a las adversidades sociales (por ejemplo, abuso de nios, acontecimientos de la
vida intrusivos) sesgo de un individuo hacia el desarrollo de esquemas cognitivos que ven el mundo como una amenaza, y para atribuir los
acontecimientos y experiencias negativas a factores externos (como los dems) 113. En estos modelos, el estrs es visto como el resultado
de anomalas de la experiencia consciente que desencadenan una bsqueda de una explicacin. A continuacin, los procesos de esquema y
la evaluacin cognitiva sesgados como resultado la evaluacin errnea de que estas experiencias desconcertantes son dirigidas desde el
exterior e incontrolable - de esta manera, delirios paranoides se postulan para el desarrollo.
Los modelos cognitivos fueron inicialmente casi en su totalidad sin cerebro, pero ahora han comenzado a tomar nota de
las teoras biolgicas 5, 114. La investigacin destaca la importancia de la sealizacin de DA en la prominencia de estmulos
ha sido crucial para esto. DA desregulacin se ve como el resultado en la asignacin aberrante de prominencia a los
estmulos, y es la interpretacin cognitiva de estos excesivamente

estmulos salientes que resulta en sntomas psicticos 2, 115. De este modo la adversidad ambiental acta tanto a dysregulate el
sistema DA y formar esquema cognitivo sesgada. El esquema parcial, a su vez, da lugar a los estmulos excesivamente salientes
siendo interpretadas como una amenaza. Es fcil ver cmo esto puede dar lugar a interpretaciones paranoicas. El resultado neto
es un estrs adicional, y ms desregulacin DA - un crculo vicioso que es probable, dado el papel central del cuerpo estriado y la
dopamina en la formacin de hbitos, para dar lugar a las ideas paranoides quedar fijo - efectivamente cableada 116.
En las versiones anteriores de la hiptesis de DA, no estaba claro cmo la disfuncin DA represent alucinaciones 2. Sin embargo, estudios
recientes en primates indican que, as como la codificacin de la prominencia de los estmulos externos, la actividad de DA del cerebro medio
tambin cdigos de la incertidumbre en torno a las decisiones de percepcin subjetivos acerca de la deteccin de estmulos 117, 118. Es
importante destacar que esto es independiente de la deteccin de estmulo real 117. As DA desregulacin podra poner en peligro la
discriminacin subjetiva de interna de los estmulos externos, lo que lleva a la atribucin errnea de estmulos internos como externos que
surjan. En apoyo de esto, los pacientes con esquizofrenia muestran alteraciones en la capacidad de detectar estmulos y en la atenuacin
normal de respuestas corticales a percepciones hechos a s mismos 119-122. El fracaso para atenuar la prominencia de las percepciones hechos
a s mismos tambin podra dar lugar a la atribucin errnea de su agencia, y as dar cuenta de los delirios de pasividad. La sealizacin de
prominencia por la dopamina juega un papel importante en el aprendizaje recompensa mediante la codificacin de informacin acerca de la
falta de correspondencia entre lo que se espera despus de un estmulo y lo que realmente sucede- la precisin
de los errores de prediccin en modelos computacionales 123.
Al interrumpir el aprendizaje recompensa de esta manera, DA desregulacin tambin podra ser responsable de la
desmotivacin, apata y otros sntomas negativos de la esquizofrenia. En apoyo de esta, incluso relativamente modestos
incrementos en la neurotransmisin dopaminrgica en roedores interrumpen el aprendizaje recompensa y disminuyen la
voluntad de trabajar por la recompensa (ver opinin 124).
De un estado a rasgo: un modelo integrado de sociodevelopmental
Nuestro modelo combina aspectos de la dopamina, el desarrollo neurolgico e hiptesis sociodevelopmental con las teoras
cognitivas. En primer lugar, la desviacin del desarrollo secundario de genes variantes, los peligros para el cerebro y la
adversidad social en la infancia, interrumpe el desarrollo y sensibiliza el sistema DA (figura 2). Al mismo tiempo, la adversidad
social tambin polariza el esquema cognitivo que el individuo utiliza para interpretar las experiencias, hacia interpretaciones
psicticos. el estrs posterior a continuacin, da lugar a la liberacin de DA mal regulada, lo que lleva a la asignacin aberrante
de relevancia, que, si se interpreta en el contexto del esquema cognitivo sesgada, contribuye a fomentar el estrs. Un ciclo
vicioso se establece con el estrs creciente desregulacin DA, lo que conduce a ms estrs y as an ms la liberacin de DA
que eventualmente duro-cables la interpretacin psictico (figura 3). Hay una desregulacin progresiva de DA se ve desde el
