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RECUERDA
En la aplasia de mdula sea:
No hay esplenomegalia
No hay fibrosis en mdula sea
Diagnstico por biopsia (la PAAF no suele ser suficiente)
TEMA 7 ANEMIAS
MEGALOBLSTICAS
ENFOQUE MIR
Figura 1. Aspecto de la mdula sea en la anemia megaloblstica.
Suelen preguntar en forma de caso clnico o verdadero/falso. Lo
ms importante es la etiologa, las manifestaciones neurolgi-
En sangre, la vitamina B12 circula unida a dos tipos de protenas:
cas y el diagnstico. Repasa bien la anemia perniciosa.
- Cobalofilinas (transcobalamina I y III) sintetizadas en los neu-
trfilos, se encargan de fijar la mayor parte de la vitamina B12
7.1.- Caractersticas generales circulante debido a su vida media larga pero no la transportan.
- Transcobalamina II: sintetizada por clulas del hgado y ma-
Las anemias megaloblsticas se producen como consecuencia crfagos, tiene una vida media menor y transporta la mayor
del defecto en la sntesis de DNA de los eritroblastos por dficit parte de la vitamina absorbida de novo al hgado y a la mdula
de vitamina B12, de folato o por interferencia en su metabo- sea.
lismo. Estos dficits producen un enlentecimiento de la divisin
celular de los precursores hematopoyticos sin alterarse el desa-
CASOS CLNICOS (MIR 07, 108; MIR 99, 117; MIR 97F, 218)
rrollo citoplasmtico, por lo que las clulas son grandes (mega-
loblastosis). VCM , pancitopenia
El mecanismo etiopatolgico de estas anemias es doble: Alteracin absorcin (ej. gastrectomizado)
- Eritropoyesis ineficaz: es el mecanismo principal de la anemia. Bilirrubina , LDH con Coombs negativo
Obedece al aborto intramedular (destruccin celular) de los Sangre perifrica: neutrfilos hipersegmentados
precursores eritroides alterados, que desaparecen antes de
madurar.
- Hemlisis perifrica: se produce la destruccin de los eritro- Etiologa
citos que han conseguido madurar y salir a sangre perifrica - Dficit alimenticio: dietas vegetarianas estrictas.
pero que presentan alteraciones morfolgicas y metablicas - Aumento de necesidades: embarazo, hipertiroidismo, neo-
que limitan su viabilidad. plasias,...
Las caractersticas en sangre perifrica y mdula sea de estas - Alteraciones de la absorcin (las ms frecuentes):
anemias son: Dficit de factor intrnseco: anemia perniciosa (es la ms
- Sangre perifrica (no necesarias para el diagnstico (MIR frecuente), gastrectoma total (MIR 98F, 126) o parcial.
02, 116)): Malabsorcin intestinal: reseccin ileal, enfermedad de
Macrocitosis ( VCM y normal o HCM) con forma ovalada Crohn, esteatorrea.
(macroovalocitos), neutrfilos hipersegmentados (des- Enfermedad de Immerslund-Grsbeck (dficit congnito de
aparecen tras el tratamiento), reticulocitos normales o dismi- receptores ileales para el factor intrnseco).
nuidos (MIR 08, 108; MIR 07, 108; MIR 05, 109). Infestacin por bacterias (H. pylori) o parsitos (botriocfalo
Aumento de bilirrubina, LDH (se correlaciona con el grado -Diphyllobothrium latum-).
de anemia), hierro y ferritina debido al aborto intramedular. Frmacos: inhibidores de la bomba de protones, neomicina,
Puede haber una pancitopenia por trastorno de los precur- colchicina, colestiramina, anticonceptivos, metotrexato, tri-
sores de otras lneas celulares (hacer diagnstico diferencial metroprim,...
con la aplasia medular). Alcohol.
- Mdula sea: hipercelular con aumento de la serie eritroide Insuficiencia pancretica exocrina.
y mieloide por el retardo de la divisin celular. Depsitos de - Alteracin de la utilizacin: inactivacin por el xido nitroso
hierro aumentados por la eritropoyesis ineficaz. de la anestesia.
