Hipoglucemia

Concepto

La hipoglucemia es un sndrome clnico multifactorial que se caracteriza por cifras

de glucosa en sangre inferior a 45 mg/dL (2,5 mmol/L), sntomas de
neuroglucopenia y alivio con la administracin de glucosa.

Etiologa

Para identificar las causas posibles de hipoglucemia es necesario conocer que

existen dos tipos de hipoglucemia (Cuadro 1).

a) Hipoglucemia reactiva (posprandial o inducida por los alimentos): Se observa

con frecuencia en enfermos a quienes se les realiz gastrectoma, piloroplastia
o vagotoma, y como consecuencia, la absorcin rpida de la glucosa estimula
la liberacin de insulina, favorecida tambin por sustancias insulinotropas
intestinales (incretinas) y, al final, aparicin de valores excesivamente altos de
insulina. Los sntomas de hipoglucemia aparecen 30 a 120 minutos despus de
consumir un alimento.

Se describe la hipoglucemia reactiva idioptica, que en su forma verdadera es

muy rara, y la pseudohipoglucemia, que se caracteriza por descargas
adrenrgicas o neuroglucopnicas de poca intensidad, de 2 a 5 horas despus de
ingerir alimentos pero con valores normales de glucosa plasmtica.

Es posible encontrar una hipoglucemia reactiva en pacientes con determinados

defectos enzimticos como la intolerancia hereditaria a la galactosa y la fructosa,
que se manifiestan desde la infancia.

Tambin se han citado casos de diabetes mellitus no dependiente de insulina

como cuadro que predispone a la hipoglucemia reactiva, aunque esta relacin no
est bien clara.

b) Hipoglucemia postabsortiva o de ayuno

Su etiologa es amplia e incluye prcticamente todas las causas orgnicas, pues

es consecuencia de una gran diferencia entre la tasa de produccin y de

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utilizacin de la glucosa. En la fase postabsortiva la hipoglucemia se puede
producir por una o varias de las siguientes alteraciones:

Aumento de la utilizacin perifrica de la glucosa secundaria a una

concentracin patolgica de insulina en plasma de origen endgeno o
exgeno.

Falla en la sntesis, en la secrecin de las hormonas de contrarregulacin, o

de ambas

Disminucin de la produccin heptica de la glucosa por inhibicin de las

vas metablicas involucradas en la glucogenolisis.

En general, las hipoglucemias ms frecuentes que se presentan en pacientes no

diabticos se producen casi siempre por un exceso de insulina (hipoglucemia
espontnea por hiperinsulinismo funcional), en pacientes habitualmente
inestables, dinmicos, tensos y ansiosos; a los que se le asocian manifestaciones
de hiperactividad del sistema nervioso autnomo como hiperacidez e
hipermotilidad intestinal. Los sntomas aparecen de 2 a 4 horas despus de la
ingestin de alimentos.

Los tumores de las clulas beta del pncreas (insulinomas) producen la

hipoglucemia por secrecin exagerada de insulina. Pueden ser benignos o
malignos, presentndose la hipoglucemia antes del desayuno o de 2 a 4 horas
despus de una comida.

Los errores del metabolismo llevan a la hipoglucemia por dficit absoluto o relativo
en la produccin de glucosa y son ms frecuentes en nios; mientras que la
hipoglucemia que se presenta por el alcoholismo, casi siempre se asocia al ayuno
durante su ingestin.

Fisiopatologa

La glucosa es indispensable para el metabolismo cerebral. En condiciones

fisiolgicas, el cerebro consume diariamente unos 120 gramos de ella como
combustible, pero no puede sintetizarla; y su funcin es dependiente casi
totalmente de su aporte continuo por la circulacin arterial. Puede almacenarla en
pequeas cantidades en las clulas de la glia en forma de glucgeno, pero que
solo permiten mantener el metabolismo cerebral durante pocos minutos. Son estas
las razones por las que el organismo mantiene un estrecho control de la glucemia.

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 Mecanismos fisiolgicos de la homeostasis de la glucosa

En condiciones normales la concentracin plasmtica de la glucosa se mantiene

entre lmites estrechos producto del equilibrio entre su ingreso y salida al espacio
intravascular, lo que depende en el primero de la absorcin intestinal y de su
produccin endgena, y en el segundo de su nivel de captacin por los tejidos.