prdromo de la primera y subsiguientes episodios psicticos.
Este es un modelo dinmico en el que el grado de disfuncin dopaminrgica flucta en respuesta a la respuesta psicolgica a la
sealizacin anormal DA. Esto contrasta con las versiones anteriores estticas de la hiptesis de DA que no podra dar cuenta de recadas
y remisiones de la enfermedad. Por lo tanto, la desregulacin DA reduce despus de que el factor de estrs agudo
(s) disminuir (s), aunque no a normalizar completamente en la mayora de los pacientes. Esto explica a) por qu el
10% de los pacientes experimentan ms episodios de psicosis despus del primer episodio 125,
sino tambin b) por qu las personas que han sufrido un episodio psictico siguen corriendo el riesgo de nuevos episodios
incluso aos ms tarde y c) el papel del estrs social en la recada 125. Por ltimo, el papel de la dopamina dado en el
aprendizaje de recompensa, la disfuncin DA duradera podra ser responsable de los sntomas negativos que muchos
pacientes experiencias entre los episodios agudos.
Una lnea clave de evidencia para la hiptesis del neurodesarrollo original era que los motores e intelectuales anomalas
premrbida fueron evidentes en los nios pre-esquizofrnicos 34. En el momento se pensaba que la disfuncin dopaminrgica
nigroestriatal era mesolmbico lugar. Sin embargo, los hallazgos posteriores indican que la disfuncin dopaminrgica incluye las
partes del motor y asociativa del cuerpo estriado 12 , y anormalidades en estos ltimos se han relacionado con una peor funcin
cognitiva en personas con signos prodrmicos de la esquizofrenia 21. As motor y anormalidades cognitivas podran ser
explicados por el efecto de la funcin dopaminrgica alterado en el motor y el cuerpo estriado asociativo respectivamente.
Apoyando esto, modelos de ratones transgnicos muestran que incluso un incremento relativamente sutil en la neurotransmisin
dopaminrgica estriatal deteriora la funcin cognitiva 126. Por supuesto, nuestro modelo no excluye la interrupcin del desarrollo
de otros sistemas - tanto esto podra contribuir a la disfuncin cognitiva, y la base de la mayor sensibilidad del sistema
dopaminrgico a factores estresantes posteriores 46, 127. Algunos, aunque sea provisional, el apoyo a esta proviene de la constatacin de
que los volmenes de materia gris ms pequeos estn asociados con un mayor incremento en el estrs inducido por un marcador perifrico
de la DA 128. Del mismo modo, es probable que los individuos con una mayor exposicin a los factores, y en particular una mayor gravedad de
la agresin del desarrollo de riesgos, se mostrar la desregulacin dopaminrgica ms marcada, sino tambin la disfuncin de otros sistemas.
Esto explica por qu los pacientes con ms factores de riesgo tienden a tener un peor pronstico 129, y es responsable de la heterogeneidad
en los deterioros cognitivos observados en los pacientes con esquizofrenia 130.
El modelo explica la coincidencia tanto en los factores de riesgo y las anomalas cerebrales entre la esquizofrenia y los
trastornos neuropsiquitricos como el autismo y la epilepsia, ya que comparten orgenes del desarrollo neurolgico 131-133.
Sin embargo, se propone que es el impacto de estos factores de desarrollo y factores de estrs sociales posteriores sobre el
sistema dopaminrgico que determina si la trayectoria es hacia la desregulacin progresiva de la dopamina, y la psicosis, o,
cuando no se desregula progresivamente el sistema de la dopamina, otro diagnstico o nada trastorno. Por ltimo, es
principalmente una teora acerca de la psicosis en la esquizofrenia, y supuestamente, la psicosis en otras condiciones. Por
lo tanto, sera tener en cuenta, por ejemplo, por las mayores tasas de psicosis en condiciones tales como la epilepsia,
problemas de aprendizaje y el autismo con los orgenes del desarrollo neurolgico similares.
Fortalezas y limitaciones
La evidencia que vincula los factores de riesgo del desarrollo neurolgico y sociodevelopmental a la esquizofrenia, y para la
disfuncin DA presinptica en el trastorno, con el apoyo de metaanlisis (ver cuadros 2 y 3). Del mismo modo la relacin entre
los factores de riesgo de desarrollo de alteracin de la funcin DA es apoyado por un gran nmero de estudios preclnicos. Como
tal, se tomara una cantidad sustancial de nuevas pruebas para refutar estos aspectos del modelo. Sin embargo, la relacin entre
los factores de riesgo ambientales y disfuncin DA est menos bien establecido, particularmente en seres humanos, como es la
propuesta de que los cambios de DA son dinmicos - estos dos componentes son dependientes de un pequeo nmero de
estudios y de este modo justifican ms pruebas.