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Degeneracin combinada subaguda medular (la ms - Nivel srico de B12 (con cido flico normal)
caracterstica) (MIR): cursa como un sndrome medular pos- - Prueba de Schilling (patrn tpico): absorcin disminuida de
terolateral (clnica de afectacin de primera motoneurona B12 que se corrige al aadir factor intrnseco.
junto con alteracin de la sensibilidad vibratoria y propiocep- - Mediante el test de Schilling podemos diferenciar entre ane-
tiva). mia por malabsorcin a nivel del leon o por ausencia de factor
Demencia reversible: puede aparecer en fases avanzadas intrnseco (FI). Algunos autores aceptan el diagnstico de ane-
(descartar siempre dficit de vitamina B12 en personas con mia perniciosa sin necesidad de prueba de Schilling si se de-
demencia). muestra la positividad de los anticuerpos anticlulas parietales
(en el 80% de pacientes) y/o antifactor intrnseco (60%).
Diagnstico
1.Determinacin de vitamina B12 srica (aunque los niveles Tratamiento
pueden ser normales (MIR 01, 112)). Niveles normales de Vitamina B12 intramuscular, con independencia del grado de
vitamina B12 srica: 200-1200 pg/mL. anemia (MIR). Las alteraciones neurolgicas y la gastritis atrfica
2. Test de Schilling. no revierten a pesar del tratamiento. El tratamiento se debe re-
1. Administracin de vitamina B12 marcada con radioistopo alizar de por vida. Es aconsejable asociar cido flico.
(va oral).
2 A las 2 horas: administracin de vitamina B12 (va intra- Evolucin
muscular), para saturar la transcobalamina II (transporta la La anemia perniciosa se considera una lesin preneoplsica (au-
vit. absorbida de novo): menta el riesgo de adenocarcinoma gstrico) por lo que se debe
- Si eliminacin urinaria de vitamina B12 marcada <5%: al- realizar una vigilancia peridica de la mucosa gstrica (gastros-
teracin de absorcin. copia anual o bianual).
- Si >5%: dficit alimenticio.
En un segundo tiempo, a los 5 das, administracin de Vita- 7.3.- Anemia por dficit de folato
mina B12 marcada junto con factor intrnseco:
- Eliminacin B12 normal: anemia perniciosa (dficit de fac- Es la causa ms frecuente de anemia megaloblstica.
tor intrnseco).
- Eliminacin B12 reducida o negativa: investigar malabsor- Metabolismo del cido flico
cin secundaria a alteraciones ileales, sobrecrecimiento bac- El cido flico se obtiene a partir de vegetales, animales (hgado,
teriano o insuficiencia pancretica exocrina. riones) y frutos secos. Se absorbe en duodeno y, principal-
3. Aumento de los niveles de cido metilmalnico y homocis- mente, en el yeyuno. El cido flico o folato (forma inactiva) se
tena plasmtica (se acumulan en caso de dficit de vitamina activa en el interior de la clula intestinal gracias a la accin de
B12) (MIR 06, 115; MIR 00F, 111). las enzimas folato reductasas, transformndose en cido folnico
o tetrahidroflico (forma activa), que pasa a la circulacin. Se
Tratamiento almacena en el hgado (reservas durante 3 4 meses si cesa el
- De la enfermedad de base. aporte -por eso es ms frecuente que el dficit de B12-) y en los
- Vitamina B12 (intramuscular): se observa un aumento de re- eritroblastos.
ticulocitos en 3-5 das y la hemoglobina se suele normalizar
en 4-6 semanas. La vitamina B12 no suele pautarse por va oral Etiologa
porque lo ms frecuente es que la causa del dficit sea la alte- - Disminucin del aporte: dieta inadecuada, alcoholismo
racin de la absorcin de la misma. (causa ms frecuente de macrocitosis en nuestro medio,
con/sin anemia (MIR)),...
Anemia perniciosa o enfermedad de Addison-Biermer - Aumento de necesidades: embarazo (sobre todo en el 3er
Concepto trimestre) y enfermedades con recambio celular excesivo: pso-
Causa ms frecuente de dficit de vitamina B12 en la prctica cl- riasis (enfermedad cutnea exfoliativa), anemias hemolticas
nica. Se relaciona con una gastritis atrfica de origen autoin- crnicas (hipereritropoyesis), hipertiroidismo, neoplasias,...
mune que produce un dficit de factor intrnseco que da lugar - Malabsorcin: enteropatas (esteatorrea, neoplasias), frma-
a una ausencia de absorcin de la vitamina (MIR 98F, 226). cos (anticonvulsivantes, barbitricos, anticonceptivos),...