Una vez ingeridos los alimentos (perodo pospandrial) aumentan los valores de
insulina circulante producto de la mayor concentracin de glucosa plasmtica y a
la accin de las incretinas (hormonas intestinales liberadas durante la
alimentacin). La insulina es una hormona secretada por las clulas del
pncreas en el periodo pospandrial anablico, que favorece el transporte de
glucosa y aminocidos al interior de las clulas de distintos tejidos (muscular,
adiposo y heptico), estimula la sntesis de protenas y enzimas que intervienen en
la gluconeogenesis (biosntesis de glucgeno) y la glucolisis (formacin de CO 2 y
H2O en aerobiosis y de lactato en anaerobiosis) e inhibe la lipolisis, la
glucogenolisis y la gluconeogenesis.

Despus de 4 a 6 horas de la ingestin de alimentos, el metabolismo pasa a una

fase de ayuno o catabolia caracterizado por la disminucin de la concentracin de
insulina e incremento de cuatro hormonas llamadas contrarreguladoras de la
glucosa:

1. Glucagn: secretada por las clulas de los islotes pancreticos

2. Adrenalina: sintetizada por la mdula suprarrenal

3. Cortisol: sintetizada en la corteza suprarrenal

4. Hormona del crecimiento: hipofisaria

Durante este periodo conocido como posabsortivo se suprime parcialmente la

sntesis de la glucosa y se incrementa su produccin mediante la glucogenolisis
(degradacin del glucgeno que se transforma en glucosa y cido lctico), y la
gluconeogenesis (formacin de glucosa a expensa de aminocidos, lactatos y
glicerol). La glucogenolisis provee el 75% de las necesidades de glucosa en las
primeras 12 horas de ayuno, mientras que la gluconeogenesis produce el 25%
restante; aunque posteriormente es esta ltima la principal proveedora, el hgado
el rgano efector de esta accin metablica y la alanina su sustrato principal.
Cuando el ayuno es prolongado otra fuente importante de glucosa es la
gluconeogenesis renal, basada ms bien en la glutamina.

Si el estado de ayuno persiste, la glucemia disminuye paulatinamente al igual que

su utilizacin, y se produce el cambio hacia una economa energtica a expensas

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de una lipolisis de triglicridos del tejido adiposo con la formacin de glicerol y
cidos grasos libres, que se transforman en el combustible principal de diversos
tejidos, reducindose an ms la captacin de glucosa por el cerebro. Tambin se
forman a partir de los cidos grasos libres los cetocidos acetoacetato e
hidroxibutirato, cuya funcin es servir como energticos sustitutivos de la glucosa
en el encfalo.

El sistema contrarregulador es de gran importancia, ya que previene o limita las

hipoglucemias tanto fisiolgicas como tras la administracin de hipoglucemiantes,
lo que protege as la funcin cerebral. Es precisamente el hipotlamo el sitio
anatmico donde se encuentran los sensores ms importantes del descenso de la
glucosa, aunque tambin parecen existir en el hgado y el pncreas.

Ante una hipoglucemia estos sensores envan estmulos que provocan la

liberacin de las hormonas contrarreguladoras de la glucosa antes mencionadas,
cuyo objetivo es aumentar la concentracin de glucosa por diversos mecanismos.
El glucagn y la adrenalina son los ms importantes, ya que su accin
contrarreguladora comienza de forma temprana; mientras que el cortisol y la
hormona del crecimiento no evidencian su papel contrarregulador hasta pasadas
unas horas de comenzada la hipoglucemia.

Existen otros factores que tambin pueden contribuir en la contrarregulacion como

son:

Noradrenalina: Aumenta su concentracin durante la hipoglucemia y por sus

efectos -adrenrgicos inhibe la secrecin de insulina, estimula la secrecin de
glucagn y en el mbito cerebral, acta como neurotransmisor y en la regulacin
de la secrecin de las hormonas hipofisarias anteriores.

Acidos grasos libres: Su aumento durante el ayuno contribuye a la produccin

de glucosa mediante la gluconeogenesis, y se utilizan como combustible principal
de los tejidos.

Glucosa: Ante una hipoglucemia grave se produce glucosa endgena aun cuando
faltan otros factores contrarreguladores, pues es un sistema de emergencia de
autorregulacin heptica para proteger al cerebro.

El deterioro funcional de algunas de las hormonas contrainsulares es suficiente

para que pueda desarrollarse una hipoglucemia grave, aunque el resto de las
hormonas acten normalmente o incluso, incrementen su accin.

En los sujetos sanos el primer mecanismo defensivo es la disminucin de la

secrecin de insulina, lo que ocurre con niveles de glucosa plasmtica de 4,4

4
mmol/L (80 mg/dL); mientras que la liberacin de hormonas cotrarreguladoras
comienza a producirse en torno a los 3,6 mmol/L (65 mg/dL).