Del mismo modo, mientras que el hallazgo de que las personas con esquizofrenia muestran esquemas cognitivos sesgadas ha
sido replicado en al menos otros dos estudios, esto est lejos de ser establecida, y la evidencia para apoyar nuestra propuesta
de que stos estn sesgadas antes de la aparicin de la psicosis y una consecuencia de factores sociales se necesita la
adversidad. Las pruebas para el papel de la dopamina en la codificacin de la discriminacin sensorial subjetiva y que los
pacientes muestran la discriminacin sensorial alterado tambin est limitado a un puado de estudios.
No hemos hablado de algunos de los factores de riesgo y alteraciones neurobiolgicas asociadas con la esquizofrenia en los que se necesita
ms evidencia. Algunos, como la prdida progresiva cerebral estructural visto en algunos pacientes, puede ser contabilizada dentro de
nuestro modelo de los efectos del estrs y / o el tratamiento antipsictico 134, 135, o ser correlatos no especficos de la interrupcin del
desarrollo neurolgico. Otros pueden surgir en la plenitud del tiempo como reguladores de aguas arriba clave de la disfuncin de la dopamina.
Entre estas anomalas, glutamatrgicas, aunque no siempre es coherente 136, han atrado el inters reciente considerable. hipofuncin
glutamatrgica podra contribuir a la disfuncin dopaminrgica 137, aunque esto queda por determinar en los pacientes. La influencia de otro
factor, los estrgenos, podra explicar el pico de edad de inicio ms tarda en las mujeres, pero, mientras que los estrgenos estn claramente
implicados en la regulacin de la funcin dopaminrgica en modelos preclnicos 138, esto an no se ha establecido en los seres humanos. Del
mismo modo, mientras que las cuentas de nuestro modelo de la relacin entre el uso de estimulantes y aumento del riesgo de la esquizofrenia
como se conoce a estos frmacos para inducir sensibilizacin dopamina 79, sigue habiendo cierta incertidumbre sobre si el abuso de otras
drogas psychotogenic, tales como ketamina y cannabis, operar a travs de las vas dopaminrgicas 139. Por ltimo, aunque la naturaleza
dinmica de las cuentas disfuncin DA propuestos para el curso fluctuante de las fases psicticos agudos de la esquizofrenia, la evidencia es
menos clara de cmo se da cuenta de los sntomas negativos persistentes y estado de dficit que generalmente persisten entre episodios
agudos.
Implicaciones y direcciones futuras
Este modelo se basa en una serie de teoras anteriores 4, 55, 101, 140-142, y es probable que ser refinado con ms pruebas. Hay varias
reas donde ms evidencia puede ser particularmente informativa. Una es la trayectoria del desarrollo de la funcin
dopaminrgica en modelos experimentales de la esquizofrenia, que comienza antes de lo estudiado previamente 143, y un estudio
de los efectos interactivos de los factores de riesgo sociales. Otra es la interaccin entre los genes que influyen en el sistema de
la dopamina y los factores de riesgo ambientales. Una tercera es la interaccin hipottica entre los efectos sociales del desarrollo
neurolgico y posteriores en el sistema DA, y en particular el cambio dinmico hiptesis y el impacto de los factores de estrs en
esto. Un cuarto es el papel del esquema cognitivo en la transicin de experimentar 'prominencia aberrante' a desarrollar psicosis.
Nos hemos centrado en dopamina en el estriado, porque esta es la regin ms estudiada, pero esto no impide que los efectos en
otras regiones- por ejemplo, los estudios con roedores muestran que el estrs tambin tiene efectos sobre la liberacin de DA en
otras regiones del cerebro 61- y esto merece investigacin adicional.
Este modelo pone de manifiesto que los pacientes no estn 'condenados desde el vientre materno', en contraste con algunas
interpretaciones tempranas de la hiptesis del neurodesarrollo, ni al deterioro progresivo. En su lugar, sugiere que los
acontecimientos de la vida, y los conocimientos asociados a ellos, juegan un papel clave, y que mediante la alteracin de los
esquemas cognitivos, y al reducir el estrs, terapias psicolgicas y