- Alteraciones metablicas: inhibicin de la enzima dihidrofo-
Epidemiologa lato reductasa (metotrexato, cotrimoxazol,...), antagonistas de
Adultos, >60 aos y de razas nrdicas. Puede asociarse a enfer- las purinas y pirimidinas (6-mercaptopurina,..).
medades autoinmunes, sobre todo tiroideas. - Aumento de las prdidas: hepatopata crnica, hemodilisis,
enteropata pierde protenas,...
Patogenia
Produccin de autoanticuerpos contra las clulas parietales Clnica
(los ms frecuentes, dan lugar a una gastritis atrfica y aclorhi- Clnica similar al dficit de vitamina B12 pero generalmente sin
dria) y contra el factor intrnseco (los ms especficos, producen manifestaciones neurolgicas.
un dficit de absorcin de vitamina B12). La gastritis atrfica
puede llegar a producir una anemia ferropnica (MIR 00F, 125).
RECUERDA
Clnica
Folato intraeritrocitario: 150-700 ng/ml
Sndrome anmico (lento y larvado), clnica neurolgica (dege-
Folato srico: 6-20 ng/ml
neracin combinada subaguda de la mdula) y glositis.
Diagnstico Diagnstico
- Megaloblastosis en la mdula sea. Normalmente no se suele - Megaloblastosis (mediante aspirado de MO). Normalmente
realizar un aspirado de mdula sea para el diagnstico pero, no se suele realizar un aspirado de mdula sea.
en caso de hacerlo, hay que realizarlo antes de la prueba de - folato intraeritrocitario (<100 ng/mL) folato srico (<3
Schilling. ng/mL).
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H e m a t o l o g a
El cido flico srico est influido por las fluctuaciones diarias - Un agotamiento de las reservas de folato secundario al au-
de la dieta. El folato intraeritrocitario es un indicador real de los mento de la eritropoyesis (crisis megaloblstica).
depsitos celulares de folato porque no atraviesa la membrana Los signos biolgicos de hemlisis son:
eritrocitaria. - Aumento de la destruccin celular:
- Aumento de homocistena plasmtica (MIR 06, 115; MIR bilirrubina indirecta, ictericia acolrica (no se elimina por
01F, 111). la orina) y litiasis biliar.
urobilingeno.
Tratamiento LDH. Si es hemlisis intravascular:
- Acido flico v.o.: 1 mg/da (aunque se dan 5 mg/d, que es - Hemoglobinemia ( hemoglobina libre en suero).
lo que contienen los comprimidos). - Hemoglobinuria ( hemoglobina en orina).
- Si malabsorcin: dar cido flico oral y, si no hay respuesta, - haptoglobina (al formarse complejos haptoglobina-Hb,
dar cido folnico parenteral (que es la forma activa, 1 mg/d). que son eliminados por el sistema monofagoctico).
- Si ingesta de frmacos que alteran las enzimas folato reduc- Esplenomegalia.
tasas: dar cido folnico oral o parenteral. Se administra cido hemopexina, a la que se une el grupo hem.
flico de forma profilctica a embarazadas, prematuros y en- Si es hemlisis extravascular: esplenomegalia (por hiperes-
fermos con anemias hemolticas crnicas (situaciones con hi- timulacin del sistema macrofgico).
perconsumo de cido flico que puede producir una crisis Si es hemlisis crnica: folato srico (por hiperconsumo).
megaloblstica). - Aumento de la eritropoyesis:
reticulocitos (= hemorragias) (MIR 01, 107).
Frotis de SP: macrocitosis, policromasia, poiquilocitosis, leu-
cocitosis, trombocitosis.