En el paciente diabtico la accin contrarreguladora est condicionada por varias

situaciones:

a. La liberacin de insulina no puede ser interrumpida ya que se ha administrado

de forma exgena o est aumentada su produccin endgena por la accin de
las sulfonilureas y por tanto, seguir utilizando la glucosa e inhibiendo su
produccin.

b. Durante el curso de la enfermedad puede producirse un deterioro de la

respuesta de determinada hormona contrarreguladora.

Anatoma patolgica

En el cerebro se encuentran lesiones de necrosis isqumica sobre todo al nivel del

centro vasomotor, aunque existe una tendencia a la produccin de alteraciones
importantes de la corteza cerebral, los ganglios basales y del hipocampo.
Particularmente en las crisis agudas aparecen petequias diseminadas, congestin
y edema de las clulas nerviosas; que experimentarn una serie de
transformaciones degenerativas con desaparicin posterior, incluso, de cierto
nmero de neuronas, principalmente en la zona laminar. Se pueden observar
numerosas reas de reaccin glial, producirse la desmielinizacin y la
encefalomalacia; adems, se observa frecuentemente una degeneracin nerviosa
perifrica.

Aunque casi siempre las lesiones de la hipoglucemia se producen en el cerebro,

puede conducir tambin al infarto del miocardio, particularmente en diabticos
de edad avanzada.

Cuadro clnico

Los sntomas clnicos de hipoglucemia se agrupan en dos grandes categoras

(Cuadro 2):

a. Sntomas adrenrgicos o colinrgicos causados por la descarga del sistema

autnomo, que pueden ser variados, precoces o incluso imperceptibles si la
hipoglucemia se desarrolla de forma insidiosa, e incluyen temblor,
palpitaciones, ansiedad, hambre, sudacin y parestesias.

b. Sntomas neuroglucopnicos como resultado de la escasez de glucosa

neuronal, que generalmente son de aparicin tarda y dependientes de las
necesidades de glucosa de las diferentes estructuras del cerebro, aunque es la

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 corteza cerebral la ms susceptible a la hipoglucemia. Suelen comenzar por
alteraciones del comportamiento, dificultad para pensar, confusin, sensacin
de acaloramiento, debilidad y cansancio. Tambin pueden aparecer cefalea,
mareos alteraciones visuales (visin borrosa y diplopia), dificultad para hablar,
dficit focales neurolgicos reversibles que recuerdan un accidente vascular
cerebral en ancianos, convulsiones (ms frecuentemente en nios), estado de
coma, signos de descerebracin o la muerte.

Los sntomas neuroglucopnicos van a aparecer en dependencia del orden de

aparicin filogentico de las estructuras nerviosas, de forma tal que en las
ms tardamente desarrolladas, los sntomas aparecern primero (Cuadro 3).

Aunque los sntomas anteriormente mencionados son muy sugerentes de

hipoglucemia, no son especficos; por lo que su diagnstico puede ser auxiliado
por la trada de Whipple: (i) existencia de sntomas sugerentes de hipoglucemia,
(ii) concentracin de glucosa plasmtica baja y (iii) mejora de los sntomas cuando
la glucemia se recupera.

Diagnstico analtico de la hipoglucemia

Las manifestaciones clnicas de la hipoglucemia pueden deberse en muchas

ocasiones a otros trastornos, y por esta razn el diagnstico de certeza debe ir
acompaado, adems de la clnica, de datos bioqumicos convincentes. Si la
hipoglucemia aparece despus de las comidas existen mayores posibilidades de
que se trate de una hipoglucemia reactiva, a pesar de que se plantea que es una
enfermedad muy rara que se diagnostica errneamente con demasiada
frecuencia; ya que es posible encontrar cifras inferiores a 2,5 mmol de glucosa
plasmtica despus de la ingestin de glucosa en personas normales y
asintomticas. Su diagnstico se posibilitar ante la presencia de sntomas tpicos
de hipoglucemia que desaparecen cuando se eleva la glucosa plasmtica, y que
este hecho coincida con la ingestin de una comida mixta habitual.

Por el contrario, muchos enfermos presentan glicemia inferior a 2,5 mmol/L

despus del ayuno nocturno de 10 a 12 horas, por lo que si la determinacin de
glucosa despus del ayuno nocturno de forma repetida arroja valores inferiores a
los antes mencionados, queda confirmada.