intervenciones sociales pueden interrumpir el ciclo vicioso que se dysregulating DA (figura 4). La evidencia de un
modelo de desarrollo de los animales de la esquizofrenia tambin indica que los tratamientos que reducen la
respuesta al estrs prevenir la aparicin de DA desregulacin 144.
Estas intervenciones tienden a ser especialmente crtico temprano en la enfermedad, antes de que ha sido progresiva
desregulacin DA, y los patrones de eventos que interpretan se endurecen por cable.
Nos hemos centrado en la funcin presinptica DAergic pero las alteraciones en la transduccin de seal post-sinptica
puede contribuir a alterar an ms la sealizacin de DA. Mientras que se necesita ms trabajo para determinar si la
sealizacin post-sinptica se altera en la esquizofrenia, la focalizacin sin embargo estas vas pueden ser teraputicamente
beneficioso para corregir la disfuncin DA presinptica. Adems, el modelo indica nuevas dianas aguas arriba de los
medicamentos para revertir la desregulacin de la dopamina - tales como la gama- cido aminobutrico (GABA) regulacin
-ergic y glutamatrgica de la dopamina del cerebro medio disparo de las neuronas 145-147. Por ltimo, el modelo indica que el
tratamiento de la esquizofrenia necesita para hacer frente a los factores psicolgicos, biolgicos y sociodevelopmental: no
puede ser sin cerebro, ya sea total o totalmente sin sentido.
Expresiones de gratitud
Oliver Howes y Robin Murray han recibido honorarios de altavoces Mesa y fondos para la investigacin de caridad de las compaas
farmacuticas, incluyendo los siguientes fabricantes de frmacos antipsicticos: Astra-Zeneca, BMS, Eli Lilly, Jansenn-Cilag, Roche.
Este trabajo fue financiado por MRC-Reino Unido (MC-A656-5QD30) y el Wellcome Trust (094849 / Z / 10 / Z) otorga al Centro de
Investigacin Biomdica INDH Oliver Howes y, al sur de Londres y Maudsley NHS Foundation Trust.
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Autor manuscrito; disponible en
Lanceta.
PMC 2014 11 de agosto.