Hiperplasia de la serie roja en mdula sea (= hemorragias).
sin que llegue a haber una anemia (estado hemoltico compen- Esferocitosis hereditaria:
sado). Si el nivel de destruccin es mayor que la capacidad de la colelitiasis, CCMH
Alt. membrana
mdula sea para regenerar, aparecer una anemia. Eliptocitosis hereditaria
Los pacientes con estados hemolticos compensados crnicos Trastornos de la permeabilidad
pueden desarrollar una anemia severa si se produce: Dficit de G6P-DH:
- Una infeccin por parvovirus B19 (crisis aplsica o de eritro- ANEMIAS favismo (alto poder oxidante)
blastopenia aguda): la ms frecuente de las tres. HEMOLTICAS Enzimopatas Dficit de piruvato-kinasa
- Un aumento brusco de la destruccin de hemates en el bazo CONGNITAS Trastornos del metabolismo
de los nucletidos
por estimulacin del sistema mononuclear fagoctico por in-
fecciones,... (crisis hemoltica). sntesis cadenas:
Talasemias (n hematies: normal)
Alt. hemoglobina
Cadenas defectuosas:
Anemia de clulas falciformes
Factores intrnsecos:
Hiperesplenismo
Anticuerpos: hemlisis inmunes
Mecnicos: microangiopticos
ANEMIAS Extracorpusculares (PTT, SHU, CID): esquistocitos
HEMOLTICAS Efecto txico (infecciones, qumicos,
ADQUIRIDAS trastornos metablicos...)
Anomalas de la membrana:
Acantocitosis
Intracorpusculares Hemoglobunuria paroxstica nocturna
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moglobinuria (orinas oscuras), anemia e ictericia. - VCM normal o (microesferocitosis), CCMH (MIR) (porque
- Crnicas: suelen ser extravasculares y cursar con ictericia, es- al existir una disminucin de la superficie del hemate hay, re-
plenomegalia y colelitiasis por el aumento de la destruccin lativamente, mayor concentracin de hemoglobina en cada
de hemoglobina. uno).
- Prueba de la fragilidad osmtica: aumento de la fragilidad
8.3.- Anemias hemolticas congnitas de la membrana con hemlisis en soluciones hipotnicas. Se
previene aadiendo al medio glucosa.
1. Alteraciones de la membrana eritrocitaria Tratamiento
Esferocitosis hereditaria (enfermedad de Minkowski- - Esplenectoma: se realiza en caso de que la intensidad de la
Chauffard) anemia, el curso clnico de la enfermedad o la gravedad de las
complicaciones lo hagan necesario. Es mejor esperar a que el
paciente tenga 5 6 aos y hay que realizar previamente una
vacunacin correcta (antineumoccica y antihaemophilus) de-
bido al riesgo de infecciones graves. Suelen tener muy buena
respuesta.
- cido flico: para prevenir crisis megaloblsticas por agota-
miento de las reservas de folato por la hemlisis crnica.
Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosmica dominante en la que existe una
alteracin de la espectrina que determina la morfologa elptica
u ovalada caracterstica. La expresividad clnica es variable, pero
en un alto porcentaje es asintomtica. El test de fragilidad osm-
tica es normal.
Estomatocitosis congnitas
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H e m a t o l o g a
Clnica
Este dficit suele ser asintomtico hasta que el organismo entra
en contacto con algn agente con alto poder oxidante y se pro-
duce una crisis hemoltica intensa, brusca, con fiebre, ictericia y
hemoglobinuria. Algunos de estos agentes oxidantes son: fa-
vismo -ingesta o inhalacin de polen de habas, alcachofas o gui-
santes-, infecciones (sobre todo, neumona bacteriana), fiebre,
cetoacidosis o frmacos (MIR) - sulfamidas, cloranfenicol, anti-
paldicos, nitrofurantona,...-. Las crisis son menos frecuentes
en mujeres (MIR 01F, 118).
Con menor frecuencia puede cursar como un sndrome hemo-
ltico crnico.
Diagnstico
Determinacin de la actividad de la enzima (no realizar durante
las crisis hemolticas porque existe un aumento de reticulocitos
que poseen ms cantidad de enzima, dando una cifra ms alta
que la real), hemates con inclusiones o cuerpos de Heinz. Los
antecedentes de ingesta de frmacos o de habas son de gran Figura 4. Molcula de hemoglobina.
ayuda para el diagnstico (fjate bien para las preguntas en
forma de caso clnico). por dos cadenas alfa y dos beta: 2, 2), 2% de hemoglobina
Tratamiento A2 (2, 2) y 1% de hemoglobina F -fetal- (2, 2).