Si la glicemia no baja mas all de 2,5 mmol/L despus del ayuno prolongado y
sobre todo si este se combina con el ejercicio, puede descartarse el diagnstico de
hipoglucemia de ayuno. Como vimos anteriormente son muchos los procesos, casi
todos orgnicos, los causantes de una hipoglucemia de ayuno o postabsortiva, por

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lo que su diagnstico diferencial es amplio: por ejemplo los tumores
extrapancreticos suelen ser grandes y silentes desde el punto de vista clnico. El
uso de insulina u otros frmacos hipoglucemiantes como agentes productores de
hipoglucemia puede descartarse con un interrogatorio minucioso o la
determinacin de estos agentes en muestras de sangre u orina. La insuficiencia de
rganos como rin e hgado, cuando provocan hipoglucemia, se encuentran en
su estadio ms grave tanto desde el punto de vista clnico como analtico. La
hipoglucemia neonatal es autolimitada y la cettica se ha identificado en la
mediana de la infancia caracterizada por hipoglucemia de ayuno con supresin de
la secrecin de insulina.

La secrecin excesiva de insulina o el dficit de hormonas contrarreguladoras de

la glucosa constituyen finalmente las otras causas posibles de hipoglucemia. Para
hacer el diagnstico de una secrecin endgena excesiva de insulina, hay que
determinar sus valores cuando la glicemia de ayuno se encuentre por debajo de
2,5 mmol/L, y se har el diagnstico de hiperinsulinismo si se corrobora una
insulinemia mayor de 10 U/mL. Una concentracin superior a 5 U/mL se
considera sospechosa, por lo que se deber realizar un estudio ms profundo
como la determinacin del pptido C (pptido de conexin que se separa de la
proinsulina durante su conversin en insulina), cuyos niveles aumentan en el
hiperinsulinismo endgeno y desaparecen en los exgenos, excepto cuando
existen anticuerpos anti-insulina y durante la administracin de sulfonilureas, que
pueden incrementarlo.

En resumen, el diagnstico definitivo de una hipoglucemia de ayuno se realizar

con las determinaciones de insulina y pptido C en el plasma en el momento en
que las cifras de glicemia se encuentren por debajo de 2,5 mmol/L, adems del
anlisis de los anticuerpos anti-insulina.

Tratamiento

En la hipoglucemia reactivas o posprandiales es fundamental el tratamiento

diettico y la restriccin de hidratos de carbono, especialmente monosacridos y
disacridos. Debe recomendarse que el tiempo entre las comidas no supere las 4
horas y que las raciones sean reducidas. Aunque el tratamiento farmacolgico en
este tipo de hipoglucemia no ha demostrado ser efectivo, existen ya algunas
experiencias con medicamentos como la acarbosa y el miglitol que inhiben a la
enzima -glucosidasa (encargada de convertir los polisacridos en azcares
absorbibles en el mbito intestinal), lo que favorece que la absorcin de los

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hidratos de carbono sea ms lenta, y por tanto, que sea menor la secrecin de
insulina.

El aspecto teraputico en la hipoglucemia de ayuno abarca dos fenmenos

diferentes:

a) La recuperacin de los sntomas neuroglucopnicos mediante la normalizacin

de la glucosa plasmtica, lo que puede lograrse mediante la administracin de
25 a 50 gr de glucosa al 50% por va endovenosa rpida, despus de haber
tomado una muestra para determinar la glucemia y otra para estudios
ulteriores. Otra alternativa es la utilizacin de hormonas contrarreguladoras
como el glucagn a dosis de 1mg IM para estimular la liberacin de glucosa por
el hgado.

b) Identificar la causa de hipoglucemia con el objetivo de erradicar definitivamente

el problema. La provocada por frmacos se tratar con perfusin de glucosa e
interrupcin del medicamento. Si se comprueba dficit de hormonas se
realizar su sustitucin. Las alteraciones hepticas, si no son reversibles
cuando provocan hipoglucemia, suelen ser incompatibles con la vida. La
hipoglucemia por inanicin que se puede observar en la insuficiencia renal
crnica, puede responder con una dieta rica en caloras y con comidas
frecuentes. Los tumores extrapancreticos productores de hipoglucemia
pueden ser tratados mediante ciruga, quimioterapia o radioterapia.

Por ltimo, la hipoglucemia de ayuno provocada por un hiperinsulinismo endgeno

casi siempre es producida por tumores pancreticos solitarios o mltiples.
Teniendo en cuenta que el insulinoma es el tumor pancretico que con mayor
frecuencia provoca hiperinsulinismo endgeno, decidimos abordarlo en el acpite
siguiente.