Recuadro 1
Trmino Explicacin
Engao Un inverosmil, creencia que preocupa fijo, tal como un microchip que se ha implantado detrs del
odo y est controlando sus pensamientos

Europ
Alucinacin Una voz, la visin o de otro tipo de percepciones en ausencia de un estmulo. En la esquizofrenia stos caractersticamente
a
adoptan la forma de voces que comentan sobre las acciones de la vctima

PM Donante
delirios de pasividad Ideas delirantes de que una agencia externa est controlando pensamientos, acciones o percepciones
C
Los sntomas positivos sntomas psicticos, como delirios y alucinaciones
error de prediccin Se utiliza en los modelos computacionales para describir la falta de correspondencia entre lo que se espera y lo que realmente
s
sucede que las unidades de aprendizaje
Psicosis Un sndrome caracterizado por uno o ms de los siguientes sntomas: delirios, alucinaciones, trastornos del
Auto
pensamiento, catatonia
r
Los trastornos psicticos La esquizofrenia es el trastorno psictico ms comn, pero la psicosis tambin se observa en los trastornos afectivos
scrito
Manu
deterioro cognitivo relativamente sutil.

s
bipolares y unipolares
Los sntomas negativos Los sntomas como la apata, la reduccin de las interacciones sociales, falta de autocuidado
Esquizofrenia Una enfermedad mental crnica que se caracteriza por sntomas psicticos y negativos persistentes y
Recuadro 2
Resumen de la evidencia para la hiptesis de la dopamina de la esquizofrenia
ndice dopaminrgica Enlace a la esquizofrenia Fuerza de la evidencia
Efecto de la DA agonista Induce / empeora los

drogas (por +
sntomas psicticos
ejemplo, anfetamina)
Efecto de antagonistas de
estudios de drogas los receptores de DA (por reduce los sntomas ++

ejemplo, antipsicticos)
Efecto de la DA drogas
ozono (por ejemplo, reduce los sntomas +

reserpina)
~ Puede depender
de la fase
DA metabolitos en de la enfermedad y la
marcadores perifricos El aumento en la esquizofrenia influencia de
LCR y plasma metabolismo de las
catecolaminas
perifrica
+
Los niveles de dopamina y El aumento en el cuerpo estriado en potencialmente
Estudios ex vivo metabolitos de DA en confundidos por antes
esquizofrenia
cerebro tratamiento
antipsictico
la sntesis de DA y la
Los estudios de imgenes del cerebro capacidad de liberacin de DA, El aumento en el cuerpo estriado en ++
y la lnea de base DA esquizofrenia
niveles
+ + = Encontrado en el meta-anlisis; + = Estudios en bien controlados que se encuentran; ~ resultados inconsistentes

Autor manuscrito; disponible en
Lanceta.
PMC 2014 11 de agosto.

Recuadro 3
Resumen de la evidencia para la hiptesis del neurodesarrollo de la
esquizofrenia
Indicador Enlace a la esquizofrenia Fuerza de la evidencia

Europa PMC Donante Autor
++
Las complicaciones obsttricas
riesgo pre o perinatal

Bajo peso al nacer ++
s
factores
En el tero infeccin ++
Manuscrito
s
retraso motor ++
trayectoria de desarrollo alteraciones sociales ++
alteraciones cognitivas ++
PMCEuropa
AutorDonantes
dilatacin ventricular ++
Manuscritos
alteraciones estructurales cerebrales reducciones de la materia gris ++
alteracin de la sustancia blanca +
+ + = Encontrado en el meta-anlisis; + = Estudios bien controlados que se encuentran en, ~ resultados inconsistentes
estrategia de bsqueda y criterios de seleccin
Se realizaron bsquedas en PubMed y Embase de 1966 a junio de 2013 y examinaron las bibliografas de artculos
mediante los siguientes trminos de bsqueda: esquizofrenia, psicosis, en combinacin con la teora
dopamina, etiologa, factores de riesgo, causa, ,desarrollo neurolgico, ycognitiva. Siempre que sea
posible hemos citado metaanlisis y revisiones sistemticas.