Evitar la exposicin a desencadenantes y administrar cido flico
en la anemias crnicas para evitar su dficit. Se realizarn trans- A. Disminucin de la sntesis de cadenas de globina: Tala-
fusiones cuando la situacin lo requiera. La esplenectoma slo semias
es beneficiosa en un nmero limitado de casos. Beta-talasemias
Se producen por sustitucin de una o varias bases nitrogenadas
B. Trastornos de la va de la gluclisis anaerobia con defectos en la transcripcin, maduracin o traduccin de
Dficit de piruvato-quinasa ARNm. Dentro de sta, podemos distinguir la talasemia menor
Concepto y la mayor.
Es la ms frecuente de este grupo. Se transmite de forma auto-
smica recesiva. El dficit de esta enzima produce una alteracin
de la capacidad energtica del eritrocito, dificultando la forma-
cin o la utilizacin de ATP.
Diagnstico
Determinacin de la actividad enzimtica.
Tratamiento
Sintomtico y administracin de cido flico para prevenir la
aparicin de crisis megaloblsticas. En caso de anemia mode-
rada o intensa se han observado respuestas parciales a la esple-
nectoma.
RECUERDA (MIR 97, 32). El mejor mtodo de screening del estado hete-
rocigoto es el estudio de los ndices corpusculares (VCM,
Se debe sospechar rasgo talasmico ante anemias HCM,...) (MIR 98F, 219).
muy microcticas (VCM habitualmente entre 60-80). Alfa-talasemias
Son las ms microcticas de las anemias. Es la alteracin gentica ms frecuente en la poblacin mundial
pero es rara en nuestro medio. Se producen como consecuencia
- Talasemia Mayor, homocigota o anemia de Cooley: au- de la disminucin o ausencia de la sntesis de una o varias cade-
sencia de sntesis de cadenas y por lo tanto descenso severo nas de la globina ( Hb A y Hb F). La gravedad clnica vara.
de Hb A1 con aumento de la sntesis de cadenas (Hb A2 y Hb - Rasgo silente (MIR 97F, 126): asintomtico, ausencia (de-
F). Estas cadenas son insolubles y precipitan en el interior de leccin) de un solo gen. Slo detectable a travs de estudios
los hemates (cuerpos de Heinz, como en el dficit de glucosa familiares.
6 fosfato deshidrogenasa), por lo que se produce una eritro- - -talasemia menor o rasgo -talasmico: ausencia de 2
poyesis ineficaz con hemlisis intramedular. No se manifiesta de los 4 genes de las cadenas . El patrn electrofortico es
hasta los 6-8 meses, que es cuando la Hb F debe ser sustituida normal aunque puede detectarse disminucin de Hb A2.
por la adulta (Hb A1). Presentan esplenomegalia (a veces gi- - Hemoglobinopata H: ausencia de 3 de los 4 genes de las
gante), hepatomegalia variable y alteraciones seas (sobre cadenas . Se forman tetrmeros de cadena beta que precipi-
todo en crneo -en cepillo- y cara -implantacin anmala tan en el hemate en forma de cuerpos de inclusin de hemo-
de los dientes-). globina H (4) dando al hemate una imagen multipunteada
El diagnstico debe sospecharse ante una anemia hemoltica similar a "pelotas de golf". Asocian hemlisis crnica y esple-
crnica severa con microcitosis e hipocroma, reticulocitos nomegalia.
(pero no tanto como correspondera por el grado de anemia). - Hemoglobina de Bart (hidropesa fetal): es incompatible
Morfologa de sangre perifrica: anisopoiquilocitosis (altera- con la vida (muerte intratero o poco despus del nacimiento).
cin de forma y tamao) con eliptocitos, dacriocitos y punte- Existe ausencia absoluta de cadenas , con formacin de tetr-
ado basfilo (MIR 97, 32), eritroblastos. Electroforesis de Hb: meros de cadena gamma (4).
Hb A1 - Hb A2 , N - Hb F (60-98% de toda la Hb).