INSULINOMA

Son tumores poco frecuentes de las clulas beta del pncreas, que se presentan
en la mediania de la vida, excepto cuando se encuentran formando parte de una
neuroadenomatosis endocrina mltiple de tipo 1 (NEM), que puede presentarse
antes de los 30 aos de edad. Casi siempre son pequeos, benignos y nicos.

Cuadro clnico

Presentan sntomas autonmicos y neuroglucopnicos que aparecen 5 horas o

ms despus de consumir una comida, y que pueden ser modificados por el
ejercicio, la dieta, la ingestin de etanol o el ayuno. Con mayor frecuencia se

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observa diplopia, visin borrosa, palpitaciones, debilidad y confusin. Otros sujetos
tienen convulsiones refractarias como nico sntoma.

Diagnstico

Para realizar el diagnstico debe buscarse la presencia de la trada:

1. Sntomas de hipoglucemia que mejoran una vez que aumenta la glucemia

plasmtica.

2. Altos niveles de insulina plasmtica y pptido C.

3. Ausencia de sulfonilurea plasmtica.

Hay que determinar cada 6 horas la glucosa, la insulina, el pptido C y el cortisol

plasmtico; en dependencia de la clnica y las cifras previas de glucemia.

Durante el periodo de ayuno el diagnstico de hipoglucemia es difcil por el hecho

de que personas sanas pueden tener niveles bajos de glucosa en el ayuno, sin
que aparezcan los sntomas.

Las personas con insulinomas tienen menor supresin de insulina y pptido C

endgeno por la accin de las hormonas contrarreguladoras.

Para su localizacin se puede utilizar la ultrasonografa pre y transoperatoria, que

alcanza en la ltima una sensibilidad cercana al 90% y, aunque la tomografa axial
computarizada constituye otro mtodo convincente, en muchos casos se necesita
de la habilidad del cirujano.

Tratamiento

La eliminacin del insulinoma mediante la ciruga es indudablemente el

tratamiento de eleccin, pues en muchos de los casos se puede realizar la
enucleacin del tumor; pero en otro porciento bastante considerable, ha de
practicarse una hemipancreatectomia. En aquellos casos en los que la ciruga no
resulte posible o reaparezcan los sntomas debe recurrirse al tratamiento mdico,
que tambin se aplicar durante el periodo en que se estudia la morfologa del
tumor; no as cuando se practican estudios de funcionalidad, ya que la mayora de
los frmacos utilizados se basan en la inhibicin de la sntesis de insulina, su
secrecin endgena, o ambas.

Entre los frmacos ms utilizados podemos mencionar:

a) Diazoxido: Derivado de las benzotiadiazinas cuyo mecanismo de accin se

basa en la activacin de los canales de potasio sensibles al ATP, lo que evita

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 su cierre (efecto opuesto a la sulfonilurea), por lo que en el mbito de las
clulas produce una inhibicin de la secrecin de insulina (pero no un
bloqueo de su sntesis), y al nivel del receptor de la insulina en los rganos
diana, inhibe la utilizacin perifrica de la glucosa. Se ha empleado previo a la
intervencin quirrgica o como tratamiento paliativo en insulinomas
metastticos. La dosis es de 3 a 8 mg/kg/da por va oral, con una dosis
mxima de 400 a 600 mg. Puede provocar edemas por retencin de sodio,
trombocitopenia e hipertricosis.

b) Octreotido: Es un anlogo de la somatostatina que se utiliza principalmente

como inhibidor de la hormona del crecimiento en la acromegalia. Los
receptores de la somatostatina se encuentran distribuidos por todo el
organismo y su efecto biolgico resulta inhibitorio, como en el caso del
pncreas endocrino donde disminuye la secrecin de glucagn e insulina.
Tambin se ha utilizado en el tratamiento de las hipoglucemia graves
secundarias a la ingesta de sulfonilureas, al inhibir la secrecin endgena de
insulina. La opinin actual es que resulta til en el tratamiento del
hiperinsulinismo congnito o como complemento del quirrgico, si bien su
eficacia no es total.

c) Glucocorticoides: Se recomiendan como inmunosupresores en el tratamiento

de la hipoglucemia de etiologa autoinmune.

Bibliografa

1. Bergua M, Levy I. Hipoglucemies. En: Diabetes mellitus. Barcelona: Associacio

Catalana de Diabetes; 1996. p 371-383.

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