Figura 1. La trayectoria de la esquizofrenia que muestra la evolucin de los sntomas y de los principales factores de riesgo
Figura 2. El efecto de los factores de riesgo del desarrollo neurolgico y sociodevelopmental para la psicosis en el sistema de la dopamina y
esquema cognitivo
Figura 3. Modelo de la aparicin de la psicosis que muestra la interaccin entre el estrs agudo, disfuncin de la dopamina y
esquema cognitivo sesgada
Figura 4. sitios en los que las intervenciones psicosociales pueden actuar para prevenir la psicosis

Ezquizofrenia

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Esquizofrenia: un modelo cognitivo-sociodevelopmental integrada

psicosis que idea de que

aparicin del primer

disfuncin de la dopamina en la esquizofrenia (cuadro 2)

La especificidad de la disfuncin dopaminrgica de la esquizofrenia y su relacin con la psicosis

La anormalidad DA presinptica no es simplemente una marca no especfica de la enfermedad psiquitrica DA capacidad de

potencial como una prueba de diagnstico para la esquizofrenia diecisis.

sntomas de tipo psictico (y un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia 18),

La hiptesis del neurodesarrollo (cuadro 3)

en el inicio de la esquizofrenia, mientras que estudios post-mortem no mostraron evidencia de la neurodegeneracin.

de alteraciones estructurales del cerebro en el inicio de la psicosis no ha dejado de amasar

neurodesarrollo y la disfuncin dopaminrgica.

El efecto de los insultos de desarrollo sobre el sistema dopaminrgico

aumento respuestas de comportamiento a la anfetamina 41,

respuestas de comportamiento a la anfetamina 48, y una mayor respuesta al estrs DA 49.

es que estos cambios dopaminrgicos persisten en la edad adulta 40;

factores de riesgo sociales

Los efectos de los factores de estrs social sobre la dopamina estriatal

DA a los retos medioambientales y drogas posteriores, incluyendo cocana y

riesgo de la misma, muestran una respuesta dopaminrgica mejorada al estrs psicosocial.

La sensibilidad, y la sensibilizacin, del sistema de la dopamina

de DA pero redujo la liberacin de serotonina a retos posteriores 72.

Un factor adicional es la sensibilizacin - la amplificacin marcado en una respuesta despus de la estimulacin

para un desafo diferente - hay sensibilizacin cruzada 75-77.

Los genes, el desarrollo neurolgico y el sistema de la dopamina

neurodesarrollo como el autismo, la epilepsia y problemas de aprendizaje 88, 91-94.

riesgo de esquizofrenia 91.

sealizacin de la dopamina postsinpticos

Por ejemplo, un aumento de la respuesta de comportamiento a la anfetamina se ve con manipulaciones genticas o

presinptica, complicaciones obsttricas y cannabis, a aumentar el riesgo de psicosis 110-112.

Las teoras cognitivas y su relacin con la disfuncin dopaminrgica

exterior e incontrolable - de esta manera, delirios paranoides se postulan para el desarrollo.

estmulos, y es la interpretacin cognitiva de estos excesivamente

de los errores de prediccin en modelos computacionales 123.

incrementos en la neurotransmisin dopaminrgica en roedores interrumpen el aprendizaje recompensa y disminuyen la

voluntad de trabajar por la recompensa (ver opinin 124).

De un estado a rasgo: un modelo integrado de sociodevelopmental

prdromo de la primera y subsiguientes episodios psicticos.

pacientes experiencias entre los episodios agudos.

en los deterioros cognitivos observados en los pacientes con esquizofrenia 130.

estudios y de este modo justifican ms pruebas.

Implicaciones y direcciones futuras

otras regiones del cerebro 61- y esto merece investigacin adicional.

esquemas cognitivos, y al reducir el estrs, terapias psicolgicas y

respuesta al estrs prevenir la aparicin de DA desregulacin 144.

puede ser sin cerebro, ya sea total o totalmente sin sentido.

9. Abi-Dargham A. todava creen en la hiptesis de la dopamina? Nuevos datos traer nuevas

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