El tratamiento es fundamentalmente paliativo con la prctica
de transfusiones (conviene dar quelantes de hierro para evitar
la sobrecarga frrica), esplenectoma si compresin o hiperes-
plenismo. Frmacos antidrepanocticos (inducen la sntesis de
cadenas con Hb F): hidroxiurea, butirato, 5-azacitidina. Los
hemates con gran cantidad de Hb F tienen una vida media
mayor y la anemia mejora. Trasplante de mdula sea y mani-
pulacin gentica (en fase de experimentacin).
Conviene realizar estudios poblacionales para detectar hete-
rocigotos (sobre todo mujeres) y prevenir la talasemia mayor
Hb F (22) Precipitacin
Ictericia
Esplenomegalia Eritropoyesis
Hiperesplenismo ineficaz
EPO
Hiperplasia Transfusin
hemates
Diagnstico
El principal mtodo diagnstico es la prueba de la antiglobulina
Figura 9. Cuerpos de Heinz.
] ANEMIAS HEMOLTICAS [ 23
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Lo ms frecuente
Anticuerpos
(o test de Coombs) (MIR 07, 109; MIR): Extravascular (bazo)
calientes
IgG (sistema Rh)
- Prueba de la antiglobulina directa (PAD): demuestra la
presencia de autoanticuerpos adheridos a la superficie eritro-
citaria mediante una antiglobulina polivalente -antianticuerpos (intravascular) Enfermedad por aglutininas fras
AUTOINMUNE
humanos- (suero de Coombs). Para realizarla basta con mez- (crioaglutininas)
clar los hemates del paciente con la antiglobulina polivalente Anticuerpos fros
Hemoglobinuria paroxstica a frigore:
(suero de Coombs): si existe autoanticuerpo y/o complemento IgG (sistema P), asociada sfilis
adheridos a la superficie de los eritrocitos se producir una o antecedentes de infeccin vrica
aglutinacin visible (prueba positiva).
Reaccin hemoltica postransfusin
- Prueba de la antiglobulina indirecta (PAI): primero se in- ALOINMUNE
cuba el plasma o suero del paciente con eritrocitos lavados Enfermedad hemoltica del recin nacido
para conseguir su sensibilizacin y luego se realiza una PAD Hapteno Penicilina y otros antibiticos
convencional. En definitiva, se detectan los anticuerpos libres (absorcin) Hemlisis extravascular
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Hemates sensibilizados
Antiglobulina humana
(reactivo de Coombs)
Aglutinacin
Clasificacin
Los anticuerpos antieritrocitarios pueden ser de varios tipos:
- Autoinmunes (los ms frecuentes): el anticuerpo va dirigido
contra antgenos de los hemates del paciente por:
Trastorno en la regulacin del sistema inmune.
Reaccin cruzada por similitud con otros antgenos.
Accin de agentes externos que modifican los antgenos
del hemate.
- Aloinmunes: anticuerpos desarrollados por embarazos o
transfusiones sanguneas y dirigidos contra antgenos presen-
tes en los hemates fetales o en los transfundidos, respectiva-
mente. Ej., reacciones hemolticas postransfusionales,
enfermedad hemoltica del recin nacido.
Penicilina, -metildopa,
cefalosporinas, interfern-,
Idioptica: en personas de edad avanzada. Cefalosporinas,
eritromicina fludarabina,...
Secundaria a neoplasia: estreptomicina,
FRMACOS
isoniacida,
- Sistema linfoide: LLC, mieloma mltiple, enfermedad de sulfamidas,
Waldenstrm,...
PAD + (IgG/C3b) + (C3d) + (IgG)
- Carcinomas metastsicos (pulmn, colon,...).
centrados de hemates tienen que estar lavados para eliminar Retirar el frmaco
anticuerpos y hay que transfundirlos lentamente a temperatura TRATAMIENTO A veces: Retirar el frmaco Retirar el frmaco
Diagnstico
- Demostracin de una sensibilidad aumentada de los hema-
tes al complemento:
Prueba de la sacarosa: es muy sensible pero poco especfica.
Prueba de Ham o del suero acidificado (se incuban los he-
mates a 37C durante 30 minutos en suero acidificado). Es
una prueba ms especfica que la anterior.
- Determinacin de acetilcolinesterasa: ausencia o disminucin
26 ] ANEMIAS HEMOLTICAS [